DE2629887A1 - Arzneimittel mit die peripheren dopamin-rezeptoren stimulierender, die nierengefaesse erweiternder, diuretischer und das parkinsonsyndrom lindernder wirkung - Google Patents

Description

Case: KAISER-PENDLETON/SETLER CASE 3/1

SMITHKLINE CORPORATION Philadelphia, Pa., V.St.A.

" Arzneimittel mit die peripheren Dopamin-Rezeptoren stimulierender, die Nierengefäße erweiternder, diuretischer und das Parkinsonsyndrom lindernder Wirkung "

Priorität: 2,7.1975, V.St.A., Nr. 592 708 5.8.1975, V.St.A₄₁ Nr. 602 0i2

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand»

Spezielle Beispiele für die Alkanoylreste sind die Acetyl- und -Pivaloylgruppe«

R und Rj, bedeuten vorzugsweise Wasserstoff atome, R₁ und Rp Hydroxylgruppen und R^ ein Wasserstoffatom oder einen der in Anspruch 1 angegebenen Substituenten in m- oder p-Stellung.· Eine besonders bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel I ist das 7.8~Dihydroxy-l-phenyl-2_i3_JiK5-tetrahydro-lH~3-benz-

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In der allgemeinen Formel II hat der Alkanoylrest vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Acetyl-, Propionyl- oder Pivaloylgruppe,

Spezielle Beispiele für den Alkenylrest R sind die Allyl- oder Dimethylallylgruppe.

R bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Allylgruppe, R. und Rp Hydroxylgruppen und R^ ein Wasserstoffatom oder einen der in Anspruch 6 angegebenen Substituenten in m- oder p-Stellung. Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel II sind das 7,8-Dihydroxy-lphenyl-2,3>²<,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin_> das 7>8-Dihydroxy-3-methyl-l-phenyl-2_>3»ⁱ{,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin und das 7,8-Dipropionyloxy-l-phenyl-2,3»¹J,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II können sich von organischen oder anorganischen Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für zur Salzbiidung verwendbare Säuren sind: Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoinsäure, Bernsteinsäure, Bismethy/salicylsäure, Methan.-, sulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Asparginsäure, Stearinsäure, Palmetinsäure, Itaconsäure, GIykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.

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Die quaternären Ammoniumsalze der freien Basen der allgemeinen Formel I leiten sich von organischen Halogenverbindungen, wie Methyljodid, Äthyljodid oder Benzylchlorid, ab.

In der US-PS 3 393 192, in der GB-PS 1 118 688 und in der CH-PS 555 831 sind l-Phenyl-2,3»¹i,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-Derivate sowie allgemeine Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. In den vorgenannten PSen sind jedoch sehr wenige spezielle Verbindungen beschrieben, die unter die allgemeine Formel I und II fallen. Außerdem sind die dopaminergischen und das Parkinsonsyndrom lindernden Eigenschaften dieser Verbindungen nicht beschrieben.

Es ist ersichtlich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II als optisch aktive Gemische vorliegen können, die in die d- und 1-Antipoden gespalten werden können. Die Spaltung der optischen Isomeren kann nach üblichen Methoden durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren aus Lösungsmitteln durchgeführt werden. Soweit nichts anderes erwähnt wird, bezieht sich die Erfindung auf alle Isomeren, sowohl die Antipoden als auch ihre Gemische. Bei den einzelnen —Isomeren -tritt -die ~p"harmakalogi^ ehe -Wirkung -rrormalerweise-bei einem der Antipoden in stärkerem Maße auf.

-Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der-R ein ¥asserstoffatom, -R₁ ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, R₂ eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, R-. ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe

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-Jl-

und R₂J ein Wassers toff atom oder eine Methylgruppe bedeutet, werden im allgemeinen aus entsprechenden Zwischenprodukten der allgemeinen Formel III hergestellt,

(III)

in der 'FL, R«, R, und Rj. die vorstehend angegebene Bedeutung haben« Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R ein Wasserstoffatom, R₁ eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, Rp ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, werden im allgemeinen aus entspre- . chenden Zwischenprodukten der allgemeinen Formel IV hergestellt,

^2l '"κοψ <^IV>

in der R^, Rp und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV werden durch Umsetzung mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, intramolekular cyclisiertg Die Benzazepin-Derivate der allgemeinen Formeln I und II, in denen R₁ und R₂

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ydnd R-, in der allgemeinen Formel i) Hydroxylgruppen bedeuten, werden vorzugsweise durch Cyclisierung der entsprechenden rceth-

oxysubstituierten Zwischenprodukte mit 48prozentiger Bromwasserstoff säure durch 2-bis ^stündiges Rückflußkochen hergestellt. Dabei werden gleichzeitig mit der Cyclisierung die Methoxygruppen gespalten und in Hydroxylgruppen umgewandelt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch aus entsprechenden 1-Phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-Derivaten hergestellt werden« Zur Herstellung dieser Zwischenprodukte wird ein entsprechendes Phenylalkylamin mit einem Mandelsäureester unter Erhitzen zum Säureamid umgesetzt« Das erhaltene Säureamid wird wie vorstehend beschrieben zum 2-0xo-benzazepin-Zwischenprodukt cyclisiert, das chemisch, z, B. mit Boran in Tetrahydrofuran, zum Benzazepin reduziert wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. und Rp Hydroxyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen in 8- und 9-Stellung bedeuten, werden bevorzugt aus den entsprechend substituierten Zwischenprodukten der allgemeinen Formel III hergestellt. Dabei wird das -Zwischenprodukt chloriert und mit Schwefelsäure zum 6-Chlor-8,9-dialkoxy-benzazepin-Derivat cyclisiert. Anschließend wird das Chloratom in 6-Stellung durch .katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff abgespalten. Durch Umsetzung des 8,9~Dimethoxy-benzazepin-Derivats mit beispielsweise Bortribromid wird dann das entsprechende 8,9-Dihydroxy-Derivat erhalten.

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Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, In denen R eine HydroxyäthyIgruppe oder einen niederen Alkyl- oder Alkylenrest bedeutet, werden die entsprechenden Benzazepin-Derivate der allgemeinen Formeln I und II, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Äthylenoxid, einem niederen Alkyl- oder Alkenylbromid N-alkyliert. Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in denen R. und/ oder Rp eine Hydroxylgruppe bedeuten, wird die Umsetzung mit dem Alkylbromid vorzugsweise mit den entsprechenden methoxysubstituierten Benzazepin-Derivaten in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Aceton, vorzugsweise unter Rückflußkochen und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat, ausgeführt. Anschließend werden die erhaltenen N-substituierten Methoxy-Benzazepin-Derivate, beispielsweise mit Bortribromid, zu den entsprechenden Hydroxybenzazepin-Derivaten umgesetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in denen R eine Methylgruppe bedeutet, werden üblicherweise aus den methoxysubs-tituicrten Benzazepinderivaten, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Umsetzung mit Ameisensäure und Formaldehyd hergestellt. Durch Umsetzung der erhaltenen metliOxysubstituierten Benzazepin-Derivate mit Bortribromid werden die entsprechenden hydroxysubstituierten Benzazepin-Derivate hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in denen R₁ oder Rp einen Alkanoyloxyrest bedeuten, werden aus den entsprechenden 3-Benzyl-hydroxybenzazepin-Derivaten hergestellt. Diese

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werden durch Umsetzung der 3-Hydroxybenzazepin-Derivate mit Benzylbromid in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhalten. Das 3-Benzyl-hydroxybenzazepin-Derivat wird mit einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid, beispielsweise Essigsäureanhydrid, umgesetzt. Das erhaltene alkanoylsubstituierte Benzazepin-Derivat wird in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff katalytisch entbenzyliert. Das hydroxysubstituierte Benzäzepinhydrohalogenid kann auch mit einem Überschuß eines Carbonsäurehalogenids, wie Propionylchlorid, in Trifluoressigsäure zum Alkanoyloxy-benzazepin-Derivat umgesetzt werden.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln III und IV werden im allgemeinen durch Erhitzen äquimolarer Mengen der entsprechend substituierten Styroloxide mit Phenäthylaminen gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran erhalten. Das Erhitzen wird vorzugsweise auf einem Dampfbad oder unter Rückflußkochen während 12 bis 24 Stunden durchgeführt. Das eingesetzte Styroloxid wird ,üblicherweise durch Umsetzung des Ylid~Derivats aus Natriumhydrid und Trimethylsulfoniumjodid mit einem entsprechend substituierten Benzaldehyd hergestellt.

Ebenfalls einen Teil der Erfindung bilden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel V

^v '

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in der R^ und R₂ Alkanoyloxyreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen wie die Acetoxy-, Propionyloxy- oder Pivaloyloxygruppe, bedeuten und ihre Salze mit Säuren. Außerdem bilden die neuen 7,8-Dihydroxy-l-trifluormethyl-substituiertes-Phenyl^^jiJjS-tetrahydro-lH-3-benzazepine einen Teil der vorliegenden Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I- und II sind wertvolle Arzneistoffe mit die peripheren Dopamin-Rezeptoren stimulierender, die Nierengefäße erweiternder, diuretischer und das Parkinsonsyndrom lindernder Wirkung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen anregende Wirkung auf die peripheren Dopamin-Rezeptoren. Solche Verbindungen haben eine erweiternde Wirkung auf die Blutgefäße der Nieren, erhöhen damit die Durchblutung der Nieren und haben zusätzlich meist auch dluretische Wirkung. Verbindungen, die die ■ peripheren Dopamin-Rezeptoren anregen, werden bei Hochdruck, Schock, kongestivem Herzversagen oder Niereninsuffizienz mit Erfolg angewendet. Infolge ihrer Fähigkeit, die zerebralen Blutgefäße zu erweitern, können DopamLn-Antagonisten auch zur Behandlung des Spasmus der Hirnarterien wie bei Migräne oder nach subarachnoidalen Blutungen nützlich sein.

Es ist bekannt, daß sich bestimmte periphere Dopaminrezeptoren im renalen, mesenterialen, koronaren und zerebralen Gefäßsystem befinden und Gefäßerweiterungen verursachen. Die Annahme geht nun dahin, daß eine lokalisierte Gefäßerweiterung in den Nieren, verursacht durch eine Anregung der Dopamü-Rezeptoren, den arte-

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riellen Blutdruck bei Hochdruck wirksam erniedrigt. Arzneistoffe zur spezifischen Erweiterung der renalect Gefäße haben den Zweck, durch Erniedrigung des Gefäßwiderstandes in den Nieren deren Durchblutung zu erhöhen, Natriurese und Diurese zu erzeugen und dadurch den Blutdruck zu senken«

Die renale gefäßerweiternde Wirkung der Benzazepin-Derivate der allgemeinen Formel I wird an anästhetisierten Hunden gemessen. Dabei wird die zu untersuchende Verbindung dem Tier mit normalem Blutdruck entweder in Dosen von 1, 100 und 1 000 mcg/kg rasch intravenös injiziert oder in einer Dosis von 10 mcg/kg/min bis zu maximal 60 Minuten verabreicht, Folgende Parameter werden gemessen: Blutdurchfluß der Nierenarterie und der Oberschenkelarterie, arterieller Blutdruck und Herzfrequenz. Die Ergebnisse werden als prozentuale Änderung, Zunahme oder Abnahme im Vergleich zu Kontrolltieren angegeben. Für eine deutliche Wirkung soll die Zunahme der renalen Durchblutung und die Abnahme des renalen Gefäßwiderstandes etwa 10 % oder mehr betragen. Die Wirkung auf den renalen Gefäßwiderstand kann aus jeder Änderung der renaler Durchblutung und des arteriellen Blutdrucks berechnet werden. Um die Wirkungsweise zu bestätigen, werden ausgewählte Verbindungen mit renal gefäßerweiternder Wirkung auf ihre Blockierung durch Bulbocapnin untersucht, das als spezifischer Blocker der renalen Dopamin-Rezeptoren bekannt ist. Eine bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel I, das 7,8-Dihydroxy-l-phenyl-2,3,ⁱJ,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin wird an zwei Hunden durch die vorstehend beschriebene intravenöse Injektion untersucht« Sie bewirkt im Durchschnitt eine größte Änderung

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der renalen Durchblutung von + 22 % und des renalen Gefäßwiderstandes von - 4 7 %· Die durchschnittliche Dosis zur Erzielung der größten Änderung der renalen Durchblutung beträgt 550 meg/ kg· Die direkte Wirkung auf den allgemeinen Blutdruck ist bei Tieren mit normalem Blutdruck gering.

Zusätzlich zur renalen gefäßerweiternden Wirkung besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I diuretische Wirkung, mit Ausnahme derjenigen, bei denen R die n-Butylgruppe oder R₁ und R₂ Hydroxylgruppen oder Alkanoylreste in 8- oder 9-Stellung bedeuten. Die diuretische Wirkung wird im normalen Rattentest bestimmt. Die zu untersuchende Verbindung wird intraperitoneal in Dosen von 10 bis ¹IO mg/kg verabreicht« Gemessen wird die Urinmenge (stündlich drei Stunden lang) und die Konzentration der Natrium- und Kaliumionen. Das 7,8-Dihydroxy~l-phenyl-2,3,¹J_i5-tetrahydro-lH-3-benzazepin ergibt im vorstehend beschriebenen Test eine deutliche Zunahme der Urinmenge und der Natriumausscheidung bei der geringen Dosis von 12,5 mg/kg intraperitoneal. Bei der oralen Verabreichung von 50 oder 100 mg/kg werden ähnliche Ergebnisse erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind Arzneistoffe zur Behandlung des Parkinsonsyndroms« Die Parkinson'sehe Krankheit äußert sich durch Hypokinesie, Akinesie, Tremor und Rigidität der Extremitäten. Ihre Ursache wird in einem gestörten Gleichgeviicht im Gehirn zwischen den dopaminergischen und den cholinergischen Nervenbahnen vermutet» Bei Patienten, die an der Parkinson'sehen Krankheit leiden, wird ein Mangel an Dop-

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amln im Gehirn beobachtet, der die Folge der fortschreitenden Degeneration der nigro-striateren dopaminergischen Neuronen ist»

Es besteht ein großes Bedürfnis nach nebenwirkungsfreien Arzneistoffen zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit. Es ist bereits bekannt, daß L-Dopa, eine mögliche Quelle für Dopamin im Gehirn, klinische Bedeutung bei der Behandlung des Parkinsonsyndroms besitzt, L-Dopa ist eine Vorstufe von Dopamin, die im Gehirn decarboxyliert wird und dadurch den Dopaminspiegel der Patienten, die an Dopaminmangel leiden, anhebt. L-Dopa kann jedoch nicht als ideales Mittel zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit angesehen werden, da es nicht frei von Nebenwirkungen ist, sondern z, B, Brechreiz, Erbrechen und Appetitlosigkeit verursacht.

Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel II bei Parkinsonsyndrom wird an Hand eines modifizierten Tierversuchs geprüft, der von Ungerstedt und Mitarb,, Brain Re se arch,Bd. 24(197 O^ Seiten 485 bis 493, beschrieben ist. Der Test beruht auf den durch verabreichte Mittel verursachten Drehungen von Ratten mit starker einseitiger Läsion der Substantia nigra. Er besteht aus der quantitaven Aufzeichnung des Drehungsverhaltens von Ratten, bei denen 6-Hydroxydoρamiη-Schädigungen des nigro-striateren Dopaminsystems hervorgerufen wurden» Eine einseitige Gehirnläsion in der linken Substantia nigra hat eine Hypersensibilität der Dopamin-Rezeptoren im linken Nucleus caudatus mit Degeneration der schwarzen Zellkörper zur Folge, Diese Läsionen, zerstören die Quelle des Neurotransmitters Dopamin im Nucleus

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caudatus, lassen aber die Zellkörper Im Nucleus caudatus und ihre Dopamin-Rezeptoren intakt« Die Aktivierung dieser Rezeptoren durch Arzneistoffe, die im Hinblick auf die geschädigte Seite des Gehirns kontralaterale Drehungen des Tieres verursachen, dient als Maß für die zentrale dopaminergische Wirkung dieses Mittels.

Arzneistoffe, deren klinische Wirksamkeit zur Behandlung des Parkinsonsyndroms bekannt ist, wie L-Dopa und Apomorphin, sind ebenfalls in diesem Rattendrehtest wirksam. Diese Arzneistoffe aktivieren direkt die Dopamin-Rezeptoren und verursachen damit die kontralaterale Drehung der gehirngeschädigten Ratte,

Die Drehungen verursachende Wirksamkeit des Arzneistoffes ist bestimmt als seine Fähigkeit, 500 kontralaterale Drehungen innerhalb von 2 Stunden nach der üblicherweise intraperitonealen · Verabreichung zu verursachen. Die 500 kontralateralen Drehungen pro 2 Stunden entsprechende Dosis wird als RD^^-Wert bezeichnet .

Eine bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel II, das 7|8-Dihydroxy-l-phenyl-2,3,4,5-t-etrahydro-lH-3-benzazepin, zeigt in vorstehend beschriebenem Test an Ratten einen RD-.-.-.-Wert von

pUL)

1,2 mg/kg i.p. . Diese Verbindung verursacht darüber hinaus kein Erbrechen oder stereotypes Verhalten bei Dosierungen, die im Rattendrehversuch wirksam sind. Eine andere Verbindung der allgemeinen Formel II, das 7»8-Dipropionyloxy-i-phenyl-2,3,¹J,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, zeigt einen RD_50Q-Wert von

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0,9 mg/kg i.p.

Die Arzneimittel zur Anregung der peripheren Dopamin-Rezeptoren enthalten den Wirkstoff der allgemeinen Formel I in einer Menge von 20 bis 1 000 mg/Dosierungseinheit, Die Arzneimittel zur Behandlung des Parkinsonsyndroms enthalten den Wirkstoff der allgemeinen Formel II vorzugsweise in einer Menge von 25 bis 100 mg/Dosierungseinheit.

Neben dem Wirkstoff enthalten die Arzneimittel einen festen oder flüssigen Träger. Spezielle Beispiele für verwendbare feste Träger sind Lactose., Terra alba, Rohrzucker, Talcum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummiarabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Spezielle Beispiele für flüssige Träger sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser. Außerdem kann der Träger auch bekannte Streckmittel, wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, allein oder in Verbindung mit einem Wachs enthalten.

Die Konfektionierungsform der Arzneimittel ist nicht begrenzt.

Zur Anregung der peripheren Dopamin-Rezeptoren werden die Arzneimittel parenteral oder vorzugsweise oral verabreicht. Vorzugsweise werden dreimal täglich gleiche Dosen verabreicht, wobei die tägliche Dosierung von 60 mg bis'3 000 mg reichen kann. Bei intravenöser Verabreichung, beispielsweise innerhalb von 10 bis 30 Minuten, beträgt die gesamte Dosis 0,5 bis 50 mg.

Zur Behandlung des Parkinsonsyndroms werden die Arzneimittel

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parenteral oder vorzugsweise oral verabreicht. Vorzugsweise werden zwei- oder dreimal täglich gleiche Dosen verabreicht, wobei die tägliche Dosis von 50 bis 300 mg reichen kann.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 72 g (0,4 Mol) 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin und 48 g (0,4 Mol) Styroloxid wird auf dem Dampfbad unter Argon als Schutz.gas 15 Stunden erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml eines Gemisches von Essigsäureäthylester und Petroläther im Volumenverhältnis 2 : 1 und mit Impfkristallen von N-Z2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl7-2-phenyl-2-hydroxyäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlen noch weitere 15 Minuten gerührt. Dabei kristallisiert das N-ß>-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl7-2-phenyl-2-hydroxyäthylamin vom P. 94,5 bis 96⁰C.

Ein Gemisch von 100 g (0,33 Mol) des vorstehend hergestellten Äthylamins und 700 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisiert das 7,8-Dihydroxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid vom P. 282 bis 283°C. Darauf wird das Salz in Methanol oder in mit einer Spur Ascorbinsäure versetztem Wasser mit Alkali - neutralisiert. Die freie Base wird danach mit Diäthyläther oder Essigsäureäthylester extrahiert und kann dann durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz umgewandelt werden. Das Hydrochlorid schmilzt bei 294 bis 295°C (Zers.).

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Beispiel 2 Eine Lösung von 30,1 g (0,1 Mol) N-Z^-O^-Dimethoxyphenyl)-

äthyl7-2-phenyl-2-hydroxyäthylamin in 120 ml Trifluoressigsäureund 8,2 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Eiswasser versetzt« Hierauf wird das Gemisch mit lOprozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 bis 10 eingestellt und gründlich mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Es wird das 7,8-Dimethoxy-l-phenyl-2,3,ⁱ*,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin als öl erhalten. Die freie Base kann sofort in verschiedene Salze umgewandelt werden» Beispielsweise werden 5 g (0,0176 Mol) der freien Base in wasserfreiem Diäthyläther aufgelöst und tropfenweise mit Methansulfonsäure versetzt, bis kein weiterer Niederschlag mehr gebildet wird. Hierauf wird der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen. Es wird das 7,8-Dimethoxy-l-phenyl-2,3»ⁱ* ,S-tetrahydro-lH^-benzazepin-methansulfonat vom P. 133 bis 136⁰C erhalten.

Beispiel 3

3»7 g (0,0145 Mol) 7,8-Dihydroxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydrolH-3-benzazepin werden in 25 ml Aceton aufgeschlämmt und mit 0,7 g (0,016 Mol , lOprozentiger Überschuß) Ä'thylenoxid versetzt. Das Gemisch wird in ein Druckgefäß gefüllt und bei Raumtemperatur tyO Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 60 bis 80°C erwärmt, dann abgekühlt und abfiltriert.

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Anschließend wird das Filtrat eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen und mit Diäthylather wieder ausgefällt. Sodann wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert, in Äthanol aufgelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthylather behandelt. Es wird das 7,8-Dihydroxy-3-(2-hydroxyäthy1)-1-pheny1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-hydrochlorid vom P, I36 bis 137°C erhalten.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 4,32 g (0,0154 Mol) 7,8-Dimethoxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 0,02 Mol n-Butylbromid und 0,02 Mol Kaliumhydroxid wird in 120 ml wasserfreiem Methanol gelöst und 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen und von anorganischen Salzen abfiltriert. Hierauf wird das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird das 3-n-Butyl-7,8-dimethoxyl-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin als öl erhalten.

0,0107 Mol des vorstehend hergestellten 3-n-Butylbenzazepin-Derivates werden in 120 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgelöst und tropfenweise bei -10⁰C mit 0,032 Mol Bortribromid versetzt. Hierauf wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Danach wird das nicht verbrauchte Bortribromid durch tropfenweise Zugabe von Methanol unter Eiskühlung zerstört. Anschließend wird die kalte Lösung auf dem Dampfbad zur Entfernung des Wasserstoffbromids unter Rückfluß gekocht und danach eingedampft. Es wird das 3-n-Butyl-7,8-dihydroxy-l-phenyl-2,3,4,5-

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tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid vom P. 231 bis 234 C erhalten. .

Beispiel 5

einer

Ein Gemisch von 42,0 g / 57prozentigen Dispersion von Natrium-Mineralöl
hydrid in / und 700 ml Dimethylsulfoxid wird bei 70 bis 75 C 1 bis 11/2 Stunden gerührt. Danach wird die Lösung mit 700 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verdünnt und unter Stickstoff als Schutzgas auf 0 C abgekühlt. Anschließend werden portionsweise 200 g (1,0 Mol) Trimethylsulfoniumjodid bei einer Temperatur von 0 bis 5°C zugegeben. Hierauf wird das Gemisch 15 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von 70,4 g (0,50 Mol) m-Chlorbenz-• aldehyd in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, danach in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Sodann wird der Diäthylätherextrakt mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, Es wird das m-Chlor-styroloxid erhalten,

Eine Lösung von 27,1 (0,1 Mol) N-Benzyl-3,4-dimethoxyphenyläthylamin und 23,3 g (0,15 Mol) . m-Chlo>-styroloxid in 500 ml —Methanol—wird 15 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Rückstand verbleibt das N-Benzyl-N-Z."2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl7-2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)-äthylamin, das ohne weitere Reinigung reduziert wird. Dazu werden 0,01 Mol der vorstehend hergestellten Verbindung in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther angesäuert, wobei das Hydrochlorld ausfällt. Dieses wird abfiltriert und dann in

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90 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird zu einem Gemisch von 0,5 g Palladiura-auf-Kohlenstoff und 10 ml Essigsäureäthylester gegeben und bei Raumtemperatur 90 Minuten bei einem Druck von 4,2 kg/

ρ
cm hydriert. Danach wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird das N- £2-(3ι4-Dimethoxyphenyl)-äthyl7-2-hydroxy-2-(3-chlorpheny1)-äthylamin-hydrochlorid vom P,. 155 bis 157»5°C erhalten.

Eine Lösung von 6,0 g (0,0l6l Mol) des vorstehend hergestellten Amin~h.ydrochlorids in 250 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird-3 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird das 1-(3-Chlorphenyl)-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid vom P, 231 bis 235°C erhalten.

Beispiel 6

einer Gemäß Beispiel 5 wird bei Verwendung von 42,0 g / 57prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl, 200 g (0,1 Mol) Trimethylsulfoniumjodid und 70,4 g (0,50 Mol) o-Chlorbenzaldehyd das o-Chlor-styroloxid erhalten.

2,71 g "(0,01 "MoI)" N-Benzyl-3,²J-dimethoxyphenäthylamin und 2»33 g (0,015 Mol) o-Chlor-styroloxid werden in Methanol zu N-Benzyl-N-Z2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl7-2-hydroxy-2-(2-chlor- phenyD-äthylamin umgesetzt. Dieses wird in das. Hydrochlorid um-

Gegenvfart von gewandelt, dann in 90 ml-Methanol gelöst und in /Ig lOprozentigeni Platin-auf-Kohlenstoff in 10 ml Essigsäureäthylester bei Raumtemperatur 6 Stunden hydriert. Danach wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es

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wird das N-Z2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl7-2-hydroxy~2-(2~chlorphenyl)-äthylamin-hydrochlorid vom P. 128 bis 132⁰C erhalten.

Eine Lösung von 3*84 g (0,0103 Mol) des vorstehend hergestellten Hydrochlorids in 250 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird das l-( 2-Chlorphenyl) -7,8-dihydroxy-2,3,4,5-t etrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid vom P. 23*1 bis 235⁰C erhalten.

Beispiel 7

einer Gemäß Beispiel 5 wird bei Verwendung von 42,0 g / 57prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl, 200 g (1,0 Mol) Trimethylsulfonium;)odid und 70,4 g (0,50 Mol) p-Chlorbenzaldehyd das p-Chlor-styroloxid erhalten.

In analoger Weise werden 5_f42 (0,02 Mol) N-Benzy'l-3,4-dimethoxyphenäthylamin und 4,64 g (0,03 Mol) p-Chlor-styroloxid in Methanol zu N-Benzyl-N-ZT2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl7-2-hydroxy-2-(4-chlorphenyl)-äthylamin umgesetzt. Das Hydrochlorid dieses Äthylamins wird in Methanol gelöst und mit 0,5 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff in 10 ml Essigsäureäthylester bei Raum-

2 temperatur 90 Minuten bei einem Druck von 4,2 kg/cm hydriert. . Hierauf wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es· wird das N-£~2-(3»4-Dimethoxyphenyl)-äthy ]J-2-hydroxy-2-(4-chlorpheny1)-äthylamin-hydro· Chlorid vom P. I67 bis 171°C erhalten.

Eine Lösung von 5,0 g (0,0134 Mol) des vorstehend hergestellten

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Hydrochlorids in 250 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 90 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird das l-(ⁱl-Chlorphenyl)-7,8-dihydroxy-2,3₁ ⁱl,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid vom F. I56 bis l64°C erhalten.

Beispiel 8 ■ einer

4184 g (0,115 Mol)/vorher mit Hexan gewaschenen 57prozentige,n Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden mit 70 ml Dimethylsulfoxid bei 65 bis 70⁰C 2 Stunden unter Argon als Schutzgas gerührt. Danach wird das Gemisch mit 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verdünnt', auf -5°C abgekühlt und mit 23,5 g (0,115 Mol) Trimethylsulfoniumjodid in 100 ml. wasserfreiem Dimethylsulfoxid im Verlauf einiger Minuten versetzt. Hierauf wird das Gemisch eine Minute gerührt und dann mit 11,9 g (0,0926 Mol) m-Tolualdehyd mit mäßiger Geschwindigkeit versetzt, wobei die Temperatur auf 0 bis -5°C gehalten wird, Anschließend wird das Gemisch 5 Minuten bei 0⁰C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Eiswasser verdünnt und mit Diäthylather extrahiert. Der Diäthylätherextrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet -und eingedampft. Es wird das m-Methyl-styroloxid als öl erhalten.

Ein Gemisch von 14,5 g (0,0797 Mol) 3,4-Dimethoxyphenyläthyl- -amin und 10,7 g (0,0797 Mol) m-Methyl-styroloxid wird bei 100⁰C unter Argon als Schutzgas l6 Stunden gerührt und danach mit Benzol verdünnt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eis abgekühlt. Es fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert wird. Es

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wird das N-Z"2-(3,¹i-Dimethoxyphenyl)-äthyl7-2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-äthylamin vom P. 95»5 bis 97°C erhalten.

9|6 g (0,0304 Mol) des vorstehend hergestellten Äthylamins werden In 65 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden unter Argon als Schutzgas unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das 7»8-Dihydroxy-l-(3-methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid vom P. IO8 bis 110⁰C erhalten.

Beispiel 9

einer

Gemäß Beispiel 8 wird bei Verwendung von 4,84 g (0,115 MoI)/57-prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl, 23,5 g (0,115 Mol) Trimethylsulfoniumjodid und 11,5 g (0,0926 Mol) o-Tolualdehyd das o-Methyl-styroloxid erhalten.

In analoger V/eise wird ein Gemisch von 13,6 g (0,0753 Mol) 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin und 10,1 g (0,753 Mol) o-Methyl-styroloxid l6 Stunden bei 100⁰C unter Argon als Schutzgas gerührt., Es wird das Ν-ΖΓ2-(3,4-Dimethoxypheny 1)-äthylj^-hydroxy^-(2-methylphenyD-äthylamin vom P. 91 bis 9.4°C erhalten.

8»5 g (0,0269 Mol) des vorstehend hergestellten Äthylamins werden in 58 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden unter Argon als Schutzgas unter Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert wird. Es wird das 7,8-Dihydroxy-l-(2-methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid vom P. 232 bis 233°C erhalten.

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Beispiel 10

Gemäß Beispiel 8 wird bei Verwendung von 4,84 g (0,115 Mol) einer 57prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl, 23,5 g (0,115 Mol) Trimethylsulfoniumjodid und 11,9 g (0,099 Mol) p-Tolualdehyd das p-Methyl-styroloxid erhalten.

In analoger Weise wird ein Gemisch von 14,3 g (0,0789 Mol) 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin und 10,6 g (0,0789 Mol) p-Methylstyroloxid bei 100⁰C unter Argon als Schutzgas 18 Stunden gerührt» Es wird das N-Z2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl7-2-hydroxy-2-(4-methylphenyl)-äthylamin vom P. 99 bis 100⁰C erhalten.

6,3 g (0,02 Mol) des vorstehend hergestellten Ä'thy.lamins werden in 44 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure unter Argon als Schutzgas 2 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das 7,8-Dihydroxy-l-(4-methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydrolH-3-benzazepin-hydrobromid vom F. 26l bis 2ö2°C erhalten.

Beispiel 11

Ein Gemisch von 20,0 g (0,133 Mol) 4-Methoxyphenyläthylamin und 22,0 g (0,133 Mol) Mandelsäuremethylester wird auf etwa 90⁰C er.hitzt und 16 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch'mit Diäthyläther verdünnt. Beim Abkühlen kristallisiert das N-£2-(4-Methoxyphenyl)-äthyl.7~mandelsäureamid vom P. 86 bis 88°C.

30 g (0,105 Mol) des vorstehend hergestellten Mandel säur ean\ids werden portionsweise in etwa 1 Liter Polyphosphorsäure eingetragen

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frisch

die /· aus 660 g Phosphorpentoxid und 330 ml 85prozentiger Phosphorsäure hergestellt wurde. Die Zugabe erfolgt unter Rühren und bei einer Anfangstemperatur der Polyphosphorsäure von 90⁰C, Anschließend wird das Gemisch 1 Stunde gerührt und danach unter Rühren in Eiswasser gegossen. Sodann wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Es wird das 8-Methoxy-2-oxo-l-phenyl-2,3,ⁱ*»5-tetrahydro-lH-3-benzazepin vom P. 155 bis 170⁰C erhalten.

8,9 g (0,033 Mol) des vorstehend hergestellten Benzazepin-Deri-

• einer _o vats werden in kleinen Portionen zu 75 ml/auf OC abgekühlten 1 molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran gegeben. Danach wird das Gemisch unter Stickstoff als Schutzgas gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und schließlich 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, vorsichtig mit etwa 50 ml Methanol versetzt und danach nochmals 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml verdünnter Salzsäure versetzt und eine weitere Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Als Rückstand verbleibt das reduzierte Benzazepin-Derivat vom P. 150 bis l60°C.

8,25 g des~vorstehend hergestellten reduzierten Benzazepin-Derivats werden unter Rühren zu 100 ml 48prozentiger Bromwasserstoff· säure gegeben,und das Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und der entstandene farblose kristalline Niederschlag abfiltriert. Es wird das 8-Hydroxy-lphenyl-2,3,ⁱl,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid vom P.

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229 bis 233°C erhalten.

Beispiel 12

Eine Lösung von 3,58 g (0,0126 Mol) 7,8-Dimethoxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydr'o-lH-3-benzazepin in 15 ml Ameisensäure und 10 ml Formaldehyd wird 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml β η Salzsäure versetzt und die Lösung erneut eingedampft. Es verbleibt ein flüssiger Rückstand, der mit 20 ml lOprozentiger Natronlauge behandelt wird. Anschließend wird das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert, Der Diäthylätherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Es wird das 7,8-Dimethoxy-3-

als Flüssigkeit methyl-l-phenyl-2,3,ⁱ<,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin/erhalten.

2,6 £ (0,00875 Mol) des vorstehend hergestellten 3-Methyl-benzazepin-Derlvates werden in 120 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und mit 6,8 g (0,027 Mol) Bortribromid tropfenweise bei -10°C versetzt. Danach wird die erhaltene Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Sodann wird nicht verbrauchtes Bortribromid durch tropfenweise Zugabe von Methanol unter Eiskühlung zerstört. Hierauf wird die Lösung zur Entfernung des Bromwasserstoffs auf dem Dampfbad unter Rückfluß gekocht und danach zur Trockene eingedampft. Es wird das 7,8-Dihydroxy-3-methyl-lphenyl-2,3|¹l»5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid vom F. bis 2^9°C erhalten.

Beispiel 13

3,78 g (0,009 Mol) 3-Benzyl-7,8-dihydroxy-l-phenyl-2,3,4,5-

3-Stellung tetrahydro-lH-3-benzazepln, hergestellt aus dem / -nichtsubsti-

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tuierten Benzazepin-Derlvat durch Umsetzung mit Benzylbromid in Gegenwart von Kaliumcarbonat, werden in 50 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Eiswasser versetzt und schließlich zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Essigsäureäthylester digeriert, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert« Es hinterbleibt ein öl, das in Diäthyläther gelöst wird. Durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther wird ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert wird. Es wird das 3-Benzyl-7,8-diaeetoxy-l-phenyl-2,3,ⁱl,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid vom P. 1^5 bis 15O⁰C erhalten.

3»5 g (0,007 Mol) des vorstehend hergestellten Diacetoxy-benzazepin-Derivats werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit 1 g 10-prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde in einer Parr-Apparatur bei 50⁰C bei ^% einem Wasser-

stoffdruck von 3,5 kg/cm hydriert. Danach wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es wird das 7,8-Diacetoxy - l-phenyl-2,3,ⁱ<,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid vom P. 170 bis 18O°C erhalten.

Beispiel 1 4

Eine Lösung von 1,2 g (0,01 Mol) 3-Benzyl-7,8-dihydroxy-lphenyl-2,3,ⁱi,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin in 20 ml Pivalinsäureanhydrid wird 4 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit einem Überschuß einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther und danach mit 200 ml

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Diäthylather versetzt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Es wird das 3--Benzyl-7»8-di-(pivaloyloxy)-lphenyl-2,3,ⁱl,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid vom F. 248 bis 25O°C erhalten.

2,68 g der vorstehend hergestellten Verbindung werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit 1,0 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird in einer Parr-Apparatur 1 Stunde bei 37°C bei einem Wasserstoffdruck von 3,5 kg/cm hydriert, Danach wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Piltrat zur Trockene eingedampft. Es wird das 7,8-Di-(pivaloyloxy)-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid vom P. 275 bis 276°C erhalten.

Beispiel 15

4,32 g (0,015.4 Mol) 7,8-Dimethoxy-l-phenyl-2,3,ⁱi,5-tetrahydrolH-3-benzazepin, 2,18 g (0,02 Mol) Äthylbromid und 1,12 g (0,02 Mol) Kaliumhydroxid werden in 120 ml wasserfreiem Methanol gelöst und 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen und von anorganischen Salzen abfiltriert. Hierauf wird das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird das 7,8-Dimethoxy-3-äthyll-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin als öl erhalten.

3,32 g (0,0107 Mol) des vorstehend hergestellten 3-Äthyl-benzazepin-Derivats vferden in 120 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und bei -10⁰C tropfenweise mit 8 g (0,032 Mol) Bortri-

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bromid versetzt. Danach wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. .Sodann wird das nicht verbrauchte Bortribromid durch tropfenweise Zugabe von Methanol unter Eiskühlung zerstört. Anschließend wird die kalte Lösung zur Entfernung von Bromwasserstoff auf dem Dampfbad unter Rückfluß gekocht und danach eingedampft. Es wird das 7,8-Dihydroxy-3-äthyl-l-phenyl-2»3»¹i,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid vom P. 263 bis 265°C erhalten.

Beispiel 1 6

Beispiel 15 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des Äthylbromids eine äquivalente Menge n-Propylbromid eingesetzt wird. Es wird das 7»8-Dimethoxy-l-phenyl-3-n-propyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin als öl erhalten.

Die Umsetzung dieser Verbindung mit Bortribromid gemäß Beispiel 15 ergibt das 7,8-Dihydroxy-l-phenyl-3-n-propyl-2,3>4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid vom F. 26-5 bis 267 C,

Beispiel 17

3»3 g (0,0129 Mol) 7,8-Dihydroxy-l-phenyl-2,3,¹< ,5-tetrahydrolH-3-benzazepin werden in 40 ml wasserfreiem Aceton aufgeschlämmt und mit 4,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Danach wird das Gemisch unter Stickstoff als Schutzgas gerührt und mit einer kleinen Menge Ascorbinsäure als Antioxidationsmittel versetzt. Hierauf wird das Gemisch auf 0⁰C abgekühlt und mit 1,57 g (0,0129 Mol) Allylbromid versetzt. Anschließend wird das Gemisch 2 bis 3 Stunden in der Kälte gerührt, danach auf Raumtemperatur

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erwärmt und weitere 12 Stunden gerührt. Schließlich wird das Reaktion sgemisch 30 Minuten unter Rückfluß gekocht, danach abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft und der verbleibende Rückstand in siedendem Diäthyläther aufgenommen. Die Lösung wird einige Stunden stehengelassen, danach abfiltriert und das Filtrat mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Es wird das 3-Allyl-7,8-dihydroxy-l-phenyl-2,3,¹i,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid vom F. 232 bis 23^°C (Zers,) erhalten.

Beispiel 18

Ein Gemisch von 25 g (0,087²I Mol) 2-Methoxy-2-(3-trifluormethylphenyl)-äthylbromid und 75 ml 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin wird 2 Stunden bei 90 bis 95°C unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Beim Abkühlen kristallisiert 3,^-Dimethoxyphenyläthylaminhydrobromid, das abfiltriert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Die bei 207 bis 232°C (1,3 bis 2,0 mm) siedende Fraktion wird aufgefangen und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Es wird das N-Z2-(3,ⁱ<-Dimethoxyphenyl)-äthyl7-2-methoxy-2-(3-trifluormethylphenyD-äthylamin-hydrochlorid vom F. 157 bis l60°C erhalten.

1,0 g (0,00238 Mol) der vorstehend hergestellten Verbindung werden zu 20 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure gegeben und 1 Stunde unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und unter

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vermindertem Druck zur Trockene eingedampft· Der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther behandelt. Es wird das 7,8-Dihydroxyl-(3-trifluormethylphenyl)-2,3|ⁱl,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid vom F. 153°C erhalten.

Beispiel' 19

Eine Lösung von 3,5 g"(0,0129 Mol) N-Z2-(3-Methoxyphenyl)-äthyl7-2-phenyl-2-hydroxyäthylamin in *J0 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann zur Trockene eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand besteht aus einem Gemisch von 7-Hydroxy- und 9-Hydroxy-benzazepin. Dieses Gemisch wird an Kieselgel mit Methanol in Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Dadurch wird das 7-Hydroxy-Isomere abgetrennt und danach das 9-Hydroxy-l-phenyl-2,3,ⁱl,5-tetrahydrolH-3-benzazepin-hydrobromid vom F. 13-4 bis 150⁰C erhalten,

Beispiel 20

einer

Eine Suspension von ^,84 g /57prozentigen Natriumhydriddispersion in Mineralöl in 70 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird 1 Stunde unter Argon als Schutzgas auf etwa 65°C erwärmt und gerührt. Danach wird das Gemisch mit 75 nil wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt.und die erhaltene Lösung auf -5°C abgekühlt. Hierauf werden 19 g (92,8 mMol) Trimethylsulfoniumjodid sehr langsam zugegeben, und das Gemisch wird weitere "5 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von. 12,6 g (92,8 mMol) p-Methoxybenzaldehyd in 120 ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Temperatur auf -5°C gehalten wird.. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Raum-

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temperatur erwärmt, in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Diäthylätherextrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft,

das
Es wird/p-Methoxy-styroloxid erhalten.

Ein Gemisch von 16 g (88 mMol) 3|4-Dimethoxyphenyläthylamin und 13|5 g (88 mMol) p-Methoxy-styroloxid wird 15 Stunden unter Argon als Schutzgas auf einem Dampfbad erhitzt und gerührt. Anschließend wird eine Probe aus dem Reaktionsgemisch entnommen und an Kieselgel mit Benzol und Essigsäureäthylester als Laufmittel chromatographiert, um das reine Produkt in kristalliner Form zu isolieren. Das restliche Reaktionsgemisch wird mit 100 ml eines Gemisches von Essigsäureäthylester und Hexan im Volumenverhältnis 1 : 1 und mit Impfkristallen des Produktes unter Rühren und Kühlen- versetzt. Danach wird der erhaltene Niederschlag ab filtriert. Es wird das N-£2- (3,4 -Dimethoxy phenyl )-äthy 17-2-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-äthylamin vom P. 92°C erhalten.

Eine Lösung von 4,4 g (13,3 mMol) des vorstehend hergestellten Äthylamins in 20 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden unter Argon als Schutzgas unter Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert wird. Es wird das 7,8-Dihydroxy-l-(4-hydroxyphenyl)-2»3j4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid vom P, 287 bis 289°C erhalten.

Beispiel21

Gemäß Beispiel 20 wird bei Verwendung von 2,42 g Natriumhydrid,

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9,^6 g Trimethylsulfoniumjodid und 6,33 g (0,046 Mol) m-Methoxybenzaldehyd das m-Methoxy-styroloxid erhalten.

Ein Gemisch von 16 g (88 mMol) 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin und I²*,! g (88 mMol) m-Methoxy-styroloxid wird 2*J Stunden unter Argon als Schutzgas auf dem Dampfbad erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petroläther im Volumenverhältnis 2 : 1 versetzt. Beim Abkühlen und Rühren der Lösung fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert wird, Es wird das N-Z2-(3,¹l-Dimethoxyphenyl)-äthyl7-2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-äthylamin vom P. 83 bis 8¹J⁰C erhalten.

6|^ g (19,3 mMol) des vorstehend hergestellten Äthylamins werden in ^5 ml *i8prozentiger Bromwasserstoffsäure gelöst und 2 Stunden unter Argon als Schutzgas unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Es wird das 7,8-Dihydroxy-l-(3-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid vom F. 285⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 22

Gemäß Beispiel 20 wird durch Umsetzung von 9|7 g Natriumhydrid, 38 g Trimethylsulfoniumjodid und 25,2 g (0,185 Mol) o-Methoxybenzaldehyd das o-Methoxy-styroloxid erhalten.

Ein Gemisch von 3315 g (0,185 Mol) 3,^-Dimethoxyphenyläthylamin und 28 g o-Methoxy-styroloxid wird 15 Stunden unter Argon als Schutzgas auf einem Dampfbad erhitzt und gerührt. Danach wird

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aus dem Reaktionsgemisch eine Probe entnommen und chromatogra-

kristalline

phiert, um das reine/Produkt zu isolieren. Hierauf wird das restliche Reaktionsgemisch mit diesen reinen Impfkristallen und mit 200 ml eines Gemisches von Essigsäureäthylester und Petroläther im Volumenverhäitnis 2 : 1 versetzt. Beim Abkühlen und Rühren fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert wird. Es wird das N-Z2-( 3,¹J -Dirne thoxy phenyl )-ät hy l7-2-hydroxy-2-(2-methoxy phenyl )-äthylamin vom F. 88⁰C erhalten.

Eine Lösung von 5 g (15 mMol) des vorstehend hergestellten Äthylamins in 35 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden unter Argon als Schutzgas unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und das erhaltene Hydrobromid mit einer Lösung von Bicarbonat und Carbonat in Wasser vom pH-Wert 8,5 in die freie Base umgewandelt. Die erhaltene wäßrige Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Sodann· wird der Extrakt getrocknet und eingedampft. Die erhaltene, freie Base wird in Methanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Es wird das 7,8-Dihydroxy-l-(2-hydroxypheny1)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid vom P. 278 bis 28O°C erhalten.

Beispi el 23

7,8-Dihydroxy-l-phenyl-2,3, ¹J, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid wird unter Erwärmen in einem Gemisch von Methanol und Wasser gelöst und mit einem Überschuß an Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Der entstandene Niederschlag der freien Base wird abfiltriert und getrocknet,

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5»10 g (0,020 Mol) der vorstehend erhaltenen freien Base werden in 100 ml eines Gemisches von Methanol und Aceton im Volumenverhältnis 1 : 1 aufgeschlämmt, unter Stickstoff als Schutzgas auf O⁰C abgekühlt und gerührt. Danach wird das Gemisch unter Rühren mit 1,68 g (0,020 Mol) festem Natriumbicarbonat und anschließend mit 5,69 g (0,0¹IO Mol) Methyljodid in 60 ml Aceton tropfenweise innerhalb 2 bis 3 Stunden versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und ungefähr 40 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird mit dem Filterrückstand vereinigt und in Wasser aufgeschlämmt, um anorganische Salze zu lösen, . Dann wird der verbleibende Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Es wird das 7,8-Dihydroxy-3,3-dimethyl-l-phenyl-2,3,ⁱl»5-tetrahydro-lH-3-berizazepiniuni-jodid vom F. 25O⁰C (Zers.) erhalten.

Das vorstehend hergestellte quaternäre Jodid wird in warmem wasserhaltigem Methanol gelöst und durch eine Säule mit 100 g quaternärem Ionenaustauscherharz (0,15 bis 0,3 mm) geschickt. Das Ionenaustauscherharz wird vor der Beschickung aus der Chloridform über die Hydroxidform in die Methansulfonatform umgewandelt. 250 ml wasserhaltiges Methanol werden aufgefangen und eingedampft. Es wird das 7»8-Dihydroxy-3,3-dimethyl-l-phenyl-²»3»ⁱ<»5-tetrahydro-lH-3-benzazepinium-methansulfonat vom F. bis 247°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 2 k Ein Gemisch von 100 g (0,55 Mol) 3,4-Dimethoxyphenyläthyl~

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amin und 66,2 g (0,55 Mol) Styroloxid in 200 ml Tetrahydrofuran wird 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert« Der Rückstand wird mit etwa 500 ml n-Butylchlorid versetzt und das erhaltene Gemisch leicht abgekühlt. Es fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert wird. Es wird das N-Z$-(3,^-Dimethoxyphenyl)· äthyl_?-2-phenyl-2-hydroxyäthylamin vom F. 92 bis 93°C erhalten.

71»5 g (0,233 Mol) des vorstehend hergestellten Äthylamins werden in ¹IOO ml Essigsäure gelöst. Danach wird die erhaltene Lösung abgekühlt und innerhalb 30 bis 45 Minuten mit 16,9 g (0,238 Mol)Chlorgas versetzt^^nschli^eßsnd wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit 40prozentiger Natronlauge basisch gemacht und unter Rühren mit etwa 250 ml Diäthylather versetzt» Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Es wird das N-121-(2-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-äthylJ-2-pheny1-2-hydroxyäthylamin vom F, 110 bis 113°C erhalten.

100 ml konzentrierte Schwefelsäure wird mit 10 g (30 mMol) des vorstehend hergestellten Äthylamins unter Rühren versetzt. Nach etwa 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Essigsäureathylester extrahiert. Sodann wird die

Natriumhydroxid

wäßrige Lösung mit festem / . und 4Oprozentiger Natronlauge basisch gemacht. Das entstandene öl wird mit Diäthy1-äther extrahiert. Hierauf wird der Diäthylätherextrakt getrocknet und auf das halbe Volumen eingeengt. Anschließend wird eine

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Lösung von Chlorwasserstoff in Dläthyläther zugegeben, wobei ein Niederschlag ausfällt, der abfiltriert wird. Es wird das 6-Chlor-8,9-dimethoxy-l-phenyl-2,3,¹l,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid vom P. 209 bis 210⁰C erhalten.

Das vorstehend hergestellte Hydrochlorid wird durch Zugabe von ■ Natronlauge in die freie Base umgewandelt, lh mMol dieser freien Base werden in 150 ml Äthanol gelöst und mit 0,1 η Natronlauge basisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wird in Gegenwart von 250 mg lOprozentigem Palladiurn-auf-Kohlenstoff in einer Parr-Apparatur 8 Stunden bei 65⁰C hydriert. Danach wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden stehengelassen und dann abfiltriert. Anschließend wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit. Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es verbleibt ein öl, das in Diäthylather gelöst, filtriert und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt wird. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert.' Es wird das 8,9-Dimethoxy-l-phenyl-2,3|^!t|5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid vom P. 212 bis 2l4°C erhalten.

Eine Lösung von 8,55 g (30,2 mMol) der freien Base des vorstehend hergestellten Dimethoxy-benzazepin-hydrochlorids in 60 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird auf -10⁰C abgekühlt. Danach wird die kalte Lösung vorsichtig mit 39,2 g (150 mMol) Bortr-i-

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bromid versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 1 IM Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird sehr vorsichtig mit geringen Mengen Methanol versetzt. Anschließend wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert« Der Rückstand wird in einer möglichst kleinen Menge heißen Wassers gelöst. Aus dem Wasser kristallisiert das 8,9-Dihydroxy-l-phenyl-2_i3»^_i5-tetra~ hydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid vom F. l42°C (Zers.).

Beispiel 2 5

Ein Gemisch von 20 g (0,102 Mol) l-(3_> ^z<-Dimethoxyphenyl)-2-aminopropan und 12,01 ml (0,102 Mol) Styroloxid wird unter Argon als Schutzgas 18 Stunden auf 100 C erwärmt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in wenig Benzol . gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Petroläther versetzt. Dabei fällt ein Feststoff aus, der sich beim Stehenlassen wieder in eine Flüssigkeit verwandelt. Hierauf wird das Gemisch unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Es wird das N-Z2-(3, ¹I -Dimethoxyphenyl) -l-methyläthy^^-hydroxy^-pheny läthylamin vom Sp. 205 bis 225°C bei 0,2 Torr erhalten,

H g (0,0132 Mol) des vorstehend hergestellten Äthylamins werden mit 30 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wird unter Argon als Schutzgas 2 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert wird. Es wird das TjS^

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phenyl-2,3i^|5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid vom P. 182 bis 18¹I⁰C als diastereomeres Gemisch erhalten.

Beispiel 26

10,6 g (0,03¹O Mol) 7,8-Dihydroxy-l-phenyl-2,3,²i,5-tetrahydrolH-3-benzazepin-hydrochlorid werden in 200 ml wasserfreier Trifluoressigsäure unter Stickstoff als Schutzgas aufgeschlämmt und mit 9»52 g (0,1029 Mol) Propionylchlorid tropfenweise unter Rühren versetzt, Das Gemisch wird einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Als Rückstand verbleibt ein öl, das in Essigsäureäthylester aufgenommen, mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt und danach erneut eingedampft wird. Als Rückstand verbleibt wieder ein öl, das in Essigsäureäthylester aufgenommen wird. Durch Zugabe von Diäthyläther und Kühlen der Lösung fällt ein Peststoff aus, der abfiltriert und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert wird» Es wird das 7»8-Dipropionyloxy-l-phenyl~ 2,3»4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin~hydrochlorid vom P. 153 bis 157°C erhalten.

B e i s pi el 2 7

Trennung der optischen Isomeren von 7»8~Dimethoxy-2,_t3_t4t5-tetrahydro-3~methyl-l-phenyl-lH-3-benzazepin

Eine Lösung von 116,0 g (0,39 Mol) ( + ) 7,8-Dimethoxy~2,3,ⁱl,5-tetrahydro-3-methyl-l-phenyl~lH-3-benzazepin in 1,5 Liter Äthanol wird mit einer Lösung von 150,4 g (0,4 Mol) Dibenzoyl-

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- 38 d-weinsäure-monohydrat Zaus natürlicher Weinsäure hergestellt,

l7JP = -105° (C = 1,5, Äthanol)7 in 1,5 Liter Äthanol versetzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt, wobei ein Niederschlag ausfällt, der abfiltriert, mit wenig kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet wird. Es werden 106,4 g farbloser Kristalle vom P. 178 bis 179°C erhalten. Das Piltrat wird beiseite gestellt. Eine Suspension der Kristalle in'l Liter Wasser wird mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Hierauf wird der Essigsäureäthylesterextrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert, Ausbeute 46,5 g farbloser Kristalle vom P. 103 bis 105°C, rxj^?^ = + 31,8° (C = 1, CH₃OH).

Das beiseite gestellte Filtrat, das das 7,8-Dimethoxy-2,3,ⁱ},5-tetrahydro^-methyl-l-phenyl-lH^-benzazepin-dibenzoyl-dtartrat enthält, wird in Wasser suspendiert und mit wäßriger Ammoniaklösung versetzt. Danach wird das Gemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Ausbeute 79,6 g halbkristallines Benzazepin-Derivat. Dieses Produkt wird wie vorstehend für das Racemat beschrieben mit einem leichten molaren Überschuß von Dibenzoyl-1-weinsäure (hergestellt aus synthetischer Weinsäure) versetzt. Daraus werden nach dem Freisetzen der Base und dem Umkristallisieren 51 g farbloser Kristalle des (-) 7,8-Dimethoxy-2,3,¹<,5-tetrahydro-3-methyl-l-phenyl-lH-3-benzazepinsvom P. 104 bis 105°C, /-"«7q⁵ = -31,7° (C = 1, CH₃OH)₇ erhalten.

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Beispiel 28 ( + ) 7 s8-Dimethoxy-2_>3₁ ⁱ< _t5-tetrahydro~l-phenyl-lH-3-benzazepin

Eine Lösung von 29,7 g (0,1 Mol) (+) 7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-l-phenyl-lH-3-benzazepin in 500 ml Benzol wird mit 11,7 g (0,11 Mol) Bromcyan versetzt. Danach wird das

erhaltene Gemisch 4 Stunden bei 50 bis 55°C gerührt. Die entwird standenen Kristalle werden abfiltriert, das Piltrat/eingeengt,

werden und die dabei ausgefallenen Kristalle/mit den zuerst erhaltenen vereinigt. Hierauf wird der kristalline Peststoff in einem Gemisch von 400 ml Essigsäure, 50 ml 11 η Salzsäure und 250 ml Wasser gelöst und 24 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Diäthylather extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden getrocknet und dann eingedampft. Es werden 25,0 g einer viskosen gelben Flüssigkeit, Z~&7_D = ⁺ 18,4° (C = 1, CH₃OH), erhalten.

Gemäß vorstehend beschriebenem Verfahren wird aus dem (-) 7»8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-l~phenyl-lH-3-benzazepin das (-) 7,'8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l-phenyl-lH-3-benzazepin, Z"0C7jp = - 17,9° (C = 1, CH₃OH), hergestellt,

Beispi el 29 Ein Gemisch von 2,40 g (0,00843 Mol) (-) 7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-

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tetrahydro-l-phenyl~lH-3-benzazepin, 1,5 ml (2,l8 g, 0,0127 Mol) Benzylbromid und 13,8 g (0,10 Mol) Kaliumcarbonat in 200 ml Aceton wird 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und gerührt. Danach wird das Kaliumcarbonat abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit Diäthyläther verdünnt und wieder eingedampft. Es wird das (-) 3-Benzyl-7j8-dimethoxy-2,3,¹J,5-tetrahydro-l-phenyl-lH-3-benzazepin, £t*J^ = -46,8° (C = 1, CH^OH^erhalten. Das Enantiomere kann auf analoge Weise hergestellt werden.

Eine Lösung von 3,5 g (0,009^5 Mol) (+) ^ 2,3,ⁱJ,5-tetrahydro-l-phenyl-lH-3-benzazepin in 100 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff als Schutzgas auf -55 bis -65⁰C abgekühlt. Danach wird die gekühlte Lösung unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 7,1 g (0,028^4 Mol) Bortribromid in 30 ml Methylenchlorid versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird die Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch wieder auf -55°C abgekühlt und tropfenweise mit 100 ml Methanol versetzt. Sodann wird die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur auf ein Volumen von 20 ml unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Methanol verdünnt und 15 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch

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eingedampft, der erhaltene Rückstand mit Wasser behandelt, mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung basisch gemacht und mit Essigsäureäthylester extrahiert, Sodann wird der Extrakt gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Es wird das (+)-3-Benzyl-7,8-dihydroxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, /tfJp⁵ = +37,64° (C = 1, CH₃OH )_t erhalten. Durch Behandlung einer Lösung dieses Produktes in Methanol mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther wird das entsprechende Hydrochlorid erhalten.

Gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird das (-)-Isomere aus dem (-) ^-Benzyl-^jS-dimethoxy-l-phenyl^^^jS-tetrahydro-lH-3-benzazepin hergestellt,

Eine Lösung von 0,77 g (0,00205 Mol) (-) •3-Benzyl-7,8-dihydroxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid

Gegenwart von
in 90 ml Methanol wird in /0,77 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff in 10 ml Essigsäureäthylester 2 Stunden bei Raumtemperatur bei einem Wasserstoffdruck von 4,2 kg/cm hydriert. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Stickstoff gespült, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton digeriert .und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Es wird das (-) 7,8-Dihydroxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid, /JKJ^. = -15,1° (C = 1, CH₃OH),erhalten.

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Gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird das (+)-Isomere aus dem ( + ) '3-Benzyl-7|8-dihydroxy-l-phenyl-2,3,²l ,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin hergestellt; ..
(C = 1, CH₃OH). ■

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Claims (1)

1. P a t e η t a η s ρ r ü c h e

   1, Arzneimittel mit stimulierender Wirkung auf die peripheren Dopamin-Rezeptoren, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem l-Phenyl-2,3_f^»5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-Derivat der allgemeinen Formel I

   (D

   in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hydroxyäthyl- oder n-Butylgruppe, R. ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Methoxy- oder A'thoxygruppe oder einen Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in 7-» 8- oder 9-Stellung, Rp eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe oder einen Alkanoyloxyrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in 8- oder 9-Stellung, R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Hydroxyl- oder Methoxygruppe und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder dessen Salz mit einer Säure oder quaternärem Ammoniumsalz.

   2, Arzneimittel nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R und R₂. Wasserstoff atome, R. und Rp Hydroxylgruppen und R, ein Wasserstoffatom oder einen der in Anspruch 1 angegebenen Substituenten in m- oder p-Stellung bedeuten.

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   3. Arzneimittel

   / nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I₁ in der

   R. und R₂ Hydroxylgruppen in 7- und 3-Stellung und R, ein Wasserstoffatom bedeuten.

   4. Arzneimittel mit renal gefäßerweiternder Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem l-Phenyl-2,3»^»5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-Derivat der allgemeinen Formel I, in der R, R., Rp, R-z und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder dessen Salz mit einer Säure oder quaternärem Ammoniumsalz«

   5« Arzneimittel mit diuretischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-Derivat der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Hydroxyäthylgruppe darstellt und R₁, Rp, Β.-, und Rn die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß R-, und Rp nicht beide Hydroxylgruppen oder Alkanoyloxyreste in 8- und 9-Stellung darstellen,- oder dessen Salz mit einer Säure oder quaternärem Ammoniumsalz.

   6. Arzneimittel zur Behandlung des Parkinsonsyndroms, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-Derivat der allgemeinen Formel II

   (II)

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   in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyäthylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, PL eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe oder einen Alkanoyloxyrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Rp ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Methoxy- oder A'thoxygruppe oder einen Alkanoyloxyrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatom, eine Methyl- oder Trif1uormethyIgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß R ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn R, und Rp Methoxy- oder Äthoxygruppen darstellen, oder dessen Salz mit einer Säure.

   7. Arzneimittel nach Anspruch 6 der allgemeinen Formel II, in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Allylgruppe, R^ und R₂ Hydroxylgruppen und R-, ein Wasserstoff atom oder einen der in Anspruch 6 angegebenen Substituenten in m- oder p-Stellung bedeutet.

   8. Arzneimittel nach Anspruch 7 der allgemeinen Formel II, in der R und R, Wasserstoffatome bedeuten.

   9. 7,8-Diacetoxy-l-phenyl-2,3,ⁱf»5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.

   10. 7,8-Dipropicnyloxy-l-phenyl-2,3|ⁱJ-,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,

   11. l-Phenyl~2,3_t4_s5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-Derivate -der allgemeinen Formel V

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   NH

   (V)

   in der R^ und R₂ Alkanoyloxyreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten oder deren Salze mit Säuren.

   12. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel III, in der R. und R₂ Acetoxygruppen bedeuten.

   13, Verbindungen nach Anspimch 11 der allgemeinen Formel III, in der R₁ und R₂ Propionyloxygruppen bedeuten.

   ,14« 7,8-Dihydroxy-l-phenyl-2_/3,ⁱi_J5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-Derivate der allgemeinen Formel VI

   HO"

   (VI)

   oder deren Salze mit Säuren.

   15. 7,8-Dihydroxy-l-(m-trifluormethyl)-phenyl-2,3,^IJ|5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.

   -) 7,8-Dihydroxy-l-phenyl-2,3»4,5-tetrahydro-lH-3-603883/1306

   benzazepin und dessen Salze mit Säuren.

   17. (+) 7,8-Dihydroxy-l-phenyl-2,3,²i,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin und dessen Salze mit Säuren.

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