KR100359959B1 - 벤조산유도체중간체및벤조티오펜약제의제조방법 - Google Patents

벤조산유도체중간체및벤조티오펜약제의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은
a) 알킬 아세테이트 용매 및 염기의 존재하에 하기 일반식 (III)의 할로알킬 아민을 하기 일반식 (IV)의 화합물과 반응시키고;
b) a) 단계의 반응생성물을 수성 산으로 추출하며, 또한
c) b) 단계의 반응생성물의 에스테르를 절단하여 산을 형성시키는 것을 포함하는,
하기 일반식 (I)의 신규 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 신규한 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 또는 함께 피페리디닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐, 디메틸피롤리디닐, 모폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노를 형성하고,
n은 2 또는 3이고,
X는 할로겐이며, 또한
R은 C1-C6알킬이다.
본 발명은 또한
a) 알킬 아세테이트 용매 및 염기의 존재하에 하기 일반식 (III)의 할로알킬 아민을 하기 일반식 (IV)의 화합물과 반응시키고;
b) a) 단계의 반응생성물을 수성 산으로 추출하고;
c) b) 단계의 반응생성물의 에스테르를 절단하여 산을 형성시키고;
d) c) 단계의 추출된 생성물을 하기 일반식 (V)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 반응시키고;
e) 임의적으로는 d) 단계의 반응생성물의 R3및 R4하이드록시 보호기를 제거하며; 또한
f) 임의적으로는 d) 단계 또는 e) 단계의 반응생성물의 염을 형성시키는 것을 포함하는,
하기 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는신규한 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 또는 함께 피페리디닐, 피롤리디노, 메틸피롤리디노, 디메틸피롤리디닐, 모폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노를 형성하고,
R3및 R4는 각각 H 또는 하이드록시 보호기이고,
n은 2 또는 3이고,
X는 할로겐이며, 또한
R은 C1-C6알킬이다.

Description

벤조산 유도체 중간체 및 벤조티오펜 약제의 제조 방법
본 발명은 약학 및 유기 화학 분야에 속한 것이며, 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염; 및 하기 일반식 (II)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 또는 함께 피페리디닐, 피롤
리디닐, 메틸피롤리디닐, 디메틸피롤리디닐, 모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노를 형성하고;
n은 2 또는 3이며,
R3및 R4는 각각 H 또는 하이드록시 보호기이다.
일반식 (II)의 화합물, 특히 랄록시펜 {여기서, R1및 R2는 함께 피페리디닐 잔기를 형성하고, R3및 R4는 각각 H이며, n은 2임}은 예를 들면, 골다공증을 비롯한 특정 질환 상태의 치료에 활성을 갖는 것으로서 약학 분야에 잘 알려져 있다.
전형적으로, 일반식 (I)의 화합물은 예를 들면, 메틸 에틸 케톤 중에서 β-클로로에틸피페리딘 염산염과 에틸 4-하이드록시벤조에이트를 탄산칼륨의 존재 하에 반응시켜 제조된다 (미합중국 특허 제4,418,068호 참조). 그러나, 참조된 합성 경로는 몇몇 원치않는 측면을 갖는다. 첫째, 용매인 메틸 에틸 케톤은 유해하며, 고비용의 취급과 폐기 공정을 필요로 한다. 둘째, 이 용매를 사용하려면 에스테르 형성동안 반응 온도를 80℃로 제한해야 하며, 따라서, 탄산칼륨 촉매된 알킬화 반응의 속도가 제한된다. 또한, 에스테르를 함유하는 유기층을 스트리핑시켜 오일을 얻은 후, 이를 수성 수산화나트륨 및 메탄올 내에 용해시켜야 한다. 이러한 오일 제조 단계는 시간이 많이 소요되며, 또한 대규모 제조시에 최종 수율을 감소시킬 수 있다.
따라서, 보다 효율적이고, 비용이 적게 드는 일반식 (I)의 화합물 및 궁극적으로는 일반식 (II)의 화합물의 제조 방법은 특히, 이러한 효율적인 방법이 유해한용매의 사용을 필요로 하지 않는다면, 당해 분야의 현재 기술 수준에 비해 상당하고 바람직하게 진보한 것일 것이다. 본 발명은 이러한 방법을 제공한다.
본 발명은
a) 알킬 아세테이트 용매 및 염기의 존재 하에 하기 일반식 (III)의 할로알킬아민을 하기 일반식 (IV)의 화합물과 반응시키고,
b) 단계 a)의 반응 생성물을 수성 산으로 추출하고;
c) 단계 b)의 반응 생성물의 에스테르를 절단하여 산을 형성하는 것을 포함하는, 하기 일반식 (I) 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 신규한 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 또는 함께 피페리디닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐, 디메틸피롤리디닐, 모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노를 형성하고;
n은 2 또는 3이며;
X는 할로겐이며;
R은 C1-C6 알킬이다.
