NL8105139A - Werkwijze voor het bereiden van n-acylderivaten van tryptamine. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van n-acylderivaten van tryptamine. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8105139A NL8105139A NL8105139A NL8105139A NL8105139A NL 8105139 A NL8105139 A NL 8105139A NL 8105139 A NL8105139 A NL 8105139A NL 8105139 A NL8105139 A NL 8105139A NL 8105139 A NL8105139 A NL 8105139A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- tryptamine
- acid
- derivs
- formula
- radical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
........... “ P
-1- 22245/Vk/mb
Korte aanduiding: Werkwijze voor het bereiden van N-acylderivaten van tryptamine.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor 5 het bereiden van N-acylderivaten van tryptamine met algemene formule 1, waarbij R ^ waterstof is of een methoxyrest, R^ is waterstof of een methylrest, R^ is een pyridylrest, jodiummethylpyridylrest, chloormethyl-pyridylrest of N-1(p-chloorbenzoyl)-5-methoxyindoyl-2-methyl-3--methyleen-rest , en op de zouten hiervan.
10 De genoemde N-acyltryptamineverbindingen hebben een sterk remmende werking tegen ontstekingen evenals analgetische en anti-pyretisehe werking die sterker is dan van fenylbutazon in diverse ont-stekingsmodellen (Carragenin-, serotonin-testen, formaline evenals kaolinoedeem, ook in dinitroohloorbenzeen evenals tuberculinetesten) bij 15 dieren. Deze verbindingen hebben ook nog een geringere acute evenals chronische toxiciteit die aanzienlijk lager is dan van fenylbutazon.
Zo bedraagt bijvoorbeeld de LD^-waarde voor muizen bij intraperitoneale toediening van N-pyridoyl-3-tryptimine 1250-1450 mg/kg terwijl deze waarde 330 mg/kg bedraagt voor fenylbutazon. De LD_n-waarde voor ratten bij
DU
20 intraperitoneale toediening bedraagt meer dan 2000 mg/kg terwijl deze waarde 230 mg/kg bedraagt bij fenylbutazon.
N-pyridoyl-3-tryptamine heeft ook een lagere chronische toxiciteit bij experimenten die gedurende langere tijd worden voortgezet bij ratten in een dosering van 250 mg/kg waarbij gedurende een intraperi- 25 toneale toediening gedurende 7 dagen{gen veranderingen worden veroorzaakt in de slijmlaag van de maag terwijl bij vergelijkende proeveiwaarbij fenylbutazon is toegepast in een dosering die één keer werd uitgevoerd van 115 mg/kg bij intraperitoneale toediening een duidelijke ulcerogene werking plaatshad.
30 Een'werkwijze voor het bereiden van N-pyridoyltryptamine is bekend uit het Poolse octrooischrift 81.695, volgens welke werkwijze men pyridinecarbonzuurchloride laat inwerken op tryptamine. De bereiding van dit zuurchloride is echter zoals bekend erg bewerkelijk en vooral bij grotere hoeveelheden moeilijk uit te voeren.
35 Volgens de uitvinding is een makkelijke werkwijze mogelijk voor de bereiding van N-acyltryptamine met behulp van makkelijk bruikbare uitgangsstoffen evenals oplosmiddelen, waarbij men bij kamertemperatuur een goede opbrengst krijgt.
8105139 -2- 22245/Vk/mb f ; _ ^ ƒ
De werkwijze volgens de uitvinding ter bereiding van N-acylderivaten van tryptamine en de zouten hiervan met algemene formule 1, waarbij een waterstofatoom is of een methoxyrest, R2 is waterstof of een methylgroep, R^ is een pyridylrest, jodiummethylpyridylrest, chloor-5 methylpyridylrest of N-1-(p-chloorbenzoyl)-5-methoxyindolyl-2-methyl-3-methyleenrest wordt hierdoor gekenmerkt dat men een carbonzuur zoals nicotinezuur, trimethoxybenzoëzuur, 1-(p-chloorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindolyl-3-azijnzuur omzet met chloorraierenzure alkylester in aanwezigheid van trimethylamine en aan het reactiemengsel wordt tryptamine 10 toegevoegd met formule 2, waarbij R^ en R2 dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven of een additiezout van tryptamine met een mineraal zuur nadat eerst triethylamine is toegevoegd, waarna men hetreactiemengsel, na afscheiden, kan omzetten in een farmaceutisch toegestaan toxisch zout.
De reactie wordt in een oplosmiddel bij voorkeur in een 15 aromatische koolwaterstof .'zoals benzeen of in een mengsel van aromatische koolwaterstoffen en gechloreerde koolwaterstoffen, met name in methyleen-chloride, bij een temperatuur van 15-25 °C bewerkstelligd.
