FR2568252A1 - Derives de 5h-2,3-benzodiazepine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents
Derives de 5h-2,3-benzodiazepine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques les contenant Download PDFInfo
- Publication number
- FR2568252A1 FR2568252A1 FR8511444A FR8511444A FR2568252A1 FR 2568252 A1 FR2568252 A1 FR 2568252A1 FR 8511444 A FR8511444 A FR 8511444A FR 8511444 A FR8511444 A FR 8511444A FR 2568252 A1 FR2568252 A1 FR 2568252A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- methyl
- general formula
- aminophenyl
- acid addition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HUQOOLJMTFBLQT-UHFFFAOYSA-N 3-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(N)=C1 HUQOOLJMTFBLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 claims 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 102220288337 rs1556370576 Human genes 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- -1 SALTS ACIDS Chemical class 0.000 abstract description 11
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 11
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 5
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 5
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 5
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=NNC=CC2=CC=CC=C21 RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- YGCODSQDUUUKIV-UHFFFAOYSA-N Zoxazolamine Chemical compound ClC1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 YGCODSQDUUUKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RGGLEJFUEMKQSH-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound O=C1C=NC=C2C=CC=CC2=N1 RGGLEJFUEMKQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICHIBTPWYKBGRA-UHFFFAOYSA-N 10,12-dioxa-13,14-diazatricyclo[7.3.2.02,7]tetradeca-1(13),2,4,6,9(14)-pentaene Chemical compound N1=C(C=2C(=CC=CC=2)C2)OCOC2=N1 ICHIBTPWYKBGRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUMXHEUHHRTBQT-AATRIKPKSA-N 2,4-dimethoxy-1-[(e)-2-nitroethenyl]benzene Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\[N+]([O-])=O)C(OC)=C1 NUMXHEUHHRTBQT-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- HWCICPGWMPOTSU-UHFFFAOYSA-N 4-(7,8-diethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OCC)C(OCC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 HWCICPGWMPOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPAZAEVQMWOYMA-UHFFFAOYSA-N 4-oxido-5h-1,4-benzodiazepin-4-ium Chemical compound C1[N+]([O-])=CC=NC2=CC=CC=C21 XPAZAEVQMWOYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007578 6-membered cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- QDMSNYLUUXKWDQ-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1-methyl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound CC1=NN=CCC2=C1C=C(C(=C2)OC)OC QDMSNYLUUXKWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHDIKLKBWABLS-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WXHDIKLKBWABLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1N(C)C(=O)[N-]C(=O)C1(C)C1=CCCCC1 SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229950006967 zoxazolamine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENTION EST RELATIVE A DE NOUVEAUX DERIVES DE 5H-2,3-BENZODIAZEPINE. CES DERIVES CORRESPONDENT A LA FORMULE I CI-APRES: (CF DESSIN DANS BOPI) ET LEURS SELS D'ADDITION ACIDES ACCEPTABLES DU POINT DE VUE PHARMACEUTIQUE. APPLICATION : MEDICAMENTS AGISSANT SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL ET NOTAMMENT ANXIOLYTIQUES.
Description
i La présente invention set relative à de nouveaux dérivés de 5H-2,3-
benzodiazépine et à un procédé pour les préparer, ainsi qu'à des compositions pharmaceutiques les contenant. Conformément à un aspect de la présente inven-
tion, on fournit de nouveaux dérivés de 5H-2,3-benzodiazépi-
ne correspondant à la formule (I) ci-après:
RH3
I /
R30 CH-C
N
R40 ? NC=N
R4
R NH4.
et leurs sels d'addition acides acceptables du point de
vue pharmaceutique, dans laquelle R et R1 représentent cha-
cun un atome d'hydrogène, du chlore, un groupe alcoyle en C1 à 4 ou alcoxy en C1 à 4; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à 4 R3 et R4 représentent chacun un groupe alcoyle en C1 à 4
ou ils forment ensemble un radical méthylène.
Dans les définitions ci-dessus, le terme de
groupe "alcoyle en C1 4"i comprend des groupes hydrocarby-
les aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone (par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc). Le terme de groupe "alcoxy en C1 à 4 se réfère à des groupes alcoxy à chalne droite ou ramifiée, contenant un à quatre atomes de carbone
(par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso-
propoxy, etc).
, Des représentants préférés des composés ayant la formule générale (1), sont ceux qui sont décrits dans les
exemples.
Les dérivés suivants constituent des représen-
tants particulièrement préférés des composés conformes à la présente invention:
1-/4-aminophényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazé-
pine,
1-/3-aminophényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazé-
pine,
1-/3-méthyl-4-aminophényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-
benzodiazépine,
1-/3-chloro- 4-aminophényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-
benzodiazépine,
1-/4-aminophényl/-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-5H-2,4-benzo-
diazépine, ainsi que leurs sels d'addition acides acceptables du point
de vue pharmaceutique.