본 발명은 또한
a) 알킬 아세테이트 용매 및 염기의 존재 하에 하기 일반식 (III)의 할로알킬아민을 하기 일반식 (IV)의 화합물과 반응시키고;
b) 단계 a)의 반응 생성물을 수성 산으로 추출하고;
c) 단계 b)의 반응 생성물의 에스테르를 절단하여 산을 형성하고;
d) 단계 c)의 추출된 생성물을 하기 일반식 (V)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염과 반응시키고;
e) 임의로, 단계 d)의 반응 생성물의 R3 및 R4 하이드록시 보호기를 제거하며;
f) 임의로, 단계 d) 또는 단계 e)의 반응 생성물의 염을 형성하는 것을 포함하는, 하기 일반식 (II)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 또는 함께 피페리디닐, 피롤리디노, 메틸피롤리디노, 디메틸피롤리디닐, 모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노를 형성하고;
R3및 R4는 각각 H 또는 하이드록시 보호기이며,
n은 2 또는 3이며;
X는 할로겐이며,
R은 C1-C6알킬이다.
본 발명의 한 측면은
a) 알킬 아세테이트 용매 및 염기의 존재 하에 하기 일반식 (III)의 할로알킬아민을 하기 일반식 (IV)의 화합물과 반응시키고;
b) 단계 a)의 반응 생성물을 수성 산으로 추출하고;
c) 단계 b)의 반응 생성물의 에스테르를 절단하여 산을 형성하는 것을 포함하는, 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 또는 함께 피페리디닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐, 디메틸피롤리디닐, 모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노를 형성하고,
n은 2 또는 3이며;
X는 할로겐이며;
R은 C1-C6알킬이다.
본원의 화학식의 설명에 사용된 일반 용어는 통상적인 의미를 갖는다. 예를들어, "C1-C4알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸 및 이소부틸을 포함한, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄를 의미하고; "C1-C6알킬"이라는 용어는 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등과 같은 기들 외에 "C1-C4알킬"의 정의에 포함된 기들을 포함한다.
"할로"라는 용어는 브로모, 클로로, 플루오로 및 요오도를 포함한다.
일반식 (H)의 화합물에서, R3및 R4가 H가 아닌 경우, R3및 R4하이드록시 보호기는 최종의, 치료 활성 화합물에서는 일반적으로 발견되지 않지만, 그렇지 않으면 화학 조작 과정 중에 반응할 수 있는 기를 보호하기 위해 합성 공정의 일부 동안 의도적으로 도입된 후, 합성의 이후 단계에서 제거되는 기를 나타낸다. 이러한 보호기를 갖는 화합물들은 주로 화학 중간체로서 중요하기 때문에 (몇몇 유도체가 또한 생물 활성을 나타내기도 하지만), 이들의 자세한 구조는 중요하지 않다. 이러한 보호기의 형성과 제거를 위한 수많은 반응이 예를 들면, 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (런던 및 뉴욕, 1973)]; [그린(Green, T.W.), Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (뉴욕, 1981)]; 및 [쉬뢰더(Schrooder) 및 루브케(Lubke), The Peptides, Vol. I, Academic Press (런던 및 뉴욕, 1965)]을 비롯한 많은 표준 문헌에 기술되어 있다.
대표적인 하이드록시 보호기에는 예를 들면, -C1-C4알킬, -CO-(C1-C6알킬), -SO2-(C4-C6알킬) 및 -CO-Ar (여기서, Ar은 임의로 치환된 페닐임)이 포함된다. "치환된 페닐"이라는 용어는 C1-C4알킬, C1-C5알콕시, 하이드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 및 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 치환체를 갖는 페닐기를 의미한다. "C1-C5알콕시"라는 용어는 예를 ㄷ르면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등과 같은, 산소 브릿지를 통하여 결합된 C1-C5알킬기를 나타낸다. 바람직한 R3및 R4하이드록시 보호기는 C1-C4알킬, 특히 메틸이다.
본 신규한 방법에서, 일반식 (III)의 할로알킬 아민 1당량을 적절한 아세테이트 용매의 존재 하에 일반식 (IV)의 4-하이드록시벤조에이트 1당량과 반응시킨다. 바람직한 일반식 (III)의 화합물은 R1및 R2가 함께 피페리디닐을 형성하고, n이 2이며, X가 클로로인 화합물이며, 바람직한 일반식 (IV)의 화합물은 R이 에틸인 화합물이다.
적절한 아세테이트 용매는 용매의 알킬 잔기가 탄소 원자수 1 내지 9의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기인 용매를 포함한다. 바람직한 용매는 아밀 아세테이트이며,그 이유는 환경친화적이고, 저렴하며, 또한 비점이 높아서 비교적 고온에서 알킬화 반응이 일어나도록 하기 때문이다. 다른 적절한 아세테이트 용매는 예를 들면, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소아밀 아세테이트 등을 포함한다.
본 방법에 사용되는 아세테이트 용매는 메틸 에톤 케톤과 같은 선행 기술의 케톤 용매에 비하여 명백한 이점을 가진다. 아세테이트 용매는 케톤 용매보다 훨씬 더 안전하며, 비용이 더 적게 드는 취급과 폐기 공정을 필요로 한다. 똑같이 중요하게, 아세테이트 용매를 사용하면 본 발명의 방법을 케톤 용매를 사용할 대 이용될 수 있는 온도보다 고온에서 수행할 수 있다. 따라서, 반응은 보다 빨리, 보다 경제적인 속도로 수행할 수 있고, 또한 반응은 특히 대규모 제조에 사용될 때 더 완전해질 수 있다.
