NO126271B

NO126271B -

Info

Publication number: NO126271B
Application number: NO00921/69A
Authority: NO
Inventors: Claude Jeanmart; Mayer Naoum Messer; Pierreouard Simon
Original assignee: Rhone Poulenc Sa
Priority date: 1968-03-06
Filing date: 1969-03-05
Publication date: 1973-01-15
Also published as: ES364451A1; DE1911464B2; DE1911464C3; DK131373C; YU33785B; IE32656L; FI48588C; FR2028672A6; NL6902996A; DK131373B; BE729413A; FI48588B; AT289121B; SE352890B; GB1264485A; IL31735A; US3644366A; AT289118B; YU55069A; AT289120B

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av tera-

peutisk virksomme 3,4-dihydro-isokinolinderivater.

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3,4-dihydro-isokinolinderivater med den generelle formel

samt deres syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter idet et av symbolene R-^ og R2 betegner en alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer, en hydroksyalkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer,

Kfr. kl. l?p- 6

en dialkyl-aminoalkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer i hver al-kyldel,eller en 4-metyl-piperazinylalkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer i alkyldelen mens den andre av symbolene R-^ og R;,, betegner et hydrogenatom eller symbolene R1g R2 betegner samtidig et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer, eller

gruppen N^RR<1> betegner en 4-metyl-l-piperazinylgruppe, og de to symboler R bitegner hver for seg et hydrogenatom eller en metoksy-. gruppe eller danner sammen en metylendioksygruppe, med det forbehold at bare et av symbolene R kan betegne en metoksygruppe når symbolene R^ og R2 begge betegner hydrogenatomer, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at man omsetter et amin med den generelle formel

hvor og R^ har den ovenfor angitte betydning, med et 3>4-dihydro-isokinoll irvderivat, eller et salt herav med den generelle formel

hvor R har den ovenfor angitte betydning og R^ betegner en alkylgruppe inneholdende 1-3 karbonatomer,

og at man deretter eventuelt omdanner den således dannede base til et addisjonssalt med en syre eller til et kvaternært ammoniumsalt.

Når man anvender en forbindelse med den generelle formel III i fri form, utføres reaksjonen fortrinnsvis ved oppvarmning i

et organisk oppløsningsmiddel, som etanol, toluen, dimetylformamid ved en temperatur mellom 50°C og koketemperatur for reaksjonsblandingen. Det er spesielt fordelaktig å utføre oppvarmningen i en inert atmosfære som en nitrogenatmosfære. Reaksjonen er vanligvis avsluttet etter en oppvarmningstid mellom 10 og 30 timer.

Når man anvender et produkt med den generelle formel III i form av salt, foretrekkes det å arbeide i nærvær av en alkohol, som etanol og ved en temperatur mellom 50 og 80°C i 30 minutter til 10 timer.

De som utgangsmateriale anvendte 3,4-dihydroisokino-linderivater med den generelle formel III kan fremstilles i henhold til dén metode som er beskrevet av M. Lora-Tamayo nr. fl., .Tetrahedron,

suppl. nr. 8 (del 1), side 3^3 (november 1966).

Forbindelser med den generelle formel III kan også fremstilles ved ringslutning av et isotiocyanat med den generelle formel

hvori R har den ovenfor angitte betydning, etterfulgt av alkylering. Ringslutningen utføres vanligvis ved oppvarmning i svovelsyre eller polyfosforsyre eller ved omsetning av aluminiumklorid i n-heptan.

De nye forbindelser med den generelle formel I kan eventuelt renses ved hjelp av fysikalske metoder (som destillasjon, krystallisasjon, kromatografi) eller kjemiske metoder (som dannelse av salter, krystallisasjon av disse og deretter spaltning i alkalisk miljø). Ved disse arbeidsoperasjoner er det likegyldig hvilken type anion saltet har, idet det eneste vilkåret er at saltet er veldefi-nert og lett krystalliserbart. De i henhold til oppfinnelsen fremstilte forbindelser kan omdannes til syreaddisjonssalter og til kvaternære ammoniumsalter. Addisjonssaltene kan fås ved omsetning av forbindelsene med syrer i egnet oppløsningsmiddel. Som organiske oppløsningsmidler anvender man eksempelvis alkoholer, etere, ketoner eller klorerte oppløsningsmidler. De dannede salter faller ut etter eventuell konsentrasjon av disses oppløsning og adskilles ved filtrering eller dekantering.

De kvaternære ammoniumsaltene kan fås ved omsetning

av de nye forbindelser med estere, eventuelt i et organisk oppløs-ningsmiddel ved vanlig temperatur eller hurtigere ved lett oppvarmning.

De nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen samt også deres addisjonssalter og deres kvaternære ammoniumsalter har interessante farmakodynamiske egenskaper. De er meget aktive som hostemot-virkende midler. De har gitt godt resultat ved fysiologiske forsøk på dyr ved intravenøse og orale doser mellom 0,5 og 10 mg/kg resp. mellom 10 og 50 mgAg, spesielt på marsvin ved teknikk med hoste fremkalt ved inhalering av aerosoler av sitronsyre.

Forbindelsene som også deres addisjonssalter og deres kvaternære ammoniumsalter har likeledes innvirkning mot hjerteflimmer. In vitro i konsentrasjoner mellom 1 og 10 mg pr. liter viser de seg aktive ved studiet av forlengning av refraktærperioden hos hjerteforkammer isolert fra kaniner (Dawes G.S., Brit. J. Pharmacol, 1, (1946))- In vivo viser disse forbindelser seg aktive på kanin overfor elektrokardiografiske anomalier fremkalt av akonitin og på marsvin overfor giftinnvirkning på hjertet fremkalt av ouabain (A. Sekiya g Vaughan Williams E.M, Brit. J. Pharmacol., 21, 462 (I963)) ved doser mellom 0,5 og 10 mg/kg intravenøst.

De forbindelser med den generelle formel I som er mest interessante for sin hostestillende virkning er: l-(2-dietylamino-etylamino)-3,4-dihydro-isokinolin og

l-amino-3,4-dihydro-isokinolin!.

De forbindelser med den generelle frmel I^sem er mest interessante fer sin innvirkning mot hjerteflimmer er: l-(2-dietylamino-propylamino)-3,4-dihydro-isokinplin . g

l-( 2-dietylaminp-etylaminp) -3,4-dihydrp-ispkinplin:.

For medisinsk bruk anvender man de nye forbindelser enten i frm av baser eller i frm av farmasøytisk gdtagbare addi-sjnssalter eller kvaternære ammeniumsalter, dvs. ikke tPxiske ved anvendelsesdosene.

Som eksempel på farmasøytisk godtagbare addisjonssalter kan nevnes salter av uorganiske syrer (som klorhydrater, acetater, nitrater, fosfater) eller av organiske syrer (som acetater, propinater, succinater, benzater, fumarater, maleater, tartrater, tefyllinacetater, salicylater, fenelftalinater, metylen-bis-P-ksinaftater) eller av substitusjnsderivater av disse syrer.

Sem eksempel på farmasøytisk gdtagbare kvaternære ammeniumsalter kan nevnes derivater av uerganiske eller erganiske estere sm klor-, brm- eller jedmetylater, -etylater, -allylater eller benzylater, metyl- eller etylsulfater, benzerisulfenater eller substitusjonsderivater av disse forbindelser.

Eksempel 1.

Man oppvarmer til tilbakeløp under nitrogenatomsfære i 16 timer en eppløsning av 15 g l-prppyltip-3,4-dihydrp-ispkinplin . 1 150 ml av en 40$-ig etanplisk pppløsning av dimetylamin (40 g pr.

100 ml). De flyktige produkter elimineres ved konsentrasjon under redusert trykk (30 mm Hg). Den dannede olje (13,8 g) oppløses i 50 ml aceton. Man tilsetter en oppløsning av 7»1 g vannfri oksal-syre i 50 ml aceton. Et produkt utkrystalliserer,, som man filtrerer og vasker med fire ganger 20 ml aceton. Man får således 11,5 g 1-dimetylamino-3,4-dihydro-isokinolin-oksalat som etter omkrystallisering i acetonitril smelter ved l6l°C.

l-propyltio-3,4-dihydro-isokinolin kan fremstilles

i henhold til M. Lora-Tamayo m.fl., Tetrahedron, suppl. nr. 8 (del 1) side 303 (november 1966).

Eksempel 2.

Man oppvarmer til 113°C under nitrogenatmosfære i

16 timer en blanding av 10 g l-metyltio-3,4-dihydro-isokinolin,

26 g 2-dietylamino-etylamin og 25 ml dimetylformamid. Man tilsetter deretter 200 ml vann og ekstraherer den olje som har dekantert med en gang 100 ml, deretter to ganger 50 ml eter. De forenede organiske ekstrakter vaskes med to ganger 50 ml vann og tørkes deretter over natriumsulfat. Man fordamper oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (30 mm Hg) og oppløser den gjenværende olje (11,6 g) i 300 ml aceton. Til denne oppløsning setter man da 25 ml av en eteroppløsning av

tørr klorhydrogensyre (3>7_n). Et produkt utkrystalliserer som man filtrerer og vasker med fire ganger 15 ml aceton. Man får således 13,6 g 1-(2-dietylaminoetylamino)-3,4-dihydro-isokinolin-diklorhydrat, som smelter ved 232 - 235°C (under spaltning).

l-metyltio-3,4-dihydro-isokinolin kan fremstilles ifølge M. Lora-Tamayo, Tetrahedron, suppl. nr. 8 (del 1), side 303 (november 1966).

Eksempel 3.

Man oppvarmer under nitrogenatmosfære i 20 timer

ved 130°C en oppløsning av 40 g l-metyltio-3,4-dihydro-isokinolin og 90 g 1-metyl-piperazin i 100 ral dimetylformamid. Man tilsetter deretter 800 ml vann og ekstraherer det produkt som er dekantert med en gang 250 ml, deretter tre ganger 150 ml etylacetat. De forenede organiske sjikt tørkes over natriumsulfat. Man fordamper opp-løsningsmidlet under nedsatt trykk (30 ml Hg). Man oppløser den dannede olje (41 g) med en oppløsning av 17 ml svovelsyre (d = 1,83)

i 510 ml etanol. Et produkt utkrystalliserer som man filtrerer fra under sug og vasker med to ganger 25 ml etanol. Man omkrystalliserer det i 650 ml etanol og får således 39 g produkt som smelter ved 248 - 250°C. Man oppløser 39 g av det således dannede krystallinske

produkt i 80 ml vann. Man tilsetter 100 ml metylenklorid og tilsetter den organiske fase og ekstraherer vannsjiktet med 50 ml og deretter 25 ml metylenklorid. De forenede organiske sjikt vaskes med 25 ml vann og tørkes deretter over natriumsulfat. Man fordamper oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (30 mm Hg). Man får da 20,6

g olje som man utriver med 15 ml heptan og filtrerer. Man får så-

ledes l6 g krystallisert l-(4-metyl-piperazino)-3,4-dihydro-isokinolin, som smelter ved 62 - 63°C.

Eksempel 4.

Man oppvarmer til tilbakeløp under nitrogenatmosfære

i 20 timer en oppløsning av 10 g l-metyltio-3,4-dihydro-isokinolin i 29,2 g l-dietylamino-2-amino-propan og 25 ml dimetylformamid. Man heller dette i 200 ml vann og ekstraherer den olje som har dekantert med to ganger 100 ml eter. De forenede organiske sjikt vaqkes med to ganger 100 ml vann og tørkes deretter over natriumsulfat. Man fordamper oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (30 mm Hg). Den dannede olje (l6'g) oppløses i 50 ml isopropanol og man tilsetter en oppløsning av 13 g fumarsyre i 200 ml isopropanol. Man filtrerer de dannede krystaller og vasker dem med to ganger 20 ml aceton. Man får 19 g l-(l-dietylamino-2-propylamino)-3,4-dihydroisokinolin,, som smelter ved 172°C og deretter ved 176°C.

. Eksempel 5-

Man oppvarmer til tilbakeløp under nitrogenatmosfære

i l8 timer en oppløsning av 15 g l-metyltio-3,4-dihydro-isokinolin i 34 g 3-dimetylamino-propylamin og 38 ml dimetylformamid. Man heller blandingen over en oppløsning av 130 g natriumklorid i 300 ml vann, idet det fraskilles en olje som man ekstraherer med 150 ml og deretter l60 ml eter. De forenede organiske sjikt vaskes med 50 ml av en mettet vannoppløsning av natriumklorid og tørkes deretter over natriumsulfat. Man fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk (30 mm Hg) og oppløser den dannede olje (19>5 g) 1 100 ml isopropanol. Man tilsetter en oppløsning av 16,3 g fumarsyre i 25O ml isopropanol. Man filtrerer de dannede krystaller og vasker dem med to ganger 10 ml isopropanol og deretter to ganger med 20 ml aceton. Man får således 25>5 g 1-(3-dimetylamino-propylamino)-3,4-dihydro-isokinolin , som smelter ved l60 - l62°C.

Eksempel 6.

Man oppvarmer til tilbakeløp i 1,5 time eri oppløs-ning av 20,2 g l-metyltio-3,4-dihydro--isokinolin og 15>9 g ammonium-jodid i 100 ml av en 1,6-n etanolisk oppløsning av ammoniakk. Man heller over 1000 ml eter. Et produkt krystalliserer, som man filtrerer og vasker med to ganger 100 ml eter. Man får således 24,8 g 1-amino-3,4-dihydro-isokinolin-jodhydrat som smelter ved 118°C.

Eksempel 7.

Man oppvarmer under nitrogenatmosfære i 18 timer

ved 150°C en oppløsning av 14,2 g l-metyltio-334-dihydro-isokinolin og 50 g l-metyl-4-(3_amino-propyl)-piperazin i 35 ml dimetylformamid. Man tilsetter deretter 400 ml vann og filtrerer fra den lille mengde uoppløselig stoff som er falt ut. Man ekstraherer oppløsningen med tre ganger 150 ml metylenklorid. De forenede organiske sjikt vaskes med 100 ml vann qg tørkes deretter over natriumsulfat. Man fbrdamper oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (30 mm Hg). Man får 27 g av en olje, som oppløses i 200 ml cykloheksan. Oppløsningen filtreres gjennom filtrerpapir og ledes deretter gjennom en kolonne inneholdende 230 g kiseldioksyd. Etter passering gjennom kolonnen af 5000 ml metylenklorid og deretter en blanding av 350 ml metanol og 6650 ml metylenklorid heller man kiseldioksyd i 300 ml vann og surgjør til pH = 1 ved tilsetning av 12-n klorhydrogensy.re. Man sugfiltrerer kiseldioksydet og gjør filtratet alkalisk til pH = 11 ved tilsetning av 10-n natronlut. Den grumsede vannoppløsning filtreres gjennom papir og ekstraheres deretter med tre ganger 150 ml metylenklorid. Disse forenede metylenkloridekstrakter vaskes med 100 ml vann og tørkes over natriumsulfat. Man fordamper oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (30 mm Hg) og oppløser den dannede olje (11 g) i 35 ml etanol. Man setter denne oppløsning til en oppløsning av 13,4 g fumarsyre i 185 ml varm etanol. Et produkt krystalliserer som man adskiller og omkrystalliserer i 500 ml metanol. Man får således 18 g l- £~3-(4-metyl-piperazino)-propyl-amino/-3,4-dihydro-isokinolin-trifumarat, som smelter ved 188 - 190°C.

l-metyl-4-(3-amino-propyl)-piperazin kan fremstilles

i henhold til M. Friefelder, J.Am.Chem.Soc., 82, 2386 (1960).

Eksempel 8.

Man oppvarmer til tilbakeløp i 45 minutter en opp-løsning av 50 g l-metyltio-3,4-dihydro-isokinolin-jodhydrat og 11 g etanolamin i 500 ml etanol. Et produkt utkrystalliserer som man filtrerer og vasker med fire ganger 50 ml dietyleter. Man får således 43,1 g l-(2-hydroksy-etylamino)-3,4-dihydro-isokinolin-jodhydrat som smelter ved l84°C. Man oppløser det således dannede produkt i 2000 ml vann, gjør alkalisk ved tilsetning av 50 ral etylacetat. Vannfasen tilsettes deretter 600 g natriumklorid og 100 ml 10-n natronlut. En olje fraskilles og man ekstraherer med to ganger 300 ml etylacetat.

Disse siste organiske ekstrakter forenes og tørkes over natriumsulfat.

Man fordamper oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (30 mm Hg). Man

får således 18,6 g 1-(2-hydroksy-etylamino)-3,4-dihydro-isokinolin som smelter ved 110 - 111°C.

Eksempel 9 -

Man oppvarmer til tilbakeløp i 1 time en oppløsning

av 38 g l-metyltio-3,4-dihydro-isokinolin-jodhydrat og 11,9 g rent monometylamin i 200 ml etanol. Et produkt krystalliserer som man filtrerer og vasker med 25 ml etanol. Man får således 18,9 g 1-metylamino-3,4-dihydro-isokinolin- j odhydrat, som smelter ved l84°C

og deretter ved 197°C. De organiske moderluter fordampes under ned-

satt trykk (30 mm Hg). Man oppløser det krystalliserte residuu med 50 ml eter, filtrerer det krystalliserte produkt og vasker med 25 ml eter. Man får således 16,3 g l-metylamino-3,4-dihydro-isokinolin-jodhydrat, som smelter ved l84°C og deretter ved 197°C. Man opp-

løser 34 g l-metylamino-3,4-dihydro-isokinolinjodhydrat i 850 ml vann og behandler den grumsede oppløsning med'2 g avfargningskull, fil-

trerer og gjør filtratet alkalisk ved tilsetning av 25 ml 10-n natronlut. En olje fraskilles, som man ekstraherer med to ganger 250 ml metylenklorid. De forenede organiske sjikt tørkes over natriumsulfat.

Man fordamper oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (30 mm Hg), idet 3,4-dihydro-isokinolin, som smelter ved 85°C.

Eksempel 10.

Man oppvarmer til tilbakeløp i 1 time en oppløsning

av 21,4 g l-metyltio-3,4-dihydro-isokinolin-jodhydrat, 10,8 g 93%- ig 2-dietylamino-propylamin og 9,8 ml 7,8-n jodhydrogensyre i 200 ml etanol. Et produkt utkrystalliserer, som man filtrerer og vasker med fire ganger 10 ml isavkjølt etanol. Man får således 32,6 g l-(2-dietylamino-propylamino)-3,4-dihydro-isokinolindijodhydrat, som smelter ved 223 - 225°C.

2-dietylamino-propylamin kan fremstilles ifølge V. Prelog, Helv.Chim. Acta, 26, 1172 (1943).

Eksempel 11.

Man oppvarmer til tilbakeløp i 1 1/2 time en opp-løsning av 250 g l-metyltio-3,4-dihydro-isokinolin-jodhydrat og 67,5 g 3-amino-propanol i 1500 ml etanol. Et produkt krystalliserer, som man filtrerer og vasker med to ganger 150 ml etanol. Man får således 165 g 1-(3-hydroksy-propylamin)-3,4-dihydro-isokinolin,

som smelter ved 135 - 136°C.

Eksempel 12.

Man oppvarmer til tilbakeløp i 1 time en oppløsning av 50 g l-metyltio-3,4-dihydro-isokinolin-jodhydrat og 12,3 g 1-amino-2-propanol i 300 ml etanol. Man tilsetter deretter 600 ml eter. Et produkt krystalliserer, som man filtrerer og vasker med to ganger 50 ml eter. Man får således 33,8 g<v>l-(2-hydroksy-propylamino)-3,4-dihydro-isokinolin-jodhydrat, som smelter ved 150°C. Den tilsvarende base smelter ved 104°C.

Eksempel 3-

Man oppvarmer til tilbakeløp i 30 minutter en opp-løsning av 13j2 g l-metyltio-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-isokinolin,

7,7 g 2-dietylamino-etylamin og 17 ml 7,8-n jodhydrogensyre i 132 ml etanol. Et produkt krystalliserer, som man filtrerer og vasker med fire ganger 10 m-l etanol. Man får således 27 g 1-(2-dietyl-amino-etylamino)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-isokinolindijodhydrat, som smelter ved 225°C.

1- metyltio-6,7~dimetoksy-3,4-dihydro-isokinolin

kan fremstilles på følgende måte:

Man oppvarmer til tilbakeløp i 1 time en suspensjon av 59 g 6,7_dimetoksy-3,4-dihydro-isotiokarbostyryl-og 113 g metyljodid i 600 ml acetonitril. Et produkt krystalliserer, som man filtrerer og vasker med to ganger 25 ml acetonitril. Man får således 87,5 g l-metyltio-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-isokinolinjodhydrat som smelter ved 196°C.

6,7_dimetoksy-3,4-dihydro-isotiokarbostyryl kan

fåes ved ringslutning av 60 g 2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl-isotiocyanat i 300 g polyfosforsyre i 1 time ved 60°C. Blandingen helles over 1600 ml vann, idet et produkt krystalliserer, som man filtrerer og vasker med syv ganger 350 ml vann. Man får således 58,4 g 6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-isotiokarbostyryl som smelter ved 2l8°C.

2- (3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl-isotiocyanat kan fremstilles ved tilsetning under omrøring av 28jD ml 10-n natronlut til en blanding av 163 g 2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etylamin, 84 ml 12-n klorhydrogensyre og 115 g tiofosgen i 900 ml vann og 900 ml metylenklorid, idet temperaturen holdes bortimot l8°C og pH i nærheten av nøytralitet. Det organiske sjikt fraskilles og oppløsningsmidlet for-

dampes under redusert trykk (30 mm Hg). Den resterende olje destil-leres under redusert trykk. Man får således 185 g 2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etylisotiocyanat som koker ved 166 - 185°C under et trykk på 0,5 mm Hg.

2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etylamin kan fremstilles i henhold til J.C. Robinson og H.R. Snyder, Organic Syntheses Coll. Vol. III side 720, J. Wiley Edit (1955).

Eksempel 14.

Man oppvarmer til tilbakeløp i 30 minutter en opp-løsning av 18,3 g l-metyltio-6,7-dimetoksy-3,4-dihdyro-isokinolin-jodhydrat, 5,6 g 3-dimetylamino-propylamino go 7,7 ml 7,8-n jod-hydrogensyre i 120 ml etanol. Et produkt utkrystalliserer som man filtrerer, vasker med tre ganger 15 ml etanol og omkrystalliserer i 250 ml metanol..Man får således 24,5 g 1-(3-dimetylamin-propylamino)-6,7~dimetoksy-3,4-dihydro-isokinolin-dijDdhydrat, som smelter ved 253 - 254°C.

Eksempel 15.

Man oppvarmer til tilbakeløp i 1 time en suspensjon

■av 20 g l-metyltio-6,7-metylendioksy-3,4-dihydro-isokinolinjodhydrat i 125 ml etanol med 7,3 g 2-dietylamino-etylamin og 8,1 ml 7,8-n jodhydrogensyre. Etter avkjøling filtrerer man det utkrystalliserte produkt, som deretter vaskes med tre ganger 25 ml etanol. Man samler således opp 28,8 g krystaller, som smelter ved en temperatur over 260°C. Disse krystaller suspenderes i 500 ml destillert vann og 250 ml metylenklorid. Man overfører til pH nær 11 ved tilsetning av 60 ml natronlut (10-n). Man adskiller den organiske fase og ekstraherer vannfasen med ytterligere 250 ml metylenklorid. De forenede organiske faser vaskes med 100 ml vann og tørkes deretter over natriumsulfat. Man fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk (30 mm Hg) og får 15,8 g av en oransjefarget olje. Denne olje oppløses i 170 ml

isopropanol og man tilsetter 32 ml av en 3,4-n eteroppløsning av klorhydrogensyre. Et produkt krystalliserer som man filtrerer, vasker med to ganger 20 ml isopropanol, deretter to ganger 40 ml dietyleter og tørker. Man samler således opp 17,7 g av et produkt som smelter ved -I81 - l83°C. Ved omkrysta],lisering i 70 ml etanol får man 16,3 g 1-(2-dietylamino-etylamino)-6,7-metylendioksy-3,4-dihydro-isokinolin-diklorhydrat, som smelter ved 184 - l86°C.

l-metyltio-6,7~metylendioksy-3,4-dihydro-isokinolin-jodhydrat kan fås ved tilsetning av 29,4 g metyljodid til en oppløs-ning av 33 g 6,7-metylendioksy-3,4-dihydro-isotiokarbostyryl i l800

ml aceton. Etter 18 timer har det utkrystallisert et produkt som man filtrerer, vasker med tre ganger 100 ml aceton og tørker. Man får således 45 g l-metyltio-6,7-metylendioksy-3,4-dihydroisokinolin-jodhydrat som smelter ved 258 - 260°C.

Man kan fremstille 6,7-dimetylendioksy-3,4-dihydro-isotiokarbostyryl ved tilsetning av 68,7 g 2-(3,4-metylendioksy-fenyl)-etyl-isotiocyanat til 370 g polyfosforsyre under omrøring i 1 1/2 time ved 35 - 40°C. Man heller deretter reaksjonsblandingen i 1100 ml vann under ytre avkjøling ved hjelp av et isbad. Et produkt krystalliserer, som man filtrerer, vasker med fire ganger 100 ml vann og tørker. Man får således 66 g 6,7_metylendioksy-3,4-dihydro-isotio-karbostyryl som smelter ved 2l6°C.

2-(3,4-metylendioksy-fenyl)-etyl-isotiocyanat kan fremstiles ved omsetning av 79,5 g 2-(3,4-metylendioksy-fenyl)-etylamin-klorhydrat i oppløsning i 750 ml vann med 43,7 g tiofosgen i 360 ml metylenklorid, idet pH holdes nær 4 ved suksessiv tilsetning av 107 10-n natronlut. Man dekanterer deretter den organiske fase og ekstraherer vannfasen på nytt med 200 ml metylenklorid. De forenede organiske ekstrakter vaskes med 100 ml normal klorhydrogensyre og tørkes over natriumsulfat. Man fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk (30 mm Hg). Man får en guloransje olje, som krystalliserer ved avkjøling. Man får således 75,2 g 2-(3,4-metylendioksy-fenyl)-etyl-isotiocyanat som smelter bortimot 30°C. -

2-(3,4-metylendioksy-fenyl)-etylamin kan fremstilles

i henhold til den fremgangsmåte som er omtalt av J.C. Robinson og H.R. Snyder, Organic Syntheses Coll. Vol. III, side 720, J. Wiley Edit. (1955).

Eksempel 16.

Man oppvarmer til tilbakeløp i 1 time en oppløsning av 700 g l-metyltio-3,4-dihydro-isokinolin-jodhydrat, 294 g 2-dietylamino-etylamin og 330 ml 7,8-n jodhydrogensyre i 7000 ml etanol. Et produkt krystalliserer, som man filtrerer og vasker med to ganger 250 ml etanol og deretter med to ganger 500 ml eter. Man får således 887 g l-(2-dietylamino-etylamino)-3,4-dihydro-isokinolin-dijodhydrat, som smelter ved 2'04°C. De organiske moderluter fordampes under nedsatt trykk (30 mm Hg) og residuet oppløses i 750 ml kokende etanol.

Et produkt krystalliserer som mån filtrerer og vasker med to ganger 100 ml etanol og deretter fire ganger 100 ml eter. Man får ytterligere 166 g 1-(2-dietylamino-etylamino)-3,4-dihydro-isokinolin-dijodhydrat som smelter ved 202°C. Man oppløser IO48 g av dette dijodhydrat i 5000 ml vann, 2500 ml metylenklorid og 420 ml 10-n natronlut. Man fraskiller det organiske sjikt og omekstraherer vannsjiktet med 500 ml, deretter 300 ml metylenklorid. De forenede organiske ekstrakter vaskes med 1000 ml vann og tørkes over ^ 00 g natriumsulfat. Opp-løsningsmidlet fordampes under redusert trykk (30 mm Hg). Residuet oppløses i 1240 ml etanol og man tilsetter 700 ml av en 6-n eteropp-løsning av klorhydrogensyre. Et produkt utkrystalliserer som man filtrerer og vasker med 200 ml etanol og deretter med seks ganger 200

ml aceton. Mari får således 606 g l-(2-dietylamino-etylamino)-3,4-dihydro-isokinolin - diklorhydrat som smelter ved 233 - 234°C.

De nye forbindelsers hostestillende virkning styrkes gjennom nedenforstående sammenligningsforsøk.

Man bestemmer den dose (DA^O) av den undersøkte forbindelse som ved forsøk på marsvin hos ^ >Ofo av dyrene med minst 60$ nedsetter antall hosteanfall fremkalt ved inhalering av aerosoler av en 20%-ig sitronsyreoppløsning.

Marsvinene ble plassert individuelt i en hostefremkallende atmosfære i 10 minutter. For hvert marsvin opptegnes hoste-anfallene i 5 minutter før, og 5 minutter etter injisering av den forbindelse som skal undersøkes. Forbindelsen injiseres intravenøst (ved hjelp av et polyetenrør som på forhånd er blitt innført i hals-venen) idet dyret forblir i den hostefremkallende atmosfære. Man anvender 8-10 marsvin pr. dose og 2-3 doser pr. forbindelse.

For hver forbindelse bestemmer man også den maksimalt tolererte dose (UMT) under samme injiseringsbetingelser som angis ovenfor. DMT er dosen umiddelbart under den dose som hos de fleste av marsvinene fremkaller de første tydéLige sekundærvirkningene. Forbindelsen injiseres i doser som økes progressivt med en faktor på 1,3' Man anvender 5 marsvin pr. dose.

For hver forbindelse beregnes den såkalte beskyttelses-indeks som er forholdet mellom DMT og DA^qo «Io høyere denne indeks er, desto bedre er forbindelsen.

De oppnådde resultater er oppstillet i nedenstående tabell.

Foruten forbindelsene ifølge oppfinnelsen er det også undersøkt to sammenligningsforbindelser. Sammenligningsforbindelse A er forbindelsen i henhold til eksempel 2 i US-patent nr. 2.7OO.O4O med formel

Sammenligningsforbindelse B er den forbindelse som omtales i Chem. Abst. 58, 503 e (19^3) med formelen

Claims

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme 3j4-dihydroisokinolinderivater med den generelle formel

samt deres syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter, idet et av symbolene og R2 betegner en alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer, en hydroksyalkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer, en dialkylaminoalkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer i hver al-kyldel, eller en 4-metylpiperazinylalkylgruppe inneholdende 1-5 kar-bonatomer i alkyldelen, mens den andre av symbolene R^ og R2 betegner et hydrogenatom, eller symbolene R^ og R2 betegner begge samtidig et hydrogenatom, eller en alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer,

eller gruppen

betegner en 4-metyl-l-piperazinylgruppe, og de

to symbolene R betegner hver for seg et hydrogenatom eller en metoksygruppe eller danner sammen en metylendioksygruppe, med det forbehold at bare et av symbolene R kan betegne en metoksygruppe når symbolene R^ og R2 begge betegner hydrogenatomer, karakterisert ved at man omsetter et amin med den generelle formel

hvor R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, med et 3,4-dihydro-isokinolinderivat, eller et salt herav med den generelle formel

hvor R har den ovenfor angitte betydning og R-j betegner en alkylgruppe inneholdende 1-3 karbonatomer,

og at man deretter eventuelt omdanner den således dannede base til eti addisjons salt med en syre eller til et kvaternært ammoniumsalt.