CH667090A5 - 1-aryl-5h-2,3-benzodiazepin-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

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CH667090A5
CH667090A5 CH3011/85A CH301185A CH667090A5 CH 667090 A5 CH667090 A5 CH 667090A5 CH 3011/85 A CH3011/85 A CH 3011/85A CH 301185 A CH301185 A CH 301185A CH 667090 A5 CH667090 A5 CH 667090A5
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Jenoe Dr Koeroesi
Ferenc Dr Andrasi
Peter Botka
Tamas Hamori
Pal Dr Berzsenyi
Katalin-Horvath Dr Goldschmidt
Gabor Dr Zolyomi
Istvan Dr Elekes
Zsuzsanna-Rihmer Dr Lang
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Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft l-Aryl-5H-2,3-benzodiazepin-Deri-vate der allgemeinen Formel (II), Säureadditionssalze und pharmazeutische Kompositionen derselben sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen erfindungsgemässen l-Aryl-5H-2,3-benzodia-zepin-Derivate entsprechen der allgemeinen Formel (I),
R.
50
55
ch,
CH-C^
C = N/
n
(X),
worin
R und Ri unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom 65 oder Chloratom, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
3
667090
R3 und R4 eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder
R3 und R4 zusammen eine Methylengruppe bedeuten können.
Das pharmakologische Wirkungsspektrum der aus der Fachliteratur bekannten 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivate (US-Patent Nr. 3 736 315 und Belgisches Patent Nr. 879 404) ist unterschiedlich von dem der 1,4-Benzodiazepine, und zwar ist es wesentlich vorteilhafter, indem die Verbindungen keine spasmolytische Wirkung ausüben und keine Muskelschwäche oder Koordinationsstörungen hervorrufen.
Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen, die den obigen Voraussetzungen entsprechen, doch wesentlich wirksamer sind als die bekannten 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivate.
Die erfindungsgemässen neuen 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel (I) üben wesentlichen Ein-fluss auf das zentrale Nervensystem aus und besitzen hauptsächlich antiaggressive und anxiolytische Wirkung. Ihre Wirkungstärke übertrifft mehrfach die Wirkung des Handelspräparats Tofisopam (Grandaxin= l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin) sowie die des l-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepins (US-Patent Nr. 4 322 346). Während die bekannten Verbindungen neben ihrer anxiolytischen Wirkung grundsätzlich antidepressiven Charakter haben, sind die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) daneben milde Neuroleptika. So sind die letztgenannten Verbindungen als Wirkstoffe von Tagesberuhigungsmitteln, für die Behandlung von anxiolytischen und Stresszuständen geeignet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss folgenderweise hergestellt: eine Nitro-Ver-bindung der allgemeinen Formel (II),
CH-C
c =
worin R, Ri, R2, R3 und Rt die obige Bedeutung haben, wird in einem organischen Lösungsmittel reduziert, und falls erwünscht, wird aus der erhaltenen Base der allgemeinen Formel (I) ein Säureadditionssalz gebildet, falls erwünscht, wird dann die freie Base aus ihrem Salz gemäss einer bekannten Methode freigesetzt, und mittels einer Säure in ein anderes Säureadditionssalz überführt.
Als organische Lösungsmittel können Alkohole mit 1-4 C-Atomen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Gemische derselben angewandt werden.
Gemäss einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Nitro-Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Dimethylformamid gelöst und katalytisch hydriert.
Die Hydrierung kann vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Als Katalysator wird Palladium-Aktiv-kohle, Platin oder Raney-Nickel angewandt.
Das Reaktionsgemisch wird mittels einer bekannten Methode aufgearbeitet. Der Katalysator wird filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, und der Rückstand mittels Präzipitation, Umkristallisieren und/oder Digerieren gereinigt. Niedere Alkohole sind bevorzugte Umkristallisie-rungsmittel.
Unter den obigen Umständen wird bei der katalytischen Hydrierung der 5H-2,3-benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel (II) nur die Nitrogruppe reduziert, während in den 1,4-Benzodiazepinen die ähnlich gelagerte C = N-Dop-pelbindung mit katalytischer Hydrierung gesättigt werden kann [J. Org. Chem. 28,2456 (1963); Coli. Czech. Chem. Comm. 31, 1264(1966)].
Gemäss einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Nitro-Verbindung der allgemeinen Formel (II) in einem niederen Alkohol suspendiert und in Gegenwart eines Katalysators mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat reduziert. Bei der Reaktion werden vorzugsweise 98-100%iges Hydrazinhydrat und als Katalysator Palladium-Aktivkohle, Platin oder Raney-Nickel eingesetzt. Die Reduktion wird in einem Temperaturbereich, das zwischen 20 °C um dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegt, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird gemäss einer bekannten Methode, wie oben, aufgearbeitet.
Die mit Hydrazinhydrat durchgeführte Reduktion ist besonders bei jenen Verbindungen günstig, die einen Chlor-substituenten besitzen [Chem. Rev. 65, 51 (1965)].
Für die Reduktion der Nitro-Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind alle weiteren Reduktionsmethoden geeignet, die in der Struktur des Diazepinringes selbst keine Änderung verursachen. So können für die Reduktion keine komplexen Metallhydride eingesetzt werden, da diese nicht nur zu der Reduktion der Nitrogruppe, sondern auch noch zu der Sättigung der C = N-Doppelbindung im Diazepinring zwischen dem Stickstoffatom in Position 3 und dem Carbonatom in Position 4 führt (US-Patent Nr. 4 423 044). Bei der Zinkstaubreduktion in Eisessig wird aus dem 7gliedrigen Ring der 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivate mittels Freisetzung eines Mols Ammoniaks ein 6gliedriger Ring gebildet, womit Isochinolin-Derivate entstehen [Chem. Ber. 107, 3883 (1974)].
In dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Basisform gewonnen. Für die Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird die Base vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel in Methanol, Äthanol, Isopropanol, Eisessig oder Wasser gelöst oder suspendiert, dann mit einer entsprechenden Säure, zum Beispiel Salzsäure, Bromhydrogensäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder mit einer Lösung derselben, versetzt. Die Salze können direkt durch Filtrieren, oder nach Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden.
Einige rohe Basen können nicht durch direktes Umkristallisieren gereinigt werden, diese werden vorzugsweise aus ihren, gemäss dem obigen Verfahren gebildeten, reinen Säureadditionssalzen freigesetzt. Für die Freisetzung der Basen der allgemeinen Formel (I) werden ihre entsprechenden Salze in einem Lösungsmittel, zum Beispiel in Wasser gelöst, die Lösung wird entweder mit einer organischen Base, zum Beispiel mit Triäthylamin oder Pyridin, oder mit einer anorganischen Base, zum Beispiel mit einer wässrigen Natriumhydroxid- oder Ammoniumhydroxid-Lösung versetzt, und die freigesetzte Base wird filtriert. Falls erwünscht, wird aus der gewonnenen reinen Base mit der obigen Methode, mittels einer entsprechenden Säure ein Säureadditionssalz gebildet.
Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien benützten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise neue und teilweise bekannte Stoffe. Sie können
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
667 090
4
vorzugsweise aus den entsprechenden Pyrylium-Salzen bzw. aus 1,5-Diketonen mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat (Belgi-
seta rati Nr. 87S il) f mimi Winten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) üben wesentlichen Einfluss auf das zentrale Nervensystem aus, und besitzen wertvolle antiaggressive, anxioly-tische, narkosepotenzierende und hypnotische Wirkung, ausserdem hemmen sie die psychomotorische Hyperaktivität.
Die antiaggressive Wirkung wurde mit dem «Fighting behaviour»-Test untersucht [J. Pharm. Exp. Ther. 125, 28 (1959)]. Tofisopam und l-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dime-thoxy-5H-2,3-benzodiazepin dienten als Referenzsubstanzen. Die Testergebnisse wurden in Tabelle 1 zusammengfasst.
Tabelle 1
Untersuchung der antiaggressiven Wirkung in der Maus mit dem «Fighting behaviour»-Test
Substanz
EDso-Wert
Relative
(Beispiel Nr.)
mg/kg p.o.
Aktivität
1
8,1
7,9
2
12,5
5,1
10
9,1
7,0
11
16,0
4,6
15
17,0
3,8
18
7,9
8,1
Tofisopam
74,0
1,0
1 -(3-Chlorpheny)-16,0-4-methyl-7,8-
dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
16,0
4,6
Die anxiolytische Wirkung wurde mit dem «Lick-con-flict»-Test nach Vogel untersucht [Psychopharmacol. 21,1 (1971)]. Tofisopam, l-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dime-thoxy-5H-2,3-benzodiazepin und Chlordiazepoxid (7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3 H-1,4-benzodiazepin-4-oxid) dienten als Referenzsubstanzen. Die Testergebnisse wurden in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2
Untersuchung der anxiolytischen Wirkung an der Ratte mit dem «Lick-conflict»-Test
Substanz
Dosis
N
Zahl der
Signifikanz
Beispiel mg/kg
Zahl der tolerierten
Nr.
i.p.
Tiere
Stromschläge
+ SE
Vehikel
6
2,3 ±0,4
1
2,5
10
4,1 ±0,7
unsignifikant
Vehikel
-
23
2,8 ±0,3
1
5
22
13,9 ±2,7
p< 0,001
Vehikel
-
20
4,4 ±0,7
1
10
21
19,7 ±2,9
p< 0,001
Vehikel
_
5
3,2 ±0,6
2
10
10
4,2 ±0,7
unsignifikant
Vehikel
-
10
5,5 ±1,1
2
25
17
15,1 ±1,9
p< 0,001
Vehikel
_
8
3,3 ±0,5
18
2,5
8
7,6 ±3,0
unsignifikant
Vehikel
-
15
4,9 ±0,94
18
5
20
8,3 ±1,0
p < 0,05
Substanz Dosis N Zahl der Signifikanz
Beispiel mß/,£|? Zatl'der 'Parierten
Nr.
i.p.
Tiere
Stromschläge ± SE
Vehikel
_
60
4,5 ±0,4
Tofisopam
25
10
3,6 ±0,4
unsignifikant
50
16
19,8 ±3,7
p< 0,001
Chlordiazepoxid
5
10
9,7 ±3,7
unsignifikant
10
24
27,5 ±2,5
p< 0,001
l-(3-Chlorphe-
25
13
9,9 ±2,8
unsignifikant nyl)-4-methyl-
50
24
19,0 ±2,3
p< 0,001
7,8-dimethoxy-
5H-2,3-benzo-
diazepin
Die spontane motorische Aktivität wurde mit einem Moti-meter, Typ Animex, bestimmt. Nach 24stündigem Fasten wurden je 3 CFLP Mäuse (Gewicht 20-23 g) in den Apparat gesetzt, und nach einer oralen Vorbehandlung von 10 Minuten wurde 2 Stunden lang ununterbrochen die Aktivität der Tiere gemessen. Es wurde jene Dosis bestimmt, die die spontane motorische Aktivität der Tiere im Vergleich zu der nur mit Vehikel behandelten Kontrollgruppe auf die Hälfte herabsetzte. Die EDso-Werte wurden mit der Methode von Litch-field und Wilcoxon [J. Pharamcol. Exp. Ther. 96,99 (1949)] berechnet und einige in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3
Bestimmung der spontanen motorischen Aktivität
Substanz
EDso-Wert
Beispiel Nr.
mg/kg p.o.
1
3,2 (1,8-5,9)
2
1,3 (0,6-2,8)
8
48,0 (37,8-61,0)
10
4,4(3,7-5,2)
15
9,7(6,7-14,1)
Tofisopam
22,0 (16,4-29,5)
l-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-7,8-di-
methoxy-5H-2,3-benzodiazepin
6,2(4,0-9,7)
Die Narkosepotenzierungsuntersuchung jeder Verbindung wurde in Gruppen von Mäusen mit je 15-20 Tieren, mit 3-4 peroralen Dosen ausgeführt. Der EDso-Wert ist jene Dosis, die bei der Hälfte der Tiere die mit einer intravenösen 50 mg/kg Dosis von Hexobarbital-natrium hervorgerufene Narkosezeit auf das Doppelte verlängert.
Tabelle 4 Narkosepotenzierung in der Maus
Verbindung EDso-Wert
Beispiel Nr. mg/kg p.o.
1 4,8 (3,4-6,6)
2 8,2 (5,4-12,5) 8 7,4(4,8-11,3)
10 7,4(5,6-9,7)
15 25 (18,2-34,2)
18 7,6(5,5-10,4)
Tofisopam 38 l-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-7,8-di-
methoxy-5H-2,3-benzodiazepin 16
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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Die in den Tabellen zusammengefassten Versuchsergebnisse erweisen, dass mehrere Verbindungen die Wirksamkeit der Referenzsubstanzen erreichen oder sie wesentlich übertreffen, die wirksamsten von ihnen sind das l-(4-Aminophe-nyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3 -benzodiazepin (Verbin-dung von Beispiel 1) und das l-(3-Chlor-4-aminophenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin (Verbindung von Beispiel 18).
Das 1 -(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5 H-2,3-benzodiazepin (Verbindung von Beispiel 8) besitzt signifikante hypnotische Aktivität, seine HDso-Werte an der Maus sind 140 mg/kg p.o., 70 mg/kg i.p., 40 mg/kg i.p. und an der Ratte 40 mg/kg i.v. Die HDso-Werte des Nitrazepam (7-Nitro-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on) an der Maus sind 185 mg/kg p.o., 150 mg/kg i.p., 75 mg/kg i.v. und an der Ratte 95 mg/kg i.v.
Jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 und R4 zusammen eine Methylengruppe bedeuten, haben, im Gegensatz zu den anderen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), auch signifikante muskelrelaxante und spasmoly-tische Wirkung. So ist zum Beispiel das l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin (Verbindung von Beispiel 8) ein Muskelrelaxant mit zentralem Angriffspunkt wesentlich wirksamer als die Referenzverbindung Zoxazolamine (2-Amino-5-chlor-l,3-benzoxazol). Ihre EDso-Werte betragen 47 bzw. >100 mg/kg i.p. im «inclined screen» test (J. Pharm. Exp. 129, 163(1960)] und 24 bzw. 74 mg/kg i.p. im Rotarod Test (J. of Am. Pharm Assoc. 46, 208 (1957)].
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Kompositionen, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), zusammen mit einem oder mehreren üblichen Hilfstoffen, sowie Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Zusatzstoffen enthalten. Falls erwünscht, können die pharmazeutischen Kompositionen auch noch weitere Wirkstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Kompositionen können mit üblichen, an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Für therapeutische Zwecke wird aus der erfindungsgemässen Verbindung eine tägliche Humndosis von 25-75 mg vorgesehen.
Die Erfindung wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodia-zepin
Eine Suspension von 26,6 g (0,078 M) l-(4-Nitrophenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin in 540 ml Dimethylformamid wird mit einer Suspension von 2 g 10%igem Palladium-Aktivkohle Katalysator in 60 ml Dimethylformamid versetzt, und das Gemisch wird in Wasserstoffatmosphäre, bei Raumtemperatur gerührt. Die Reduktion wird binnen ungefähr 15 Stunden vollständig. Dann wird der Katalysator filtriert, das Filtrat mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Kristallrückstand wird eine Stunde lang mit 250 ml Äthanol unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen werden die Kristalle filtriert, zweimal mit je 30 ml Äthanol gewaschen und bei 80-100 °C getrocknet. Ausbeute: 21,5 g (89%), Schmp. 225-227 °C. CisHisNsC^309,374.
Herstellung der Hydrochlorid-Salze:
Eine Lösung von 1 g Base in 5 ml Eisessig wird mit einer berechneten Menge von mit HCl-Gas gesättigtem absolutem Alkohol versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Äthylacetat gewaschen.