De volgens de uitvinding verkregen N-acylderivaten van tryptamine zijn in het algemeen moeilijk in water oplosbaar, doch 20 worden goed opgenomen door het spijsverteringskanaal.
De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden.
Voorbeeld I
Aan een suspensie van 100 g (0,81 mol) nicotinezuur 25 in 1000 ml droge benzeen werd onder roeren bij kamertemperatuur 150 ml (1,0 mol) triethylamine toegevoegd. Nadat de oplossing helder was werd een oplossing van 97 ml (1 mol) chloormierenzure ethylester of een equivalente hoeveelheid chloormierenzure methyl- of propylester in 400 ml droge benzeen gedurende ongeveer 10 minuten toegevoegd.
30 Het reactiemengsel werd een half uur bij een tempera tuur van 15-25 °G geroerd en het afgescheiden triëthylaminehydrochloride werd afgefiltreerd. Het filtraat dat een oplossing is van gemengd nicotinezuur en alkoxymierenzuuranhydride werd uitgegoten in een mengsel van 100 g (0,5 mol) zuiver tryptaminehydrochloride en 130 ml triëthyl-35 amine in 800 ml benzeen. Het reactiemengsel werd bruin en na 10-20 minuten weer helder en werd beige gekleurd. Ter beëindiging van de reactie werd het mengsel nog 8-10 uren geroerd bij kamertemperatuur. Het afgefiltreerde ruwe reaktieprodukt werd in een mengsel van ethanol/water 1:1 herkristalli- 8105139 t < r· c -3- 22245/Vk/mb seerd.
De opbrengst bedroeg 108-110 g (ongeveer 8li) N-nico-tinoyltryptamine met 99,65^ gehalte zuivere stof met een smelttraject van 151-153 °C.
5 De totale formule was C^H^ON^ en het molekuulgewicht 265,3-
Het verkregen N-niootinoyltryptamine werd als volgt omgezet in het hydrochloride. In ethanol werd bij het kookpunt hiervan 40 g N-nicotinoyltryptamine opgelost. . Aan de heldere oplossing werd 10 een 33?-ige ethanoloplossing van 20 ml zoutzuur toegevoegd waarbij het reactiemengsel werd afgekoeld. Na 30 minuten werd het afgescheiden hydrochloride afgefiltreerd en gewassen met ethanol. Zodoende verkreeg men 45,25 g (opbrengst 93,9%) N-nicotinoyltryptaminehydrochloridehydraat met een smeltpunt (onder ontleding) van 151-153 °C. De totale formule 15 was C. H1Q0N».HCl.Hp0 met een molekuulgewicht van 319,78. N-nicotinoyl-tryptamine vormde met methyljodide in aceton een kristallijn joodmethy-laat met eei totale formule C^fi^ON^J en met een molekuulgewicht van 406,2. Het smeltpunt onder ontleden bedroeg 205-207 °C.
Het laatstgenoemde zout werd in een kolom met 20 Amberliet JR-4B of Wofatiet SBK door middel van methochloride geleid.
Deze stof smolt bij een temperatuur van 182-185 °C (onder ontleding). De totale formule was C^H^ON^Cl en het molekuulgewicht 315,8. Beide zouten waren makkelijk in water oplosbaar.
Voorbeeld II
25 Aan een suspensie van 1 g nicotinezuur in 10 ml benzeen werd onder roeren bij kamertemperatuur toegevoegd 1,5 ml trimethylamine. Nadat een heldere oplossing was ontstaan, goot men 1 ml chloormierenzure ethylester in 10 ml benzeen in deze oplossing. Na 30 minuten werd het afgescheiden triëthylaminehydrochloride afgefiltreerd en aan het filtraat, 30 hetgeen een oplossing is van een gemengd zuur anhydride van nicotine-eiethoxymierenzuur werd 0,5 g 5-methoxytryptamine toegevoegd.
De reactie werd dan gedurende 4 uren onder roeren bij kamertemperatuur voortgezet. Het ruwe reactieprodukt werd afgefiltreerd.
Na herkristallisatie uit ethanol verkreeg men 0,5 g (opbrengst 64,9%) 35 N-nicotinoyl-5-methoxytryptamine met een smelttraject van 159-162 °C.
De totale formule was C^H^O^N^ en het molekuulgewicht 295,3.
8105139 -4- 22245/Vk/mb * *— w- a *
Voorbeeld III
Door uit te gaan van N-methyltfyptamine en nico-tinezuur werd volgens de werkwijze zoals beschreven in voorbeeld II, onder toepassing van benzeen/methyleenchloride 2:1 als reactieraedium, N-methyl- 9 N-niootinoyltryptamine verkregen en wel in de vorm van een oxalaatdihy-draat. Het smeltpunt was 151-153 °C (onder ontleding), De totale formule was Gi7Hi80N3‘C2H2°4‘2 en het molekuulgewicht 405,4.
Voorbeeld IV
Volgens de werkwijze die is beschreven in voorbeeld I
10 verkreeg men uit N^-methyltryptaminehydrochloride en 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur N-3,4,5-trimethoxybenzoyltryptamine met een smelttraject van 159-162 °C met een opbrengst van 65^. De totale formule was C20H22°4N2 en het molekuulgewicht 355,5.
Voorbeeld V
15 Uit tryptaminehydrochloride en 1-(p-chloorbenzoy1)-5- methoxy-2-methylindolyl-3-azijnzuur (Indomethacin) werd op analoge wijze als vermeld in voorbeeld I M-1-(p-chloorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indolyl-3-acetyltryptamine verkregen met een smeltpunt van 154-156 °C.
De opbrengst bedroeg meer dan 50ï.
20 De totale formule was C-rtHOi;0_Ii-Cl en het molekuul- 29 2o 3 3 gewicht 499,96.
-CONCLUSIES- 8105139
Claims (2)
1. Werkwijze voor het bereiden van N-acylderivaten van tryp-5 tamine met algemene formule 1, waarbij R^ is waterstof of een methoxyrest, is waterstof cf een methylgroep, is een pyridylrest, jodiuromethylpyridylrest, chloormethylpyridylrest of N-1-(p-chloorbenzoyl)-5-methoxyindolyl-2-methyl-3-methyleenrest, met het kenmerk, dat men een carbonzuur zoals nicotinezuur, trimethoxybenzoëzuur, 1-(p-chloorbenzoy1)-5-methoxy-2-10 methylindolyl-3-azijnzuur in aanwezigheid van triethylamine omzet met chloormierenzure alkylester en aan het reactiemengsel tryptamine met formule 2, waarbij en R^ de bovenvermelde betekenis hebben of een additiezout van tryptamine met. een mineraalzuur nadat eerst is toege-gevoegd triëthylamine, toevoegt, waarna men het reactieprodukt, na af-15 scheiden, kan omzetten in een farmaceutisch toegestaan, niet-toxisch zout.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de reactie in een medium van aromatische koolwaterstoffen, met name in benzeen, of in een mengsel van aromatische en gechloreerde 20 koolwaterstoffen, met name in methyleenchloride, bewerkstelligt bij een temperatuur van 15-25 °C. Eindhoven, november 1981 8105139 -6- 22245/Vk/mb r i FORMULEBLAD. Ri-/\__ch2- ch2-nh - co-r3 w R2 __rCH2~CH2-NH2 \λΝ/ R2 2. 8105139
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL22786080A PL131389B1 (en) | 1980-11-13 | 1980-11-13 | Method of obtaining n-acyl derivatives of triptamines |
| PL22786080 | 1980-11-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8105139A true NL8105139A (nl) | 1982-06-01 |
| NL189964B NL189964B (nl) | 1993-04-16 |
| NL189964C NL189964C (nl) | 1993-09-16 |
Family
ID=20005887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8105139A NL189964C (nl) | 1980-11-13 | 1981-11-13 | Werkwijze voor het bereiden van n-acylderivaten van tryptamine. |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU187471B (nl) |
| NL (1) | NL189964C (nl) |
| PL (1) | PL131389B1 (nl) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207700B1 (en) | 1999-01-07 | 2001-03-27 | Vanderbilt University | Amide derivatives for antiangiogenic and/or antitumorigenic use |
| US6306890B1 (en) | 1999-08-30 | 2001-10-23 | Vanderbilt University | Esters derived from indolealkanols and novel amides derived from indolealkylamides that are selective COX-2 inhibitors |
| US6762182B1 (en) | 1999-01-07 | 2004-07-13 | Vanderbilt University | Converting cox inhibition compounds that are not COX-2 selective inhibitors to derivatives that are COX-2 selective inhibitors |
| US7736624B2 (en) | 2006-06-19 | 2010-06-15 | Univ Vanderbilt | Methods and compositions for diagnostic and therapeutic targeting of COX-2 |
| US8168656B2 (en) | 2004-04-26 | 2012-05-01 | Vanderbilt University | Indoleacetic acid and indenacetic acid derivatives as therapeutic agents with reduced gastrointestinal toxicity |
| US9346803B2 (en) | 2011-10-17 | 2016-05-24 | Vanderbilt University | Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1453808A (fr) * | 1964-04-20 | 1966-07-22 | Nouveaux aminoacétyl-3-indoles n'-monosubstitués et leur procédé de préparation | |
| CH444160A (de) * | 1964-07-02 | 1967-09-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten |
-
1980
- 1980-11-13 PL PL22786080A patent/PL131389B1/pl unknown
-
1981
- 1981-11-13 HU HU339881A patent/HU187471B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-11-13 NL NL8105139A patent/NL189964C/nl not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1453808A (fr) * | 1964-04-20 | 1966-07-22 | Nouveaux aminoacétyl-3-indoles n'-monosubstitués et leur procédé de préparation | |
| FR4360M (nl) * | 1964-04-20 | 1966-08-22 | ||
