FI84821B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, i synnerhet pao det centrala nervsystemet inverkande 5h-2,3-bensodiazepin-derivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, i synnerhet pao det centrala nervsystemet inverkande 5h-2,3-bensodiazepin-derivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84821B FI84821B FI852906A FI852906A FI84821B FI 84821 B FI84821 B FI 84821B FI 852906 A FI852906 A FI 852906A FI 852906 A FI852906 A FI 852906A FI 84821 B FI84821 B FI 84821B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- benzodiazepine
- dimethoxy
- aminophenyl
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- FSSRQXKARUIPBG-UHFFFAOYSA-N 4-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)-2-methylaniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 FSSRQXKARUIPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N girisopam Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- WWQDEXGFYVSTCX-UHFFFAOYSA-N nerisopam Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 WWQDEXGFYVSTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUQOOLJMTFBLQT-UHFFFAOYSA-N 3-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(N)=C1 HUQOOLJMTFBLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- YGCODSQDUUUKIV-UHFFFAOYSA-N Zoxazolamine Chemical compound ClC1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 YGCODSQDUUUKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JPGKSJGXMMMVHY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-nitrophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl JPGKSJGXMMMVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDRAQVJZCAZRN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC=C1Cl BSDRAQVJZCAZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVUJNAJITZLBF-UHFFFAOYSA-N 2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)-4,5-dimethoxyaniline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(N)=C1C1=NN=C(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 SXVUJNAJITZLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCOVWTNRSNCXTF-UHFFFAOYSA-N 2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC=C1N BCOVWTNRSNCXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVAKHRCXKMTRMC-UHFFFAOYSA-N 2-(8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)aniline Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC=C1N JVAKHRCXKMTRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWXBAMXWCWMHHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 IWXBAMXWCWMHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLTPPMFUEVHXER-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(Cl)C(N)=C1 OLTPPMFUEVHXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTKBNADMNIEZSY-UHFFFAOYSA-N 3-(7,8-diethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OCC)C(OCC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(N)=C1 HTKBNADMNIEZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQPOCQILHYUQF-UHFFFAOYSA-N 3-(8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)aniline Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(N)=C1 GWQPOCQILHYUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZVAVJPIEKBFGR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1Cl VZVAVJPIEKBFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJGCTPANMKESAK-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 OJGCTPANMKESAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIECODLFQACVBT-UHFFFAOYSA-N 4-(7,8-dimethoxy-4,5-dimethyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C(C)C(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 CIECODLFQACVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHBWAJAJYNPMDF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC(Cl)=CC=C1N BHBWAJAJYNPMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSYYVEOSWHWADI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC(N)=CC=C1Cl RSYYVEOSWHWADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFGJPVVLNKFBT-UHFFFAOYSA-N 5-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)-2-methylaniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(C)C(N)=C1 VHFGJPVVLNKFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHDIKLKBWABLS-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WXHDIKLKBWABLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-N-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-imine Chemical compound C=12C=C(Cl)C=CC2=NC(=NC)CN(O)C=1C1=CC=CC=C1 BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNQRLYWVOJJHKD-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RNQRLYWVOJJHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010043268 Tension Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- -1 methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- WLKOCYWYAWBGKY-CPNJWEJPSA-N n-[(e)-[4-(diethylamino)phenyl]methylideneamino]-4-hydroxybenzamide Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1\C=N\NC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 WLKOCYWYAWBGKY-CPNJWEJPSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1N(C)C(=O)[N-]C(=O)C1(C)C1=CCCCC1 SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229950006967 zoxazolamine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
84821
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, etenkin keskushermostoon vaikuttavien 5H-2,3-bentsodiatsepiinijohdannais-ten valmistamiseksi Tämä keksintö liittyy uusiin 5H-2,3-bentsodiatsepiinijohdannaisiin. Etenkin se koskee menetelmää niiden valmistamiseksi.
Esillä olevan keksinnön mukaan saadaan aikaan uusia, terapeuttisesti käyttökelpoisia 5H-2,3-bentsodiatsepiidijohdan-naisia, joilla on yleiskaava (I)
^ CH
I /CH3 / CH-C ^
ΊόΓ N
R0/v/nC=N/ /1/ R NH* jossa kaavassa R ja Ri kumpikin merkitsevät vetyä, klooria, Ci_4-alkyyliä tai Ci_4-alkoksia, R2 merkitsee vetyä tai Ci_4-alkyyliä, R3 ja R4 merkitsevät Ci_4-alkyyliä tai yhdistettynä ne merkitsevät metyleeniä, ja niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja.
Edellä olevissa määritelmissä käsite "Ci_4-alkyyli" merkitsee suoraketjuisia tai haarautuneita tyydyttyneitä alifaat-tisia vetykarbyyliryhmiä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia 2 84821 (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli jne.). Käsite "Ci_4-alkoksi" merkitsee suoraketjuisia tai haarautuneita alkoksiryhmiä, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia (esim. me-toksi, etoksi, n-propoksi, isopropoksi jne.).