Monohydrochlorid: [Ci8H2oN302]Cl = 345,839, Schmp. 237-238 °C (Zers.). Berechnet: Cl 10,25%. Gefunden: Cl 10,4%
Dihydrochlorid: [CisH2iN302]Ch = 382,304, Schmp. 236-238 °C (Zers.). Berechnet: Cl 18,55%. Gefunden: Cl 18,3%. Herstellung des Sulfats :
Die wässrige Lösung von 1 g Base wird mit der berechneten Menge von cc. Schwefelsäure versetzt und nach Eindampfen der Lösung wird der Rückstand mit heissem Isopropanol verarbeitet. Das Rohprodukt wird aus Eisessig umkristallisiert. [Ci8H2oN3Ch]2S04 = 716,830, Schmp. 235-237 (Zers.). Berechnet: SC>4l3,4%. Gefunden: SO413,55%.
Mit dem Verfahren von Beispiel 1 werden noch die Verbindungen von Beispiel 2-7 hergestellt.
Beispiel 2 _
l-(3-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodia-
zepin
Ci8Hi9N302 = 309,374, Schmp. 213-215 °C (aus 50%igem Äthanol).
Monohydrochlorid: [CisH2oN302]Cl = 345,839, Schmp. 195-198 °C (Zers.).
Dihydrochlorid: [CisH2iN302]Ch = 382,304, Schmp. 217— 218 °C (Zers.) (aus Isopropanol).
Beispiel 3
l-(2-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodia-zepin
Schmp. 172-174 °C (aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser, dann in Äthanol suspendiert).
Dihydrochlorid: Schmp. 174-176 °C (Zers.) (aus Isopropanol).
Beispiel 4
l-(3-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-diäthoxy-5H-2,3-benzodia-zepin
Schmp. 133-134 °C (aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser).
Beispiel 5
l-(3-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-ben-zodiazepin
Schmp. 190-191 °C (aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser).
Beispiel 6
l-(2-Amino-4,5-dimethoxyphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Schmp. 194-196 °C (aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser).
Beispiel 7
l-(2-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-ben-zodiazepin
Schmp. 171-173 °C (aus Äthanol).
Beispiel 8
l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylenidoxy-5H-2,3-ben-zodiazepin
Die Suspension von 1,52 g (0,0047 M) l-(4-Nitrophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin in 45 ml Methanol wird mit 0,2 g 10%igem Palladium-Aktivkohle Katalysator und 0,7 ml (0,014 M) 100%igem Hydrazinhydrat versetzt, das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, nachfolgend auf 50-60 °C erhitzt, der Katalysator wird filtriert und dreimal mit je 10 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
667 090
und der Rückstand aus 5 ml 99,5%igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,05 g (76%), Schmp. 198-199 °C.
Mit dem Verfahren von Beispiel 8 werden die Verbindungen von Beispiel 9-12 hergestellt. Als Reaktionslösungsmittel werden Methanol, Äthanol oder Dioxan eingesetzt, und die Reduktion wird auch am Siedepunkt der Lösungsmittel durchgeführt.
Beispiel 9
l-(2-Amino-5-chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Schmp. 190-192 °C (in Äthanol suspendiert).
Beispiel 10
l-(3-Methyl-4-aminophenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Schm. 192-194 °C (aus Isopropanol).
Beispiel 11
l-(4-Aminophenyl)-4,5-dimethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-ben-zodiazepin
Schmp. 188-190 °C (in Äthanol suspendiert).
Beispiel 12
l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Schmp. 166-168 °C (aus dem Dihydrochlorid in wässriger Lösung freigesetzt).
Beispiel 13
l-(2-Chlor-4-aminophenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Ein Gemisch von 4,10 g (0,011 M) l-(2-Chlor-4-nitro-phe-nyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin, 100 ml Methanol, 0,4 g Raney-Nickel Katalysator und 1,2 ml (0,025 M) 98%iges Hydrazinhydrat werden eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich erst auf 40-45 ° C, dann kühlt es sich wieder auf Raumtemperatur. Nach Vollendung der Reduktion wird das Gemisch auf 40-45 °C erwärmt, der Katalysator wird filtriert und zweimal mit je 10 ml Chloroform gewaschen, dann wird das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird 2 Stunden lang mit 20 ml Äthanol unter Rückfluss erhitzt: erst wird eine Lösung gebildet, dann setzt eine prompte Kristallisation ein. Nach Abkühlen werden die Kristalle filtriert, dreimal mit je 3 ml Äthanol gewaschen und bei 60-100 °C bis Erreichen des ständigen Gewichtes getrocknet. Ausbeute: 3,3 g (87%). Schmp. 218-220 °C (Zers.).
