DE2445399A1

DE2445399A1 - Coffeinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel

Info

Publication number: DE2445399A1
Application number: DE19742445399
Authority: DE
Inventors: Giuliana Dr Arcari; Fulvio Luini; Pietro De Dr Micheli; Ugo Scarponi
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1973-09-26
Filing date: 1974-09-23
Publication date: 1975-03-27
Also published as: FR2244521B1; FR2244521A1; GB1428868A; JPS5059389A; US3975389A

Description

PATENTANWÄLTE PROF. DR. OR. J. REITETÖTTER

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE 2445399

DR. WERNER KlNZEBACH

D-aOOO MÜNCHEN 4O. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF(OeB) 37 OS 83 · TELEX 5210200 ISAR D POSTANSCHRIFT: D-BOOO MÜNCHEN 43. POSTFACiH 7βΟ

23. September 1974 M/15342

Societa" Farmaceutici Italia S.p.A. Mailand / Italien

Coffeinderivate, Verfahren zu ihrer • Herstellung und sie enthaltende Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Coffeinderivate und das Verfahren zu ihrer Herstellung.

Insbesondere, betrifft die vorliegende Erfindung die in 8-Stellung substituierten Derivate des Coffeins der allgemeinen Formel:

H₃O-N₁

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worin R.., R-/ R₃ und R. ausgewählt sind unter Chlor, Brom, einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; und das Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die neuen Verbindungen besitzen eine bemerkenswerte broncholytische Aktivität und werden gemäß dem folgenden Schema hergestellt:

1 '

IH-Cl

Ro J

MOOC-(^ ^

•Ν'

M «= Na, K

"3

Insbesondere wird das 8-.% -Hydroxyäthylcoffein (Arch, der Pharmazie, 289, 453, 1956) mit einem geeigneten Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid unter 6-stündigem Schütteln in das entsprechende 8-c?C-Chloräthylcoffein überführt.

Die so erhaltene Verbindung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und wird zum Natrium- oder Kaliumsalz einer Nicotinsäure der allgemeinen Formel:

gegeben, worin R-., R₂/ R₃ und R. die obigen Bedeutungen besitzen,

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Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von 40° bis 110⁰C im Verlauf von 1 bis 5 Stunden.

Am Ende der Reaktion wird die Mischung filtriert und eingedampft.. Zunächst wird der Rückstand mit Wasser, anschließend mit Natriumbicarbonat und wiederum mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird dann mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol kristallisiert.

Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen eine gute broncholytische Aktivität, sie bewirken keine unerwünschten Nebeneffekte und werden bei der Therapie von Bronchialasthma verwendet. Es wurden insbesondere zwei der neuen Verbindungen, nämlich das 8-/0C -(2,4-Dimethylnicotinoyloxy)-äthylj- und das Z-/pC- (nicotinoyloxy) -äthyljcoffein-monohydrochlorid untersucht.

Die broncholytische Aktivität wurde bei erwachten Meerschweinchen bestimmt, und zwar als prozentualer Schutz vor-Bronchialspasmen, die durch ein bronchokonstriktorisches Aerosol von Histaminhydrochlorid (Siegmund, Granger et al., J. Pharm. Exp. Therap. 1947, 9J), 254; Armitage et al., Brit. J. Pharmacol. 1961, 16, 59) hervorgerufen wurde.

Als Vergleichsverbindung wurde Aminophyllin verwendet (Theophyllin + Äthylendiamin), das trotz seiner unerwünschten Nebenwirkungen: beispielsweise durch Coffein bewirkte Exzitation und Reizung der Magenschleimhaut, seif 'einiger Zeit bei der Therapie von Bronchialasthma verwendet wird. """ ·

Die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Daten zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine broncholytische Aktivität besitzen, die höher ist als die von Aminophyllin bei intraperetonealer Verabreichung.

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Tabelle I

	Prozentschutz vor durch	Überlebensraten nach	oraler	-
Substanz Dosis	Histamin bewirkten Spas	48 Stunden Behandlung	Weg	100
kg/kg	men			100
	i.p. Weg, 30' nach Verab	oraler		100
	reichung	Weg,
		60' nach	84
		Verabrei	84	-
		chung	50	100
Aminophyllin 50	24	14	10	100
75	80	31	-	100
100	100	92
150	100	95
200	-	-
8-/OC - (Nicoti- 25	35
noyloxy)- 50	38	-
äthylj-coffein- . 75	94	13
monohydrochlo- 150	-	26
rid '300	-	65
(386/770)
8-/36 -(2,4-Di- 25	22	_
methylnico- 50	39	-
tinoyloxy)- 75	85	39
äthylj-coffein- 150	-	54
monohydro- 300	-	80
chlorid
(386/986)

Die neuen Verbindungen zeigen auch bei oralem Weg eine gute broncholytische Aktivität. Aus den in Tabelle II aufgeführten Werten der LD__Q ergibt sich eindeutig, daß die neuen Verbindungen bei akuter Anwendung bei den untersuchten Tieren weniger toxisch sind als Aminophyllin. Darüber hinaus weisen die mit Aminophyllin behandelten Meerschweinchen, die dem Versuch zur Ermittlung der broncholytischen Aktivität unterworfen werden, eine verzögerte hohe Mortalität auf, die bei den selbst mit hohen Dosen der Verbindungen der Tabelle I behandelten Tieren völlig fehlt.

