CS195855B1 - Deriváty B-norfestuklavinw, jejich farmaceuticky vhodné soli a způsoby jejich výroby - Google Patents
Deriváty B-norfestuklavinw, jejich farmaceuticky vhodné soli a způsoby jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS195855B1 CS195855B1 CS48876A CS48876A CS195855B1 CS 195855 B1 CS195855 B1 CS 195855B1 CS 48876 A CS48876 A CS 48876A CS 48876 A CS48876 A CS 48876A CS 195855 B1 CS195855 B1 CS 195855B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- ethoxycarbonyl
- norfestucline
- alkyl
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 5
- ZYACKOKSHZQYDS-JTKGGMDMSA-N (6ar,9r)-9-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline Chemical class C1=CC(C2[C@H](NC[C@@H](C2)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 ZYACKOKSHZQYDS-JTKGGMDMSA-N 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- -1 ethoxycarbonylmethyl Chemical group 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- VLMZMRDOMOGGFA-WDBKCZKBSA-N festuclavine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 VLMZMRDOMOGGFA-WDBKCZKBSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- VLMZMRDOMOGGFA-PSOPSSQASA-N Pyroclavine Natural products C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 VLMZMRDOMOGGFA-PSOPSSQASA-N 0.000 description 5
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- LBMFWYCMCHRLBU-YTXUZFAGSA-N 2-[(6ar,9s)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(C2C[C@@H](CC#N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 LBMFWYCMCHRLBU-YTXUZFAGSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-M 3-bromopropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká derivátu 6-norfestu‘klavinu obecného vzorce I
ve kterém
R značí atom vodíku, alkyl se 2 až 7 atomy uhlíku, ethoxykarbonylmethyl, 2-(ethoxykarbonyl) ethyl, 4- (ethoxykarbonyl) butyl nebo nitrilovou skupinu, jejich farmaceuticky vhodných solí a způsobů výroby těchto derivátů.
Při biologickém zkoušení vykázaly deriváty 6-norfestuklavinu obecného vzorce I výrazný inhibiční účinek na sekreci adenohypofyzárního prolaktinu u pokusných zvířat, což se v cílovém efektu projevilo např. antinidačním účinkem u krys, a to v dávkách 0,1 až 1,0 mg ha zvíře (asi 200 g), podaných orálně, 5. den po kopulaci. Výrazný antinidační účinek při dávce 0,1 mg/zvíře byl nalezen například u 6-nor-6-ethylfestuklavinu a u 6-nor-6-propylfestuklavinu, podaných za uvedených podmínek ve formě vodných roztoků vínanů.
Deriváty 6-norfestuklavinu lze podle vynálezu připravovat několika způsoby, a to podle povahy substituentu R v obecném vzorci I.
Má-li se získat derivát obecného' vzorce I, ve kterém R značí nitrilovou skupinu, nechá se reagovat festuklavin (D-6,8-dimethylergolin-I) s bromkyanem, v množství 1 až 5 molekvivalentů, s výhodou 1,5 molekvivalentu, v prostředí netečného organického rozpouštědla, například typu chlorovaného alifatického uhlovodíku, s výhodou dichlormethanu, při teplotách od 0 do 80 °C, s výhodou při 20 až 25 °C. Za těchto podmínek proběhne reakce za 1 až 7 dní. Reakčni směs se po reakci zpracuje obvyklým způsobem, tj. například tak, že se dichlormethanový roztok vytřepe vodným roztokem kyseliny vinné (odstranění nezreagované výchozí látky), rozpouštědlo se odpaří a získaný surový produkt se přečistí krystalizací z organického rozpouštědla, například methanolu nebo ethanolu.
Výchozí látka, tj. festuklavin, je známá;
lze ji snadno získat například podle ěs. autorského osvědčení č. 173 416.