Mit dem Verfahren von Beispiel 13 werden die Verbindungen von Beispiel 14-18 hergestellt, mit dem Unterschied, dass an Stelle von Methanol Äthanol, Isopropanol oder Dioxan eingesetzt wird, und die Reduktion bei höherer Temperatur durchgeführt wird.
Beispiel 14
l-(3-Amino-4-chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Schmp. 214-215 °C (Zers.) (aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser, dann in Äthanol suspendiert).
Beispiel 15
l-(3-Amino-4-methylphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Chmp. 197-199 °C (Zers.) (in Äthanol suspendiert).
Beispiel 16
l-(2-Chlor-5-aminophenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Schmp. 188-190 °C (aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser, dann in Äthanol suspendiert).
Beispiel 17
l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-diäthoxy-5H-2,3-benzodia-zepin
Schmp. 133-135 °C (aus Äthanol).
Beispiel 18
l-(3-Chlor-4-aminophenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Schmp. 173-175 °C (in Äthanol suspendiert).
Beispiel 19
Herstellung von Tabletten
Tabletten, die als Wirkstoff 20 mg l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin enthalten, können mit üblichen, an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Ihre Zusammensetzung ist folgende:
Wirkstoff 20,0 mg
Lactose 122,0 mg
Maisstärke 20,5 mg
Cellulose (mikrokristallin) 10,0 mg
Gelatin 3,5 mg
Talcum 2,0 mg
Stearin 1,0 mg
Magnesium-stearat 1,0 mg
180,0 mg
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
G

Claims (12)

  1. 667 090
    PATENTANSPRÜCHE 1. l-Aryl-5H-2,3-benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel (I),
  2. R.
  3. ch.
    R^O^^/CH-C ^
    rÄ = n-b
    (r)
    wonn
    R und Ri unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Chloratom, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen,
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
    R3 und R4 eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder
    R3 und R4 zusammen eine Methylengruppe bedeuten kön nen sowie Säureadditionssalze derselben.
  4. 2. l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 3. 1 -(3-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1.
  6. 4. 1 -(4- Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1.
  7. 5. 1 -(3-Methyl-4-aminophenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1.
  8. 6. 1 -(3-Chlor-4-aminophenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1.
  9. 7. Verfahren für die Herstellung von neuen l-Aryl-5H-2,3 benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel (I),
  10. R.
    ck
    CH-C^ n
    C = N/
    (i).
    wonn
    R und Ri unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Chloratom, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen,
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
    Rs und R4 eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder R3 und R4 zusammen eine Methylengruppe bedeuten können und von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass eine Nitro-Verbindung der allgemeinen Formel (II),
    RP
    (m,
    r no,
    worin R, Ri, R>, Rs und R4 die obige Bedeutung haben, in einem organischen Lösungsmittel reduziert wird, und falls erwünscht, wird aus der erhaltenen Base der allgemeinen For-20 mei (I) ein Säureadditionssalz gebildet, falls erwünscht, wird dann die freie Base aus ihrem Salz freigesetzt und mittels einer Säure in ein anderes Säureadditionssalz überführt.
  11. 8. Pharmazeutische Kompositionen mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem, die als Wirkstoff eine oder mehrere
    25 Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - worin R, Ri, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind - und inerte, nicht toxische, feste oder flüssige Hilfsmittel, Trägerstoffe und/ oder Zusatzstoffe enthalten.
  12. 9. Verfahren für die Herstellung von pharmazeutischen 30 Kompositionen mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem,
    dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - worin R, Ri, R2, R3 und R» wie in Anspruch 1 definiert sind - mit inerten, nicht toxischen, festen oder flüssigen Hilfsmitteln, Trägerstoffen und/ 35 oder Zusatzstoffen zu einem Arzneimittel verarbeitet werden.
    - 40
    45
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