Les sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule générale (I)
peuvent être formés avec des acides inorganiques ou orga-
niques utilisés en général à ce propos, par exemple avec
l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, les acides sul-
furique, phosphorique, perchlorique, maléique, fumarique, succinique, ptoluènesulfonique, lactique, etc. Les composés de formule générale (I) ont des propriétés pharmaceutiques intéressantes. Ils possèdent de notables propriétés vis-à-vis du système nerveux central et
exercent,en particulier, des effets anti-agressif, anxioly-
tique, de potentialisation de la narcose et hypnotique.
Des 5H-2,3-benzodiazépines sont déjà décrites dans la littérature (brevet US N 3 736 315 et brevet belge N 879 404) et les propriétés pharmaceutiques de ces
dérivés sont très différentes de celles des 1,4-benzodiaz6-
pines. Comme celles-ci, les nouvelles 5H-2,3-benzodiazêpi-
nes n'ont aucun effet de détente sur le muscle, ni effet
spasmolytique et elles ne provoquent pas non plus de trou-
ble de coordination.
Conformément a un-autre aspect de la présente invention, on fournit un procédé de préparation des nouveaux composés de formule générale (1) et de leurs sels d'addition
acides acceptables du point de vue pharmaceutique, caract6-
risé en ce que l'on réduit un composé de formule générale (II) ci-après: t /CH3
R30 CH-C-N
N
/II/
R
RI
R NOL dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis plus haut, dans un solvant organique et, si cela est désiré, l'on convertit le composé ainsi obtenu de formule générale (I),
en un sel d'addition acide acceptable du point de vue phar-
maceutique, ou l'on libère une base libre de formule généra-
le (I), à partir de son sel et l'on convertit celle-ci en un autre sel d'addition acide,
Le solvant organique est de préférence un al-
cool en C1 4' du dioxanne, du tétrah1ydrofuranne, du ben-
zène, du toluène, du xylène, du diméthylformamide, du dimé-
thylacétamide ou un mélange de ceux-ci. Selon une mise en oeuvre préférée du procédé de
la présente invention, on dissout un composé de formule gé-
nérale (Il), dans du diméthylformamide et on le soumet à une hydrogénation catalytique. La réaction est de préférence o10 réalisée à la température ambiante. Le catalyseur peut être du palladium sur du charbon animal, du platine ou du nickel Raney. Le mélange réactionnel peut être traité selon des méthodes connues, par exemple filtration du catalyseur, évaporation du solvant sous vide et purification du résidu
par recristallisation et/ou digestion. Des alcanols infé-
rieurs sont utilisés de préférence pour la recristallisa-
tion.
C'est uniquement le groupe nitro des 5H-2,3-ben-
zodiazépines de formule générale (II) qui est réduit dans
la réaction ci-dessus, alors que dans les 1,4-benzodiazépi-
nes la double liaison C=N placée en une position analogue est saturée par hydrogénation catalytique /J. Org. Chem. 28,
2456 /1963/; Coll. Czech. Chem. Comm. 31, 1264/1966 /.
Conformément à une autre mise en oeuvre préférée du procédé de la présente invention, on met en suspension
les composés de départ de formule générale (II) dans un al-
cool inférieur et on les réduit avec de l'hydrazine ou de
l'hydrate d'hydrazine, en présence d'un catalyseur. On uti-
lise de préférence pour cette réaction de l'hydrate d'hydra-
zine de 98 à 100% et à titre de catalyseur, de palladium sur
du charbon animal, du platine ou du nickel Raney. La réduc-
tion peut être réalisée à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant. Le
mélange réactionnel est traité selon des méthodes connues.
I1 est particulièrement avantageux d'effectuer la réduction avec de l'hydrate d'hydrazlne dans le cas des
composés contenant des substituants de type chlore jChem.
Rev. 65, 51 /1965/ 7.
A côté des méthodes spécifiées ci-dessus, les
composés nitro de formule générale (II) peuvent être ré-
duits selon une quelconque méthode connue, qui ne provoque un changement dans la structure du cycle diazépine. Par exemple, on ne peut pas utiliser d'hydrures métalliques complexes comme agent réducteur, parce qu'on observe aussi la saturation de la double liaison entre l'atome d'azote en position 3 et l'atome de carbone en position 4 (brevet US
4 423 044), en plus de la réduction du groupe nitro. Lors-
qu'on effectue la réduction avec du zinc poreux dans de
l'acide acétique glacial, le cycle à 7 chaînons des 5H-2,3-
benzodiazépines est converti en un cycle à 6 cha.nons, si
bien qu'on obtient des dérivés d'isoquinoléine [ Chem. Ber.
107, 3883 /1974/ 7.
Les composés de formule générale (I) sont obte-
nus sous forme de bases dans les réactions ci-dessus. Leurs
sels sont préparés de préférence par dissolution ou suspen-
sion de la base dans un solvant approprié, par exemple dans
du méthanol, de l'éthanol, de l'isopropanol, de l'acide acé-
tique glacial ou de l'eau, et addition à la solution d'un acide convenable, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, ou une solution de ceux-ci dans un solvant approprié. Les sels
sont séparés par filtration ou par distillation, et, si ce-
la est désiré, ils sont à nouveau convertis en d'autres
sels d'addition acides.