Edullisia yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden edustajia ovat esimerkeissä esitetyt.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisten yhdisteiden edustajia ovat seuraavat johdannaiset: l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentso-diatsepiini, 1-(3-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini, 1-(3-metyyli-4-aminofenyyli)- 4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini, l-(3-kloo-ri-4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bent-diatsepiini, 1-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleeni-dioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini ja niiden farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat.
Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja voidaan valmistaa tähän tarkoituksen yleisesti käytettyjen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esim. kloorivety-, bromivety-, rikki-, fosfori-, perkloori-, maleiini-, fumaari-, meripihka-, p-tolueeni-sulfoni-, maitohapon jne. kanssa.
Yleiskaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on merkittäviä keskushermosto-ominaisuuksia ja etenkin antiaggressiivinen, rauhoittava, nukutusta tehostava ja hypnoottinen vaikutus.
5H-2,3-bentsodiatsepiineja on esitetty jo kirjallisuudessa (US-patenttijulkaisu 3,736,315 ja BE-patenttijulkaisu 879,404) ja näiden johdannaisten farmaseuttiset ominaisuudet poikkeavat suuresti 1,4-bentsodiatsepiinien ominaisuuksista. Niiden tavoin uusilla 5H-2,3-bentsodiatsepiineilla ei ole lihaksia rentouttavaa eikä kouristuksia laukaisevaa vaikutusta eivätkä ne myöskään aiheuta lihasten yhteistoiminta-ongelmia .
3 84821
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadaan siten aikaan menetelmä uusien yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että pelkistetään yleiskaavan (II) i* /¾
CH-CsN
r_0 AK c =n/N /../ R NO, mukainen yhdiste, jossa kaavassa R, Ri, R2# R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin yllä, orgaanisessa liuottimessa ja haluttaessa muunnetaan näin saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi tai vapautetaan yleiskaavan (I) mukainen vapaa emäs suolastaan ja muunnetaan se joksikin toiseksi happoadditiosuolaksi.
Orgaanisena liuottimena käytetään sopivimmin Ci-4-alkoholia, dioksaania, tetrahydrofuraania, bentseeniä, tolueenia, ksy-leeniä, dimetyyliformamidia, dimetyyliasetamidia tai niiden seoksia.
Keksinnön mukaisen menetelmän erään edullisen sovellutusmuo-don mukaisesti yleiskaavan (II) mukainen yhdiste liuotetaan dimetyyliformamidiin ja alistetaan katalyyttiseen hydrauk-seen. Reaktio suoritetaan sopivimmin huoneenlämpötilassa. Katalysaattorina voidaan käyttää palladiumia luuhiilellä, platinaa tai Raney-nikkeliä.
4 84821
Reaktioseosta voidaan käsitellä tunnetuilla menetelmillä, esim. suodattamalla katalysaattori pois, haihduttamalla liuotin tyhjössä ja puhdistamalla jäännös kiteyttämällä se uudelleen ja/tai digeroimalla. Uudelleenkiteytykseen käytetään sopivimmin alempia alkoholeja.
Yllä olevassa reaktiossa pelkistyy ainoastaan yleiskaavan (II) mukaisten 5H-2,3-bentsodiatsepiinien nitroryhmä päinvastoin kuin 1,4-bentsodiatsepiineissa, joissa tapahtuu saman aseman C=N-kaksoissidoksen tyydyttyminen katalyyttisen hydrauksen avulla [J. Org. Chem. 28, 2456 (1963); Coll. Czech. Chem. Comm. 31.» 1264 (1966)].
Esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän eräässä toisessa edullisessa sovellutusmuodossa yleiskaavan (II) mukaiset lähtöyhdisteet suspendoidaan alempaan alkoholiin ja pelkistetään hydratsiinilla tai hydratsiinihydraatilla katalysaattorin läsnäollessa. Tähän reaktioon käytetään mieluummin 98 - 100 % hydratsiinihydraattia ja katalysaattorina palladiumia luuhiilellä, platinaa tai Raney-nikkeliä. Pelkistys voidaan suorittaa huoneenlämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa. Reaktioseosta käsitellään tunnetuilla menetelmillä.
Etenkin on suotavaa suorittaa pelkistys hydratsiinihydraatilla kloorisubstituentteja sisältävien yhdisteiden yhteydessä [Chem. Rev. 65^ (1965)].
Yllä mainittujen menetelmien lisäksi yleiskaavan (II) mukaiset nitroyhdisteet voidaan pelkistää millä tahansa menetelmällä, joka ei muuta diatsepiinirenkaan rakennetta. Esim. kompleksimetallihydrideitä ei voida käyttää pelkistysainee-na, koska nitroryhmän pelkistyksen lisäksi tapahtuu 3-asemassa olevan nitroatomin ja 4-asemassa olevan hiiliatomin välisen kaksoissidoksen tyydyttyminen (US-patenttijulkaisu 4,423,044). Kun pelkistetään huokoisella sinkillä jää-etikassa, 5H-2,3-bentsodiatsepiinien 7-jäseninen rengas muuttuu 6-jäseniseksi renkaaksi, s.o. saadaan isokinoliini-johdannaisia [Chem. Ber. 107, 3883 (1974)].
5 84821
Yllä olevissa reaktioissa yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet saadaan emäksinä. Niiden suolat muodostetaan mieluummin liuottamalla tai suspendoimalla emäs sopivaan liuottimeen, esim. metanoliin, etanoliin, isopropanoliin, jääetikkaan tai veteen, ja lisäämällä liuokseen sopivaa happoa, esim. kloorivety-, bromivety-, fosforihappoa, rikkihappoa tai niiden sopivassa liuottimessa olevaa liuosta. Suolat erotetaan suodattamalla tai tislaamalla ja haluttaessa muunnetaan jälleen toisiksi happoadditiosuoloiksi.
Joitakin raakoja emäksiä ei voida puhdistaa suoraan uudel-leenkiteyttämällä, vaan on parempi vapauttaa emäs puhtaasta happoadditiosuolasta. Yleiskaavan (I) mukaiset emäkset voidaan vapauttaa suoloistaan esim. liuottamalla määrätty suola veteen, tekemällä liuos alkaliseksi orgaanisella emäksellä, kuten trietyyliamiinilla tai pyridiinillä tai epäorgaanisella emäksellä, kuten natriumhydroksidin tai ammoniumhydroksidin vesiliuoksella, ja suodattamalla vapautunut emäs pois. Tällä tavalla saatu puhdas emäs voidaan muuntaa haluttaessa joksikin toiseksi happoadditiosuolaksi.
Yleiskaavan (II) mukaisissa lähtöyhdisteissä on tunnettuja ja uusia johdannaisia. Ne voidaan valmistaa sopivimmin vastaavista 2-bentsopyrilium-suoloista tai vastaavasti 1,5-di-ketoneista hydratsiinin tai hydratsiinihydraatin avulla BE-patenttijulkaisu 879,404).
Keksinnön mukaisilla uusilla 5H-2,3-bentsodiatsepiineillä on arvokkaita keskushermostovaikutuksia, esim. antiaggressiivi-nen, rauhoittava, nukutusta tehostava ja hypnoottinen vaikutus. Niiden aktiviteetin voimakkuus on huomattavasti parempi kuin terapiassa käytettyjen l-(3-kloorifenyyli)-4-metyyli- 7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinin (US-patenttijulkaisu 4,322,346) ja Tofitsopamin (Grandaxin, l-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentso-diatsepiini). Samalla kun Tofitsopamilla on rauhoittavan vaikutuksen lisäksi heikko masennusten vastainen aktiviteetti, keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on hieman 6 84821 hermojännityksiä laukaiseva luonne. Siten näitä yhdisteitä voidaan käyttää päivällä käytettävien rauhoittavien aineiden aineosina ahdistuksen ja fyysisen jännityksen parantamiseksi .
Antiaggressiivistä vaikutusta tutkittiin hiirissä niin kutsutulla "fighting behaviour"-testillä [J. Pharm. Exp. Ther. 125, 28 (1959)]. Vertailuaineina käytettiin Tofitsopamia ja l-(3-kloorifenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodi-atsepiiniä. Tulokset on esitetty taulukossa I.
Taulukko I
Yhdiste ed50 Suhteellinen aktiviteetti (esimerkin no.) (mg/kg p.o.) 1 8,1 7,9 2 12,5 5,1 10 9,1 7,0 11 16,0 4,6 15 17,0 3,8 18 7,9 8,1
Tofitsopam 74,0 1,0 l-(3-kloorifenyyli)--4-metyyli-7,8-di-metoksi-5H-2,3- bentsodiatsepiini 16,0 4,6
Rauhoittava vaikutus määritettiin Vogelin menetelmällä (lick-conflict-testi) [Psychopharmacol. 21, 1 (1979)1. Vertailuaineina käytettiin Tofitsopamia ja l-(3-kloorifenyyli)- 4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiiniä ja Kloori-diatsepoksidia (7-kloori-2-metyyliamino-5-fenyyli-3H-l,4-bentsodiatsepiini-4-oksidi). Tulokset on esitetty taulukossa II.
7 84821
Taulukko II
Yhdiste Annos Eläinten Siedettyjen Merkitys (esimerkin no.) mg/kg määrä sähköshokki- i,p. en määrä
Apuaine - 6 2,3 i 0,4 ei merkittävä 1 2,5 10 4,1 ± 0,7
Apuaine - 23 2,8 ± 0,3 p < o,001 1 5 22 13,9 ± 2,7
Apuaine - 20 4,4 ± 0,7 p < 0,001 1 10 21 19,7 ± 2,9
Apuaine - 5 3,2 ± 0,6 ei merkittävä 2 10 10 4,2 ± 0,7
Apuaine - 10 5,5 * 1,1 p < 0,001 2 25 17 15,1 ± 1,9
Apuaine - 8 3,3 i 0,5 ei merkittävä 18 2,5 8 7,6 ± 3,0
Apuaine - 15 4,9 ± 0,94 p < o,05 18 5 20 8,3 ± 1,0
Apuaine - _ 60 4,5 ± 0,4
Tofitsopam 25 10 3,6 ± 0,4 ei merkittävä 50 16 19,8 ± 3,7 p < 0,001
Klorodiatsepoksidi 5 10 9,7 ± 3,7 ei merkittävä 10 24 27,5 ± 2,5 p < 0,001 l-(3-kloorifenyyli--4-metyyli-7,8-di- metoksi-5H-2,3- 25 13 9,9 ± 2,8 ei merkittävä -bentsodiatse- piini 50 24 19,0 ± 2,3 p < o,001
Spontaaninen motorinen aktiviteetti mitattiin Animex-tyyppisellä motimetrillä. Kolmesta 20-30 g painavasta CLFP-hiirestä koostuvien ryhmien eläinten annettiin paastota 24 tunnin ajan ja sitten ne laitettiin laitteeseen. Edeltävän 10 minuuttia kestävän käsittelyn jälkeen liikkeiden määrä β 84821 rekisteröitiin yhtäjaksoisesti 2 tunnin ajan. Määritettiin annos, joka vähensi motorista aktiviteettiä puoleen verrattuna apuaineella käsiteltyyn kontrolliryhmään.
ED5Q-arvot laskettiin Litchfieldin ja Wilcoxonin menetelmän mukaisesti [J. Pharm. Exp. Ther. 9j6, 99 (1949)]. Saadut tulokset on esitetty taulukossa III.
Taulukko III
Yhdiste ED50 arvo (esimerkin no) mg/kg p.o.
1 3,2 (1,8 - 5,9) 2 1,3 (0,6 - 2,8) 8 48,0 (37,8 - 61,0) 10 4,4 (3,7 - 5,2) 15 9,7 (6,7 - 14,1)
Tofitsopam 22,0 (16,4 - 29,5) l-(3-kloorifenyyli)-4-metyyli--7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentso- diatsepiini 6,2 (4,0 - 9,7)
Nukutusta tehostavaa vaikutusta tutkittiin hiirissä. Yhdisteet annettiin 3 tai 4 oraalisena annoksena 15 - 20 eläimelle annosta kohden. Nukutus saatiin aikaan ruiskuttamalla 50 mg/kg natriumheksobarbitaalia suonensisäisesti eläimille. ED5o~arvo on se annos, joka lisää nukutusaikaa puolella testieläimistä kaksinkertaiseksi. Saadut arvot on esitetty taulukossa IV.
9 84821
Taulukko IV
Yhdiste ed50 mg/kg p.o.
(esimerkin no) 1 4,8 (3,4 - 6,6) 2 8,2 (5,4 - 12,5) 8 7,4 (4,8 - 11,3) 10 7,4 (5,6 - 9,7) 15 25,0 (18,2 - 34,2) 18 7,6 (5,5 - 10,4)
Tofitsopam 38 l-(-kloorifenyyli)-4-metyyli--7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentso-diatsepiini 16
Yllä olevien taulukoiden arvot osoittavat selvästi, että keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutukset ovat samoja tai huomattavasti parempia kuin vertailuaineiden vaikutukset.
l-(4-aminofenyyli )-4-m<3tyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bent-sodiatsepiinilla (esimerkin 8 yhdisteellä) on merkittävä hypnoottinen vaikutus, sen HDsg-arvot ovat hiirillä 140 mg/kg p.o., 70 mg/kg i.p. ja 40 mg/kg i.v. ja rotilla 40 mg/kg i.v. Nitratsepamin HDso-arvot (7-nitro-5-fenyyli-l,3-dihydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni) ovat hiirillä 185 mg/kg p.o., 150 mg/kg i.p. ja 75 mg/kg i.v., kun taas rotilla se on 96 mg/kg i.v.
Yleiskaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, joissa R3 ja R4 merkitsevät yhdessä metyleeniryhmää, on myös päinvastoin kuin muilla yleiskaavan (I) mukaisilla yhdisteillä huomattava lihaksia rentouttava ja kouristuksia laukaiseva aktiviteetti. Siten 1-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidi-oksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini (esimerkin 8 yhdiste), joka on 10 84621 lihasrelaksantti, joka omaa kohtauksen keskuspisteen, on tehokkaampi kuin vertailuaine Zoksatsolamiini (2-amino-5-kloori-1,3-bentsoksatsoli). Niiden EDgQ-arvot ovat 47 - >100 mg/kg i.p. "kaltevan verkon" testissä [J. Pharm. Exp. 129, 163 (1969)] ja 24 - 74 mg/kg i.p. "rotarod"-testissä [J. of Am. Pharm. Assoc. 46, 208 (1957)].
Uudet farmaseuttiset valmisteet sisältävät aktiivisena aineosanaan vähintään yhtä yleiskaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti sopivaa happoadditiosuolaa yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti sopivan kantoaineen, laimentimen tai lisäaineen kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös muita biologisesti aktiivisia aineita, etenkin muita rauhoittavia aineita.
Farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa kiinteissä (kuten tablettien, päällystettyjen tablettien, kapselilen jne.) tai nestemäisessä (kuten liuosten, suspensioiden, emulsioiden jne.) muodossa. Kantoaineet voivat olla yleisesti farmasiassa käytettyjä (esim. tärkkelys, magnesiumstea-raatti, magnesiumkarbonaatti, talkki, steariini, gelatiini, laktoosi, selluloosa, kalsiumkarbonaatti, polyvinyylipyrro-lidoni, vesi, polyalkyleeniglykoli jne.). Koostumukset voivat sisältää myös sopivia lisäaineita (esim. suspendointi-, emulgointi-, stabilointiaineita, puskureita jne.) ja terapeuttisesti arvokkaita muita aineita.
Koostumukset voidaan antaa oraalisesti, parenteraalisesti tai rektaalisesti annettavien valmisteiden muodossa.
Farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa yleisesti farmaseuttisessa teollisuudessa käytetyillä menetelmillä.
Uusien keksinnön mukaisten yhdisteiden päivittäinen annos on noin 25 - 70 mg, tarkan annoksen riippuessa potilaan ruumiinpainosta, iästä ja yleisestä terveyden tilasta.
n 84821
Keksintöä havainnollistetaan yksityiskohtaisesti seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 1-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentso-diatsepiinin valmistus 26,6 g (0,078 moolia) 1-(4-nitrofenyyli)-4-metyyli-7,8-di-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiiniä suspendoidaan 540 ml:aan dimetyyliformamidia, 2 g 10 %:sta palladium-luuhiili-kata-lysaattoria suspendoidaan 60 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisätään edelliseen suspensioon. Reaktioseosta sekoitetaan voimakkaasti huoneenlämpötilassa vetyatmosfäärissä. Pelkistys päättyy noin 15 tunnin kuluttua. Sitten katalysaattori suodatetaan pois, suodos selkeytetään aktivoidulla hiilellä ja haihdutetaan tyhjössä. Kiteistä jäännöstä keitetään 250 ml:n kanssa etanolia tunnin ajan. Sitten se jäähdytetään, kiteet suodatetaan pois, pestään kaksi kertaa 30 ml :11a etanolia ja kuivataan 80-100°:ssa.
Saanto: 21,5 g (89%).
Sp.: 225-227° C18H19N3O2 309.374.
Vetykloridisuolat valmistetaan seuraavalla tavalla.
1 g emästä liuotetaan 5 ml:aan jääetikkaa ja liuokseen lisätään vedetöntä etanolia, joka on kyllästetty lasketulla määrällä kaasumaista vetykloridia. Eronneet kiteet suodatetaan pois ja pestään etyyliasetaatilla.
Monokloorihydraatti:[C18H20N3O2]C1 =345,839 sp. 237-238°C (haj.)
Analyysi: laskettu Cl% = 10,25 löydetty Cl% = 10,4
Dikloorihydraatti: [C18H21N3O2]Cl2 = 382,304 sp.236-238°C (haj.)
Analyysi: laskettu Cl% = 18,55 löydetty Cl% =18,3 I2 84821
Sulfaattisuola valmistetaan seuraavasti: 1 g emästä liuotetaan veteen ja siihen lisätään laskettu määrä konsentroitua rikkihappoa. Liuos haihdutetaan, jäännös otetaan kuumaan isopropanoliin. Raaka tuote kiteytetään uudelleen jääetikasta.
(C18h20n3°2)2so4 * 716,830, sp.: 235-237°C (haj.).
Analyysi: laskettu S04%= 13,40 löydetty S04%= 13,55
Esimerkkien 2-7 mukaiset yhdisteet valmistettiin esimerkissä 1 esitetyllä tavalla.
Esimerkki 2 1—(3-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentso-diatsepiini c18h19n3°2 = 309.374, sp. 213-215°C (50%:sesta etanolista). Monokloorihydraatti: [CieH20N3^2= 345,839 sp. 195-198°C (haj.)