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Tabelle II

Akute Toxizität

LD₅₀ mg/kg

Meerschweinchen Maus Substanz °) χ

i.p. os i.p. os

Aminophyllin 130 220 220 400

8-1 oC - (nicotinoyloxy)-

äthylj -coffein 220 440 445 520

-(2,4-Dimethylnicotinoyloxy)-äthyll -coffein . - - 320 500

°). Verbindungen gelöst in physiologischer Lösung

x) Verbindungen suspendiert in 5 %igem Gummi arabicum.

Die unerwünschte Wirkung auf das Zentralnervensystem wurde durch den Test bezüglich der Stärkung der audiogenen Convulsionen bei der Maus (Werboff et coll., Amer. J. Physiol., 201, 830, 1961) bestimmt.

Bekanntlich potenzieren die Theophyllinderivate die Wirkungen des akustischen Stimulus (motorische Bewegung, klonische und tonische Konvulsiorie'n, die zum Tod der Tiere führen können) Aus den derzeit verfügbaren Daten ergibt sich, daß Aminophyllin eine bemerkenswerte Stärkung der Wirkungen des akustischen Stimulus bei der intraperitonealen Dosis von 50 mg/kg hervorruft und den Tod von 50 % der behandelten Tiere bewirkt. Die unter denselben Bedingungen bis zu einer i.p. Dosis von 150 mg/kg untersuchten zwei erfxndungs.gemäßen Verbindungen bewirken nicht den Tod irgendeines behandelten Tiers.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

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Beispiel 1

8-oC -Chloräthylcoffein

10g 8-tfC-Hydroxyäthylcoffein (Arch, der Pharmazie, 289, 453, 1956) werden unter Schütteln zu 100 ml Thionylchlorid zugegeben. Nach 6-stündigem Rückflußkochen wird der Überschuß an Reaktionsmittel unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand wird mit Petroläther gewaschen. Das praktisch reine 8-o<t-Chloräthylcoffein wird in quantitativer Ausbeute erhalten und schmilzt nach Umkristallisation aus wasserfreiem Benzol bei 190⁰C.

Beispiel .2

8-/,(X - (Nicotinoyloxy) -äthylj-cof f ein

2,57 g 8-oc-Chloräthylcoffein werden in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 2,98 g trockenem Kaliumnicotinat versetzt. Die Mischung wird unter Schütteln 1 Stunde auf 100⁰C erhitzt, anschließend abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der mit Wasser gewaschene Rückstand ergibt 3,1 g leicht verunreinigtes Produkt, das durch Kristallisation aus 95 %igem Äthanol gereinigt wird. Schmelzpunkt-(EtOH) 16O⁰C; das Monohydrochlorid schmilzt bei 200° bis 21O⁰C.

Beispiel 3

8-Ze^ - (5-Bromnicotinoyloxy) -äthylj-cof fein

2,87 g 8-OC-Chloräthylcoffein werden in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 2,7 g des Natriumsalzes von trockener 5-Brom-nieotinsäure versetzt.

Man erhitzt die Mischung unter Schütteln 4,5 Stunden auf 50⁰C

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und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Das Rückstandsöl wird mit Chloroform und wäßrigem Bicarbonat behandelt.

Die organische Phase wird mit Bicarbonat und Wasser gewaschen und wird anschließend getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3 g eines Feststoffs, der zur Hauptsache aus dem gewünschten Produkt besteht. Schmelzpunkt 140 bis 150 ⁰C nach zweimaliger Umkristallisation aus absolutem Äthanol.

Beispiel 4

Q-I⁰⁶- (2,4-Dimethylnicotinoyloxy) -äthylj-eof fein

1,54 g 8-^-Chloräthylcoffein werden in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 1,75 g des Natriumsalzes von trockener 2,4-Dimethy!nicotinsäure versetzt.

Die Mischung wird unter Schütteln 4 Stunden auf 100⁰C erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Der mit'Wasser gewaschene feste Rückstand ergibt 2 g leicht verunreinigtes Produkt, das durch Kristallisation aus 95 %-igem Äthanol gereinigt wird. Schmelzpunkt 164⁰C; das Monohydrochlorid schmilzt bei 195⁰C.