Certaines bases brutes ne peuvent pas être pu-
rifiées par recristallisation directe, si bien qu'il est souhaitable de libérer la base à partir d'un sel d'addition acide pur. Les bases de formule générale (I) peuvent être
libérées à partir de leurs sels, par exemple par dissolu-
tion du sel donné dans l'eau, alcalinisation de la solu-
tion avec une base organique, comme une solution d'hydro-
xyde de sodium ou d'hydroxyde d'ammonium aqueux et sépa-
ration par filtration de la base libérée. La base pure ainsi obtenue peut être convertie, si cela est désiré, en un autre
sel d'addition acide.
Xl y a des dérivés connus et nouveaux parmi les composés de départ de formule générale (II). On peut les produire de préférence à partir des sels de 2-benzopyrilium ou des 1,5-dicétones correspondants, respectivement avec
l'hydrazine ou l'hydrate d'hydrazine (brevet belge N 879404).
Les nouveaux dérivés de 5H-2,3-benzodiazépine, conformes à la présente invention, possèdent d'intéressants
effets sur le système nerveux central, par exemple des ef-
fets anti-agressif, anxiolytique, hypnotique et de potentia-
lisation de la narcose. La puissance de leur activité dé-
passe considérablement celle de la 1-/3-chlorophényl/-4-
méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine /brevet US
N 4 322 346/ et du tofizopam (Grandaxin, 1-/3,4-diméthoxy-
phényl/-4-méthyl-5-éthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépi-
ne),utilisés dans la thérapie. Alors que le tofizopam a une
faible activité antidépressive, les nouveaux composés con-
formes à la présente invention ont un caractère légèrement neuroleptique. Ces composés peuvent ainsi être utilisés comme
composants de tranquillisant de jour, pour soigner l'angois-
se et la tension psychique.
On étudie l'effet antiagressif chez la souris selon le test dit du "comportement belliqueux" [J. Pharm.
Exp. Ther. 125, 28 /1959/]. Le Tofizopam et la 1-/3-chloro-
phényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine servent
d'agents de référence.Les résultats sont donnés dans le Ta-
bleau I ci-après.
TABLEAU I
Composé DE50 Acti.vit relative
N de l'exemple mg/kg po.
1 8,1 7,9
2 12,5 5,1
9,1 7,0
11 16,0 4,6
17,0 3,8
18 7,9 8,1
Tofizopam 74,0 1,0
1-/3-chlorophényl/-
-4-méthyl-7,8-diméthoxy-
-5H-2,3-benzodiazépine 16,0 4,0
On détermine l'effet anxiolytique selon la mé-
thode de Vogel (test du coup de langue dû à un conflit
(Psychopharmacol. 21, 1 /1979/]. Le tofizopam, la 1-/3-chlo-
rophényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine et
le chlorodiazépoxyde /7-chloro-2-mêthylamino-5-phényl-3H-
1,4-benzodiazépine-4-oxyde servent d'agents de référence.
Les données obenues sont résumées dans le Tableau II.
TABLEAU X.T
Co posd Dose Nombre Nombre d'é- Signification N de lectrochocs l'exemple mg/kg d'animaux toléré$ i.p. Excipient - 6 2,3 + 0,4 non significatif
1 2,5 10 4,1 + 0,7
- 23 2,8 + 0,3 p < 0,001
22 13,0 T 2,7 P < 0,001
- 20 4,4 + 0,7
21 19,7 + 2,9 p < 0,001 Excipient - 5 3,2 + 0,6 non significatif
2 10 10 4,2 + 0,7
À ' - 10 5,5 +1,1
17 5,1 + 1,9 p < 0,001 Excipient - 8 3,3 + 0,5 non significatif
18 2,5 8 7,6 + 3,0
le - 15 4,9 + 0,94 p < 005
20 8,3 + 1,0 P<0,05
Excipient - 60 4,5 + 0,4 non significatif Tofizopam 25 10 3,6 + 0,4 16 19, 8 + 3,7 p < 0,001
Chlorodia-
zepoxyde 5 10 9,7 + 3,7 non significatif 24 27,5 + 2,5 p < 0,001
1-/3-chloro-
phényl-4-mé-
thyl-7,8-di-
méthoxy-5H-
2,3-benzodia-
zépine 25 13 9,9 + 2,8 non significatif 24 19,0 + 2,3 p < 0,001 L'activité motrice spontanée est mesurée sur un
motimètre du type Animex. On a fait jeQner des groupes d'a-
nimaux comprenant 3 souris de la souche CFLP pesant 20 à 23g, pendant 24 heures, puis on les met dans l'appareil. Après un traitement préalable de 10 minutes, on note en continu la quantité de mouvements pendant 2 heures. On détermine la dose
qui réduit de moitié l'activité motrice spontanée par rap-
port à celle du groupe témoin, traité avec l'excipient.
On calcule les DE50 selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon [ J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 /1949/ J. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau III.
TABLEAU TII
Composé DE50
N de l'exemple mg/kg p.o.
1 3,2 / 1,8 - 5,9/
2 1,3 / 0,6 - 2,8/
8 48,0 /37,8 -61,0/
4,4 / 3,7 - 5,2/
9,7 / 6,7 -14,1/
Tofizopam 22,0 /16,4 -29,5/
1-/3-chlorophényl/-4-
méthyl-7,8-diméthoxy-5H-
2,3-benzodiazépine 6,2 / 4,0 - 9,7/
On étudie l'effet de potentialisation de la nar-
cose chez la souris. Les composés sont Administrés en 3 à 4 doses orales à des groupes de 15 à 20 animaux pour chaque dose. On induit la narcose avec 50 mg/kg d'hexobarbital de sodium injectés par voie intraveineuse chez les animaux. La valeur DE50 est la dose qui double la période de narcose chez la moitié des animaux d'essai. Les donnés obtenues sont
rassemblées dans le Tableau IV.
TABLEAU IV
Composé DE50
N de l'exemple mg/kg p.o.
1 4,8 / 3,4 - 6,6 /
2 8,2 / 5,4 -12n5/
8 7,4 / 4,8 -11,3/
7,4 / 5,6 - 9,7/
25,0 /18,2 -34,2/
TABLEAU IV (suite)
N de l'exemple DE50 mg/kg po.
18 7,8 / 5,5 - 10,4 /
Tofizopam 38 1-/-chlorophényl/-4-méthyl-
-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzo-
diazépine 16 Les données des Tableaux ci-dessus montrent nettement que les efficacités des composés conformes à la présente invention égalent ou dépassent considérablement
celles des substances de référence.
Le 1-/4-aminophényl/-4-méthyl-7,8-méthylendioxy-
H-2,3-benzodiazépine (le composé de l'exemple 8) possède
une notable activité hypnotique, ses valeurs de DH50 détermi-
nées chez la souris étant de 140 mg/kg p.o.; 70 mg/kg i.p.
et de 40 mg/kg i.v. et chez les rats, elle est de 40 mg/kg
i.v. Les DH50 du Nitrazepam /7-nitro 5-ph6nyl-1,3-dihydro-
2H-1,4-benzodiazépin-2-one/ chez les souris sont de 185 mg/ kg p.o., 150 mg/kg i.p. et 75 mg/kg i.v.alors qu'elle est de
96 mg/kg i.v. chez les rats.
Les composés de formule générale (I), o R3 et
R4 représentent ensemble un groupe méthylène, à la diffé-
rence des autres composés de formule générale (I), possèdent
d'importantes activités spasmolytique et de détente muscu-
laire également. Ainsi, la 1-/4-aminophényl/-4-méthyl-7,8-
méthylènedioxy-5H-2,3-benzodiazépine (composé de l'exemple
8), qui est un agent détendant le muscle avec un point d'at-
taque central est plus puissant que la substance de référen-
ce, la Zoxazolamine (2-amino-5-chloro-1,3-benzoxazole).Leurs valeurs DE50 s'élèvent à 47 et > 100 mg/kg i.p. dans le test "de l'écran incline" rJ. Pharm. Exp. 129, 163 / 1960/ 7;
et à 24 et 74 mg/kg i.p. dans le test de la baguette tour-
nante [J. of Am. Pharm. Assoc. 46, 208 71957.
Conformément à un autre aspect de la présente
invention, on fournit de nouvelles compositions pharmaceuti-
ques contenant comme composant actif, au moins un composé
de formule générale (I) ou un sel d'addition acide accep-
table du point de vue pharmaceutique de celui-ci, avec un
ou plusieurs supports, diluants et/ou additifs pharmaceuti-
ques. Les compositions pharmaceutiques peuvent aussi conte-
nir d'autres substances biologiquement activése, en parti-
culier d'autres agents anxiolytiques.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être mises sous des formes solides (comme des comprimés, des comprimés enrobée, des gélules, etc.) ouliquides (comme des solutions, suspensions, émulsions, etc.). On peut utiliser
les supports généralement mis en oeuvre dans l'art pharma-
ceutique (par exemple l'amidon, le stéarate de magnésium, le carbonate de calcium, le talc, la stéarine, la gélatine,
le lactose, la cellulose, le carbonate de calcium, la poly-
vinylpyrrolidone, l'eau, un polyalcoylène glycol, etc).
Les compositionspeuvent aussi renfermer des additifs conve-
nables (par exemple des agents de suspension, d'émulsion, stabilisants, tampons, etc.) et d'autres agents intéressants
du point de vue thérapeutique.
Les compositons peuvent être présentées sous
* forme de préparations administrables par voie orale, paren-
térale, ou rectale.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon des méthodes appliquées généralement dans
l'industrie pharmaceutique.