또한, 본 방법은 하기 기술한 방법에서의 반응을 위해 말단 에스테르를 절단하기 전에 일반식 (I)의 화합물을 함유하는 유기층을 스트리핑하여 오일로 만들어야 하는 필요를 없앤다.
알킬 아세테이트 용매 외에, 본 방법과 또한 하기 기술한 방법은 적절한 염기의 존재 하에 진행된다. 적절한 염기는 유기 염기와 무기 염기를 포함하지만, 무기 염기, 특히 탄산염 또는 중탄산염 염기가 바람직하다. 이들 중, 분말화 탄산칼륨이 특히 바람직하다. 본 발명의 방법을 진행시키기 위해 염기의 존재가 필요하지만, 분말화 탄산칼륨이 반응 속도를 증진시키기에 가장 효과적이다.
또한, 알킬화 반응 혼합물을 불활성 기체 (예를 들면, 아르곤 또는 특히, 질소) 하에서 유지하는 것이 바람직하다.
본 반응은 약 80℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 진행시킬 수 있다. 바람직한 온도 범위는 약 100℃ 내지 약 150℃이지만, 약 115℃ 내지 약 120℃의 온도 범위가 특히 바람직하다.
본 반응을 위한 시간 길이는 반응이 일어나는 데 필요한 시간의 양이다. 전형적으로, 본 반응은 약 2 내지 약 24시간이 소요된다. 최적 시간은 통상의 크로마토그래피 기법을 통해 반응 진행을 모니터링함으로써 결정할 수 있다.
이 반응이 완료되면, 알킬화 혼합물을 전형적으로 약 30℃ 내지 약 70℃로 냉각시키고, 물로 세척하여 첨가된 염기성 염을 용해시킨다. 이어서, 혼합물에 적절한 수성 산을 첨가하여 하기 일반식 (Ia)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 추출한다:
상기 식에서,
R은 C1-C6알킬이고,
R1, R2및 n은 상기 정의한 바와 같다.
바람직하게는, 수성 염산을 추출 공정에 사용하여 일반식 (I)의 화합물의 염산염을 형성한다. 예를 들면, 황산, 인산, 아세트산 등과 같은 다른 수성 산을 사용할 수 있으며, 상응하는 일반식 (I)의 산염이 얻어진다.
그 다음, 목적하는 일반식 (Ia)의 화합물의 알킬 에스테르를 표준 절차를 통해 절단하여 일반식 (I)의 화합물을 얻는다. 전형적으로, 일반식 (I)의 산 추출물을 약 80℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 95℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도로 가열한다. 바람직한 온도 범위에서, 허용되는 수준의 일반식 (I)의 화합물은 약 4시간 내에 제조된다. 24시간까지 연속 가열하여도 품질 또는 수율에 영향을 끼치지 않을 것이다. 임의로는, 상기 기술한 온도 범위로 열을 가하는 동안, 산 가수분해에 의해 형성된 알코올을 증류 및 제거함으로써 에스테르 절단 반응을 가속시킬 수 있다.
일반식 (I)의 산의 단리 및 정제는 당해 분야의 보통의 숙련자에게 잘 공지된 절차를 이용하여 성취한다. 일반적으로, 에스테르 절단 단계에서 얻어진 혼합물을 약 -5℃ 내지 약 20℃의 온도 범위로 냉각시킨다. 상기 범위에서 생성물은 결정화되거나 용액으로부터 석출되지만, 최적 온도 범위는 약 0℃ 내지 약 5℃이다. 이어서, 원하는 일반식 (I)의 화합물을 여과하여 단리한다.
본 발명의 다른 측면은
a) 알킬 아세테이트 용매 및 염기의 존재 하에 하기 일반식 (III)의 할로알킬아민을 하기 일반식 (IV)의 화합물과 반응시키고;
b) 단계 a)의 반응 생성물을 수성 산으로 추출하고;
c) 단계 b)의 반응 생성물의 에스테르를 절단하여 산을 형성하고;
d) 단계 c)의 추출된 생성물을 하기 일반식 (V)의 화합물 또는 약학적으로허용되는 그의 염과 반응시키고;
e) 임의로, 단계 d)의 반응 생성물의 R3및 R4하이드록시 보호기를 제거하고;
f) 임의로, 단계 d) 또는 단계 e)의 반응 생성물의 염을 형성하는 것을 포함하는, 하기 일반식 (II)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 또는 함께 피페리디닐, 피롤리디노, 메틸피롤리디노, 디메틸피롤리디닐, 모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노를 형성하고;
R3및 R4는 각각 H 또는 하이드록시 보호기이며;
n은 2 또는 3이며;
X는 할로겐이며;
R은 C1-C6알킬이다.