Dikloorihydraatti: [Ci8H21N3®2^c^2 “ 382,304 sp.: 217-218°C (isopropanolista) (haj.)
Esimerkki 3 1-(2-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodi-atsepiini
Sp.: 172-174°C (vesipitoisesta dimetyyliformamidista, sitten etanoliin suspendoitu).
Dikloorihydraatti: sp. 174-176°C (haj.) (isopropanolista). Esimerkki 4 1-(3-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-dietoksi-5H-2,3-bentsodi-atsepiini
Sp.: 133-134°C (etanolin ja veden seoksesta).
Esimerkki 5 1~(3-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3- bentsodiatsepi ini 13 84821
Sp.: 190-191eC (etanolin ja veden seoksesta).
Esimerkki 6 l-(2-amino-4,5-dimetoksifenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepi ini
Sp.: 194-196eC (dimetyyliformamidin ja veden seoksesta). Esimerkki 7 l-(2-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2, 3-bentsodiatsepiini
Sp.: 171-173°C (etanolista)
Esimerkki 8 l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinin valmistus
Suspensioon, jossa on 1,52 g (0,0047 moolia) l-(4-nitrofe-nyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepii-nia 45 ml:ssa metanolia, lisätään 0,2 g 10 %:sta palladium-hiili-katalysaattoria ja 0,7 ml (0,014 moolia) 100 %:sta hydratsiinihydraattia ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 6 tunnin ajan. Sitten se lämmitetään 50 -60°C:seen, katalysaattori suodatetaan pois ja pestään kolme kertaa 10 ml:11a metanolia. Suodos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään uudelleen toistuvasti 5 ml:sta 99,5 %:sta etanolia. Saanto: 1,05 g (76 %). Sp.: 235-236°C.
Esimerkkien 9-12 mukaiset yhdisteet valmistetaan esimerkissä 8 esitetyllä tavalla. Metanolia, etanolia ja dioksaa-nia käytetään reaktioväliaineena ja pelkistys suoritetaan myös liuottimien kiehumispisteessä.
Esimerkki 9 1-(2-amino-5-kloorifenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3- bentsodiatsepiini 14 84 821
Sp.: 190-192°C (suspendoituna etanoliin).
Esimerkki 10 l-(3-metyyli-4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini
Sp.: 192-194°C (isopropanolista).
Esimerkki 11 1-(4-aminofenyyli)-4,5-dimetyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bent-sodiatsepiini
Sp.: 188-190°C (suspendoituna etanoliin).
Esimerkki 12 l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini
Sp.: 166-168°G (vapautettu divetykloridisuolastaan vedessä). Esimerkki 13 l-(2-kloori-4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinin valmistus
Seosta, jossa on 4,10 g (0,011 moolia) l-(2-kloori-4-nitro-fenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia 100 ml metanolia, 0,4 g Raney-nikkelikatalysaattoria ja 1,2 ml (0,025 moolia) 98 %:sta hydratsiinihydraattia, sekoitetaan tunnin ajan. Reaktioseoksen lämpötila nousee ensin 40-50°C:seen, sitten se jäähtyy huoneenlämpötilaan. Kun pelkistys on jo päättynyt, seos lämmitetään 40-50°C:seen, katalysaattori suodatetaan pois ja pestään kaksi kertaa 10 ml:11a kloroformia. Suodos haihdutetaan tyhjössä ja is 84821 jäännöstä keitetään 20 ml:ssa etanolia 2 tunnin ajan. Sitten se jäähdytetään, eronneet kiteet suodatetaan pois, pestään kolme kertaa 3 ml:lla etanolia ja kuivataan 60-100°C:ssa. Saanto: 3,3 g (87 %). Sp.: 218-220eC (haj.).
Esimerkkien 14 - 18 mukaiset yhdisteet valmistetaan esimerkissä 13 esitetyllä menetelmällä, sillä erotuksella, että etanolia, isopropanolia tai dioksaania käytetään meta-nolin sijasta ja pelkistys suoritetaan korkeammissa lämpötiloissa .
Esimerkki 14 1-(3-amino-4-kloorifenyyll)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini
Sp.: 214-215°C (haj.) (dimetyyliformamidin ja veden seoksesta ja suspendoituna etanoliin).
Esimerkki 15 1-(3-amlno-4-metyylifenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini
Sp.: 197-199eC (haj.) (suspendoituna etanoliin).
Esimerkki 16 1-(2-kloori-5-aminofenyyli)-4-metyyll-7,8-dlmetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini
Sp.: 188-190eC (dimetyyliformamidin ja veden seoksesta ja suspendoituna etanoliin).
Esimerkki 17 l-(4-aminofenyyli)-4-metyyll-7,8-dletoksi-5H-2,3-bentsodi-atsepiinl
Sp.: 173-175°C (suspendoituna etanoliin).
