Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten der Formel 1,
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worin R eine niedere Alkoxygruppe, einen niederen Alkylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-p-Aminobenzyl- oder eine Pyridylgruppe bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II
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mit reaktionsfähigen Derivaten von Carbonsäuren der Formel III,
R'-COOH III worin R' eine niedere Alkoxygruppe, einen niederen Alkylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, p-Nitrobenzyl- oder eine Pyridylgruppe bedeutet, acyliert und eine allfällige Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert.
Als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren der Formel III werden insbesondere deren Säurechloride oder Säureanhydride verwendet. Die Umsetzung mit den Säurechloriden wird in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Chloroform, Dioxan u. a. und vorteilhafterweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Pyridin, Pottasche oder wässerige Natronlauge vorgenommen. Man arbeitet dabel zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 40". Zur Aufarbeitung schüttelt man das Reaktionsgemisch zwischen einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und verdünnter Natronlauge und anschliessend mit Wasser, trocknet sie und reinigt das durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnene Rohprodukt durch Kristallisation und/oder Chromatographie.
Die Umsetzung mit Säureanhydriden kann durch einfaches Mischen der Reaktionspartner, oder auch in Gegenwart eines inertenLösungsmittels oder auch nach Zusatz eises tertiären Amins, wie Pyridin a oder Tri- äthylamin, erfolgen. Falls die Reaktion stark exotherm verläuft, kann Kühlung vorteilhaft sein. Die Aufarbeitung erfolgt in diesem Fall durch Giessen des Reaktionsgemisches auf Eis und anschliessendes Ausschütteln zwischen verdünnter Alkalilauge und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, Trocknen der organischen Lösung über Pottasche und Kristallisation und/oder Chromatographie des durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnenen Rohproduktes.
Die Reduktion einer gegebenenfalls vorhandenen Nitrogruppe erfolgt vorzugsweise durch Rühren in einer methanolischen Lösung mit Raney-Nickel und Hydrazin.
Verbindungen der Formel 1 sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Die meisten sind leicht kristallisierbare Stoffe, einige davon jedoch leicht flüssige Öle, die nicht zur Kristallisation gebracht werden können. Sie sind in Wasser mehr oder weniger schwer, in vielen organischen Lösungsmitteln dagegen mässig bis leicht löslich. Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz.
Schwefelsäure) und dem Van Urk-Reagens (p-Dimethyl-aminobenzaldehyd und verd. Schwefelsäure) geben sie charakteristische Farbreaktionen.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich im Tierversuch durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere besitzen sie bei geringer Toxizität eine starke antihypertensive Wirkung. Dabei ist besonders hervorzuheben, dass die Blutdrucksenkung - im Gegensatz zu derjenigen anderer, bereits bekannter Antihypertenstva - nicht von einem sympat thischen Erregungssyndrom begleitet wird und dass ihr keine initiale pressorische Phase vorangeht. Desgleichen fehlt den neuen Verbindungen eine Monoaminoxydase-hemmende und Reserpin-antagonistische Wirkung, wie sie bei bereits bekannten Antihypertensiva vorhanden ist.
Für die therapeutische Anwendung solcher Präparate kann das Fehlen der genannten Eigenschaften von ausschlaggebender Bedeutung sein, da sie recht unerwünschte klinische Nebenerscheinungen bewirken und dadurch nicht selten zu einem Abbruch der Behandlung zwingen. Infolge dieser reinen - d. h. nebenwirkungsfreien - antihypertensiven Wirkung stellen die neuen Verbindungen einen erheblichen technischen Fortschritt in der medikamentösen Behandlung der Hypertonie dar. Ihre Anwendung erfolgt vorzugsweise in Form der wasserlöslichen, physiologischen verträglichen Salze.
Die Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet perden.
In den folgenden Beispielen erfolgen alle Tempera turangaben in Celsiusgraden; die Schmelzpunkte wurden auf dem Tottoli-Appparat bestimmt und sind korrigiert.
Beispiel 1
6-(2'-Carbäthoxy-amino-propyl)-indol
Man löst 4 g 6-(2'-Amino-propyl)-indol in 100 ml Chloroform und überschichtet die Lösung mit 40 ml Wasser. Unter starkem Rühren werden 4,5 ml Chlorameisensäureäthylester bei 0 zugegeben und anschliessend eine Lösung von 1,84 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser eingetropft. Nach 30 Min. schüttelt man zwischen Chloroform/Salzsäure und Chloroform/Wasser aus. Man dampft die über Natriumsulfat getrocknete Chloroformlösung ein und destilliert den Rückstand bestehend aus rohem 6-(2'-Carbäthoxy-amino-propyl)- indol im Hochvakuum bei 1800/0,001 mm Hg.
Beispiel 2 6-(2'-N-Propionyl-amino-propyl)-indol
Zu einer Lösung von 1, 85 g Propionylchlorid in 15 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 3,5 g 6-(2'-Amino-propyl)-indol in 45 ml abs.
Tetrahydrofuran und 3 ml Triäthylamin. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Std. bei Raumtemperatur und 1 Std. bei 40 gerührt. Anschliessend schüttelt man zwischen Essigesterjweinsäureiösung und Essig- ester/Wasser aus, trocknet die Essigesterlösung über sterlWasser aus, trocknet die Essigesterlösung über Magnesiumsulfat und verdampft zur Trockene. Aus Chloroform/Petroläther kristallisiert das 6-(2'-N-Propionyl-amino-propyl)-indol in Prismen von Smp.
93-95".
Beispiel 3
6-(2'-N-Benzoyl-amino-propyl)-indol
Zu einer Lösung von 9,05 g 6-(2'-Amino-propyl)indol in 135 ml abs. Tetrahydrofuran und 5 ml Pyridin tropft man bei 0-5" eine Lösung von 6,5 ml Benzoylchlorid in 45 ml abs. Tetrahydrofuran und lässt nach Entfernung des Kühlbades noch 45 Min. rühren. Man schüttelt das Reaktionsgemisch zwischen Chloroform/ Weinsäurelösung und Chloroform/Wasser aus, trocknet die Chloroformlösung über Natriumsulfat und damplft ein. Das erhaltene 6-(2'-N-Benzoyl-amino-propyl)-in- dol kristallisiert aus Chloroform in Prismen von Smp.
129-130 .
Beispiel 4
6-(2'-N-Nicotinoyl-amino-propyl)-indol
Zu einer Lösung von 3,85 g Nicotinoylchlorid in 25 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 5 g 6-(2'-Amino-propyl)-indol in 65 ml abs. Tetrahydrofuran und 4 mol Triäthylamin. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Std. bei Raumtemperatur und 2 Std. bei 400 gerührt. Anschliessend schüttelt man zwischen Essigester/Weinsäurelösung und Essigester/Wasser aus, trocknet die Essigesterlösung über Magnesiumsulfat und verdampft zur Trockene. Das rohe 6-(2'-N-Nicotinoyl-amino-propyl)-indol wird an 30 Teilen Aluminiumoxid mit Chloroform + 0,5 O/o Sitha- nol chromatographiert. Es kristallisiert aus Chloro formlPetroläther in Nadeln vom Smp. 135-137 .
Keller'sche Farbreaktion: braungrau Van Urk'sche Farbreaktion: rot
Beispiel 5 6-L'-(N-p-Aminophenyl-acetyl)-amino-propyl]-in- dol
6-(2'-Amino-propyl)-indol wird wie im Beispiel 2 beschrieben mit p-Nitrophenylessigsäurechlorid zum 6-[2'-(N-p-Nitro-phinyacetyl)amino-pr umgesetzt. Aus Essigester Petroläther Prismen vom Smp.
123-125 .
5,38 g 6-[2'-(N-p-Nitrophenyl-acetyl)-amino-pro pyl]-indol werden in 108 ml Methanol gelöst und die Lösung dann mit 4,3 g Raney-Nickel versetzt. Hierzu tropft man unter Rühren eine Lösung von 14 ml Hydrazin, 7,5 ml Wasser und 43 ml Methanol und erhitzt 1o/2 Std. auf 55". Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung über Aktivkohle filtriert und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Nach der Umkristallisation des 6-[2'-(N-Aminophenyl acetylv-amino-propyl]-indols aus Methanol erhält man Prismen vom Smp. 175-178 .