DE1911464B2 - 3,4-Dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

3,4-Dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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DE1911464B2 DE1911464A DE1911464A DE1911464B2 DE 1911464 B2 DE1911464 B2 DE 1911464B2 DE 1911464 A DE1911464 A DE 1911464A DE 1911464 A DE1911464 A DE 1911464A DE 1911464 B2 DE1911464 B2 DE 1911464B2
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Description

(III)
S R3
NH-R
ίο
sowie deren Salze mit Säuren, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Diäthylaminoäthyl- oder-propylgruppe bedeutet.
2. 1 - (2 - Diäthylamino - äthylamino) - 3,4 - dihydroisochinolin.
3. l-Amino-3,4-dihydroisochinoIin.
4. Verfahren zur Herstellung der 3,4-Dihydroisochinoline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel
NH2R (H)
in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem 3,4-Dihydroisochinolin der allgemeinen Formel
(Hl)
S-R3
in der R3 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, oder mit einem Salz dieser Verbindung umsetzt und gegebenenfalls anschließend die so erhaltene Base in ein Salz mit einer Säure überführt.
5. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und den pharmazeutisch übliehen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die vorliegende Erfindung betrifft 3,4-Dihydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel
(D
55
towie ihre Additionssalze mit Säuren, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Diäthylaminoäthyl- oder -propylgruppe bedeutet, ihre Herstellung und Arzneimittel, bestehend aus einer der oben genannten Verbindungen und den pharmazeutisch üblichen Hilfs- and Trägerstoffen.
Die Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze und Säuren können hergestellt werden, indem man ein Amin der allgemeinen Formel
ί>5 NH2R (II)
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in der R3 einen Alkylrest mit 1 bis j Kohlenstoffatomen darstellt, oder mit einem Salz dierer Verbindung umsetzt und gegebenenfalls anschließend die so erhaltene Base in ein Salz mit einer Säure überführt.
Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel III in freier Form verwendet, so wird die Reaktion vorzugsweise durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, Toluol oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 50 C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs durchgeführt. Es ist besonders vorteilhaft, das Erhitzen in einer inerten Atmosphäre, wie beispielsweise einer Stickstoffatmosphäre, durchzuführen. Die Reaktion ist im allgemeinen nach einer Erhit/ungszeit zwischen 10 und 30 Stunden beendet.
Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel III in Form eines Salzes, insbesondere des Hydrojodids, verwendet, ist es günstig, in einem Alkohol, wie beispielsweise Äthanol, bei einer Temperatur zwischen 50 und 80 C während 30 Minuten bei 10 Stunden zu arbeiten.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 3,4-Dihydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel III können nach der von M. Lora-Taniayo und Mitarb.. Tetrahedron, suppl., Nr. 8 (Teil 1), S. 303 (November 1966). beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein sollte.
Die erfindungsgemäßen Produkte sowie ihre Addinen in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther. Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die erfindungsgemäßen Produkte so wie ihre Additionssalze weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie sind als Hustenmittel sehr wirksam. Sie haben gute Ergebnisse bei physiologischen Versuchen an Tieren bei Dosen zwischen 0,5 und 10 mg/kg bei Verabreichung auf intravenösem Wege und zwischen 10 und 50 mg/kg bei Verabreichung auf oralem Wege, insbesondere bei Meerschweinchen bei der Technik der Hustenerzeugung
19 Π 464
Inhalation von Citronensäure-Aerosolen, er- «,. Beim Vergleich mit Codeinphosphat haben „.„. die erfindungsgemäßen Verbindungen als sehr jjjel wirksamer erwiesen.
Die erfindungsgemäßen Produkte sowie ihre Ad-(fitionssalze mit Säuren weisen auch interessante defibrfllierende Eigenschaften auf. In vitro haben sie sich bei Konzentrationen zwischen 1 und lOmgl als wirksam bei der Prüfung der Verlängerung der Refraktairperiode bei isolierten Kaninchenherzvorhöfen(G.S.Dawes,Brit. J. Pharmacol., l,90[1946]) erwiesen. In vivo haben sich die Produkte als wirksam bei Kaninchen gegen durch Aconitin (Merck Index, g. Aufl. [1968] S. 15) erzeugte, elektrodiographisch nachweisbare Störungen und beim Meerschweinchen gegen die toxische Wirkung von g-Strophanthin auf das Herz. (A.Sekiya und E. M.Vaughan Williams. BnL J. Pharmacol., 21,462 [1963]) bei Dosen zwischen 0,5 ucd 10 mg/kg i. v. gezeigt, wobei diese Wirksamkeit ein Vielfaches der Wirksamkeit des als gutes defibrillierendes Mittel bekannten Chinidins beträgt.
Es wurden die folgenden Vergleichsversuche durchgeführt.
I. Hustenstillende Wirksamkeit
Husten-Technik beim Meerschweinchen
im Wachzustand (Zitronensäure-Aerosole)
1. Versuchsbeschreibung
Diese Technik besteht darin, die Dosis des Produkts zu bestimmen, die bei 50% der Meerschweinchen (DE50) die Anzahl von Hustenanfällen, die durch Inhalation von Aerosolen einer 20%igen Zitronensäure-Lösung hervorgerufen werden, um wenigstens 60% zu vermindern.
Die Meerschweinchen werden einzeln 10 Minuten lang einer Husten erregenden Atmosphäre ausgesetzt. Die Bestimmung des Hustens wird bei jedem Meerschweinchen 5 Minuten lang vor (Blindversuch) und 5 Minuten lang nach (Testversuch) der Injektion des Produkts vorgenommen. Das Produkt wird auf intravenösem Wege (mittels eines Polyäthylenschlauchs, der vorher in eine Jugularvene eingeführt wurde) während des Aufenthalts des Tieres in der Husten erregenden Atmosphäre injiziert. Man nimmt 8 bis 10 Meerschweinchen pro Dosis und 2 bis 3 Dosen pro Produkt.
Andererseits wird für jedes Produkt unter den gleichen, wie für die Hustentechnik angewendeten Injektionsbedingungen, die maximale tolerierte Dosis (DMT) bestimmt. Die DMT ist die Dosis, die unmittelbar unter der Dosis liegt, die bei der Mehrzahl der Meerschweinchen die ersten bemerkbaren Nebeneffekte erzeugt; dabei wird das Produkt in geometrisch um einen Faktor von 1,3 ansteigenden Dosen injiziert (5 Meerschweinchen pro Dosis).
Die Schutzwirkung wird durch das folgende Verhältnis angezeigt
DMT (Nebenwirkungen)
DE50 (huslenstillende Wirkung)
Das Verhältnis ist um so größer, je besser das Produkt ist.
2. Ergebnisse
Produkt von
Beispie] 		DE50 DMT Schutzwirkung
(mg/kg i.V.) (mg/kg i-v.) (PMT/DE«)
ί und 5 1,4 26 18,5
2 1,9 17 9
3 2,7 45 16,6
Codein 4 17 4,2
phosphat
II. Defibrillierende Wirksamkeit
Antagonismus gegen die elektrocardiographischen
Anomalien, die beim urethanisierten Kaninchen
durch Akonitin hervorgerufen werden
1. Versuchsbeschreibung
Beim urethanisiertera Kaninchen (1 bis 1,25 g/kg i. v.) erzeugt Akonitin auf intravenösem Wege, bei einer Dosis von 0,030 mg/kg (Injektionsgeschwindigkeit: 1 mJ/Min.; Injektionsvolumen.· 1 ml/kg Gewicht des Kaninchens), 3 bis 6 Minuten nach beendigter Injektion, anomale elektrocardiographische Erscheinungen (Bradyarythmie, ventrikuläre Extrasystolen) die in den meisten Fällen 15 bis 30 Minuten nach der Injektion zur ventrikulären Fibrillation führen.
Das zu untersuchende Produkt wird auf intravenösem Wege unmittelbar vor dem Akonitin unter den gleichen Bedingungen für Geschwindigkeit und Volumen der Injektion, wie für das letztere injiziert. Die elektrocardiographische Aufzeichnung wird unter D2-Ableitung (rechter Arm — linkes Bein) ohne Unterbrechung, beginnend etwa 10 Minuten vor der Injektion des zu untersuchenden Produktes und bis 30 Minuten nach Injektion des Akonitins aufgenommen (a). Während der gesamten Beobachtungsperiode wird die elektrocardiographische Aufnahme während Perioden von 5 bis 10 Sekunden vor und während der Injektion der Produkte und unmittelbar nach der Injektion des Akonitins und anschließend alle 5 Minuten bei großer Geschwindigkeit aufgenommen (b).
Bei jedem Versuch werden 4 Testkaninchen (physiologische Lösung), 4 Kaninchen pro Dosis (männliche Kaninchen mit einem Gewicht zwischen 1,8 und 2,5 kg) und 2 bis 3 Dosen pro Produkt eingesetzt.
Als geschützt wird jedes Kaninchen bezeichnet, dessen Elektrocardiogramm während der 30 Beobachtungsminuten, die auf die beendete Akonitin-Injektion folgen, keine Anomalie zeigt.
Die DF50 eines Produkts (nach der cumulaliven Methode berechnet) ist die Dosis, die 50% der Kaninchen gegen durch Akonitin hervorgerufene Anomalien des Elektrocardiogramms schützt.
(a) Abrollgeschwindigkeit des Papiers:
10 mm pro Minute.
(b) Abrollgeschwindigkeit des Papiers:
10 mm pro Sekunde.
2. Ergeb nisse I)Ii50
Produkt von Heispiel (mg/kg i.v.
1,35
1 und 5 4,2
2 0,45
4 10
Chinidin
111. Toxizität 1. Versuchsbeschreibung
Bestimmt wird die Dosis des Produkts, die bei Mäusen bei Verabreichung auf intravenösem Wege den Tod von 50% der Versuchstiere bewirkt (DL50 mg/kg i. v.).
2. Ergebnisse
mg/kg i. v.
■Vodukt von Beispiel
1 und 5
26.5
etwa 35
Codeinphosphat
Chinidin
67
Die wegen ihrer Hustenmittelwirksamkeit interessantesten Produkte der allgemeinen Formel 1 sind:
l-(2-Diäthylamino-äthylamino)-3,4-dihydro-
isochinolin und
1 -Amino-3,4-dih ydroisochinolin.
Die wegen ihrer defibrillierenden Wirksamkeit interessantesten Produkte der allgemeinen Formel I sind:
l-(2-Diäthylamino-propylamino)-3,4-dihydro-
isochinolin und
l-(2-Diäthylamino-äthylamino)-3,4-dihydro-
isochinolin.
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form der pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Gebrauchsdosen nichttoxischen Additionssalze.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kann man die Salze von anorganischen Säuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder die Salze organischer Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate. Fumarate, Maleinate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-/i-oxynaphthoate) oder die Salze von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Man erhitzt ein Gemisch von 10 g 1-Methylthio-3,4 - dihydroisochinolin, 26 g 2 - Diäthylamino - äthylamin und 25 ecm Dimethylformamid 16 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei 113 C. Man setzt anschließend 200 ecm Wasser zu und extrahiert das abgeschiedene öl einmal mit 100 ecm und dann zweimal mit je 50 ecm Äther. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit je 50 ecm Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (30 mm Hg) und lösi das zurückbleibende öl (11,6g) in 300 ecm Aceton. Dieser Lösung setzt man dann 25 ecm einer ätherischen Lösung von trockenem Chlorwasserstoff (3,7 n) zu. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert und viermal mit je 15 ecm Aceton wäscht. Man erhält so ! 3,6 ^ 1 - (2 - Diäthylamino - äthylamino) - 3,4 - dihydroisochinolin-dihydrochlorid vom F. = 232 bis 235° C (Zers.).
Das 1 -Methylthio-S^-dihydroisochinolin kann nach M. Lora-Tamayo, Tetrahedron, suppl. Nr. 8 (Teil 1) S. 303 (November 1966), hergestellt werden.
Beispiel 2
Man erhitzt eine Lösung von 10 g 1-Methylthio-3,4-dihydroisochinolin in 29,2 g 1-Diäthylamino-
2-aminopropan und 25 ecm Dimethylformamid unter Stickstoffatmosphäre 20 Stunden unter Rückfluß. Man gießt das Gemisch in 200 ecm Wasser und extrahiert das sich abscheidende öl zweimal mit je 100 ecm Äther. Die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit je 100 ecm Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (30 mm Hg). Man löst das erhaltene öl (16 g) in 50 ecm Isopropanol und setzt eine Lösung von 13 g Fumarsäure in 200 ecm Isopropanol zu. Man filtriert die erhaltenen Kristalle ab und wäscht sie zweimal mit je 20 ecm Aceton. Man erhält so 19 g 1-[1-Diäthylaminopropyl - (2) - amino] - 3,4 - dihydroisochinolin - fumarat. das bei 172 C und dann bei 176° C schmilzt.
35
Beispiel 3
Man erhitzt eine Lösung von 20,2 g 1-Methylthio-3,4-dihydroisochinolin und 15,9 g Ammoniumjodid in 100 ecm einer äthanolischen 1,6 n-Ammoniaklösung IV2 Stunden unter Rückfluß. Dann gießt man das Gemisch in 1000 ecm Äther. Es kristallisiert ein Produkt aus. das man abfiltriert und zweimal mit je 100 ecm Äther wäscht. Man erhält so 24,8 g 1-Amino-3,4-dihydroisochinolin-hydrojodid vom F. = 118 C.
Beispiel 4
Man erhitzt eine Lösung von 21,4g 1-Methylthio-
3,4-dihydroisochinolin-hydrojodid, 10,8 g 2-Diäthylamino-propylamin mit einem Reinheitsgrad von 93% und 9,8 ecm 7,8 n-Jod wasserstoffsäure in 200 ecm Äthanol 1 Stunde unter Rückfluß. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert und viermal mit je 10 ecm eiskaltem Äthanol wäscht. Man erhält so 32,6 g 1 -(2-Diäthylamino-propylamino)-3,4-dihydroisochinolindihydrojodid vom F. = 223 bis 2250C.
Das 2-Diäthylamino-propylamin kann nach V. Prelog, HeIv. Chim. Acta, 26, 1172 (1943), hergestellt werden.
Beispiel 5
Man erhitzt eine Lösung von 700 g 1-Methylthio-3,4-dihydroisochinolin-hydrojodid, 294 g 2-Diäthylamino-äthylamin und 330 ecm 7,8 n-Jodwasserstoffsäure in 7000 ecm Äthanol 1 Stunde unter Rückfluß. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert und zweimal mit je 250 ecm Äthanol und dann
7 8
zweimal mit je 500ecm Äther wäscht. Man erhält beispielsweise Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat,
so 887 g l-(2-Diäthylamino-äthylamino)-3,4-dihydro- enthalten.
isochinolin-dihydrojodid vom F. = 2O4°C. Die or- Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Ver-
ganischen Mutterlaugen werden unter vermindertem abreichung kann man pharmazeutisch verwendbare
Druck (30 mm Hg) eingedampft, und der Rückstand s Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und
wird in 750 ecm siedendem Äthanol aufgenommen. Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel,
Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert wie beispielsweise Wasser oder Paraffinöl, enthalten,
und zweimal mit je 100 ecm Äthanol und dann Diese Zusammensetzungen können auch andere Sub-
viermal mit je 100 ecm Äther wäscht. Man erhält stanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise
noch 166 g l-(2-Diäthylamino-äthylamino)-3,4-dihy- io Netzmittel, Süßmittel oder aromatisierende Mittel,
droisochinolin-dihydrojodid vom F. = 2020C. enthalten.
Man nimmt 1048 g dieses Dihydrojodids in Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur
5000 ecm Wasser, 2500 ecm Methylenchlorid und parenteralen Verabreichung können wäßrige oder
420 ecm 10 η-Natronlauge auf. Dann trennt man die nicht wäßrige sterile Lösungen, Suspensionen oder
organische Schicht ab und reextrahiert die wäßrige >s Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann
Schicht mit 500 ecm und dann mit 300 ecm Methylen- man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche
chlorid. Die vereinigten organischen Extrakte werden öle, insbesondere Olivenöl, und die injizierbaren or-
mit 1000 ecm Wasser gewaschen und über 300 g Na- ganischen Ester, wie beispielsweise Athyloleat, ver-
triumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter wenden. Diese Zusammensetzungen können auch Ad-
vermindertem Druck (30 mm Hg) verdampft. Der 20 juvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel
Rückstand wird in 1240 ecm Äthanol gelöst und mit und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann
700 ecm einer ätherischen 6 n-Chlorwasserstofflösung auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mit
versetzt. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen
abfiltriert und mit 200 ecm Äthanol und dann sechs- von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung,
mal mit je 200 ecm Aceton wäscht. Man erhält so 25 durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können
606 g 1 - (2 - Diäihylaminoäthylamino) - 3,4 - dihydro- auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen
isochinolin-dihydrochlorid vom F. = 233 bis 234° C. hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren
aus einer Verbindung gemäß Formel I und gegebenen- sterilen Medium gelöst werden können,
falls aus den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und 30 ^ie Zusammensetzungen zur Verabreichung auf
Trägerstoffen bestehen, stellen einen weiteren Gegen- rectalem Wege sind Suppositorien, die außer dem
stand der vorliegenden Erfindung dar. Diese Zusam- wirksamen Produkt Excipientien, wie beispielsweise
mensetzungen können auf oralem, rectalem oder Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten können,
parenteralem Wege oder in Form von Salben ver- In der Humantherapie hängen die Dosen von der
wendet werden. 35 gewünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabrei- Wenn die Produkte als Hustenmittel verwendet
chung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Gra- werden, so liegen die Dosen im allgemeinen zwischen
nulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzun- 25 und 250 mg Wirksubstanz je Tag bei oraler Ver-
gen ist das erfindungsgemäße wirksame Produkt mit abreichung für einen Erwachsenen. Wenn die Pro-
einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, 4° dukte als defibrillierende Mittel verwendet werden,
wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke, liegen die Dosen im allgemeinen zwischen 100 und
vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch 1000 mg je Tag bei oraler Verabreichung für einen
andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie Erwachsenen.
6S5

Claims (1)

19 Π Patentansprüche:
1. 3,4 - Dihydroisochinoline der allgemeinen Formel
in an sich bekannter Weise mit einem 3,4-Dihydroisochinolin der allgemeinen Formel
DE1911464A 1968-03-06 1969-03-06 3,4-Dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE1911464C3 (de)

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