La dose quotidienne des nouveaux composés con-
formes à la présente invention est d'environ 25 à 70 mg, la dose précise dépendant du poids corporel, de l'âge et
de l'état général du patient. -
Outre les dispositions qui précèdent, l'inven-
tion comprend encore d'autres dispositions, qui ressorti-
ront de la description qui va suivre.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du
complément de description qui va suivre, qui se réfère
aux exemples ci-dessous.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
EXEMPLE 1
Préparation de la 1-/4-aminophényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-
H-2,3-benzodiazépine
26,6 g /0,078 mole/ de 1-/4-nitrophényl/-4 mé-
thyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine sont mis en suspen-
dans 540 ml de diméthylformamide. On met 2g de catalyseur
comprenant 10% de palladium sur du charbon animal, en sus-
pension dans 60 ml de diméthylformamide et on ajoute cette
suspension à la suspension préparée plus haut. Le mélange ré-
actionnel est agité vigoureusement à la température ambiante,
sous hydrogène. La réduction est achevée en 15 heures envi-
ron. Le catalyseur est ensuite enlevé par filtration, le fil-
trat clarifié avec du charbon actif et évaporé sous vide. Le
résidu cristallin est porté à ébullition avec 250 ml d'étha-
nol pendans une heure. il est ensuite refroidi, les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec deux portions de
ml d'éthanol et séchés à 80-100 C.
Rendement: 21,5 g /89%/.
p.f.: 225 à 227 C C18H19N32 = 309,374
Les chlorhydrates sont préparés de la façon sui-
vante.
On dissout 1 g de la base dans 5 ml d'acide acé-
tique glacial, puis on ajoute de l'éthanol anhydre saturé par
la quantité calculée d'acide chlorhydrique gazeux. Les cris-
taux sont séparés par filtration et lavés avec de l'acétate d'éthyle. Monochlorohydrate: [C18H20N302]Cl 345,839 p.f.: 237 à 238 C /décomp./ Analyse: valeurs calculées C1% = 10,25 valeurs trouvées C1% = 10,4 Dichlorohydrate; [C18H21N3027C12 382,304 p.f.: 236 à 238 C /décomp./ Analyse: valeurs calculées C1% = 18,55 valeurs trouvées C1% = 18,3 Le sulfate est préparé de la façon suivante: On dissout 1 g de la base dans de l'eau et y
ajoute une quantité calculée d'acide sulfurique concentré.
La solution est évaporée, le résidu est repris dans de l'i-
sopropanol chaud. Le produit brut est recristallisé à par-
tir d'acide acétique glacial.
/C18H20N302/2SO4 716,830
p.f.: 235 à 237 C /décomp./ Analyse: valeurs calculées SO4% = 13,40 valeurs trouvées SO4% = 13,55
Les composés selon les exemples 2 à 7 sont pré-
parés conformément à la méthode décrite dans l'exemple 1.
EXEMPLE 2
1-/3-Aminophényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazé-
pine
C18H19N302 = 309,374
p.f.: 213 à 215 C (à partir d'éthanol à 50%) Monochlorohydrate: [C18H20N302]Cl = 345,839 p.f.: 195 à 198 C /décomp./ Dichlorohydrate: /18H21N302]Cl2 = 382,304 p.f.: 217 à 218 C /décomp./ /à partir du isopropanol/
EXEMPLE 3
1-/2-aminophényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazé-
pine
P.f.: 172 à 174 C /à partir de diméthylformamide a-
queux, puis en suspension dans l'éthanol/ Dichlorohydrate: p.f.: 174 à 176 C /décomp./ /à partir d'isopropanol/
EXEMPLE 4
1-/3-aminophényl/-4-méthyl-7,8-diéthoxy-5H-2,3-benzodiazé-
pine p.f.: 133 à 134 C /à partir du mélange d'éthanol et d'eau/.
EXEMPLE 5
1-/3-aminophényl/-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-5H-2,3-benzo-
diazépine p.f.: 190 à 191 C/à partir d'un mélange de méthanol et
d'eau/.
EXEMPLE 6
1-/2-amino-4,5-diméthoxyphényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-
2,3-benzodiazépine
p.f.: 194 à 196 C /à partir d'un mélange de diméthyl-
formamide et d'eau/.
EXEMPLE 7
1-/2-aminophényl/-4-rnéthyl-7,8-méthylènedioxy-5H-2,3-benzo-
diazépine p.f.: 171 à 173 C /à partir de l'éthanol/
EXEMPLE 8
Préparation de la 1-/4-aminophényl/-4-méthyl-7,8-méthylène-
dioxy-5H-2,3-benzodiazépine Une suspension de 1,52 g /0,0047 mole/ de
1-/4-nitro-phényl/-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-5H-2,3-benzo-
diazépine dans 45 ml de méthanol est additionnée de 0,2 g de
catalyseur comprenant 10% de palladium sur du charbon ani-
mal et 0,7 ml (0,014 mole) d'hydrate d'hydrazine à 100% et le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 6 heures. On le réchauffe ensuite jusqu'à 50-60 C, on sépare le catalyseur en le filtrant et on le lave avec trois portions de 10 ml de méthanol. Le filtrat est évaporé sous vide et le résidu est recristallisé de façon répétée
à partir de 5 ml d'éthanol à 99,5%.
Rendement: 1,05 g /76%/.
p.f.: 235 à 236 C.
Les composés conformes aux exemples 9 à 12 sont prépares selon la procédure qui est décrite dans l'exemple
8. On utilise du méthanol, de l'éthanol ou du dioxanne com-
me milieu de réaction et l'on effectue la réduction au point d'ébullition des solvants également.
EXEMPLE 9
1-/2-amino-5-chlorophényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-
benzodiazépine p.f.: 190 à 192 C /en suspension dans l'éthanol/
EXEMPLE 10
1-/3-méthyl-4-aminophényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-
benzodiazépine p.f.: 192 à 194 C /à partir de l'isopropanol/
EXEMPLE 11
1-/4-aminophényl/4,5-diméthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzo-
diazépine p.f.: 188 à 190 C /en suspension dans l'éthanol/
EXEMPLE 12
1-/4-aminophényl/-4-méthyl-5-éthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-
benzodiazépine
p.f.: 166 à 168 C /libérée à partir de son dichloro-
hydrate dans l'eau/
EXEMPLE 13
Préparation de la 1-/2-chloro-4-aminophényl/-4-méthyl-7,8 diméthoxy-5H-2, 3-benzodiazépine
Un mélange de 4,10g /0,011 mole/ de 1-/2-chloro-
4-nitrophényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine, ml de méthanol, 0,4 g de catalyseur consistant en nickel Raney et 1,2 ml (0,025 mole) d'hydrate d'hydrazine à 100%
est agité pendant une heure. La température du mélange ré-
actionnel s'élève d'abord à 40-50 C, puis revient à la tem-
pérature ambiante. Lorsque la réduction est presque terminée, le mélange est réchauffé à 40-50 C, le catalyseur est séparé
par filtration et lavé avec deux portions de 10 ml de chlo-
roforme. Le filtrat est évaporé sous vide et le résidu est
chauffé à ébullition dans 20 ml d'éthanol pendant 2 heures.
Il est ensuite refroidi,les cristaux formes sont séparés
par filtration, lavés avec trois portions de 3 ml d'étha-
nol et séchés à 60-100 C.
Rendement: 3,3 g /87%/. p.f.: 218 à 220 C /décomp./ Les composés conformes aux exemples 14 à 18 sont préparés selon la procédure qui est décrite dans l'exemple 13, sauf que de l'éthanol, de l'isopropanol ou du dioxanne est utilisé à la place du méthanol et que la
réduction est effectuée à des températures supérieures.
EXEMPLE 14
1-/3-amino-4-chlorophényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-
benzodiazépine p.f.: 214 à 215 C /décomp./ /à partir du mélange de diméthylformamide et
d'eau et en suspension dans l'éthanol/.
EXEMPLE 15
1-/3-amino-4-méthylphényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-
benzodiazépine p.f.: 197 a 199 C /décomp./
/en suspension dans l'éthanol/.
EXEMPLE 16
1-/2-chloro-5-aminophényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-
benzodiazépine
p.f.: 188 à 190 C /à partir du mélange de diméthylfor-
mamide et d'eau et en suspension dans l'éthanol/
EXEMPLE 17
1-/4-aminophényl/-4-méthyl-7,8-diéthoxy-5H-2,3-benzodiazépine p.f.: 133 à 135 C /en suspension dans l'éthanol/
EXEMPLE 18
1-/3-chloro-4-aminophényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-
benzodiazépine p.f.: 173 à 175 C /en suspension dans l'éthanol/
EXEMPLE 19
Préparation d'une composition pharmaceutique
Des dragées contenant 20,0 mg de 1-/4-amino-
phényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine sont préparées de façon connue en elle-même. La composition d'un noyau de dragée est la suivante: Composant actif 20,0 mg Lactose 122,0 mg Amidon de mals 20,5 mg Cellulose /microcristalline/ 10,0 mg Gélatine 3,5 mg Talc 2,0 mg Stéarine 1,0 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg ,0 mg
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'in-
vention ne se limite nullement à ceux de ses modes de réa-
lisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la
présente invention.
Claims (10)
1. Dérivés de 5H-2,3-benzodiazépine représentés par la formule générale (I) et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique,
R
R 1R0 " Nx R NHz dans laquelle: R et R1 représentent chacun un atome d'hydrogène, du chlore, un groupe alcoyle en C1 à 4 ou alcoxy en C1 à 4 R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à 4 R3 et R4 représentent chacun un groupe alcoyle en C1 à 4 ou
ils forment ensemble un radical méthylène.
2. Composé caractérisé en ce qu'il est choisi dans le
groupe comprenant la 1-/4-aminophényl/-4-méthyl-7,8-dimétho-
xy-5H-2,3-benzodiazépine, la 1-/3-aminophényl/-4-méthyl-7,8-
diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine, la 1-/4-aminophényl/-4-mé-
thlyl-7,8-méthylènedioxy-5H-2,3-benzodiazépine, la 1-/3-m6-
thyl-4-aminophényl/-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodia-
zépine, la 1-/3-chloro-4-aminophényl/-4-méthyl-7,8-dimétho-
xy-5H-2,3-benzodiazépine et leurs sels d'addition acides ac-
ceptables du point de vue pharmaceutique.