Derivát obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, se podle vynálezu připravuje tak, že se nechá reagovat D-6-kyan-8-methylergolin-I s draslíkem, v množství 2 až 20 molekvivalentů, v prostředí hexamethyltri,amidu kyseliny fosforečné, v atmosféře neoxidujícího plynu, například dusíku, za teploty od 20 do· 100 °C, s výhodou 30 až 50 °C. Jako výchozí látky lze při tomto způsobu použít též 6-nor-6-kyanfestuklavinu.
Reakční směs se po reakci zpracuje účelně tak, že se nalije do přebytku vody, vyloučený mikrokrystalický produkt se oddělí a vyčistí krystalizací z organického rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel; zvláště vhodná je směs ethanolu s chloroformem.
Metoda redukční dekyanizace zmíněných výchozích látek je výhodná, poněvadž je snadno proveditelná a poskytuje jednotný konečný produkt ve vysokém výtěžku. Odštěpení nitrilových skupin z atomu uhlíku i dusíku probíhá selektivně a není doprovázeno konkurenční redukcí nitrilové skupiny na primární amin. Výchozí látka, tj. D-6-kyan-8-kyanmethylergolin-I, je známá, snadno připravitelná v dobrém výtěžku a vyhovující čistotě z D-6-methyl-8-kyanmethylergolinu. Redukční dekyanizace D-6-kyan-8-kyanmethylergolinu-I jako výchozí látky je pro přípravu látky obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, z ekonomického hlediska výhodnější, protože poskytuje žádaný produkt v reakčním sledu kratším o jeden stupeň.
Deriváty obecného vzorce I, ve kterém R značí alkyl se 2 až 7 atomy uhlíku, se připravují tak, že se derivát obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, tj. 6-norfestuklavin, alkyluje, zejména alkylhalogenldem nebo dialkylsulfátem, jehož alkyl má 2 až 7 atomů uhlíku, v prostředí netečného rozpouštědla, například dimethylformamidu, za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného, při teplotě od 20 °C až k teplotě bodu varu reakční směsi.
K alkylaci lze používat 1 až 20 molekvivalentů, s výhodou 2 molekvivalenty, alkylačního činidla, např. alkylesterů kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, nebo jodovodíkové, popřípadě dialkylesterů kyseliny sírové. Množství bezvodého· uhličitanu draselného, potřebného k reakci, činí 1 až 10 molekvivalentů, s výhodou 1,6 molekvivalentu. Optimální reakční teplota je 80 °C; používá-li se alkylesterů kyseliny jodovodíkové lze pracovat i při teplotách v rozmezí 20 až 25 °C.
Deriváty obecného vzorce I, ve kterém R značí ethoxykarbonylmethyl, 2-(ethoxykarbonyl) ethyl nebo· 4-(ethoxykarbonyl)butyl, lze získat za obdobných podmínek jako výše, s tím rozdílem, že se alkylace provádí eťhylesterem kyseliny bromoctové, β-brompropionové nebo á-bromvalerové. Při obvyklém způsobu provedení se nechá reagovat látka obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku s 1 až 20 molekvivalenty ethylesteru ω-halogenkarboxylové kyseliny, výhodně ω-bromkarboxylové, při reakční době 2 až 24 hodin, v prostředí indiferentního rozpouštědla, výhodně dimethylformamidu, v přítomnosti 1 až 10 molekvivalentů bezvodého uhličitanu draselného, výhodně
1,6 molekvivalentů, při teplotě od 20 °C až do bodu varu reakční směsi, výhodně při 80 °C.
Po proběhnutí výše uvedených reakcí se reakční směsi zpracují obligátním postupem, např. po nalití reakční směsi do vody se vyloučená sraženina odsaje, promyje vodou a vysuší. Surové produkty se přečistí krystalizací z organického rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, nebo chromatografií na sloupci silikagelu, popřípadě za užití obou metod.
Látky obecného vzorce I se převedou ve farmaceuticky vhodné soli reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami, např. v prostředí nižších alkoholů, jako například methanolu nebo· ethanolu. Ž anorganických kyselin jsou k tomuto účelu vhodné kyseliny sírová, chlorovodíková a z organických kyseliny vinná, maleinová, methan- a ethansulfonová. Zvláště vhodnými solemi, vyhovujícími farmakologickým účelům, jsou vínany bází. ·
V příkladech uvedené hodnoty specifických rotací látek byly stanoveny v pyridinu a vztahují se na látky prosté rozpouštědel; hodnoty teplot jsou vyjádřeny ve °C.
Příklad 1
6-Nor-6-kyanfestuklavin
K roztoku 240 mg (1 mmol] festuklavinu ve 40 ml dichlormethanu bylo přidáno 159 mg (1,5 mmol] bromkyanu a homogenní reakční směs ponechána reagovat při 20 až 25 °C po dobu 1 týdne. Potom byla reakční směs vytřepána 2 x 10 ml 1% vodného roztoku kyseliny vinné, organická vrstva oddělena, vysušena bezvodým síranem sodným, zahuštěna a odstavena ke krystalizací. Takto bylo získáno 220 mg (88 %] surového produktu o t. t. 277 až 278 °C. Po krystalizaci z ethanolu byl získán preparát o t. t. 279 až 281°C, [a]D 20, +78,8° (c = 0,370).
Příklad 2
6-Norfeetuklavin z D-6-kyan-8-kyanmethylergolinu-I
K roztoku 276 mg (1 mmol) D-6-kyan-8-methylergolinu-I v 10 ml ihexamethyltriamidu kyseliny fosforečné bylo· za intenzivního míchání, v dusíkové atmosféře, vneseno po malých částech 390 mg (10 mmol) draslíku a reakční směs míchána 3 hodiny při teplotě 40 °C. Po ochlazení na 20 °C byla reakční směs vnesena, za míchání, do 200 ml vody, vyloučená sraženina po 1 hodině stání v lednici při 5 °C odsáta a promyta 100 ml vody. Po vysušení při 100 °C ve vakuu vodní vývěvy bylo získáno 200 mg (88,5 °/o) produktu o t. t. 238 až 240 °C. Krystalizaci látky ze směsi chloroform-methanol (1:1) byl získán preparát oi t. t. 242 až 245 °C, [«]D 20, —35,7°, (c = 0,350).
Příklad 3
6-Norfestu'klavin z 6-nor-6-kyanfestuklavinu
K roztoku 503 mg (2 mmol) 6-nor-6-kyanfestuklavinu ve 30 ml hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné bylo za intenzivního míchání v dusíkové atmosféře, vneseno po částech 780 mg (20 mmol) draslíku a reakční směs míchána při teplotě 20 až 25 °C po dobu 3 hod. Po ukončení reakce byla reakční směs vnesena do 300 ml vody, vyloučená sraženina byla odsáta, promyta 200 ml vody a zpracována jako v příkladě 2. Bylo získáno 402 mg (89 %) surového produktu o t. t. 237 až 239 °C. Krystalizaci ze směsi chloroform-methanol (1:1) byl připraven preparát o t. t. 242 až 245 °C.
[a]D 20 —35,9°, (c - 0,346).
P f í k 1 a d 4
6-Nor-6-ethylfestuklavin
K roztoku 226 mg (1 mmol) 6-norfestuklavinu v 10 ml bezvodého dimethylformamidu bylo přidáno' 220 mg (1,6 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a 312 mg (2 mmol) ethyljodidu a reakční směs míchána při 20 až 25 °C po dobu 7 hodin, ponechána stát přes noc a zředěna 100 ml vody. Vyloučená sraženina byla odsáta a po promytí 20 ml vody vysušena při 80 °C ve vakuu vodní vývěvy. Surový produkt (220 mg, 86,6 proč.) byl překrystalizován ze směsi chloroform-methanol (1:1) a získána látka o t. t. 257 až 258 °C, [a]D20, —107,7°, (c = 0,343).
Analogickým postupem byly připraveny rovněž:
6-Nor-6-propylfestuklavin: t. t. 188 až 190 °C (benzen-methanol), Md20, -76,1°, (c = 0,396).
6-Nor-6-butylfestuklavin: t. t. 173 až 175 °C (methanol), [«Id20, -78,2°, (c = 0,373).
Příklad 5
6-Nor-6-isopropylfestuklavin
B klavinu v 15 ml dimethylformamidu bylo přidáno 440 mg (3,2 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a 492 mg (4 mmol) isopropylbroimidu a reakční směs míchána při teplotě 80 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu 20 až 25 °C byla reakční směs převedena do 200 ml vody a vyloučená sraženina zpracována analogickým způsobem jako v příkladě 5. Po chromatografií surového produktu na sloupci silikagelu v soustavě benzen + 1 % methanolu a spojením jednotných frakcí bylo získáno 210 mg (39,2 %) produktu, který po krystalizaci z benzenu poskytl preparát o> t. t. 249 až 251 °C [«]>, -95,6°, (c = 0,373).
Analogickým postupem byly připraveny rovněž:
6-Nor-6-isobutylfestuklavin: t. t. 145 až 147°C (chloroform-methanol), [a]D 20, —85,2° (c = 0,340).
6-Nor-6-heptylfestuklavin: t. t. 148 až 150 °C (chloroform-methanol), [a]o20, —55,7° (c = 0,403).
Příklad 6
6-Nor-6- (ethoxykarbonylmethyl) festuklavin
K roztoku 226 mg (1 mmol) 6-norfestuklavinu v 8 ml dimethylformamidu bylo přidáno 220 mg (1,6 mmol) uhličitanu draselného> a 400 mg (2,4 mmol) bromoctanu ethylnatého a reakční směs zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 16 hod. a pak zpracována analogicky jako v příkladě 5. Po chromatografií v soustavě benzen + 0,5 % methanolu bylo, získáno 228 mg (73 %) jednotného produktu, který po krystalizaci ze směsi chloroform-hexan (1:5) poskytl produkt o t. t. 195 až 197 °C, [«]D 20, —63,06° (c = 0,333).
Analogickým postupem byly připraveny rovněž například:
6-Nor-6- f/3-ethoxykarbonylethyl) festuklavin:
t. t. 120 až 122 °C (benzen-hexan), [a]D 20, —60,06° (c = 0,333).
6-Nor-6- (5-ethoxykarbonylbutyl) festuklavin:
t. t. 77 až 79 °C (benzen-hexan), [a]D 20, —56,2° (c = 0,373).
K roztoku 452 mg (2 mmol) 6-norfestu195855
Claims (6)
1. Deriváty 6-norfestuklavlnu. obecného vzorce I ve kterém
R značí atom vodíku, alkyl se 2 až 7 atomy uhlíku, ethoxykarbonylmethyl, 2-(ethoxykarbonyl) ethyl, 4- (ethoxykarbonyl] butyl nebo nitrilovou skupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Způsob výroby derivátu 6-norfestuklavlnu obecného vzorce I, ve kterém R značí nitrilovou skupinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat festuklavin s bromkyanem, v množství 1 až 5 molekvivalentů, s výhodou 1,5 molekvivalentů, v prostředí netečného organického rozpouštědla, například typu chlorovaného alifatického uhlovodíku, s výhodou dichlormethanu, při teplotách od 0 do 80 °C, s výhodou při 20 až 25 st. Celsia.
VYNALEZU
3. Způsob výroby derivátu 6-norfestuklavinu obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, vyznačující se tím, že se nechá reagovat D-6-kyan-8-kyanmethylergolin-I, s draslíkem, v množství 2 až 20 molekvivalentů, v prostředí hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, v atmosféře neoxidujícího plynu, například dusíku, za teploty od 20 do 100 °C, s výhodou 30 až 5Q °C.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá 6-nor-6-kyanfestuklavinu.
5. Způsob výroby derivátů 6-norfestuklavinu obecného vzorce I, ve kterém R značí alkyl se 2 až 7 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se derivát obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, tj. 6-norfestuklavin, alkyluje, zejména alkylihalogenidem, nebo dlalkylsulfátem, jehož alkyl má 2 až 7 atomů uhlíku, v prostředí netečného rozpouštědla, například dimethylformamidu, za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného, při teplotě od 20 °C až k teplotě bodu varu reakční směsi.
6. Způsob výroby derivátů 6-norfestuklavinu obecného vzorce I, ve kterém R značí ethoxy kar bony Imethyl, 2- (ethoxykarbonyl) ethyl nebo 4-(ethoxykarbonyl)butyl, podle bodu 5, vyznačující se tím, že se alkylace provádí ethylesterem kyseliny bromoctové, /3-bromproplonové nebo 6-bromvalerové.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS48876A CS195855B1 (cs) | 1976-01-26 | 1976-01-26 | Deriváty B-norfestuklavinw, jejich farmaceuticky vhodné soli a způsoby jejich výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS48876A CS195855B1 (cs) | 1976-01-26 | 1976-01-26 | Deriváty B-norfestuklavinw, jejich farmaceuticky vhodné soli a způsoby jejich výroby |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195855B1 true CS195855B1 (cs) | 1980-02-29 |
Family
ID=5337059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS48876A CS195855B1 (cs) | 1976-01-26 | 1976-01-26 | Deriváty B-norfestuklavinw, jejich farmaceuticky vhodné soli a způsoby jejich výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS195855B1 (cs) |
-
1976
- 1976-01-26 CS CS48876A patent/CS195855B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1454251A3 (ru) | Способ получени производных 4-бензил-1(2Н)-фталазинона или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей | |
| KR880001283B1 (ko) | 신규 테오필린 유도체의 제조 방법 | |
| US4013668A (en) | 5-(1,1-diphenyl-3-(5- or 6-hydroxy-2-azabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)propyl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazoles and related compounds | |
| JP2556722B2 (ja) | 新規なスルホンアミド化合物 | |
| EP0011399A1 (en) | N-substituted theophyllines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6140234B2 (cs) | ||
| FR2523131A1 (fr) | N-(8a-ergolinyl)-n', n'-diethylurees substituees en 1 et procede d'obtention de ces composes | |
| KR900003497B1 (ko) | 퀴나졸린디온 및 피리도피리미딘디온 및 이들을 함유하는 제약 조성물 | |
| CS195855B1 (cs) | Deriváty B-norfestuklavinw, jejich farmaceuticky vhodné soli a způsoby jejich výroby | |
| KR880001320B1 (ko) | 2-시클릭아미노-2-(1, 2-벤지속사졸-3-일)아세트산 에스테르 유도체들의 제조방법 | |
| HU182645B (en) | Process for preparing n-cyano-n'-2-//4-methyl-5-imidazolyl/-methyl-thio/-ethyl-n''-alkinyl-guanidine | |
| US4198509A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
| US4160828A (en) | Analgesic phosphinyl compounds and compositions | |
| NL8105139A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van n-acylderivaten van tryptamine. | |
| IE852609L (en) | DIOXINO (4,5-c) PYRIDINE DERIVATIVES | |
| US4697013A (en) | Condensed as-triazine derivatives | |
| KR880000154B1 (ko) | 아미노니트로피리딘의 제조방법 | |
| KR810000718B1 (ko) | 티아졸로[3,4-a] 인돌유도체의 제조방법 | |
| US4334088A (en) | 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids | |
| CS208741B2 (en) | Method of making the new derivatives of the 6,7-dimetoxyisochinolinacetamide | |
| EP0079740B1 (en) | Anthraniloyloxyalkanoates | |
| US4425349A (en) | Sulfur-containing isoquinoline derivatives in pharmaceutical compositions and methods of use | |
| US4010161A (en) | Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates | |
| JP4234206B2 (ja) | テトラヒドロピリジン誘導体を調製する方法 | |
| HU176109B (en) | Process for preparing thiazolidine derivatives |