| CH444160A (de) * | 1964-07-02 | 1967-09-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 86, nr. 10, 7 maart 1977, blz. 596, ref.nr. 72450v COLUMBUS OHIO (US) & PL - A - 81695 (ZAKLAD FARMAKOLOGII) (20-04-1976) * |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207700B1 (en) | 1999-01-07 | 2001-03-27 | Vanderbilt University | Amide derivatives for antiangiogenic and/or antitumorigenic use |
| US6399647B2 (en) | 1999-01-07 | 2002-06-04 | Vanderbilt University | Amide derivatives for antiangiogenic and/or antitumorigenic use |
| US6762182B1 (en) | 1999-01-07 | 2004-07-13 | Vanderbilt University | Converting cox inhibition compounds that are not COX-2 selective inhibitors to derivatives that are COX-2 selective inhibitors |
| US6306890B1 (en) | 1999-08-30 | 2001-10-23 | Vanderbilt University | Esters derived from indolealkanols and novel amides derived from indolealkylamides that are selective COX-2 inhibitors |
| US8168656B2 (en) | 2004-04-26 | 2012-05-01 | Vanderbilt University | Indoleacetic acid and indenacetic acid derivatives as therapeutic agents with reduced gastrointestinal toxicity |
| US7736624B2 (en) | 2006-06-19 | 2010-06-15 | Univ Vanderbilt | Methods and compositions for diagnostic and therapeutic targeting of COX-2 |
| US8143302B2 (en) | 2006-06-19 | 2012-03-27 | Vanderbilt University | Methods and compositions for diagnostic and therapeutic targeting of COX-2 |
| US8865130B2 (en) | 2006-06-19 | 2014-10-21 | Vanderbilt University | Methods and compositions for diagnostic and therapeutic targeting of COX-2 |
| US9346803B2 (en) | 2011-10-17 | 2016-05-24 | Vanderbilt University | Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer |
| US9895351B2 (en) | 2011-10-17 | 2018-02-20 | Vanderbilt University | Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer |
| US10398678B2 (en) | 2011-10-17 | 2019-09-03 | Vanderbilt University | Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer |
| US11738004B2 (en) | 2011-10-17 | 2023-08-29 | Vanderbilt University | Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL189964B (nl) | 1993-04-16 |
| PL227860A1 (nl) | 1982-06-21 |
| PL131389B1 (en) | 1984-11-30 |
| NL189964C (nl) | 1993-09-16 |
| HU187471B (en) | 1986-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2676443A1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation. | |
| FR2676442A1 (fr) | Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP0060745B1 (fr) | Nouveaux dérivés antibiotiques dérivés des céphalosporines | |
| NL8105139A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van n-acylderivaten van tryptamine. | |
| US3564009A (en) | Process for producing 1-acylindole derivatives | |
| US3501497A (en) | (1-indolinyl)-lower alkylamidoximes and -amidine | |
| EP0076199B1 (fr) | Nouvelles triazoloquinazolones et leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| FR2763334A1 (fr) | Derives anthraniliques | |
| US4154734A (en) | Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide | |
| FR2722195A1 (fr) | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2(3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| DE3145465C2 (nl) | ||
| EP0099297B1 (fr) | Nouveaux dérivés des céphalosporines, leur procédé de préparation et médicaments antibiotiques contenant lesdits dérivés | |
| EP0233800B1 (fr) | Dérivés d'imidazo[1,2-a]quinoléines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CH628014A5 (en) | Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties | |
| IL26032A (en) | 5-(n-acyl-3-indolyl)methyltetrazoles | |
| CA2213054C (fr) | Nouveaux derives de bis-imides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US3564008A (en) | Process for preparing 1-acyl-2-phenyl-3-indolylaliphatic acid derivatives | |
| US3535334A (en) | 1-piperonoyl-3-indolyl aliphatic acid derivatives | |
| CA1123436A (fr) | Derives du dithiepinno ¬1,4|¬2,3-c|pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| SU564811A3 (ru) | Способ получени производных 3-(2,5-дигидро-5-оксо-3-фурил) -мочевины или их солей | |
| CH620906A5 (en) | Processes for the preparation of new propylenediamines | |
| KR800001133B1 (ko) | 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법 | |
| LU86706A1 (fr) | Nouveaux derives du benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene,leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| IL35649A (en) | Derivatives of lincomycin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 19960601 |