3. Procédé de préparation de 5H-2,3-benzodiazépine de
formule générale (I) et de leurs sels d'addition acides ac-
ceptables du point de vue pharmaceutique R30 !I /CHs3 R:Ov,.C H-C% N
R
R NH.
dans laquelle: R et R1 représentent chacun un atome d'hydrogène, du chlore, un groupe alcoyle en C1 à 4 ou alcoxy en C1 à 4 R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 4 R3 et R4 sont chacun un groupe alcoyle en C1 à 4 ou ils forment ensemble un radical méthylène,
caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formulegéné-
rale (II) ci-après: / CH
CI4
R NO1 dans laquelle R, R1, R2R3 et R4 sont tels que définis plus haut, dans un solvant et, si cela est désiré, on convertit le composé de formule générale (I) ainsi obtenu en un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique,
ou l'onlibère une base libre de formule générale (I) à par-
tir de son sel et on la convertit en un autre sel d'addi-
tion acide.
4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on soumet les composés de formule générale (II) à une
hydrogénation catalytique.
5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction avec de l'hydrazine ou de
l'hydrate d'hydrazine, en présence d'un catalyseur.
6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications
3 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise du palladium, du pla-
tine ou du nickel Raney comme catalyseur.
7. Procédé suivant l'une quelconque des revendications
3 à 6, caractérisé en ce qu'on utilise un alcool en C1 à 4' du dioxanne, du tétrahydrofuranne, du benzène, du toluène, du xylène, du diméthylformamide, du diméthylacétamide ou un mélange de ceux-ci, en tant que solvant.
8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications
3 à 7, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction à une température allant de la température ambiante au point
d'ébullition du solvant.
9, Composition pharmaceutique contenant,à titre de composant actif, au moins un composé de formule générale (I),
ou un sel d'addition acide acceptable du point de vue phar-
maceutique de celui-ci et éventuellement d'autres substan-
ces biologiquement actives, avec un ou plusieurs supports,
diluants et/ou additifs pharmaceutiques.
10. Procédé de préparation d'une composition pharmaceu-
tique, caractérisé en ce qu'on mélange au moins un composé
de formule générale (I), ou un sel d'addition acide accep-
table du point de vue pharmaceutique de celui-ci et éven-
tuellement d'autres substances biologiquement actives, avec
un ou plusieurs supports, diluants et/ou additifs pharmaceu-
tiques.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU842882A HU191698B (en) | 1984-07-27 | 1984-07-27 | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2568252A1 true FR2568252A1 (fr) | 1986-01-31 |
| FR2568252B1 FR2568252B1 (fr) | 1987-03-20 |
Family
ID=10961503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8511444A Expired FR2568252B1 (fr) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | Derives de 5h-2,3-benzodiazepine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques les contenant |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4614740A (fr) |
| JP (1) | JPS6143174A (fr) |
| AT (1) | AT393123B (fr) |
| BE (1) | BE902953A (fr) |
| CA (1) | CA1277660C (fr) |
| CH (1) | CH667090A5 (fr) |
| CS (1) | CS251795B2 (fr) |
| DD (1) | DD236527A5 (fr) |
| DE (1) | DE3527117C2 (fr) |
| DK (1) | DK158727C (fr) |
| ES (1) | ES8608494A1 (fr) |
| FI (1) | FI84821C (fr) |
| FR (1) | FR2568252B1 (fr) |
| GB (1) | GB2162184B (fr) |
| GR (1) | GR851853B (fr) |
| HU (1) | HU191698B (fr) |
| IT (1) | IT1187712B (fr) |
| NL (1) | NL8502141A (fr) |
| NO (1) | NO162115C (fr) |
| PH (1) | PH22420A (fr) |
| PL (1) | PL145089B1 (fr) |
| PT (1) | PT80870B (fr) |
| SE (1) | SE465777B (fr) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU195788B (en) * | 1986-05-21 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
| HU198494B (en) * | 1986-08-15 | 1989-10-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
| HU207055B (en) * | 1990-10-17 | 1993-03-01 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5639751A (en) * | 1990-12-21 | 1997-06-17 | Cyogyszerkutato Intezet Kft | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| US5521174A (en) * | 1990-12-21 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet Kv. | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith |
| US6329364B1 (en) * | 1994-08-31 | 2001-12-11 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative |
| TR199501071A2 (tr) * | 1994-08-31 | 1996-06-21 | Lilly Co Eli | Dihidro-2,3-benzodiazepin türevlerinin üretilmesi icin stereoselektif islem. |
| DE19604920A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US5891871A (en) * | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| UA67749C2 (uk) | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
| HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| WO2001098280A2 (fr) * | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Annovis, Inc. | Antagonistes 5h-2,3-benzodiazepine de recepteurs d'acide amine excitateurs |
| HU225100B1 (hu) * | 2000-12-21 | 2006-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk |
| US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| EP1575521A4 (fr) * | 2002-12-03 | 2008-04-30 | Vela Acquisition Corp | Composition pharmaceutique de 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine et utilisations de celle-ci |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| AU2003293405A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-23 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof |
| US6858605B2 (en) * | 2003-02-04 | 2005-02-22 | Ivax Drug Research Institute, Ltd. | Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| WO2004103154A2 (fr) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Traitement d'un dysfonctionnement gastro-intestinal et du stress associe au moyen d'une (r) 2,3-benzodiazepine pure sur le plan enantiomere |