본 신규한 방법에서, 단계 a), b) 및 c)는 상기 기술한 방법의 단계 a), b) 및 c)와 동일하며, 여기에 추가로 단계 d) (일반식 (V)의 화합물을 일반식 (I)의 화합물로 아실화시키는 단계), 단계 e) (임의의 하이드륵시 보호기를 제거하는 임의 단계) 및 단계 f) (보호 또는 탈보호된 일반식 (II)의 화합물을 염 형성시키는 임의 단계)를 더한 것이다.
단계 d)에서는 바람직하게는, 이 단계를 시작하기 전에 단리하고 정제시킨 단계 c)의 반응 생성물을 하기 일반식 (V)의 화합물과 반응시킨다:
상기 식에서, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
일반식 (V)의 화합물은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 본원에 각각 참고문으로 인용하는 피터스(Peters)의 미합중국 특허 제4,380,635호 또는 존스(Jones) 등의 미합중국 특허 제4,133,814호와 제4,418,068호에 기술된 바와 같이 제조한다. 이 단계에서 R3및 R4보호기가 요구되지 않으므로, R3및 R4가 수소인 일반식 (V)의 화합물을 R3및 R4가 각각 수소인 일반식 (I)의 화합물로 아실화시킬 수 있기는 하지만, 당해 분야의 숙련자라면 하이드록시 보호기, 특히 메틸이 바람직할 것임을 알 것이다. 본 아실화 반응에 바람직한 일반식 (I)의 화합물은 R1및 R2가 함께 피페리디닐을 형성하며, n이 2인 화합물이다.
단계 d)의 아실화 단계, 단계 e)의 임의의 탈보호 단계, 단계 f)의 임의의 염형성 단계, 및 일반식 (II)의 화합물의 단리 및 정제를 수행하기 위해 필요한 시약과 모든 파라미터는 상기 인용한 미합중국 특허들에 기술되어 있다. 따라서, 본 발명의 방법을 통해 산 부가염을 비롯한 일반식 (V)의 약학 활성 화합물이 제조된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 제공되는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 염산염의 제조 (선행기술의 방법)
기계 교반기, 응축기, 및 온도 조절기를 통해 가열 맨틀에 연결된 저항 온도계 (RTD 프로브)가 설치된 250 ㎖들이 3구 플라스크에 질소 대기 하에서 에틸 4-하이드록시벤조에이트 8.31 g, β-클로로에틸피페리딘 염산염 11.05 g, 탄산칼륨 16.59 g 및 메틸 에틸 케톤 60 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 에틸렌 아세테이트 20부 및 이소프로필 알코올 5부를 포함하는 용매계 중에서 수행한 박층 크로마토그래피 (TLC)로 반응이 완결된 것을 확인하였다. 물 60 ㎖를 주위 온도에서 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수층을 분리하여 버렸다. 유기층을 40℃에서 진공 흡인에 의해 오일로 농축시켜, 용매 생성물 혼합물 15.65 g (생성물 14.4 g이 이론 수율의 100%임)을 얻었다. NMR로 반응물이 순수하지만, 미량의 물과 메틸 에틸 케톤으로 오염되었음을 확인하였다. 메탄올 30 ㎖와 5N NaOH 15 ㎖를 첨가하고, 용액을 40℃에서 4.5시간 동안 반응시켰다. 분취액을 취하여 NMR을 통해 극히 순수하며 사실상 정량적임을 확인하였다.
물 40 ㎖를 혼합물에 첨가한 다음, 이를 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 엘렌마이어 플라스크에 넣고 자기 교반시켰다. 그 다음, 진한 염산(18 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 반응시켰다. 결정화되면 교반이 중지되었다. 결정화된 4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 염산염을 여과하고 건조시켰다. 수득량 13.91 g (이론치의 97%).
실시예 2
4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 염산염의 제조
a. 기계 교반기, 응축기 및 RTD 프로브가 설치된 250 ㎖들이 3구 플라스크에질소 대기 하에서 0.05몰 메틸 4-하이드록시벤조에이트, 0.06몰 β-클로로에틸피페리딘 염산염, 탄산칼륨 16.59 g 및 이소프로필 아세테이트 60 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 75℃ 내지 80℃에서 20시간 동안 가열하였고, 이 때 모든 메틸 4-하이드록시벤조에이트가 소비되었다. 이어서, 물 60 ㎖를 첨가하여 탄산칼륨을 용해시켰다. 그 다음, 유기상과 수성상을 분리하고, 수층을 버렸다. 유기층을 두번째 물 60 ㎖ 분취액으로 세척하고, 층들을 분리시키고 수층을 버렸다. 이어서, 반응 생성물인 4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 메틸 에스테르를 8N 염산 25 ㎖로 추출하였다. 수성상을 분리하고, 유기상을 버렸다. 수성상을 자기 교반기와 응축기가 설치된 50 ㎖들이 환저 플라스크 중에서 48시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 수득한 결정을 여과하여 취하였다. 이 결정을 아세톤으로 세정하고, 50℃ 진공 오븐 중에서 밤새 건조시켰다. 13.63 g의 4-(2-피페리디노에톡시)벤조산 염산염을 회수하였으며, 이는 이론 수율의 95.3%이다.
b. HPLC 분석으로 4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 염산염이 실질적으로 순수하고 단지 소량의 메틸 에스테르만을 함유함을 확인하였다. HPLC 분석은 다음과 같이 수행하였다: 조르박스(Zorbax) C8컬럼을 사용하였다 (길이 25 cm, 직경 4.6 mm; 입자 크기 5 마이크론). 1-옥탄설폰산나트륨 6.48 g과 HPLC용 진한 인산 12 ㎖를 혼합하여 약한 용출액 (60mM 포스페이트 및 10mM 옥탄 설포네이트)을 제조하였다. 이 혼합물을 HPLC용 물로 3ℓ로 희석시키고, 생성된 용액을 수산화나트륨을 사용하여 pH 2로 조절하였다. 강한 용출액으로서 아세토니트릴을 사용하였다. 약한 용출액 60%와 강한 용출액 40%의 용액을 1 ㎖/분의 유속으로 컬럼에 가하였다 (247 nm에서 검출). 상기 조건 하에서, 메틸 에스테르의 용출은 5분에서 일어나고, 미반응 산은 3.5분에서 용출되었다.
실시예 3
메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 β-클로로에틸피페리딘 염산염을 사용하는
4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 염산염의 제조
기계 교반기, 응축기 및 RTD 프로브가 설치된 125 ㎖들이 3구 플라스크에 질소 대기 하에서 메틸 4-하이드록시벤조에이트 7,61 g, β-클로로에틸피페리딘 염산염 11.05 g, 분말화 탄산칼륨 16.59 g 및 이소프로필 아세테이트 60 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 오일욕 중에 담구었고, 반응물은 52℃에 도달하였다. 욕 온도를 약 1시간에 걸쳐서 반응물이 75℃ 내지 80℃에 도달할 때까지 점차 승온시켰다.
시간에 대한 HPLC 결과:
혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 60 ㎖를 첨가하여 고체를 용해시켰다. 수층을 분리하여 버렸다. 유기층을 물 60 ㎖로 세척하였다. 에스테르 생성물을 8N 염산 25 ㎖로 추출하였다. HCl 추출물을 원래 장치 중에서 95℃로 가열한 다음, 1시간 동안 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과하고, 아세톤으로 세정한 후 건조시켰다. 수득량 12.92 g (이론치의 91.3%).
실시예 4
4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 염산염의 제조
기계 교반기, 응축기, 및 온도 조절기를 통해 가열 맨틀에 연결된 RTD 프로브로 이루어진 가열 장치가 설치된 250 ㎖들이 3구 플라스크에 질소 대기 하에서 메틸 4-하이드록시벤조에이트 7.61 g, β-클로로에틸피페리딘 염산염 11.05 g, 분말화 탄산칼륨 16.59 g 및 이소프로필 아세테이트 60 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 서서히 가열하였다. 5시간 후, HPLC로 반응이 90% 완료된 것을 확인하였다. 80℃에서 밤새 방치하여 반응을 완결시켰다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 탈이온수 60 ㎖를 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 수층을 분리하여 버렸다.
유기층을 4N 염산 20 ㎖로 3회 추출하였다. 4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산에틸 에스테르를 함유하는 혼합된 분취액들을 환류 하에 가열하였다 (92℃, 30분 동안 가열 환류시킴). 환류 온도에서 7.5시간 후, 혼합물을 증류시켜 물 약 10 ㎖를 제거하고, 얼음욕에서 15분 동안 냉각시켰다. 생성된 결정성 4-(2-퍼페리디노에톡시) 벤조산 염산염을 여과하여 취하고 아세톤으로 세정한 후 건조시켰다. 수득량 12.53 g 생성물 (이론치의 87.7%).
실시예 5
4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 염산염의 제조
기계 교반기, 응축기 및 온도 조절기를 통해 가열 맨틀에 연결된 RTD 프로브로 이루어진 가열 장치가 설치된 125 ㎖들이 3구 플라스크에 메틸 4-하이드록시 벤조에이트 7.61 g, β-클로로에틸피페리딘 염산염 11.05 g, 분말화 탄산칼륨 16.59 g 및 아밀 아세테이트 60 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하의 오일욕에서 4시간 동안 115℃ 내지 120℃로 가열하였다. HPLC로 반응이 완결된 것을 확인하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 탈이온수 40 ㎖를 첨가하여 고체를 용해시켰다. 수층을 분리하여 버리고, 물 세척을 반복하였다. 유기상 5 ㎖를 분석용 표준물로서 취하였다. 8N 염산 25 ㎖를 나머지 유기상에 첨가하여 중간체를 추출하였다. 층들을 분리하고, 산성화된 수층을 다시 반응 플라스크에 넣었다. 유기상을 버렸다. 수성상을 HPLC로 에스테르가 완전히 가수분해되었음을 확인할 때까지 (약 4시간) 95℃로 가열하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고 여과하였다. 여과 케이크(filter cake)를 아세톤 (약 25 ㎖)으로 세정하고 건조시켰다. 수득량 12.61 g (이론치의 83.6%).
실시예 6
4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 염산염의 제조
기계 교반기, 응축기 및 은도 조절기를 통해 가열 맨틀에 연결된 RTD 프로브로 이루어진 가열 장치가 설치된 125 ㎖들이 3구 플라스크에 메틸 4-하이드록시벤조에이트 7.61 g, β-클로로에틸피페리딘 염산염 11.05 g, 분말화 탄산칼륨 16.59 g 및 아밀 아세테이트 60 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 오일욕에서 97℃로 서서히 가열하였다. 반응을 밤새 진행시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 탈이온수 40 ㎖를 첨가하여 고체를 용해시켰다. 수층을 분리하여 버리고, 물 세척을 반복하였다. 8N 염산 25 ㎖를 하나의 분취액에 첨가하여 중간체를 추출하였다. 층들을 분리하고, 산성 수층을 다시 반응 플라스크에 넣었다. 수층을 95℃로 가열하고, 스트레스 시험으로서 반응을 24시간 동안 진행시켰다. 6시간 후, 0.3%의 에스테르가 잔류하였다. 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 아세톤 25 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 여과 케이크를 아세톤 약 25 ㎖로 세정하고 건조시켰다. HPLC로 여액 중에 생성물 0.2 g이 존재함을 확인하였다. 수득량 13.38 g 결정 (이론치의 95.1%).
실시예 7
4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 염산염의 제조
기계 교반기, 응축기 및 플라스크 내에서 온도 조절기를 통해 가열 맨틀에 연결된 RTD 프로브로 이루어진 가열 장치가 설치된 125 ㎖들이 3구 플라스크에 메틸 4-하이드록시벤조에이트 7.61 g, β-클로로에틸피페리딘 염산염 11.05 g, 분말화 탄산칼륨 16.59 g 및 아밀 아세테이트 60 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 오일욕에서 밤새 125℃로 가열하고, HPLC 분석 결과 메틸 4-하이드록시벤조에이트가 완전히 소비되었음이 확인될 때까지 반응을 진행시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 탈이온수 40 ㎖를 첨가하여 고체를 용해시켰다. 수층을 분리하여 버렸다. 물 세척을 반복하였다. 8N 염산 25 ㎖를 첨가하여 중간체를 추출하였다. 층들을 분리하고 산성 층을 반응 플라스크에 다시 넣었다. "스트레스" 시험으로서 산 용액을 24시간 동안 95℃로 가열하였다 (6시간 후 절단되지 않은 에스테르 1%가잔류하였음). 혼합물을 40℃로 냉각시키고 아세톤 25 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 케이크를 아세톤 약 25 ㎖로 세정하고 건조시켰다. 수득량 12.0 g (이론치의 84.1%).
실시예 8
4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 염산염의 제조
기계 교반기와 응축기 및 플라스크 내에서 온도 조절기를 통해 가열 맨틀에 연결된 RTD 프로브로 이루어진 가열 장치가 설치된 100 ㎖들이 환저 플라스크에 에틸 4-하이드록시벤조에이트 4.155 g, β-클로로에틸피페리덴 염산염 5.985 g, 탄산칼륨 9.295 g 및 아밀 아세테이트 30 ㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 120℃로 가열하고 HPLC로 모니터링하였다. 혼합물을 이 온도에서 약 5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 약 50℃로 냉각시키고, 증류수 20 ㎖를 첨가하여 고체를 용해시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 수출을 분리하여 버렸다. 물 세척을 반복하였다. 8N 염산 12.5 ㎖를 교반하면서 첨가하여 표제 생성물을 추출하였다, HPLC 분석으로 반응이 완료되었음이 확인될 때까지 산 추출액을 95℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 40℃ 이하로 냉각시켰고, 이 때, 아세톤 12.5 ㎖를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 더 냉각시키고 침전물을 여과하였다. 여과 케이크를 아세톤으로 세정하고 건조시켰다. 수득량 고체 5.19 g.
실시예 9
4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 염산염의 제조
기계 교반기, 응축기 및 플라스크 내에서 온도 조절기를 통해 가열 맨틀에연결된 RTD 프로브로 이루어진 가열 장치가 설치된 250 ㎖들이 3구 플라스크에 질소 대기 하에서 메틸 4-하이드록시벤조에이트 7.61 g, β-클로로에틸피페리딘 염산염 11.05 g, 분말화 탄산칼륨 16.59 g 및 에틸 아세테이트 60 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 서서히 가열하여 환류시켰다. 밤새 환류시킨 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 탈이온수 60 ㎖를 첨가하였다. 수층을 분리하여 버렸다. 유기층을 4N 염산 (20 ㎖의 분취액 3회)로 추출하였다. 합한 산 추출액들을 가열 환류시켰다. 환류 온도에서 1시간 후, HPLC 분석 결과 비누화가 60% 완료되었음을 확인하였다. 4시간 후, 반응은 거의 100% 완료되었다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고 교반시켰다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세정한 후 건조시켰다.
실시예 10
4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 염산염의 제조
기계 교반기, 응축기 및 플라스크 내에서 온도 조절기를 통해 가열 맨틀에 연결된 RTD 프로브로 이루어진 가열 장치가 설치된 125 ㎖들이 3구 플라스크 2개에 메틸 4-하이드록시벤조에이트 7.61 g, β-클로로에틸피페리딘 염산염 11.05 g, 분말화 탄산칼륨 16.59 g 및 아밀 아세테이트 60 ㎖를 첨가하였다. 플라스크를 주위온도의 오일욕에 넣고 질소 대기 하에 95℃ 내지 100℃로 가열하였다. HPLC 분석결과, 반응하지 않은 메틸 4-하이드록시벤조에이트가 플라스크 A에 8% 존재하고 플라스크 B에 12% 존재하는 것이 확인될 때까지 반응을 진행시켰다. 이어서, 플라스크를 50℃ 미만으로 냉각시켰다. 탈이온수 40 ㎖를 교반하면서 첨가하여 고체를 용해시켰다. 수층을 분리하여 버렸다. 물 세척을 반복하고, 수층을 분리하여 버렸다.유기층을 HPLC로 분석한 결과, 4-하이드록시벤조에이트가 플라스크 A에는 6%, 플라스크 B에는 3% 잔류함을 확인하였다. 8N 염산 25 ㎖를 교반하면서 첨가하여 중간체를 추출하였다. 층들을 분리하고, 산성 층을 반응 플라스크에 다시 넣었다. 산성 용액을 약 95℃에서 약 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 플라스크를 40℃ 미만으로 냉각시키고, 아세톤 25 ㎖를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 아세톤 약 25 ㎖로 세정한 후 건조시켰다. 수득량: 플라스크 A 11.50 g (80.5%); 플라스크 B 10.5 g(73.8%).
실시예 11
메틸 4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 염산염의 제조
기계 교반기, 응축기 및 플라스크 내에서 온도 조절기를 통해 가열 맨틀에 연결된 RTD 프로브로 이루어진 가열 장치가 설치된 125 ㎖들이 3구 플라스크 2개에 각각 메틸 4-하이드록시벤조에이트 7.61 g, β-클로로에틸피페리딘 염산염 11.97 g, 분말화 탄산칼륨 18.59 g 및 아밀 아세테이트 60 ㎖를 첨가하였다. 플라스크를 주위 온도의 오일욕에 넣고 질소 하에 120℃에서 약 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 50℃ 미만으로 냉각시킨 후, 탈이온수 40 ㎖를 교반하면서 첨가하여 고체를 용해시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 층들을 분리하여 수층을 버렸다. 탈이온수 40 ㎖를 교반하면서 첨가하고, 층들을 분리한 다음 수층을 버렸다. 8N 염산 25 ㎖를 각 층에 교반하면서 첨가하여 메틸 에스테르를 추출하였다. 층들을 분리시키고, 산성 층을 반응 플라스크에 다시 넣었다. 혼합물을 약 95℃에서 약 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 40℃ 미만으로 냉각시키고, 아세톤 25 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과케이크를 아세톤 약 25 ㎖으로 세정하였다. 결정을 건조시키고 칭량하였다. 수득량: 플라스크 A 13.10 g (이론치의 92.5%); 플라스크 B 13.05 g (이론치의 90.8%).
실시예 12
4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 염산염의 제조
2000갤런들이 탱크에 아밀 아세테이트 1320 ℓ, 메틸 4-하이드록시벤조에이트 167.42 kg, 탄산칼륨 408.6 kg 및 β-클로로에틸피페리딘 염산염 283.5 kg을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 120℃ 내지 125℃로 가열하였고, 이 때, HPLC 분석결과 메틸 4-하이드록시벤조에이트가 완전히 소비되었음을 확인하였다. 탱크를 50℃ 미만으로 냉각시켰다. 탈이온수 880 ℓ를 탱크에 첨가하였다. 층들을 분리하여 수층을 버렸다. 유리가 라이닝된 탱크 내에서, 식품등급 염산 367 ℓ와 탈이온수 184 ℓ를 혼합하였다. 산 혼합물을 유기층과 합하였다. 층들을 분리하고 유기층을 버렸다. HPLC 결과 에스테르가 더 이상 소비되지 않음을 나타낼 때까지 (13시간), 수성 산 중에서 중간체 에스테르의 혼합물을 환류로 가열하였다. 혼합물을 40℃ 미만으로 냉각시켰다. 아세톤 550 ℓ를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 원심 분리기에서 여과하여 수집하였다. 습윤 케이크를 원심 분리기 상에서 아세톤 400 ℓ로 세정하였다. 생성물을 회전 진공 (이중 원뿔형) 건조기에서 50℃ 미만에서 25 내지 27 인치Hg에서 건조시켰다. 수율은 이론치의 91%였다.
실시예 13
6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜의 제조
3-메톡시벤젠티올 100 g 부와 물 300 ㎖에 용해시킨 수산화칼륨 39.1 g을 변성 에탄올 750 ㎖에 첨가하고, 플라스크를 냉각욕에 넣었다. α-브로모-1-메톡시아세토페논 총 164 g을 소량씩 첨가하고, 첨가가 완료된 후 혼합물을 냉각욕에서 10분간, 이어서 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 진공에서 증발시키고, 물 200 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 2회, 중탄산나트륨 수용액으로 2회 및 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하였다. 그 다음, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨 후 진공하에 증발시켜 조질 α-(3-메톡시페닐티오)-4-메톡시아세토페논 202 g을 수득하였고, 이를 헥산으로 재결정화시켜 바람직한 생성물 (융점 53℃) 158 g을 수득하였다.
상기 중간체 124 g부를 85℃에서 폴리인산 930 g에 소량씩 첨가하였다. 첨가하는 동안 온도를 95℃로 높이고, 첨가가 완료된 후 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 외부 가열 없이 냉각되는 동안 혼합물을 추가로 45분 동안 교반하였다. 이어서, 파쇄시킨 얼음 1 리터를 혼합물에 첨가하고, 외부 얼음욕을 적용시켜, 얼음이 용융되어 산을 희석시키는 동안 온도를 조절하였다. 추가로 물 500 ㎖ 첨가한 다음, 연분홍색 침전물을 여과하여, 먼저 물, 이어서 메탄을로 세척하였다. 고체를 40℃에서 진공 하에 건조시켜 조질 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 119g을 수득하였다. 조질 생성물을 열 메탄을 중에 슬러리화시키고 여과한 다음, 냉메탄올로 세척하고, 고체를 에틸 아세테이트 4 리터로부터 재결정화시키고 여과하고 헥산으로 세척한 후 건조시켜 목적하는 중간 생성물 (융점 187℃-190.5℃) 68 g을 수득하였다.
실시예 14
랄록시펜 {6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤질]
벤조[b]티오펜 염산염}의 제조
질소 블랭킷 하에, 4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 염산염 3 g, 디메틸포름아미트 2적, 티오닐 클로라이드 2.5 ㎖ 및 클로로벤젠 40 ㎖의 혼합물을 70℃ 내지 75℃에서 약 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 과량의 티오닐 클로라이드와 용매 15 내지 20 ㎖를 증류시켰다. 나머지 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 여기에 디클로로메탄 100 ㎖, 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 (이의 제법은 실시예 13에 기재되어 있음) 2.7 g 및 염화알루미늄 10 g을 첨가하였다. 용액을 약 1시간 동안 교반한 다음, 에탄티올 7.5 ㎖를 첨가하고 혼합물을 45분 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란 40 ㎖을 첨가한 후, 20% 염산 15 ㎖를 첨가하였고, 발열시키면서 환류시켰다. 물 50 ㎖과 포화 수성 염화나트륨 25 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 주위 온도로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물 30 ㎖, 25% 수성 테트라하이드로푸란 40 ㎖ 및 물 35 ㎖으로 연속적으로 세척하였다. 그 다음, 고체를 진공 하에 40℃에서 건조시켜 생성물 5.05 g을 수득하였고, 이는 핵자기공명에 의해 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤질]벤조[b]티오펜 염산염인 것으로 확인되었다.

Claims (4)

  1. a) 알킬 아세테이트 용매 및 염기의 존재 하에 하기 일반식 (III)의 할로알킬 아민을 하기 일반식 (IV)의 화합물과 반응시키고;
    b) 단계 a)의 반응 생성물을 수성 산으로 추출하며;
    c) 단계 b)의 반응 생성물의 에스테르를 절단하여 산을 형성하는 것을 포함하는, 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법:
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 또는 함께 피페리디닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐, 디메틸피롤리디닐, 모르폴리노 또는 1-헥사메틸렌이미노를 형성하고,
    n은 2 또는 3이며,
    X는 할로겐이며,
    R은 C1-C6알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 일반식 (I)의 화합물이 상기 R1및 R2가 함께 피페리디닐을 형성하고. n이 2인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염인 방법.
  3. a) 알킬 아세테이트 용매 및 염기의 존재 하에 하기 일반식 (III)의 할로알킬 아민을 하기 일반식 (IV)의 화합물과 반응시키고;
    b) 단계 a)의 반응 생성물을 수성 산으로 추출하고;
    c) 단계 b)의 반응 생성물의 에스테르를 절단하여 산을 형성하고;
    d) 단계 c)의 추출된 생성물을 하기 일반식 (V)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염과 반응시키고;
    e) 임의로, 단계 d)의 반응 생성물의 R3및 R4하이드록시 보호기를 제거하며;
    f) 임의로, 단계 d) 또는 단계 e)의 반응 생성물의 염을 형성하는 것을 포함하는, 하기 일반식 (II)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법:
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 또는 함께 피페리디닐, 피롤리디노, 메틸피롤리디노, 디메틸피롤리디닐, 모르폴리노 또는 1-헥사메틸렌이미노를 형성하고,
    R3및 R4는 각각 H 또는 하이드록시 보호기이며,
    n은 2 또는 3이고,
    X는 할로겐이며,
    R은 C1-C6알킬이다.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 일반식 (II)의 화합물이 R1및 R2가 함께 피페리디닐을 형성하고, R3및 R4가 각각 메틸이며, n이 2인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이고; 또는
    상기 R3및 R4하이드록시 보호기들을 제거하며;
    상기 단계 e)의 반응 생성물의 염산염을 형성하는 방법.
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