DE3527117C2 - 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

Die Erfindung betrifft 5H-2,3-Benzodiazepinderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Ver­ bindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem, ganz besonders anti­ agressiven und anxiolytischen Wirkungen.
Das pharmakologische Wirkungsspektrum der aus dem Fach­ schrifttum bekannten 5H-2,3-Benzodiazepinderivate (US-Patentschrift 3 736 315 und belgische Patentschrift 879 404) ist von dem der 1,4-Benzodiazepine verschieden, und zwar wesentlich vorteilhafter, wobei die ersteren Ver­ bindungen keine spasmolytische Wirkung ausüben und keine Muskelschwäche oder Koordinationsstörungen hervorrufen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen, insbesondere auf das Zentral­ nervensystem, aufweisende und dabei wesentlich wirksamere 5H-2,3-Benzodiazepinderivate als die obigen bekannten, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)- 5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
worin
R und R₁ unabhängig voneinander für Wasser­ stoff, Chlor, Methyl oder Methoxy stehen,
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet und
R₃ und R₄ unabhängig voneinander für Methyl- oder Ethylreste stehen oder
R₃ und R₄ zusammen einen Methylenrest darstellen,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H- 2,3-benzodiazepin, 1-[3′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8- di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin, 1-[4′-(Amino)-phenyl]- 4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin, 1-[3′-(Methyl)-4′-(amino)-phenyl]-4-[methyl)-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin und 1-[3′-(Chlor)-4′-(amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 1-(Nitrophenyl)-4- (metbyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
worin R, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in organischen Lösungsmitteln reduziert werden sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen 1-(Aminophenyl)- 4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivatbasen der all­ gemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden und/oder die gegebenenfalls erhaltenen Säure­ additionssalze der 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H- 2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)- 5H-2,3-benzodiazepinderivatbasen der allgemeinen Formel I und/oder in andere Salze überführt werden.
Als organische Lösungsmittel können zweckmäßig Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder Gemische derselben verwendet werden.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungs­ gemäßen Verfahrens werden 1-(Nitrophenyl)-4-(methyl)-5H- 2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel II in Dimethylformamid gelöst und katalytisch hydriert.
Dieses Hydrieren wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Als Katalysator wird vorteilhaft Palladium auf Aktivkohle, Platin oder Raney-Nickel verwendet.
Das Reaktionsgemisch kann mittels bekannter Verfahrens­ weisen aufgearbeitet werden. Zweckmäßig wird so vorgegangen, daß der Katalysa­ tor abfiltriert das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Fällen, Umkristallisieren und/oder Digerieren gereinigt wird. Niedere Alkohole sind bevor­ zugte Umkristallisiermittel.
Unter den obigen Bedingungen wird beim katalytischen Hydrieren der 1-(Nitrophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3- benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel II nur die Nitrogruppe reduziert, während in den 1,4-Benzodiazepinen die ähnlich angeordnete C = N-Doppelbindung durch kataly­ tisches Hydrieren gesättigt werden kann (J. Org. Chem. 28 [1963], 2 456; Coll. Czech. Chem. Comm. 31 [1966], 1 264).
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden 1-(Nitrophenyl)-4- (methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel II in niederen Alkoholen suspendiert und in Gegen­ wart von Katalysatoren mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat reduziert. Für diese Umsetzung werden vorzugsweise 98 bis 100 Gew.-%iges Hydrazinhydrat und als Katalysator Palladium auf Aktivkohle, Platin oder Raney-Nickel eingesetzt. Die Reduktion wird zweckmäßig in einem Temperaturbereich von 20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Das Reaktionsgemisch kann nach bekannten Verfahrensweisen wie oben aufgearbeitet werden.
Die mit Hydrazinhydrat durchgeführte Reduktion ist be­ sonders bei denjenigen Verbindungen, welche einen Chlor­ substituenten haben (Chem. Rev. 65 [1965], 51), günstig.
Für die Reduktion der 1-(Nitrophenyl)-4-(methyl)-5H- 2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel II sind alle weiteren Reduktionsverfahren, welche in der Struktur des Diazepinringes selbst keine Änderung verursachen ge­ eignet. So können für die Reduktion keine komplexen Metall­ hydride eingesetzt werden, da diese nicht nur zur Re­ duktion der Nitrogruppe, sondern auch noch zur Sättigung der C = N-Doppelbindung im Diazepinring zwischen dem Stick­ stoffatom in der 3-Stellung und dem Kohlenstoffatom in der 4-Stellung führen (US-Patentschrift 4 423 044). Ferner wird bei der Zinkstaubreduktion in Eisessig aus dem 7-gliedrigen Ring der 5H-2,3-Benzodiazepinderivate mittels Freisetzens von 1 Mol Ammoniak ein 6-gliedriger Ring gebildet, wodurch Isochinolinderivate entstehen (Chem. Ber. 107 [1974], 3 883).
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden die 1-(Amino­ phenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allge­ meinen Formel I im allgemeinen in der Basenform gewonnen. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen der 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H- 2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I werden die 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepin­ derivatbasen vorzugsweise in Lösungsmitteln, zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol, Eisessig und/oder Wasser, gelöst oder suspendiert und dann mit der entsprechenden Säure, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure oder mit einer Lösung der­ selben, versetzt. Die Salze können direkt durch Filtrieren oder nach dem Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden.
Einige rohe 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzo­ diazepinderivatbasen können nicht durch direktes Um­ kristallisieren gereinigt werden, diese werden daher vor­ zugsweise aus ihren nach der obigen Verfahrensweise herge­ stellten reinen Säureadditionssalzen freigesetzt. Zum Freisetzen der 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzo­ diazepinderivatenbasen der allgemeinen Formel I werden zweck­ mäßig ihre entsprechenden Salze in Lösungsmitteln, zum Bei­ spiel Wasser, gelöst, die Lösungen werden entweder mit organischen Basen, zum Beispiel Triäthylamin und/oder Pyridin, oder mit anorganischen Basen, zum Beispiel wäßrigen Natriumhydroxyd- und/oder Ammoniumhydroxydlösungen, ver­ setzt und die freigesetzten Basen werden abfiltriert. Falls es erwünscht ist, werden aus den gewonnenen reinen 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivat­ basen nach der obigen Verfahrensweise mittels entsprechender Säuren Säureadditionssalze hergestellt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten 1-(Nitrophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodia­ zepinderivate der allgemeinen Formel II sind zum Teil neue und zum Teil bekannte Stoffe. Sie können vorzugsweise aus den entsprechenden Pyryliumsalzen beziehungsweise aus 1,5-Diketonen mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat (belgische Patentschrift 879 404) hergestellt worden sein.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff(e), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen inerten, nicht toxischen festen und/oder flüssigen Trägerstoff(en), Ver­ dünnungsmittel(n), Hilfsstoff(en) und/oder Zusatzstoff(en), enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H- 2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I haben nämlich wie bereits gesagt einen wesentlichen Einfluß auf das Zentralnervensystem und weisen dabei insbesondere wert­ volle antiaggressive und anxiolytische sowie ferner narkosepotenzierende und hypnotische Wirkungen auf und hemmen außerdem die psychomotorische Hyperaktivität. Die Wirkungsstärke übertrifft mehrfach die Wirkung des Handels­ präparates 1-[3′,4′-Di-(methoxy)-phenyl]-4-[methyl]-5-[ethyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Tofisopam} <Grandaxin< (US-Patentschrift 3 736 315) sowie die des 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepins {Girisopam} (US-Patentschrift 4 322 346). Während die bekannten Verbindungen neben ihrer anxiolytischen Wirkung grundsätzlich antidepressiven Charakter haben, sind die erfindungsgemäßen 1-(Aminophenyl)- 4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I daneben milde Neuroleptica. So sind diese letzteren als Wirkstoffe von Tagesberuhigungsmitteln und für die Behandlung von anxiolytischen und Streßzuständen geeignet.
Die antiaggressive Wirkung wurde mit dem "Kampfverhaltens"- Prüfversuch ("Fighting behaviour"-Test) untersucht (J. Pharm. Exp. Ther. 125 [1959], 28). 1-[3′4′-Di-(methoxy)- phenyl]-4-[methyl]-5-[ethyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Toffisopam} (Vergleichssubstanz A) und 1-[3′-(Chlor)- phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Girisopam} (Vergleichssubstanz B) dienten als Vergleichssubstanzen.
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1
Untersuchung der antiaggressiven Wirkung an Mäusen mit dem "Kampfverhaltens"-Prüfversuch
Die anxiolytische Wirkung wurde mit dem "Lick-conflict"- Prüfversuch nach Vogel untersucht (Psychopharmacol. 21 [1971], 1). Wiederum dienten 1-[3′,4′-Di-(methoxy)-phenyl]- 4-[methyl]-5-[ethyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Tofisopam} (Vergleichssubstanz A) und 1-[3′-(Chlor)-phenyl]- 4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Girisopam} (Vergeichs­ substanz B) als Vergleichssubstanzen. Die Versuchsergeb­ nisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
Die spontane motorische Aktivität wurde mit einem Motimeter, Typ Animex, bestimmt. Nach 24-stündigem Fasten wurden je 3 GFLP-Mäuse (Gewichte 20 bis 23 g) in den Apparat gebracht und nach einer 10 Minuten langen per­ oralen Vorbehandlung wurde 2 Stunden lang ununterbrochen die Aktivität der Tiere gemessen. Es wurde diejenige Dosis, welche die spontane motorische Aktivität der Tiere im Ver­ gleich zu der nur mit dem Vehikel behandelten Blindver­ suchs- beziehungsweise Kontrollgruppe auf die Hälfte herab­ gesetzte, bestimmt. Die ED₅₀-Werte wurden nach der Verfahrensweise von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96 [1949], 99) berechnet und sind in der fol­ genden Tabelle 3 zusammengestellt.
Tabelle 3
Bestimmung der spontanen motorischen Aktivität
Die Narkosepotenzierungsuntersuchung jeder Verbindung wurde in Gruppen von Mäusen mit je 15 bis 20 Tieren mit 3 bis 4 peroralen Dosen durchgeführt. Der ED₅₀-Wert ist diejenige Dosis, welche bei der Hälfte der Tiere die mit einer intravenösen Dosis von 50 mg/kg des Natriumsalzes von 5-(1′-Cyclohexenyl)-1,5-di-(methyl)-barbitursäure [Hexobarbital-natrium] hervorgerufene Narkosezeit auf das Doppelte verlängert.
Tabelle 4
Narkosepotenzierung an Mäusen
Die in den obigen Tabellen 1 bis 4 zusammengestellten Versuchsergebnisse zeigen die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Vergleichs­ substanzen, wobei die wirksamsten von ihnen das 1-[4′-(Amino)- phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Verbindung des Beispiels 1} und das 1-[3′-(Chlor)-4′- (amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3- benzodiazepin {Verbindung des Beispiels 18} sind.
Das 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]- 5H-2,3-benzodiazepin {Verbindung des Beispiels 8} hat auch eine signifikante hypnotische Wirksamkeit, seine HD₅₀-Werte an Mäusen sind 140 mg/kg peroral, 70 mg/kg intraperitoneal und 40 mg/kg intravenös und an Ratten 40 mg/kg intravenös. Demgegenüber sind die HD₅₀-Werte der Vergleichssubstanz 7-[Nitro]-5-[phenyl]-1,3-di-[hydro]- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on {Nitrazepam} an Mäusen 185 mg/kg peroral, 150 mg/kg intraperitoneal und 76 mg/kg intravenös und an Ratten 96 mg/kg intravenös, also schlechter.
Im folgenden werden die Ergebnisse von drei in der Literatur zum Nachweis eines neuroleptischen Effekts etablierten Versuchen gezeigt. Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen neben dein erwünschten anxiolytischen Effekt auch einen neuroleptischen Effekt aufweisen. Bei diesen Versuchen wurde Chlorproinazin, ein typisches Neuroleptikum als Bezugsverbindung verwendet. Chlorpromazin wird seit Jahrzehnten in Kliniken angewendet.
1. Nachweis des Anti-Apomorphin-Effekts durch den sogenannten "Mäuse-Klettertest"
Das von P.Protais et al (Psychopharmacologia 50, 1 (1976) entwickelte Verfahren wurde verwendet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 5 aufgeführt:
Tabelle 5
Girisopam: 1-[3′-(Chloro)-phenyl]-4-[methyl]-7,8- di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin ("Vergleichssubstanz B").
Es kann aus Tabelle 5 entnommen werden, daß der Effekt der Verbindung von Beispiel 1 mit dem von Chlorpromazin (CPZ), das in der Therapie als Neuroleptikum benutzt wird, vergleichbar ist. Man kann ebenfalls aus Tabelle 5 entnehmen, daß der Effekt der Verbindung von Beispiel 1 den von Girisopam und Tofisopam bei weitem übersteigt. Der Effekt der Verbindung von Beispiel 10 ist etwas schwächer, aber immer noch beträchtlich stärker als der von Girisopam und Tofisopam.
2. Hemmung des bedingten Aversionsreflexes (CAR) ("conditioned averting reflex") in der sogenannten "skinner box"
Das von A.S.Kulkarini (Psychopharmacology 13, 418 (1968) und von C.F.Morrison et al.(Neuropharmacology 12, 297 (1973) entwickelte Verfahren wurde verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgezeigt.
Tabelle 6
Aus Tabelle 6 kann entnommen werden, daß mit einer intraperitonalen Dosis von 15 mg/kg im Verhältnis zu CPZ nur eine dreifache Menge der Verbindung von Beispiel 1 zum Hervorrufen des Hemmungseffekts nötig war. Girisopam und Tofisopam zeigte keinen bemerkenswerten Effekt, sogar bei Mehrfachdosierungen. Obwohl die Verbindungen von Beispiel 2 und 10 schwächer als CPZ waren, waren sie immer noch beträchtlich aktiver im Vergleich zu Tofisopam und Girisopam.
3. Hemmung des bedingten Aversionsreflexes (CAR) (SIDMAN Test)
Das von M.Sidman (Psychopharmacologia 1, 1 (1959) ausgearbeitete Verfahren wurde angewendet. Die Versuchs­ ergebnisse sind in Tabelle 7 aufgeführt.
Tabelle 7
Gemäß den Werten von Tabelle 7 zeigten die Verbindungen der Beispiele 1 und 10 einen betrachtlichen Hemmeffekt, nämlich in einer etwa zweimal höheren Dosis als CPZ.
Diejenigen 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzo­ diazepinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₃ und R₄ zusammen einen Methylenrest darstellen, haben im Gegensatz zu den anderen erfindungsgemäßen 1-(Amino­ phenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivaten der all­ gemeinen Formel I auch eine signifikante muskelrelaxante und spasmolytische Wirkung. So ist zum Beispiel das 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H- 2,3-benzodiazepin {Verbindung des Beispiels 8} ein wesentlich wirksameres Muskelrelaxans mit zentralem An­ griffspunkt als die Vergleichsverbindung 2-[Amino]-5- [chlor]-1,3-benzoxazol {Zoxazolamin}. Ihre intraperito­ nellen ED₅₀-Werte betragen nämlich 47 beziehungsweise <100 mg/kg im "inclined screen"-Prüfversuch (J. Pharm. Exp. 129 [1960], 163) und 24 beziehungsweise 74 mg/kg im Rotarod-Prüfversuch (J. of Am. Pharm Assoc. 46 [1957], 208). {Der erste Wert ist jeweils der des erfindungsge­ mäßen 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]- 5H-2,3-benzodiazepines und der zweite Wert der der Ver­ gleichssubstanz 2-[Amino]-5-[chlor]-1,3-benzoxazol}.
a) Fehlen von unerwünschten Nebeneffekten
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben den Vorteil, daß sie die Wirkung von Alkohol nicht potenzieren, keinen muskel-erschlaffenden Effekt aufweisen und praktisch keinen antidepressiven Effekt zeigen, wie es an Hand der Verbindungen der Beispiele 2, 8, 10 und 18 experimentell ermittelt wurde (in dieser Beziehung unterscheiden sie sich deutlich von den Vergleichsverbindungen 1-[3′,4′-Di-(methoxy)-phenyl]-4-[methyl]- 5-[ethyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Tofisopam} und 1-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin {Girisopam}).
b) Sekundärer therapeutischer Effekt des gleichen Moleküles
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen überraschender­ weise neuroleptischen Charakter, das heißt, daß sie einen antipsychotischen Effekt zeigen. Dieser Effekt kann thera­ peutisch eingesetzt werden, um die Gruppe von Patienten zu vermindern, die permanent mit Anxiolytika behandelt wird, und darüberhinaus mit Neuroleptika (Antipsychotika) zu behandeln ist. Es ist auf alle Fälle vorteilhaft, wenn beide Effekte durch den gleichen Wirkstoff hervorgerufen werden können ("Kombination innerhalb eines Moleküles"). Dies bringt Vorteile hinsichtlich der therapeutischen Sicherheit und Toxizität mit sich. Die Bedeutung dieses Vorteiles wird durch die bekannte Tatsache unterstrichen, daß die Verwendung der altbekannten Neuroleptika ganz unvermeidlich Parkinson′sche Nebeneffekte (Speichelabsonderung und Zittern) hervorruft, die eine Folge der Zerstörung der extrapyramidalen Gehirn­ zellen und auf biochemischem Gebiet die Folge des dopamin­ -antagonistischen Effektes sind. Im scharfen Gegensatz dazu zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen keinen dopamin­ antagonistischen Effekt, so daß keine Parkinson-Nebeneffekte bewirkt werden. Diese Feststellung wurde durch biochemische Rezeptorversuche nachgewiesen. Diese Eigenschaften der er­ findungsgemäßen Verbindungen stellen also große therapeutische Vorteile sicher.
Das Fehlen des dopamin-antagonistischen Effektes wurde durch Untersuchungen die Bindung von Dopamin an Rezeptoren betreffend nachgewiesen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen werden anhand der Verbindung 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]- 7,8-di-[Methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin des Beispieles 1 im folgenden aufgezeigt.
  • α) Die Bindung von Dopamin-1 (D₁) an Rezeptoren wurde durch die Verfahrensweise von P. H. Anderson und Mit­ arbeitern (Life Sci. 37, [1985], 1977) beobachtet. Die Ver­ bindung des Beispieles 1 (in Form ihres Hydrochlorid- Salzes) verdrängte den Radioliganden in folgendem Maße:
    • Bei einer Konzentration von 10-6 M: 5 ± 3%,
      bei einer Konzentration von 10-5 M: 3 ± 3% und
      bei einer Konzentration von 10-4 M: %.
    • Dies bedeutet, daß die D₁-Affinität (sowohl die agonistische als auch die antagonistische Wirkung) vernachlässigt werden kann.
  • β) Die Bindung von Dopamin-2 (D₂) an Rezeptoren wurde durch die Verfahrensweise von P. Seeman (Pharm. Rev. 32, [1980], 229) beobachtet. Die Verbindung des Beispieles 1 (in Form ihres Hydrochlorid-Salzes) verdrängte den Radioliganden in folgendem Maße:
    • Bei einer Konzentration von 10-6 M: 0 ± 12%,
      bei einer Konzentration von 10-5 M: 4 ± 4%,
      bei einer Konzentration von 10-4 M: 0%.
    • Dies bedeutet, daß die D₂-Affinität vernach­ lässigt werden kann.
Hier ist zu bemerken, daß die Rezeptor-Affinität als pharmakologische Wirkung erscheint; unter biologischen in vivo-Bedingungen erscheint sie in Konzentrationen von maximal 10-9 bis 10-6 M. Diese Tatsache unterstreicht sogar noch stärker das Fehlen eines dopamin-antagonisierenden Effektes der Verbindung des Beispieles 1).
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als Arznei­ mittelpräparate vorliegen. Diese können nach üblichen an sich bekannten Verfahrensweisen bereitet werden.
Für therapeutische Zwecke sind die zweckmäßigen täg­ lichen Humandosen der erfindungsgemäßen 1-(Aminophenyl)- 4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate 25 bis 75 mg.
Die Erfindung wird an Rand der folgenden Beispiele naher erläutert.
Beispiel 1 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[uiethyl]-7,8- di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Es wurde eine Suspension von 26,6 g (0,078 Mol) 1-[4′- (Nitro)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzo­ diazepin in 540 ml Dimethylformamid mit einer Suspension von 2 g von 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als Kata­ lysator in 60 ml Dimethylformamid versetzt und das Ge­ misch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre, bei Raumtem­ peratur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die Reduktion wurde innerhalb etwa 15 Stunden vollständig. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde mit Aktiv­ kohle behandelt und unter Vakuum eingedampft. Der kri­ stalline Rückstand wurde 1 Stunde lang mit 250 ml Ethanol unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle abfiltriert, 2-mal mit je 30 ml Ethanol ge­ waschen und bei 80 bis 100°C getrocknet. Ausbeute: 21,5 g (89% der (Theorie), Schmelzpunkt: 225 bis 227°C. C₁₈H₁₉N₃O₂ = 309,374.
Herstellung der 1-[4′-(Amino)-phenyl]­ -4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3- benzodiazepinhydrochloride
Es wurde eine Lösung von 1 g 1-[4′-(Amino)-phenyl]- 4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepinbase in 5 ml Eisessig mit der berechneten Menge von mit Chlor­ wasserstoffgas gesättigtem absolutem Alkohol versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethyl­ acetat gewaschen.
1-[4′-(Amino)-phenyl]- 4-[methyl]-7,8-di-[meth­ oxy]-5H-2,3-benzodi­ azepinmonohydrochlorid:
[C₁₈H₂₀N₃O₂]Cl = 345,839,
Schmelzpunkt: 237 bis 238°C (unter Zersetzung).
Berechnet: Cl = 10,25%;
gefunden: Cl = 10,4%.
1-[4′-(Amino)-phenyl]- 4-[methyl]-7,8-di-[me­ thoxy]-5H-2,3-benzodi­ azepindihydrochlorid:
[C₁₈H₂₁N₃O₂]Cl₂ = 382,304,
Schmelzpunkt: 236 bis 238°C (unter Zersetzung).
Berechnet: Cl = 18,55%;
gefunden: Cl = 18,3%.
Herstellung des 1-[4′-(Amino)-phenyl]- 4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3- -benzodiazepinsulfates
Es wurde eine wäßrige Lösung von 1 g 1-[4′-(Amino)- phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin­ base mit der berechneten Menge konzentrierter Schwefel­ säure versetzt und nach dem Eindampfen der Lösung wurde der Rückstand mit heißem Isopropanol aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde aus Eisessig umkristallisiert.
[C₁₈H₂₀N₃O₂]₂SO₄ = 716,830, Schmelzpunkt: 235 bis 237°C (unter Zersetzung).
Berechnet: SO₄ = 13,4%;
gefunden: SO₄ = 13,35%.
Nach der Verfahrensweise des obigen Beispieles 1 wur­ den noch die Verbindungen der folgenden Beispiele 2 bis 7 hergestellt.
Beispiel 2 1-[3′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8- di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
C₁₈H₁₉N₃O₂ = 309,374, Schmelzpunkt: 213 bis 215°C (aus 50 vol.-%-igem Ethanol).
1-[3′-(Amino)-phenyl]- 4-[methyl]-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzo­ diazepinmonohydrochlorid:
[C₁₈H₂₀N₃O₂]Cl = 345,839, Schmelz­ punkt: 195 bis 198°C (unter Zersetzung).
1-[3′-(amino)-phenyl]- 4-[methyl]-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzo­ diazepindihydrochlorid:
[C₁₈H₂₁N₃O₂]Cl₂ = 382,304, Schmelz­ punkt: 217 bis 218°C (unter Zersetzung) [aus Isopropanol].
Beispiel 3 1-[2′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8- di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 172 bis 174°C (aus einem Gemisch von Di­ methylformamid und Wasser, dann in Ethanol suspen­ diert).
1-[2′-(Amino)-phenyl]- 4-[methyl]-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-ben­ zodiazepindihydrochlorid:
Schmelzpunkt 174 bis 176°C (unter Zersetzung) [aus Isopropanol].
Beispiel 4 1-[3′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8- di-(ethoxy)-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 133 bis 134°C (aus einem Gemisch von Ethanol und Wasser).
Beispiel 5 1-[3′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8- [methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 190 bis 191°C (aus einem Gemisch von Ethanol und Wasser).
Beispiel 6 1-[2′-(Amino)-4′,5′-di-(methoxy)- phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]- 5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 194 bis 196°C (aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser).
Beispiel 7 1-[2′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8- [methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 171 bis 173°C (aus Ethanol).
Beispiel 8 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8- [methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Es wurde eine Suspension von 1,52 g (0,0047 Mol) 1-[4′-(Nitro)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H- 2,3-benzodiazepin in 45 ml Methanol mit 0,2 g von 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator und 0,7 ml (0,014 Mol) 100 gew.-%-igem Hydrazinhydrat ver­ setzt, das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt, darauffolgend auf 50 bis 60°C erhitzt und der Katalysator wurde abfiltriert und 3-mal mit je 10 ml Methanol ge­ waschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedamft und der Rückstand aus 5 ml 99,5 vol.-%-igem Ethanol umkri­ stallisiert. Ausbeute: 1,05 g (76% der Theorie), Schmelz­ punkt: 198 bis 199°C.
Nach der Verfahrensweise des obigen Beispieles 8 wurden auch die Verbindungen der folgenden Beispiele 9 bis 12 her­ gestellt. Als Reaktionslösungsmittel wurde Methanol, Ethanol oder Dioxan eingesetzt und die Reduktion wurde auch beim Siedepunkt der Lösungsmittel durchgeführt.
Beispiel 9 1-[2′-(Amino)-5′-(chlor)-phenyl]-4- [methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3- benzodiazepin
Schmelzpunkt: 190 bis 192°C [durch Suspendieren in Ethanol gereinigt].
Beispiel 10 1-[3′-(Methyl)-4′-(amino)-phenyl]-4- [methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-ben­ zodiazepin
Schmelzpunkt: 192 bis 194°C (aus Isopropanol).
Beispiel 11 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4,5-di-[methyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 188 bis 190°C [durch Suspendieren in Ethanol gereinigt].
Beispiel 12 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-5-[ethyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt 166 bis 168°C (aus dem Dihydrochlorid in wäßriger Lösung freigesetzt).
Beispiel 13 1-[2′-(Chlor)-4′-(amino)-phenyl]-4-[methyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Es wurde ein Gemisch von 4,10 g (0,011 Mol)-1-[2′- (Chlor)-4′-(nitro)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]- 5H-2,3-benzodiazepin, 100 ml Methanol, 0,4 g Raney- Nickel als Katalysator und 1,2 ml (0,025 Mol) 98 gew.-% igem Hydrazinhydrat 1 Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich zunächst auf 40 bis 45°C, dann kühlte es sich wieder auf Raumtem­ peratur ab. Nach dem Ende der Reduktion wurde das Gemisch auf 40 bis 450° erwärmt, der Katalysator wurde abfiltriert und 2-mal mit je 10 ml Chloroform gewaschen und dann wurde das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde 2 Stunden lang mit 20 ml Ethanol unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dabei bildete sich zuerst eine Lösung und dann setzte eine prompte Kristallisation ein. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle abfiltriert, 3-mal mit je 3 ml Ethanol gewaschen und bei 60 bis 100°C bis zum Erreichen der Gewichts­ konstanz getrocknet. Ausbeute: 3,3 g (87% der Theorie), Schmelzpunkt 218 bis 220°C (unter Zersetzung).
Nach der Verfahrensweise des obigen Beispieles 13 wurden auch die Verbindungen der folgenden Beispiel 14 bis 18 hergestellt, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des Methanoles Ethanol, Isopropanol oder Dioxan eingesetzt wurde und die Reduktion bei Temperaturen von 20 bis 25°C durchgeführt wurde.
Beispiel 14 1-[3′-(Amino)-4′-(chlor)-phenyl]-4-[methyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 214 bis 215°C (unter Zersetzung) [aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser, dann in Ethanol suspendiert].
Beispiel 15 1-[3′-(Amino)-4′-(methyl)-phenyl]-4-[methyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 197 bis 1995°C (unter Zersetzung) [durch Suspendieren in Ethanol gereinigt].
Beispiel 16 1-[2′-(Chlor)-5′-(amino)-phenyl]-4-[methyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 188 bis 190°C (aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser, dann in Wasser suspendiert].
Beispiel 17 1-[4′-(Amino)-phenyl-4-[methyl]-7,8- di-[ethoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 133 bis 135°C [aus Ethanol].
Beispiel 18 1-[3′-(Chlor)-4′-(amino)-phenyl]-4-[methyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 173 bis 175°C [durch Suspendieren in Ethanol hergestellt].
Beispiel 19 Herstellung von Tabletten
Es wurden Tabletten, die als Wirkstoff 20 mag 1-[4′- (Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-ben­ zodiazepin {Verbindung des Beispieles 1} enthielten, in üblicher an sich bekannter Weise bereitet. Ihre Zu­ sammensetzung war wie folgt.
Wirkstoff 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Verbindung des Beispiels 1}|20,0 mg
Milchzucker 122,0 mg
Maisstärke 20,5 mg
Mikrokristalline Cellulose 10,0 mg
Gelatine 3,5 mg
Talk 2,0 mg
Stearin 1,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
180,0 mg

Claims (8)

1. 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel worin
R und R₁ unabhängig voneinander für Wasser­ stoff, Chlor, Methyl oder Methoxy stehen,
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet und
R₃ und R₄ unabhängig voneinander für Methyl- oder Ethylreste stehen oder
R₃ und R₄ zusammen einen Methylenrest darstellen,
sowie ihre Säureadditionssalze.
2. 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H- 2,3-benzodiazepin.
3. 1-[3′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy)-5H- 2,3-benzodiazepin.
4. 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]- 5H-2,3-benzodiazepin.
5. 1-[3′-(Methyl)-4′-(amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin.
6. 1-[3′-(Chlor)-4′-(amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An­ spruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(Nitro­ phenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel worin R, R₁, R₂, R₃ und R₄ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben in organischen Lösungsmitteln reduziert sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen 1-(Aminophenyl)- 4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivatbasen der all­ gemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze überführt und/oder die gegebenenfalls erhaltenen Säure­ additionssalze der 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H- 2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)- 5H-2,3-benzodiazepinderivatbasen der allgemeinen Formel I und/oder in andere Salze überführt.
8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 6 als Wirkstoff(en), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen inerten, nicht toxischen festen und/oder flüssigen Trägerstoff(en), Verdünnungsmittel(n), Hilfs­ stoff(en) und/oder Zusatzstoff(en).
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