| US20070021412A1 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-25 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (S) 2,3-benzodiazepine |
| US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| JP4855838B2 (ja) * | 2006-02-07 | 2012-01-18 | 道夫 本郷 | 錠剤容器 |
| TW200902024A (en) * | 2007-04-02 | 2009-01-16 | Teva Pharma | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as antipsychotic agents |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2439189A1 (fr) * | 1978-10-19 | 1980-05-16 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Nouveaux derives de la 5h-2,3-benzodiazepine et procede pour la preparation de ces derives et compositions pharmaceutiques les contenant |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US30014A (en) * | 1860-09-11 | Bailboad-joint | ||
| DK118660B (da) * | 1966-12-09 | 1970-09-21 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid. |
| USRE30014E (en) | 1966-12-09 | 1979-05-29 | Egyesult Gyogyazer-es Tapozergyar | 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine |
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
-
1984
- 1984-07-27 HU HU842882A patent/HU191698B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-11 CH CH3011/85A patent/CH667090A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-22 BE BE1/011304A patent/BE902953A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-07-24 ES ES545559A patent/ES8608494A1/es not_active Expired
- 1985-07-25 AT AT2201/85A patent/AT393123B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 GR GR851853A patent/GR851853B/el unknown
- 1985-07-26 FI FI852906A patent/FI84821C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 DD DD85279022A patent/DD236527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 DK DK340685A patent/DK158727C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 FR FR8511444A patent/FR2568252B1/fr not_active Expired
- 1985-07-26 US US06/759,169 patent/US4614740A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-26 PL PL1985254701A patent/PL145089B1/pl unknown
- 1985-07-26 PT PT80870A patent/PT80870B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 JP JP60164192A patent/JPS6143174A/ja active Granted
- 1985-07-26 NL NL8502141A patent/NL8502141A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-07-26 CS CS855526A patent/CS251795B2/cs unknown
- 1985-07-26 IT IT21725/85A patent/IT1187712B/it active
- 1985-07-26 NO NO852973A patent/NO162115C/no unknown
- 1985-07-26 PH PH32569A patent/PH22420A/en unknown
- 1985-07-26 GB GB08518971A patent/GB2162184B/en not_active Expired
- 1985-07-26 SE SE8503613A patent/SE465777B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 CA CA000487625A patent/CA1277660C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-29 DE DE3527117A patent/DE3527117C2/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2439189A1 (fr) * | 1978-10-19 | 1980-05-16 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Nouveaux derives de la 5h-2,3-benzodiazepine et procede pour la preparation de ces derives et compositions pharmaceutiques les contenant |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2568252A1 (fr) | Derives de 5h-2,3-benzodiazepine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2680507A1 (fr) | Nouvelles naphtylethylurees et naphtylethylthiourees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP0110781B1 (fr) | (Amino-2 éthyl)-6 benzoxazolinones substituées, leur préparation et une composition pharmaceutique les contenant | |
| EP0506539A1 (fr) | Nouveaux amides alkyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2501686A1 (fr) | Nouveaux derives de 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine, procede pour les preparer et medicaments les contenant | |
| EP0117794A1 (fr) | Amino-2-phényl-5 benzodiazépines-1,3, procédé de préparation et médicaments les contenant | |
| EP0092458A2 (fr) | Dérives d'imidazo(1,2-a)pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2591596A1 (fr) | Nouvelles 4h-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| FR2567518A1 (fr) | Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent | |
| EP0000299B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzoyl-2-chloro-4-glycinanilides substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. | |
| EP0116494A1 (fr) | Dérivés de la pyridazine ayant une action psychotrope, procédé d'obtention, intermédiaires et médicaments en contenant | |
| FR2501506A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine | |
| EP0015214B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzoyl-2 glycylanilides substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments anxiolytiques | |
| EP0156734A2 (fr) | Triazolo[4,3-b]pyridazines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2461699A1 (fr) | Nouveaux derives de type methylene-3 azetidine utiles comme medicaments et compositions therapeutiques les contenant | |
| EP0087337B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pipérazinyl-2 phényl-4 quinazoline possédant des propriétés antidépressives, méthode de préparation desdits composés et médicaments en contenant | |
| CA2045849A1 (fr) | Derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2566774A1 (fr) | Derives de 5h-2,3-benzodiazepine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2563519A1 (fr) | Derives d'iminothiazolidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CH630608A5 (fr) | Procedes de preparation de derives actifs de l'uree. | |
| FR2636065A1 (fr) | Nouveaux derives de dihydro-2,3 arylacoylaminoalcoyl-3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles en therapeutique | |
| FR2501682A1 (fr) | Trifluoromethylphenylpyridines a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP0010030B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'ortho chloro benzoyl-2 chloro-4 glycylanilide, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| FR2609715A1 (fr) | Nouveaux diazepinoindoles, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| FR2703354A1 (fr) | Dérivés de 1, 2, 5, 6-tétrahydropyridine, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |