DE1935272C3

DE1935272C3 - 3-Amino-4-benzyl-2-methyl-1'phenyl-3-pyrazolin-S-on-Methansulfonylhalogenid- (1 zu 1) -Molekülverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 4-Benzyl-3-methansulfonamido-2-methyl-1-phenyl-3-pyrazolin-5-on

Info

Publication number: DE1935272C3
Application number: DE19691935272
Authority: DE
Inventors: Hans Von Dr. Basel Castelmur (Schweiz)
Original assignee: Solco Basel AG
Current assignee: ICN Switzerland AG
Priority date: 1968-07-12
Filing date: 1969-07-11
Publication date: 1976-05-20

Description

d) umsetzung des ^Benzyl-S-chlor-^-rnethyl-l-phenvl-3-pyrazolin-5-ons mit dem Kahumsalz des Methansulfonsäureamids unter Bildung der Verbindung 1, die in einer Ausbeute von 45% erhalten wird.

Außerdem wird darin auf die theoretische Möglichkeit der Herstellung der Verbindung 1 durch Methansufonierung von 3-Amino-4-benzyl-2-methyl-l-phe-„vW pyrazllin-5-on (Verbindung II) hingewiesen. D,e Verbindung 11 kann ihrerseits nach den Angaben in der deutschen Patentschrift 747473 auf sehr um-Weee durch Kondensation eines Benzyl-

Die Erfindung betrifft die neue 3-Amino-4-benzyl-2-methyl-1 -phenyl-S-pyrazolih-S-on-Methansulfonylhalogenid-(l: 1)-Molekülverbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von 4-Benzyl-3-methansulfonamidc - 2 - methyl -1 - phenyl - 3 - pyrazolin-5-on.

Aus der US-Patentschrift 3087933 sind saure Sulfonamide der nachfolgend angegebenen Formel

IC ™Γ-<Γοχο~- 2- pyrazolin - 3)- carbonsäureester, Methylierung des nichtsubstituierten Stickstoflatoms mittels Dimethylsulfat. Überführung des PyrazoIidon-3-carbonsäureesters in das Hydrazid dann des Hydraz.ds in das Azid und Curtiusscher Abbau des Azids zum 3 Aminoderivat der Formel II hergestellt werden.

Von der praktischen Möglichkeit der Methansulfonierung der Verbindung II^ nehmen^d.e^.η der

-NH-SO₂-X

2N-R₁

ausdrücklich aiw ·»■«,»—. , ■■- .__ ^

hat daß bei dieser Umsetzung ahphatische Sulfochloride von den tertiären Aminen, welche die Einführung aromatischer Sulfonylreste gestatten zersetzt werden (vgl. in diesem Zusammenhang auch »Ber.«. 73 Γ19401 S 1132 und 1133, in Verbindung mit »J. of Am. Chem. Soc.« 66 [II], 1944, S. 1851).

« Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine Methode zur Herstellung von 4-Benzy!-3-methansulfonamido-2-methyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-on auf technisch einfache und wirtschaftliche Weise anzugeben, ohne daß dabei die obenerwähnten Nachteile (z. B. zu geringe

Ausbeute) in Kauf genommen werden müssen

Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe auf überraschend einfache Weise dadurch gelöst werden kann daß man das S-Amino^benzyW-methyl-l-Dhenyl-3-pyrazolin-5-on in einem halogenierten ah-

Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt. Diese Verbindungen besitzen als 3-Pyrazolin-5-on-Derivate analgetische und antiphlogistische Eigenschaften. Von besonderem Interesse ist in dieser Verbindungsklasse die Verbindung der oben angegebenen Formel, worin Ri = Methyl, R₂ = Benzyl und X = Methyl, d. h. die Verbindung 4 - Benzyl - 3 - methansulfonamido - 2 - me-

worin R₁ niederes Alkyl, Phenyl, Benzyl, R₂ Wasser-

stufe stabile j-A-miiiu-t-utui-j.-i. ...^..j. . , _,. _.

pyrazolin - 5 - ο η - Methansulfolylhalogenid - (1 : I)-Molekülverbindungen entstehen.

Gegenstand der Erfindung sind die neuen 3-Amino-4 - benzyl - 2 - methyl -1 - phenyl - 3 - pyrazolin - 5 - on-Methansulfonylhalogenid-(1:1)-Molekülverbindungen, insbesondere die entsprechende Methansulfonylchlorid-Molekülverbindung.

55 Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Hersteilung dieser Molekülverbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3-Amino-4-benzyl-2-methyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-on in einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff mit eines Benzylmalonsäure-diesters 60 einem Methansulfonylhalogenid reagieren läßt.

~ ' ' — Die dabei verwendete Ausgangsverbindung wird

ihrerseits in der Weis;c hergestellt, daß man ein 2-Niedrig - alkoxy - carbonyl - 3 - phenylpropionsäure - O-niedrigalkylimidat in Form eines Hydrochlorids in Gegenwart eines säurebindenden Mittels unter wasserfreien Bedingungen ein einer sauerstofffreien Atmosphäre mit 2-Methyl-phenylhydrazin kondensiert. Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung

V Cl UlHUUlIg T-UVUtJl -^ ■»^■.m.u^.u«. _

thyl -1 - phenyl - 3 - pyrazolin - 5 - on (diese Verbindung wird nachfolgend als Verbindung 1 bezeichnet).

Zur Herstellung dieser Verbindung werden in der obengenannten Patentschrift die folgenden Wege vorgeschlagen:

a) Kondensation „„.. ,

mit Phenylhydrazin zum 4-Benzyl-l-phenyl-pyrazolidin-3,5-dion (diese Verbindung wird in einer Ausbeute von 90% erhalten),

b) Umsetzung des 1,4-disubstituierten Pyrazolidin-3,5-dions mit Phosphoroxychlorid unter Bildung des entsprechenden 3-Chlor-2-pyrazolin-5-ons (diese Verbindung wird in einer Ausbeute von 67.5% erhalten).

der obengenannten Molckülvcrbindungen zur Her_stel|_Ungvon4-Benzyl-3-methansulfonamido-2-methyl- |-phenyl-3-pyrazolin-5-on durch Versetzen der oben angeführten Molekül verbindungen mit einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat. . Es wurde ferner gefunden, daß man die Verbindung Il in glatter Reaktion und in hervorragender Ausbeute erhalten kann durch Kondensieren von 2-MethyI-phenylhydrazin (nachfolgend als Verbindung 111 bezeichnet) mit einem Iminoäther (nachfolgend als Verbindung IV bezeichnet), wie er bei der Umsetzung eines Benzylcyanessigsäureesters mit alkoholischem Chlorwasserstoff oder Thionylchlorid und Äthanol entsteht. Die dabei auftretenden Reaktionen werden durch das folgende Schema verdeutlicht, worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet:

CN

CH₇-CH

N=CH₂

I /-- HN

COOR

O bis 5°C

91%

(deutsche Patentschrift
75 854)

NH

C-OR HN-CH₃

<. ^CH₂- CH + HN-v⁷^

C-OR

Il ο

(IV)

115" C

UI!)

80%

(H)

drazin mit Acetessigester geworden. L Knorr (A. 238, 160, 203 [1887]) glaubte, aus 2-Methyl-phenylhydrazin und Acetessigester Antipyrin erhalten zu haben. Sein irriger Befund ist aach A. Müller, K. K r a t ζ 1 und K. P. B e r g e i in »Monatshefte für Chemie« 89, 23 (1958), als einer der Beweise für d^e Konstitution des Antipyrins in die Lehrbücher der organischen Chemie eingegangen. In Wirklichkeit entsteht nach Müller, Kratzl und Berger (loc. eil.) bei der Knorrschen Reaktion das sogenannte »3-Antipyrin« der Formel

CH

C-CH₃

O=C

N-C₁₁H₅

35

40

45

Die Verwendung von Malonmonoimidoäther-monoester (IV) zur Gewinnung von 3-Amino-5-pyrazolonen ist zwar schon von A. W e i s s b e r g er, H. D. Porter und W. Gregory in J. Amer. Chcm. Soc. 66, 1851 (1944), vorgeschlagen worden, nach den Angaben in der US-Patentschrift 23 76 380 reagieren aber nicht nur Aryl- und heterocyclische Hydrazine, sondern auch Alkylhydrazine ohne Unterschied derart, daß der Hydrazinsubstituent in die 1-Stellung des 3-Amino-5-pyrazolons eintritt. Es war also nicht vorauszusehen, in welcher Wdse das 2-Methyl-phenylhydrazin (III) mit (IV) reagieren würde, ab also (11) oder das Isomere, S-Amino^-benzyl-l-methyl^-phenyl-3-pyrazolin-5-on (V), entstehen würde. Nach Weissberger (loc. cit.) reagiert nämlich der Cyanessigsäureester mit Phenylhydrazin unter Bildung des gleichen Produkts wie der Malonmonoimidoäthermono-ester (IV), wohingegen er mit 2-Methyl-phenylhydrazin (III) anders als der Malonmonoimidoäthermonoester das unerwünschte Pyrazolon (V) liefert (vgl. DT-OS 19 33 480).

Geradezu klassisch ist die der Erwartung widersprechende Reaktionsweise von 2-Methyl-phenylhy-CH₃

Daraus folgt: Es reagiert also das 2-Methyl-phenylhydrazin weder mit Acetessigester noch mit Cyanessigester in gleicher Weise wie das Phenylhydrazin. Um so überraschender ist es daher, daß das unterschiedliche Verhalten der beiden Hydrazine bei der Kondensation mit dem Iminoäther verschwindet. Im Lichte der Befunde von Weissberger und unter dem Eindruck der Resultate \ on M ü 11 e r et al. hätte man bei der Umsetzung von 2-Methyl-phenylliydrazin mit dem Iminoäther (IV) die Entstehung des unverwünschlen 3 - Amino - 4 - benzyl -1 - methyl - 2-phenyl-3-pyrazolin-5-ons (V) erwarten müssen.

Abgesehen vom überraschenden Reaktionsverlaul erbringt die Synthese von (1) über die Base (II) nach dem Iminoäther-Verfahren einen wesentlichen technischen Fortschritt:

1. Das neue Verfahren umfaßt, von der Kohlenstoff-Komponente (Benzylcyanessigsäureester bzw. Benzylmalonsäurediester) ausgehend, 3 Stufen an Stelle der 4 Stufen nach der US-Patentschrift 30 87 933. Die verbleibenden Stufen sind weniger arbeitsintensiv als die entsprechenden Stufen des bereits bekannten Verfahrens. Der gesamte Arbeitsaufwand gegenüber dem Stand der Technik beträgt etwa ein Drittel.

2. Die Gesamtausbeute wird gegenüber dem Stand der Technik gerade verdoppelt, beträgt sie doch nach der US-Patentschrift 27,3% und erfindungsgemäß 54,5%.

3. Das Ausgangsprodukt 2-Methyl-phenylhydrazin ist leichter zugänglich als das in der bereits bekannten Synthese benötigte Kaliumsalz des Methansulfonsäureamids.

4. Das neue Verfahren ist in apparativer Hinsicht und im Hinblick auf die Reaktionsbedingungen wesentlich weniger anspruchsvoll als jenes gemäß der US-Patentschrift 30 87 933. Es fallt insbesondere die Notwendigkeit zur Verwendung von korrosionsbeständigen Druckgefäßen weg. und die maximale Reaktionstemperatur beträgt nur 115" C, während sie nach dem Stand der Technik 215°C beträgt.

Die Synthese des Ausgangsproduktes Il kann folgendermaßen durchgerührt werden:

Die überführung des Benzylcyanessigsäureesters in das entsprechende Iminoäther-hydrochlorid erfolgt in demselben Alkohol, mit welchem die substituierte

Essigsäure verestert ist, beispielsweise im Falle des Essigsäureäthylesters in Äthanol; sie wird mittels Thionylchlorid oder ChlorwasserstC'ffgas unter wasserfreien Bedingungen und bei einer Temperatur um 0° C durchgeführt. Die Ausbeute i.ann dadurch erhöht werden, daß man das Reaktionsgemisch während längerer Zeit, z. B. 10 Tage lang, bei einer Temperatur von 0 bis 5°C stehenläßt. Das Iminoätherhydrochlorid ist auch in kristallisierter Form unbeständig und wird deshalb vorzugsweise sofort für die nächste Verfahrensstufe verwendet.

Die Kondensation des Iminoäther-hydrochlorids mit dem Hydrazinderivat soll unter wasserfreien Bedingungen und unter Sauerstoffausschluß erfolgen. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wozu sich tertiäre organische Amine besonders gut eignen, unte. Rühren und zunächst bei einer Temperatur um 0"C durchgeführt, danach läßt man die Temperatur langsam steigen und erhitzt nach einigen Stunden auf etwa 110⁰C unter Rühren. 2-Methy!-phenylhydrazin ist in Form der freien Base relativ empfindlich gegenüber Luftsauerstoff, Kohlendioxid und Feuchtigkeit und wird deshalb mit Vorteil in Form eines Salzes, z. B. als Hydrochlorid, aufbewahrt; wird es bei der Umsetzung als Salz eingesetzt, so muß ein säurebindendes Mittel in mindestens stöchiometrischer Menge zugesetzt werden. Zur Aufarbeitung macht man zweckmä3igerweise das Reaktionsgemisch alkalisch, entfernt flüchtige Stoffe durch Eindampfen und isoliert die Verbindung (II) durch Dekantieren oder Abfiltrieren.

Das 3-Amino-4-benzyl-2-methyl-1 -phenyl-3-pyrazolin-5-on (II) bildet überraschenderweise mit Methansulfonylchlorid einen 1:1-Komplex, der bei 135 bis 136° C unter Zersetzung schmilzt, in den gebriiuchlichen inerten Lösungsmitteln schwer löslich ist und im übrigen die für Molekülverbindungen typische Eigenschaft hat, in seine Komponenten dissozierbar zu sein. Insbesondere zerfällt er in wäßriger Suspension unter Bildung von Methansulfonsäure, Salzsäure und der Verbindung (II). Schon nach 15 Minuten ist das Chlor zu 100% als Chlorid argentometrisch erfaßbar. Beim Alkalischmachen der wäßrigen Suspension und Abfiltrieren erhält man einen Filterrückstand, der nach Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Dünnschichtchromatogramm aus der reinen Verbindung (II) besteht und dessen Gewicht etwa 65% der Einwaage (Theorie 70% der Einwaage) ausmacht.

Die Kondensation Sulfonamidbildung) setzt mit. der Zugabe von Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat ein und verläuft stark exotherm. Bei Einhaltung der in den Beispielen noch genauer beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man Ausbeuten um 80%. Die Isolierung des Endproduktes kann durch Wasserzugabe, Abtrennen und Ansäuern der wäßrig-alkalischen Phase und Abfiltrieren des ausgeschiedenen Produktes erfolgen. Durch Eindampfen der getrockneten organischen Phase läßt sich etwas nicht umgesetztes 3-Amino-3-pyrazolin-5-on zurückgewinnen.

Beispiel 1

a) In einer trockenen Apparatur werden 40,6 g (0,2 Mol) dest. Bcnzylcyancssigsäurc-äthylester, 9,2 g (0,2 Mol) abs. Äthanol und 40,0 g abs. Äther vorgelegt. Man kühlt die Mischung unter Rühren auf 0⁰C ab und leitet unter Einhaltung einer 5" C nicht übersteigenden Temperatur etwa 8,8 g (etwa 0,24 Mol) Chlorwasserstoffgas ein; es entsteht eine klare Lösung. die während 10 Tagen bei 0 bis 5^DC stehengelassen wird und die in dieser Zeitspanne manchmal Kristalle abscheidet. Die Ausbeute an Hydrochlorid von 2-Äthoxycarbony 1 - 3 - phenylpropionsäure - (O - äthylimidat) ist praktisch quantitativ. Die Verbindung wird vorzugsweise ohne weitere Reinigung sofort weiter verarbeitet. .

b) Wenn das erhaltene Hydrochlorid in flüssigem Zustand verblieben ist, gibt man 57,2 g (0.2 Mol) davon langsam unter Rühren und Stickstoffbegasung. bei einer Temperatur von 0 bis 5° C, zu einem Gemisch von 24,4 g (0,2 Mol) dest. 2-Methyl-phenylhydrazin und 50 ml wasserfreiem Pyridin. 1st das Hydrochlorid hingegen erstarrt, beläßt man es im bereits verwendeten Reaktionskolben und überdeckt es mit dem abgekühlten Gemisch von 2-Methyl-phenylhydrazin und Pyridin (24,4 g bzw. 50 ml); durch Durchleiten von Stickstoff bewirkt man ein langsames Auflösen der kristallisierten Masse. Da die Reaktion exotherm verläuft, muß in den beiden Fällen darauf geachtet werden, daß die innere Temperatur bis zum Abschluß des Lösungsvorgangs 5 C nicht überschreitet.

Darauf läßt man die Temperatur unter Rühren auf 2O⁰C steigen, rührt während 4 Stunden weiter und erhitzt das Reaktionsgemisch während 6 Stunden, unter Rühren, bis auf 115° C. Nach dem Erkalten setzt man aus dem gebildeten Pyridinhydrochlorid die Base durch Alkalizugabe frei, dampft am Rotationsverdampfer unter 19 mm Hg bis zur teigartigen Konsistenz ein, versetzt den Rückstand mit 50 ml Wasser und dampft nochmals bis zur teigartigen Konsistenz ein. Man nimmt den Rückstand in 100 ml warmem 96%igem Äthanol auf, läßt etwa 15 ml Äthanol verdampfen und kühlt langsam auf Raumtemperatur ab, wobei sich die Verbindung in Form von großen Kristallen ausscheidet. Nach einigen Stunden filtriert man ab, wäscht mit etwas Äthanol und trocknet im Vakuum bei 6O⁰C. Das 3-Amino-4 - benzyl - 2 - methyl -1 - phenyl - 3 - pyrazolin - 5 - on schmilzt bei 134 bis 136° C, bei 139° C nach nochmaligem Umkristallisieren aus Äthanol. Durch Einengen der Mutterlauge erhält man noch eine kleine Portion der Verbindung. Ausbeute 42 g (etwa 75% der Theorie).

c) Man löst 14 g (etwa 0,05 Mol) 3-Amino-4-benzyl-2 - methyl - 1 - phenyl - 3 - pyrazolin - 5 - on in 100 ml Methylenchlorid und gibt bei Raumtemperatur unter Rühren 12 ml (etwa 0,16 Mol) Methansulfonylchlorid zu. Nach 15 bis 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur beginnt die Ausscheidung eines Produktes aus der Lösung. Man rührt während 15 Stunden weiter und gibt dann 20 g feingemahlenes Natriumhydrid langsam und in kleinen Portionen zu, worauf die Reaktion bald exotherm verläuft. Man hält das Reaktionsgemisch während 2 Stunden am Rückfluß (41 bis 42°C), versetzt mit 50 ml Wasser und erhält dadurch ein klares Zweiphasensystem, das im Scheidetrichter getrennt wird. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser und die wäßrig-alkalische Phase mit Methylenchlorid gewaschen. Durch Eindampfen der vereinigten ur>d getrockneten Methylenchloridphasen am Rotationsverdampfer werden 3 g nicht umgesetztes 3-Amino-4-benzyi-2-methyl-1 -phenyl-3-pyrazolin-5-on (etwa 20% des Ansatzes) wiedergewonnen.

Die wäßrig-alkalischen Lösungen werden vereinigt, mit Eis auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von etwa 10 ml Eisessig unter kräftigem Rühren auf pH 4 bis 5 gestellt. Dabei fällt ein weißes Produkt sofort aus, das nach 10 Minuten Stehenlassen bei O⁰C abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Eiswasser gewaschen und im Trockenschrank bei 6O⁰C im Vakuum getrocknet wird. Man erhält 14 g (etwa 80% der Theorie) rohes 4 - Benzyl - 3 - methansulfonamido - 2 - methyll-phenyl-3-pyrazolin-5-on vom Schmp. 188 bis 194° C.

Diese Verbindung kann dadurch gereinigt werden, daß sie in verdünnter Natronlauge aufgelöst, mit Essigsäure ausgefällt und getrocknet wird. Der Schmelzpunkt beträgt dann 197 bis 198° C.
Analyse (Ci₈H₁₉N₃O₃S, Molgewicht 357,4):

Berechnet ... C 60,49, H 5,36, N 11,76%:

gefunden .... C 60,63, H 5,47, N 11,66%.

Die Verbindung liegt in Form eines weißen, feinkristallischen, bitter schmeckenden Pulvers vor; sie ist in Isopropanol oder Benzol praktisch unlöslich, in Wasser sehr schwer löslich, in Äther schwer löslich, in Methanol, Äthanol, Essigsäureäthylester oder Aceton mäßig löslich, löst sich aber leicht in 0,1 N-Natronlauge unter Bildung des Natriumsalzes.

Beispiel 2
Isolierung des Komplexes (Molekülverbindung)

Man lost 14 g (0,05 Mol) S-Amino^benzyl^-mcthyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-on in 50 ml Methylenchlorid, versetzt mit 17,5 g (0,15 Mol) Methansulfonylchlorid, rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur, hält 5 Stunden bei 0°C, filtriert die entstandenen Kristalle ab und wäscht mit wenig einskaltem Melhylenchloirid. Nach Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur erhält man 16 g (80% der Theorie) Molekülverbindung vom Schmp. 135 bis

zu .136°C(Zers.).

Claims

IO Patentansprüche:

1.3- Amino - 4 - benzyl - 2 - methyl - 1 - phenyl-3 - pyrazolin - 5 - on - Mc thansulfonylhalogenid-(1 :1)-Molekülverbindungen.

2. 3 - Amino - 4 - benzyl - 2 - methyl -1 - phenyl-3-pyrazolin-5-on-Methansulfonylchlorid-(l : I)-Molekülverbindung.

3. Verfahren zur Herstellung der Molekülverbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-4-benzyl-2-methyl - 1 - phenyl - 3 - pyrazolin - 5 - on in einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff mit einem Methansulfonylhalogenid reagieren läßt.

4. Verwendung der Molekülverbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-Benzyl-3-methansulfonamido-2-methyl-1 -phenyl-3-pyrazolin-5-on durch Versetzen einer Verbindung nach Anspruch 1 mit Alkalimetallhydroxyd oder -carbo- r\ Methvlierung des nichtsubstituierten StickstofT- ^] atoms Süels Dimethylsulfat (Ausbeute 90%,