Beispiel 5

Gemäß der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

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- 8 - M/15 34 2

-(2,6-Dimethylnicotinoyloxy)-äthylj-coffein; Schmelzpunkt 16O⁰C (Hydrochlorid: Schmelzpunkt 200 bis 210⁰C);

8-/"°* - (2-Methoxynicotinoyloxy) -äthylj-cof fein; Schmelzpunkt 178°C;

- (5-Methoxynicotinoyloxy) -äthylj-cof fein;

-(6-Methylnicotinoyloxy)-äthylj-coffein; Schmelzpunkt 192⁰C (Hydrochlorid: Schmelzpunkt 165 bis 180⁰C)

8-fot (2-Chlornicotinoyloxy)-äthylj-cof fein; Schmelzpunkt 152°C;

-(2_/4-Dichlor-6-methylnicotinoyloxy)-äthylJ-coffein; Schmelzpunkt 168⁰C;

8-^ - (2_/4-Dimethoxy-6-methylnicotinoyloxy) -äthylj-coffein; Schmelzpunkt 208 - 210⁰C;

8-/^ - (2., 6-Dimethyl-4-methoxynicotinoyloxy) -äthylj-coffein; Schmelzpunkt 135 bis 138⁰C (Hydrochlorid 160° bis 165°C);

8-lpe _(2,4-Dimethyl-6-methoxy-nicotinoyloxy)-äthylj-coffein; %-[oC -(2,6-Dimethyl-4-chlornicotinoyloxy)-äthylj-eoffein; Schmelzpunkt 158⁰C;

8-/j* - (2-Methoxy-4-chlor-6-methylnicotinoyloxy) -äthyljcoffein; Schmelzpunkt 168° bis 17O⁰C;

8-Z^ -(5-Methylnicotinoyloxy)-äthylj-coffein; Schmelzpunkt 11O⁰C (Hydrochlorid: 190° bis 195°C).

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Claims

- 9 - M/15

Patentansprüche

1'. Verbindungen der allgemeinen Formel:

worin R₁, R₂, R₃ und R^ ausgewählt sind unter Chlor, Brom, einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
2 . 8- «TC-Chloräthylcof fein.
3. S-fa-(Nicotinoyloxy)-äthylj-coffein.
4. 8-/c*£ - (5-Bromnicotinoyloxy) -äthylj-eoffein.
5. 8-Z^ -(2,4-Dimethylnicotinoyloxy)-äthylJ-coffein.
6. 8-Z^ -[2,o-DimethylnicotinoyloxyJ-athylJ-coffein.
7. 8-I⁰⁶ -(2-Methoxynicotinoyloxy)-äthylj-coffein.
8. 8-L°t~- (5-Methoxynicotinoyloxy) -äthyl7-cof f ein.
9. 8-/^ -(ö-MethylnicotinoyloxyJ-äthylJ-coffein.
10. 8-^ -(2-Chlornicotinoyloxy)-äthyl7-coffein.
11 . 8-LP^ - (2,4-Dichlor-6-methylnicotinoyloxy) -athylj^-coffein.

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- 10 - M/15342
12. 8-/σί· - (2,4-Dimethoxy-6-methylnicotinoyloxy) -äthyl^-coffein.
13. 8-L°^ -(2,6-Dimethyl-4-methoxynicotinoyloxy)-äthyl7~coffein.
14. 8-/^ -(2,4-Dimethyl-6-methoxynicotinoyloxyl) -äthyl^-coffein.
15. 8-/U -(2,6-Dimethyl-4-chlornicotinoyloxy)-äthyl_7-coffein.
6 . 8-f⁰⁶ - (2-Methoxy-4-chlor-6-methylnicotinoyloxy) -äthy 1/-COf f ein!
17. 8-/OC -(5-Methylnicotinoyloxy)-äthyij-coffein.
18. Verfahren zur Herstellung neuer Coffeinderivate der Formel:

worin R., R₂, R₃ und R₄ ausgewählt sind unter Chlor, Brom, einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, dadurch gekennzeichnet, daß man das 8-CX/-Hydroxyäthylcoffein durch ein geeignetes Chlorierungsmittel, vorzugsweise Thionylchlorid in das entsprechende e-^-Chloräthylcoffein überführt und das so erhaltene Produkt in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise wasserfreiem Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 40 und 110⁰C 1 bis 5 Stunden mit dem Natriumoder Kaliumsalz einer Nicotinsäure der Formel:

^Rl

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worin R₁, R₂, R₃ und R₄ die obigen Bedeutungen besitzen, behandelt und das Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Äthanol, kristallisiert.

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19. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehr Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 17 in Mischung mit einem geeigneten Träger für orale oder parenterale Verabreichung enthält.

5 0 9 813/1152 original inspected