Esimerkki 18 1-(3-kloori-4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H- 2,3-bentsodiatseplini 16 84821
Sp.: 173-175°C (suspendoituna etanoliin).
Claims (7)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, etenkin keskushermostoon vaikuttavien yleiskaavan (I) mukaisten 5H-2,3-bentsodiatsepiinien ja niiden farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ^ CH Υοί n R = m r jossa kaavassa R ja Ri kumpikin merkitsevät vetyä, klooria, Ci_4-alkyyliä tai Ci-4-alkoksia, R2 merkitsee vetyä tai Ci_4~alkyyliä, R3 ja R4 merkitsevät Ci_4-alkyyliä tai yhdistettynä ne merkitsevät metyleeniä, tunnettu siitä, että pelkistetään yleiskaavan (II) 18 84821 I1 /CH3 Rl°WCH CsNn ro^^c^n/ /n/ R NO, mukainen yhdiste, jossa kaavassa R, R],, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin yllä, orgaanisessa liuottimessa ja haluttaessa muunnetaan näin saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi tai vapautetaan yleiskaavan (I) mukainen vapaa emäs suolastaan ja muunnetaan se joksikin toiseksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että yleiskaavan (II) mukaiset yhdisteet alistetaan katalyyttiseen hydraukseen.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että pelkistys suoritetaan hydratsiinilla tai hydratsiinihydraatilla katalysaattorin läsnäollessa.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalysaattorina käytetään palladiumia, platinaa tai Raney-nikkeliä.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimena käytetään C]__4-alkoholia, dioksaania, tetrahydrofuraania, bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, dimetyyliformamidia, dimetyyliasetami-dia tai niiden seosta. is 84821
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistys suoritetaan huoneenlämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa.
7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan - 1-[4-aminofenyyli]-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentso-diatsepiini, - l-[3-aminofenyyli]-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentso-diatsepiini, - 1-[4-aminofenyyli]-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini, - 1—[3-metyyli-4-aminofenyyli]-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H--2,3-bentsodiatsepiini tai - 1—[3-kloori-4-aminofenyyli]-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H--2,3-bentsodiatsepiini tai näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävä happo-additiosuola. 20 8 4 8 21
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU288284 | 1984-07-27 | ||
| HU842882A HU191698B (en) | 1984-07-27 | 1984-07-27 | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852906A0 FI852906A0 (fi) | 1985-07-26 |
| FI852906L FI852906L (fi) | 1986-01-28 |
| FI84821B true FI84821B (fi) | 1991-10-15 |
| FI84821C FI84821C (fi) | 1992-01-27 |
Family
ID=10961503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852906A FI84821C (fi) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, i synnerhet pao det centrala nervsystemet inverkande 5h-2,3-bensodiazepin-derivat. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4614740A (fi) |
| JP (1) | JPS6143174A (fi) |
| AT (1) | AT393123B (fi) |
| BE (1) | BE902953A (fi) |
| CA (1) | CA1277660C (fi) |
| CH (1) | CH667090A5 (fi) |
| CS (1) | CS251795B2 (fi) |
| DD (1) | DD236527A5 (fi) |
| DE (1) | DE3527117C2 (fi) |
| DK (1) | DK158727C (fi) |
| ES (1) | ES8608494A1 (fi) |
| FI (1) | FI84821C (fi) |
| FR (1) | FR2568252B1 (fi) |
| GB (1) | GB2162184B (fi) |
| GR (1) | GR851853B (fi) |
| HU (1) | HU191698B (fi) |
| IT (1) | IT1187712B (fi) |
| NL (1) | NL8502141A (fi) |
| NO (1) | NO162115C (fi) |
| PH (1) | PH22420A (fi) |
| PL (1) | PL145089B1 (fi) |
| PT (1) | PT80870B (fi) |
| SE (1) | SE465777B (fi) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU195788B (en) * | 1986-05-21 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
| HU198494B (en) * | 1986-08-15 | 1989-10-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
| HU207055B (en) * | 1990-10-17 | 1993-03-01 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5639751A (en) * | 1990-12-21 | 1997-06-17 | Cyogyszerkutato Intezet Kft | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders |
| US5521174A (en) * | 1990-12-21 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet Kv. | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| TR199501071A2 (tr) * | 1994-08-31 | 1996-06-21 | Lilly Co Eli | Dihidro-2,3-benzodiazepin türevlerinin üretilmesi icin stereoselektif islem. |
| US6288057B1 (en) * | 1994-08-31 | 2001-09-11 | Eli Lilly And Company | Physical form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative |
| DE19604920A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US5891871A (en) * | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| UA67749C2 (uk) * | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
| HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| WO2001098280A2 (en) * | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Annovis, Inc. | 5h-2,3-benzodiazepine antagonists of excitatory amino acid receptors |
| HU225100B1 (hu) * | 2000-12-21 | 2006-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk |
| US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| AU2003293405A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-23 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| AU2003303312A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-08-30 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses therof |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US6858605B2 (en) * | 2003-02-04 | 2005-02-22 | Ivax Drug Research Institute, Ltd. | Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| EP1624875A4 (en) * | 2003-05-16 | 2010-01-20 | Vela Acquisition Corp | TREATMENT OF GASTROINTESTINAL DYSFUNCTION AND RELATED LOADS WITH ENANTIOMERIC PURE (R) 2,3-BENZODIAZEPINE |
| US20070021412A1 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-25 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (S) 2,3-benzodiazepine |
| US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| JP4855838B2 (ja) * | 2006-02-07 | 2012-01-18 | 道夫 本郷 | 錠剤容器 |
| TW200902024A (en) * | 2007-04-02 | 2009-01-16 | Teva Pharma | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as antipsychotic agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US30014A (en) * | 1860-09-11 | Bailboad-joint | ||
| USRE30014E (en) | 1966-12-09 | 1979-05-29 | Egyesult Gyogyazer-es Tapozergyar | 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine |
| DK118660B (da) * | 1966-12-09 | 1970-09-21 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid. |
| HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
-
1984
- 1984-07-27 HU HU842882A patent/HU191698B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-11 CH CH3011/85A patent/CH667090A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-22 BE BE1/011304A patent/BE902953A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-07-24 ES ES545559A patent/ES8608494A1/es not_active Expired
- 1985-07-25 AT AT2201/85A patent/AT393123B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 NL NL8502141A patent/NL8502141A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-07-26 DK DK340685A patent/DK158727C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 NO NO852973A patent/NO162115C/no unknown
- 1985-07-26 FI FI852906A patent/FI84821C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 SE SE8503613A patent/SE465777B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 IT IT21725/85A patent/IT1187712B/it active
- 1985-07-26 GR GR851853A patent/GR851853B/el unknown
- 1985-07-26 DD DD85279022A patent/DD236527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 JP JP60164192A patent/JPS6143174A/ja active Granted
- 1985-07-26 FR FR8511444A patent/FR2568252B1/fr not_active Expired
- 1985-07-26 PH PH32569A patent/PH22420A/en unknown
- 1985-07-26 PL PL1985254701A patent/PL145089B1/pl unknown
- 1985-07-26 US US06/759,169 patent/US4614740A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-26 CA CA000487625A patent/CA1277660C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-26 CS CS855526A patent/CS251795B2/cs unknown
- 1985-07-26 GB GB08518971A patent/GB2162184B/en not_active Expired
- 1985-07-26 PT PT80870A patent/PT80870B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 DE DE3527117A patent/DE3527117C2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84821B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, i synnerhet pao det centrala nervsystemet inverkande 5h-2,3-bensodiazepin-derivat. | |
| US4628056A (en) | Novel oxopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use as anticonvulsant, antianxiety and muscle relaxant agents | |
| FR2540871A1 (fr) | Amino-2 phenyl-5 benzodiazepines-1,3; procede de preparation et medicaments les contenant | |
| DK165744B (da) | Thienopyrimidinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater | |
| US3422091A (en) | 5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine-2(ih)-thione and derivatives thereof | |
| US3707539A (en) | 5-phenyl-7-trifluoromethyl-1h-1,5-benzodiazepine-2,4-diones | |
| NZ229521A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines and pharmaceutical compositions | |
| Bell et al. | Some analogs of chlordiazepoxide | |
| CZ291218B6 (cs) | 1-[2-(Substituovaný vinyl)]-5H-2,3-benzodiazepinové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky je obsahující a jejich pouľití | |
| US3682892A (en) | 7-hydroxy lower alkyl benzodiazepines | |
| EP1015457B1 (en) | 1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepine derivatives as ampa/kainate receptor inhibitors | |
| US3696093A (en) | 2,4-benzodiazepines | |
| US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones | |
| US20020025958A1 (en) | 5H-2,3-benzodiazepine antagonists of excitatory amino acid receptors | |
| KR100330658B1 (ko) | 1-[2-(치환된비닐)]-5h-2,3-벤조디아제핀유도체 | |
| US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
| US3478021A (en) | 3,3-spiropiperidine derivatives of benzothiodiazine 1,1-dioxides and processes for their preparation | |
| US3849399A (en) | 2-substituted-3h-1,4-benzodiazepines | |
| AU2004261491B2 (en) | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| NO146201B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolbenzodiazepiner | |
| TH3293B (th) | กรรมวิธีในการเตรียมอนุพันธ์ของ 5h-2,3-เบนโซไดแอเซพีน และสารผสมทางเภสัชซี่งมีสารเหล่านี้ | |
| DK149271B (da) | Beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater | |
| FR2521563A1 (fr) | Benzodiazepines-1,3 condensees, procedes de preparation et medicaments les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR |