HU191698B - Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines - Google Patents
Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines Download PDFInfo
- Publication number
- HU191698B HU191698B HU842882A HU288284A HU191698B HU 191698 B HU191698 B HU 191698B HU 842882 A HU842882 A HU 842882A HU 288284 A HU288284 A HU 288284A HU 191698 B HU191698 B HU 191698B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- benzodiazepine
- methyl
- compound
- dimethoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 4
- MUMUJHPJCZOVHB-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(C=C1)N1NC=C(CC2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)C Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)N1NC=C(CC2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)C MUMUJHPJCZOVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- -1 3-chloro-4-aminophenyl Chemical group 0.000 description 3
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUYJXPGEZFOLHN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl NUYJXPGEZFOLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWXBAMXWCWMHHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 IWXBAMXWCWMHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLTPPMFUEVHXER-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(Cl)C(N)=C1 OLTPPMFUEVHXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTKBNADMNIEZSY-UHFFFAOYSA-N 3-(7,8-diethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OCC)C(OCC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(N)=C1 HTKBNADMNIEZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQPOCQILHYUQF-UHFFFAOYSA-N 3-(8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)aniline Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(N)=C1 GWQPOCQILHYUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=NNC=CC2=CC=CC=C21 RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJGCTPANMKESAK-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 OJGCTPANMKESAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIECODLFQACVBT-UHFFFAOYSA-N 4-(7,8-dimethoxy-4,5-dimethyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C(C)C(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 CIECODLFQACVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSSRQXKARUIPBG-UHFFFAOYSA-N 4-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)-2-methylaniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 FSSRQXKARUIPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSYYVEOSWHWADI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC(N)=CC=C1Cl RSYYVEOSWHWADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFGJPVVLNKFBT-UHFFFAOYSA-N 5-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)-2-methylaniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(C)C(N)=C1 VHFGJPVVLNKFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHDIKLKBWABLS-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WXHDIKLKBWABLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNQRLYWVOJJHKD-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RNQRLYWVOJJHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N girisopam Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- WWQDEXGFYVSTCX-UHFFFAOYSA-N nerisopam Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 WWQDEXGFYVSTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-VENIDDJXSA-N palladium-100 Chemical compound [100Pd] KDLHZDBZIXYQEI-VENIDDJXSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (1; általános képletű új l-aríI-5Il-2,3-benzodiazepin-származékok és savaddíciós sóik előállítására. 5
Az (I) általános képletben
R és R, egymástól függetlenül hidrogénatomot, klóratomot, 1-4 szénatomos alkil- vágj' 1-4 szénatomos alkoxi-csoport,
R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
R3 és R4 í-4 szénatomos alkil-csoportot vagy
R3 és R4 együttesen metilén-csoportot jelenthet.
Az irodalomban ismert 5H-2,3-benzodiazepinek és (1955 572, és 179 018 sz. magyar, valamint a
879 404 sz. belga szabadalmi leírások) farmakológiai -jg hatásspektruma jelentősen és előnyösen eltér az 1,4-benzodiazcpinekétől, amennyiben nincs görcsgátló hatásuk és nem okoznak izomgyengeséget, illetve koordinációs zavart, tehát olyan típusú nappali nyugatók hatóanyagai, amelyekre az újabb kutatások irányulnak. 20
A találmány célja olyan új vegyületek előállítása, amelyek a fenti feltételeknek megfelelnek, de az ismert 5H-2,3-benzodiazpineknél lényegesen hatásosabbak.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új 5H-2,3-benzodia- 25 zepin-szárnrazékok igen jelentős antiagresszív és anxiolitikus hatással rendelkeznek. Hatáserősségben többszörösen felülmúlják a már forgalomban lévő tofizopamot (Grandaxin, azaz 1 -/3,4-dimetoxi-fenil/-4-metiI-5-etiI-7,8-dimetoxi-5H-2,3-bcnzodiazepin/ és az l-2-klór-feníJ/-4-metil-5-etil-7.8-dinietoxi-5H-2,3-benzodiazepint (879 404. sz. belga szabadalmi leírás). Míg az ismert benzodiazepinek az anxiolitikus hatás mellett gyenge antidepresszáns karakterűek, addig az (1) általános képletű vegyületek enyhén neuroleptikus jellegűek. így e vegyületek alkalmasak gg lehetnek nappali nyugató készítmények hatóanyagaiként szorongásos és pszichés feszültség! állapotok kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű - ahol R, R2, R2, R3 és R4 jelentése a fen- 40 ti - nitro-vegyületet szerves oldószerben redukálunk, és az így kapott (I) általános képletű bázist kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk, majd adott esetben a sóból ismert módon a bázist felszabadítjuk és savval másik sóvá alakítjuk.
Szerves oldószerként használhatunk 1-4 szénato- 45 mos alkoholt, dioxánt, tetrahidrofuránt, benzolt, toluolt, xilolt, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy ezek keverékét.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli mó lja szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű nitro-vegyületet dimetil-formamidban oldjuk és katalitikusán hidrogénezzük.
A hidrogénezést előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük. Katalizátorként csontszenes palládiumot, platinát vagy Raney-nikkelt alkalmazhatunk.
A reakcióelegy feldolgozását ismert módon úgy vé- gg gezhetjük, hogy a katalizátor kiszűrése után az oldószert vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot elcsapással, átkristályosítással és/vagy digerálással tisztítjuk. Átkristályosításhoz célszerűen rövidszénláncú alkoholokat használhatunk.
A fenti körülmények között végzett katalitikus 60 hidrogénezés során a (II) általános képletű SH-2,3-berzodiazepinekben csak a nitro-csoport redukálódik, szemben az 1,4-benzodiazepinekkeI, melyek hasonló helyzetű ON kettős kötése katalitikus hidrogénezéssel telíthető [J. Org. Chem. 28, 2456 (1963), Coll. Czech.Chem.Comm. 31,1264,(1966)1):
A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a kiindulási (II) általános képletű nitro-vegyületeket rövid szénláncú alkoholban szuszpendáljuk, és katalizátor jelenlétében hidrazinnal vagy lúdrazinhidráttal redukáljuk. A reakcióhoz célszerűen 98-100%-os hidrazirhidrátot és csontszenes palládium, illetve platina vagy Rancy-nikkel katalizátort használhatunk. A redukciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük. A reakcióelegyet ismert módon a fentiek szerint dolgozzuk fel.
A hidrazinhidráttal végzett redukció különösen előnyös azon vegyületek esetén, amelyek klór-szubs/tituenst tartalmaznak [Chem. Rév. 65, 51 (1965)].
A (II) általános képletű nitro-vegyületek redukálására alkalmasak mindazon egyéb ismert redukciós módszerek is, amelyek a diazepin-gyűrű szerkezetében nem idéznek elő változást. Nem alkalmazhatók azonban a redukálásra komplexfémhidridek, mert komplex-fémhidridekkel a nitro-csoport redukciója mellett a 3-as helyzetű N-atom és a 4-es helyzetű Catonr közötti kettőskötés is telítődik (186 760 ;.zámú magyar szabadalmi leírás). Jégecetes közegben végzett cink-poros redukciónál pedig az 5H-2,3-benzodíazepin-származékok héttagú gyűrűje ammónia-vesztéssel hattagú gyűrűvé alakul, tehát izokinolinszármazékok keletkeznek [Chem. Bér. 107. 3883 (1974)].
A találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű vegyületeket bázis formájában kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületek sóit célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a bázist valamely alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropanolban, jégecetben vagy vízben feloldjuk, vagy szuszpendáljuk, majd az oldathoz hozzáadjuk a megfelelő savat, például sósavat, brómhidrogénsavat, foszforsavat, kénsavat vagy annak alkalmas oldószerrel készült oldatát. A sókat közvetlenül szűréssel vagy az oldószer ledesztillálása útján különítjük el.
Némely nyers bázis követlen átkristályosítással nem tisztítható, ezért célszerű a fenti módon készített tiszta savaddíciós sóból a bázist felszabadítani. Az (I) általános képletű bázisokat oly módon szabadítjuk fel sóikból, hogy az adott sót például vízben oldjuk, az oldatot szerves bázissal, például trimetil-aminnal vagy piridinnel, vagy szervetlen bázissal, például vizes nátrium-hidroxid- vagy ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a szabaddá vált bázist szűréssel elkülönítjük. Az ilyen módon nyert tiszta bázisból a fentiekben ismertetett módon kívánt esetben savval másik savaddíciós sói készíthetünk.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek részben ismertek, részben újak. Előnyösen előállíthatok a megfelelő 2-benzo-pirilium-sókból, illetve 1,5-diketonokból hidrazinnal vagy hidrazinhidráttal (179 018 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás.
191 698 valamint a T37925 számú közzétett magyar szabadalmi leírás). _
A találmány szerinti eljárással előállított új (I) “ általános képletű vegyületek jelentős központi idegrendszeri hatásokkal, így antiagresszív, anxiolitikus, narkózispotencirozó hatással rendelkeznek, és gátolják a pszichomotoros nyugtalanságot.
Az qptiagresszív hatás vizsgálatát a „Fighting be- ·|θ haviour teszt alapján végeztük [J. Pharm. Exp,
Ther. 125, 28 (1959)]. A vizsgálatok eredményét az
1. táblázatban foglaltuk össze. Referensként a Grandoxint (155 572 sz. magyar szabadalmi lírás) és az l-(2-klór-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3 -benzodiazepint (879 404. sz. belga szabadalmi le- 15 írás legjobb vegyülete) alkalmazható.
JLláhlázal
Antiagresszív hatás vizsgálata egéren „Fighting behaviour teszttel
| Vegyület (a példa száma) | ED«° mg/kg D. o. | Relatív erősség |
| 1. | 8,1 ' | 7,9 |
| 2. | 12,5 | 5,1 |
| 4. | 60,0 | 1,1 |
| 9. | 65,0 | 1,0 |
| 10. | 9,1 | 7,0 |
| 11. | 16,0 | 4,0 |
| 14. | 65,0 | 1,0 |
| 15. | 17,0 | 3,8 |
| 17. | 40,0 | 1,6 |
| 18. | 7,9 | 8,1 |
| Grandaxin | 14,0 | 1,0 |
| l-/2-klór-fenil/-4-metil-5- | ||
| -etil-7,8-dimetoxi-5H- | ||
| 2,3-benzodiazepin | 40,0 | 1,6 |
Az anxiolitikus hatást a Vogel-féle Jick-conflict” teszt alapján végeztük [Psychopharmacol. 21,1 (1971)]. A mérési eredményeket a 2. táblázatban adtuk meg. Referensként a Grandaxint, a Chlordiazepoxidot (7-klóR-2-metil-amino-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid) és az l-(3-klór-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepint (179018. sz. magyar szabadalmi leírás legjobb vegyülete) alkalmaztuk.
2, táblázat
Anxiolitikus hatás vizsgálata patkányon
Vegyület Dózis N Tolerált Szignifikancia (a példa száma) mg/kg ip. állatszám áramütések száma ± SE
| Vechiculum | - | 6 | 2,3 ± 0,4 | nem szigfinikáns |
| 1. | 2,5 | 10 | 4,1 ± 0,7 | |
| Vechiculum | 23 | 2,8 ± 0,3 | p< 0,001 | |
| 1. | 5,0 | 22 | 13,9 ± 2,7 | |
| Vechiculum | 20 | 4,4 ± 0,7 | p< 0,001 | |
| 1. | 10 | 21 | 19,7 ± 2,9 | |
| Vechiculum | — | 5 | 3,2 ± 0,6 | nem szignifikáns |
| 2. | 10 | 10 | 4,2 ± 0,7 | |
| Vechiculum | — | 10 | 5,5 ± 1,1 | p< 0,001 |
| 2. | 25 | 17 | 15,1 ± 1,9 | |
| Vechiculum | - | 8 | 3,3 + 0,5 | nem szignifikáns |
| 18. | 2,5 | 8 | 7,6 ± 3,0 | |
| Vechiculum | 15 | 4,9 ± 0,94 | p< 0,001 | |
| 18, | 5 | 20 | 8,3 ± 1,0 | |
| Vechiculum | — | 60 | 4,5 ± 0,4 | |
| Grandaxin | 25 | 10 | 3,6 ± 0,4 | nem szignifikáns |
| 50 | 16 | 19,8 ± 3,7 | p< 0,001 | |
| Chlordiazepoxid | 5 | 10 | 9,7 ± 3,7 | nem szignifikáns |
| 10 | 24 | 27,5 ± 2,5 | p< 0,001 | |
| l-(3-k1órfeni1)-4-metil-7,8- | ||||
| -di met oxi-5 H -2,3- | 25 | 13 | 9,9 ± 2,8 | nem szignifikáns |
| -benzodiazepin | 50 | 24 | 19,0 + 2,3 | p< 0,001 |
A spontán motoros aktivitás mérését Aniniex típusú iliotimctcrrel végeztük. 24 órás éheztetés után 3- 3 db 20-23 g-os CFLP egeret helyeztünk a készülékbe, és a 10 perces p. o. előkezelés után 2 órán keresztül folyamatosan regisztráltuk az állatok mozgásmennyiségét. Meghatároztuk azt a dózist, amely a spontán motoros aktivitást a vechicuiummal kezelt kontroll csoporthoz képest a felére csökkentette. Az ED5o értéket Litelifield és Wileoxon módszerével számoltuk |J. Pharmacol. Exp. Titer. 96, 99 (1949)], melyeket néhány vegyűletre a 3. táblázatban adtunk meg. Referensként az 1. táblázatban szereplő referenseket alkalmaztuk.
3. táblázat ________Spontán motoros aktivitás mérése
Vegyület ED50 (a példa száma) mg/kg p. o.
E~ 3J7TÍΛ>·--2. 1,3(0,6-2,8)
10. 4,4(3,7-5,2)
15. 9,7(6,7 14,1)
Grandaxin*· 22,0(16.,4-29,5) l-/2-klór-fenil/4-metil-5-etil7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin___ 36,0 (23,2—55,8)
A narkózispotencirozás vizsgálatait egerén végeztük vegyületként 3-4 dózisban per os, dózisonként 15-20 áljattal. Az EDS0 érték az a dózis, amely az állatok felénél a hexokarbital-nátriunr 50 mg/kg
i. v. dózisával előidézett narkózis idejét kétszeresére növeli a vechicuiummal előkezelt kontroll csoport narkózis idejéhez képest, összehasonlító vegyületként az előzőkben alkalmazott refereirseket használtuk.
4. táblázat
Narkózispotencirozó hatás vizsgálata egéren Vegyület EDSO mg/kg p. o.
(a példa száma)_____<—
| 1. | 4,8 (3,4-6,6) |
| 2. | 8,2 (5,4-12,5) |
| 8. | 7,4(4,8-11,3) |
| 10. | 7,4(5,6-9,7) |
| 15. | 25,0(18,2-34,2) |
| 18. | 7,6 (5,5-10,4) |
| Grandaxin | 38 |
| I -{2-kIórfcnil)4-rnetiI- | |
| -5-etil-7,8-dimetoxi-5H- | |
| •2,3-benzodiazepin | 11 (9.3-13.0) |
A táblázatból látható, hogy számos vegyület eléri, vagy lényegesen felülmúlja a referensek hatékonyságát, közülük kiemelkedik az l-(4-amino-fcnil)4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin (1. példa szerinti vegyület) és az l-(3-klór-4-amino-fenil)4-metíl;7,8-diinetoxi-5H-2,3-benzodiazepin (18. példa szerinti vegyület).
Λζ. 1 -(4-amino-fenil)4-metil-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiaz.epin (8. példa szerinti vegyület) a többi vegy öleitől eltérően figyelemreméltó centrális j/ómrelaxáns cs goresgátló hutással rendelkezik.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon szemléltetjük:
1. példa
-(4-A rnino-fenil)4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin
26,6 g (0,078 mól) l-(4-nitro-fenil)4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepint 540 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, hozzáadjuk 2 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor 60 ml dimetil-formamidos szuszpenzióját, és az elegyet hidrogén-atmoszféra alatt szobahőmérsékleten erősen kevertetjük. A redukció kb. 15 óra múlva fejeződik be. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szürletet aktív szénnel derítjük és vákuumban bepároljuk. Kristályos maradékot kapunk, melyet 250 ml etanollal 1 órán keresztül forralunk. Lehűlés után a kristályokat szűrjük, kétszer 30 ml etanollal mossuk és 80 -100°C-on szárítjuk. Hozam: 21,5 g (89%).
Op.: 225 227°C. C] 8I119N3O2 = 309,374.
A hidroklorid-sókat az alábbi módon készítjük:
g bázist oldunk 5 ml jégecetben, majd számított mennyiségű sósavgázzal telített abszolút etanolt adunk az. oldathoz. A kivált kristályokat szűrjük és etilacetáttal mossuk.
Monohidrokénklorid [(¼ 8H20N3O2]C1 = 345,893
Op.: 237-238 (bomlik).
Dihidrogénklorid [C18H2,N3O2]C12 =382,304
Op.: 236 -238 (bomlik).
A kénsavas-sót a következőképpen állítjuk elő:
g bázishoz vízben számított mennyiségű koncentrált kénsavat adunk és az oldat bepárlása után a maradékot forró izopropanollal eldörzsöljük. A nyers termeket jégecetből kristályosítjuk át.
[Cl8H20Nx3O2 ]2SO4 = 716,830
Op.: 235-237 (bomlik).
Az 1. példában leírt eljárással a 2-7. példák szerinti vegyületeket állítottuk elő:
2. példa
-f3-Amino-fenil)4-nietil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin
Cí8Hi9N3O2 = 309,374, op: 2!3-215°C (50%-os et mólból).
Monohidrogénklorid: |C] 8H20N3O2)Cl= 345,839, op.: 195-198°C (bomlik).
Dihidrogénklorid: [Cj 8H21N3O2)C12 = 382,304, op.: 217—218°C (bomlik).
(Ízopropanolból).
3. példa l-(2-Ainino-fenil)4-nietil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin
Op.: 172—174°C (DMF-vízből, majd etanolban szuszpendálva). »
Dihidrogénklorid: op.: 174—176°C bomlik (izopropanolból).
4. példa l-(3-Amino-fenil)4-metil-7,8-dietoxi-5H-2,3-benzodiazepin
Op.: 133— 134°C (etanol-vízből).
5. példa l-(3-Amino-fenil)4-metil-7,8-metiléndioxi-5 H-2,3 -benzodiazepin
Op.: 190- 191°C (etanol-vízből).
6. példa
-(2-Amino4,5-dimetoxi-fenil)4-metil-7,8-dimetoxi-2,3-benzodiazepin
Op.: 194—196°C (DMF-vízből).
7. példa
H2-Amino-fenil)4-metil-7,8-inetiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin
Op.: 171-173°C (etanolból).
8. példa l-(4-Amino-fenií)4-metil-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin
1,52 g (0,0047 mól) l-(4-nitro-fenil)4-metil-7,8-metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepin 45 ml metanolos szuszpenziójához 0,2 g 10%-os csontszenes palládium katalizátort és 0,7 ml (0,014 mól) 100%-os hidrazin-hidrátot adunk, és a reakcióelegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 5060°C-ra melegítjük, a katalizátort kiszűrjük és háromszor 10 nil metanollal mossuk. A szürletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 5 ml 99,5%-os etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 1,05 g (76%). Po.: 198-199°C.
A 8. példában leírt eljárással állítottuk elő a 912. példák szerinti vegyületeket, közegként metanolt, etanolt vagy dioxánt alkalmaztunk, és a redukciót az oldószerek forráspontján is végeztük.
9. példa
-(2-Amino-5-klór-fenil)4-metil-7,8-dimetoxi-2,3-benzodiazepin
Op.: I90-192°C (etanolban szuszpendálva).
10. példa l-(3-Metil4-amino-fenil)4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin
Op.: 192—194°C (izopropanolból).
11. példa l-(4-Amino-fenil)4,5-dimetil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin
Op.: 188—190°C (etanolban szuszpendálva).
12. példa l-(4-Amino-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin
Op.: 166—168°C (dihidrogénkloridjából vízben felszabadítva).
13. példa l-(2-Klór4-anúno-fenil)4-nietil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin
4,10 g (0,011 mól l-(2-klór4-nitro-fenil)4-nietil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepint, 100 ml metanolt, 0,4 g Raney-nikkel katalizátort és 1,2 ml (0,025 mól) 98%-os hidrazinhidrátot 1 órán keresztül kevertetünk. A reakcióelegy kezdetben 40—45°Cra melegszik, majd szobahőmérsékletre visszahűl. A redukció lejátszódása után az elegyet 40-45 Cra melegítjük, a katalizátort kiszűijük és kétszer 10 ml kloroformmal mossuk, majd a szürletet vákuumban bepároljük. A maradékot 20 ml etanollal 2 órán ketesztül forraljuk, először oldat keletkezik, amelyből gyorsan megindul a kristályok kiválása. Lehűlés után a kristályokat kiszűrjük, háromszor 3 ml etanollal mossuk és 60—100uC-on súlyállandóságig szárítjuk. Hozam: 3,3 g (87%). Po.: 218 -22Q°C (bomlik).
A 13. példában megadott eljárással állítottuk eíő a 14-18. példák szerinti vegyületeket, metanol helyett etanolt, izopropanolt vagy dioxánt véve, és a redukciót magasabb hőmérsékleten végezve.
14. példa
1-(3-Amino-4-klór-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin
Op.: 214—215°C (bomlik). (DMF-vízből, majd etanolban szuszpendálva).
15. példa l-(3-Aniino4-metil-fenil)4-metil-7.8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin
Op.: 197—199°C (bomlik), (etanolban szuszpendálva).
16. példa l-(2-Klór-5-amino-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi5 H-2,3 -benzodiazepin
Op.: 188-190°C (DMF-vízből, majd etanolban szuszpendálva).
17. példa
-(4-Ainino-feiiil)-4-metil-7,8-dietoxi 5H-2,,3-benzodiazepin
Op.: 133- 135°C (etanolból).
18. példa l-(3-Klór4-arnino-fenil)4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin
Op.: 173 175°C (etanolban szuszpendálva).
19. példa
Gyógyszerkészítmény előállítása
Hatóanyagként 20 mg l-(4-amino-fenil)4-nictil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepint tartalmazó tablettákat a gyógyszerkészítésben szokásos módon, az alábbi összetétellel készítjük:
Hatóanyag 20,0 mg
Laktóz 122,0 mg
Kukorica keményítő 20,5 mg
Cellulóz (mikrokristályos) 10,0 mg
Zselatin 3,5 mg
Talkum 2,0 mg
Sztearin 1,0 ing
Mg-sztearát 1,0 mg
180,0 mg
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (1) általános képletű l-aril-5H-2,3-benzodiazepin-származékok — ahol R és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom, 14 szénatomos alkil- vagy 14 szénatomos alkoxi-csoport,Rj jelentése hidrogénatom, vagy 14 szénatomos alkil-csoport,R3 és R4 jelentése 14 szénatomos alkil-csoport vagyR3 és R4 együttesen metilén-csoportot is jelenthet - és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű — ahol R, R1; Rj, R3 és 1¼ jelentése a fenti - nitro-51191 698 vegyületet szerves oldószerben redukálunk, és az fgy kapott (I) általános képletű bázist kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk, majd kívánt esetben 5 a sóból felszabadítjuk a bázist és savval másik sót képzünk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j éllé m ez v e, hogy a (II) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezzük.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 em ez v e, hogy a redukciót katalizátor jelenlétében hidrazinnal vagy hidrazin-hídráttal végezzük.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal j e He m ez ve, hogy katalizátorként palládiumot, platinát vagy Raney-nikkelt alkalma- )5 zunk.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal j e 1 1 e m -ez v e, hogy szerves oldószerként 1-4 szénatomos alkoholt, dioxánt, tetrahidro-furánt, benzolt, toluolt, xilolt, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy ezek keverékét alkalmazzuk.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal j e 11 e m-ez v e, hogy a redukciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
- 7. Eljárás központi idegrendszeri hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal j e 1 1 e m ez v e, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet önmagában vagy egyéb hasonló hatású, de az (I) általános képletű vegyületekkel szinergizmust nem mutató vegyületekkel együtt, adott esetben töltő-, hordozó-, felületaktív, ízesítő anyagokkal kombinálva tabletta, kapszula, pilula, kúp, emulzió, szuszpenzió, injekciós oldat, stb. alakjában ismert módon gyógyszerré alakftunk.
Priority Applications (23)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU842882A HU191698B (en) | 1984-07-27 | 1984-07-27 | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
| CH3011/85A CH667090A5 (de) | 1984-07-27 | 1985-07-11 | 1-aryl-5h-2,3-benzodiazepin-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung. |
| BE1/011304A BE902953A (fr) | 1984-07-27 | 1985-07-22 | Derives de 5h-2,3-benzodiazepine procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques les contenant |
| ES545559A ES8608494A1 (es) | 1984-07-27 | 1985-07-24 | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados 5h-2,3-ben-zodiazepinas y de sus sales de adicion acidas |
| AT2201/85A AT393123B (de) | 1984-07-27 | 1985-07-25 | Verfahren zur herstellung von neuen -aryl-5h-2,3-benzodiazepin-derivaten und deren saeureadditionssalzen |
| GR851853A GR851853B (hu) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | |
| PT80870A PT80870B (pt) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | Processo para a preparacao de derivados de 1-aril-5h-2,3-benzodiazepina |
| PL1985254701A PL145089B1 (en) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | Method of obtaining novel derivatives of 5h-2,3-benzodiazepin |
| US06/759,169 US4614740A (en) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | 5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| DK340685A DK158727C (da) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | 5h-2,3-benzodiazepinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende dem |
| PH32569A PH22420A (en) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | 5h-2,3-benzodiozepine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| FR8511444A FR2568252B1 (fr) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | Derives de 5h-2,3-benzodiazepine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques les contenant |
| CA000487625A CA1277660C (en) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | 5h-2,3-benzodiazepine derivatives, process for the preparation thereofand pharmaceutical compositions containing the same |
| DD85279022A DD236527A5 (de) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | Verfahren zur herstellung von neuen 1-aryl-5h-2,3-benzodiazepin-derivate |
| JP60164192A JPS6143174A (ja) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | ５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体類及びそれらを含む医薬組成物 |
| GB08518971A GB2162184B (en) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | 5h-2, 3-benzodiazepines |
| IT21725/85A IT1187712B (it) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | Derivati di 5h-2,3-benzodiazepine,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| SE8503613A SE465777B (sv) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | 5h-2,3-bensodiazepinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma |
| CS855526A CS251795B2 (en) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | Method of 5h-2,3-benzodiazepine's derivatives preparation |
| FI852906A FI84821C (fi) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, i synnerhet pao det centrala nervsystemet inverkande 5h-2,3-bensodiazepin-derivat. |
| NL8502141A NL8502141A (nl) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | 5h-2,3-benzodiazepinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met dergelijke verbindingen erin. |
| NO852973A NO162115C (no) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater. |
| DE3527117A DE3527117C2 (de) | 1984-07-27 | 1985-07-29 | 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU842882A HU191698B (en) | 1984-07-27 | 1984-07-27 | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT38324A HUT38324A (en) | 1986-05-28 |
| HU191698B true HU191698B (en) | 1987-03-30 |
Family
ID=10961503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU842882A HU191698B (en) | 1984-07-27 | 1984-07-27 | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4614740A (hu) |
| JP (1) | JPS6143174A (hu) |
| AT (1) | AT393123B (hu) |
| BE (1) | BE902953A (hu) |
| CA (1) | CA1277660C (hu) |
| CH (1) | CH667090A5 (hu) |
| CS (1) | CS251795B2 (hu) |
| DD (1) | DD236527A5 (hu) |
| DE (1) | DE3527117C2 (hu) |
| DK (1) | DK158727C (hu) |
| ES (1) | ES8608494A1 (hu) |
| FI (1) | FI84821C (hu) |
| FR (1) | FR2568252B1 (hu) |
| GB (1) | GB2162184B (hu) |
| GR (1) | GR851853B (hu) |
| HU (1) | HU191698B (hu) |
| IT (1) | IT1187712B (hu) |
| NL (1) | NL8502141A (hu) |
| NO (1) | NO162115C (hu) |
| PH (1) | PH22420A (hu) |
| PL (1) | PL145089B1 (hu) |
| PT (1) | PT80870B (hu) |
| SE (1) | SE465777B (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BG65405B1 (bg) * | 1999-07-07 | 2008-06-30 | Egis Gyogyszergyar Rt. | 2,3-бензодиазепинови производни, метод за тяхнотополучаване, фармацевтични състави, които ги съдържат, и тяхното използване |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU195788B (en) * | 1986-05-21 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
| HU198494B (en) * | 1986-08-15 | 1989-10-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
| HU207055B (en) * | 1990-10-17 | 1993-03-01 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5639751A (en) * | 1990-12-21 | 1997-06-17 | Cyogyszerkutato Intezet Kft | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| US5521174A (en) * | 1990-12-21 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet Kv. | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith |
| US6329364B1 (en) * | 1994-08-31 | 2001-12-11 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative |
| TR199501071A2 (tr) * | 1994-08-31 | 1996-06-21 | Lilly Co Eli | Dihidro-2,3-benzodiazepin türevlerinin üretilmesi icin stereoselektif islem. |
| DE19604920A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US5891871A (en) * | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| UA67749C2 (uk) | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
| WO2001098280A2 (en) * | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Annovis, Inc. | 5h-2,3-benzodiazepine antagonists of excitatory amino acid receptors |
| HU225100B1 (hu) * | 2000-12-21 | 2006-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk |
| US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| EP1575521A4 (en) * | 2002-12-03 | 2008-04-30 | Vela Acquisition Corp | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1- (3-HYDROXY-4-METHOXYPHENYL) -4-METHYL-5-ETHYL-7,8-DIMETHOXY-5H-2,3-BENZODIAZEPINE AND ITS USE |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| AU2003293405A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-23 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof |
| US6858605B2 (en) * | 2003-02-04 | 2005-02-22 | Ivax Drug Research Institute, Ltd. | Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| WO2004103154A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (r) 2,3-benzodiazepine |
| US20070021412A1 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-25 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (S) 2,3-benzodiazepine |
| US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| JP4855838B2 (ja) * | 2006-02-07 | 2012-01-18 | 道夫 本郷 | 錠剤容器 |
| TW200902024A (en) * | 2007-04-02 | 2009-01-16 | Teva Pharma | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as antipsychotic agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US30014A (en) * | 1860-09-11 | Bailboad-joint | ||
| DK118660B (da) * | 1966-12-09 | 1970-09-21 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid. |
| USRE30014E (en) | 1966-12-09 | 1979-05-29 | Egyesult Gyogyazer-es Tapozergyar | 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine |
| HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
-
1984
- 1984-07-27 HU HU842882A patent/HU191698B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-11 CH CH3011/85A patent/CH667090A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-22 BE BE1/011304A patent/BE902953A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-07-24 ES ES545559A patent/ES8608494A1/es not_active Expired
- 1985-07-25 AT AT2201/85A patent/AT393123B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 GR GR851853A patent/GR851853B/el unknown
- 1985-07-26 FI FI852906A patent/FI84821C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 DD DD85279022A patent/DD236527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 DK DK340685A patent/DK158727C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 FR FR8511444A patent/FR2568252B1/fr not_active Expired
- 1985-07-26 US US06/759,169 patent/US4614740A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-26 PL PL1985254701A patent/PL145089B1/pl unknown
- 1985-07-26 PT PT80870A patent/PT80870B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 JP JP60164192A patent/JPS6143174A/ja active Granted
- 1985-07-26 NL NL8502141A patent/NL8502141A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-07-26 CS CS855526A patent/CS251795B2/cs unknown
- 1985-07-26 IT IT21725/85A patent/IT1187712B/it active
- 1985-07-26 NO NO852973A patent/NO162115C/no unknown
- 1985-07-26 PH PH32569A patent/PH22420A/en unknown
- 1985-07-26 GB GB08518971A patent/GB2162184B/en not_active Expired
- 1985-07-26 SE SE8503613A patent/SE465777B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 CA CA000487625A patent/CA1277660C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-29 DE DE3527117A patent/DE3527117C2/de not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BG65405B1 (bg) * | 1999-07-07 | 2008-06-30 | Egis Gyogyszergyar Rt. | 2,3-бензодиазепинови производни, метод за тяхнотополучаване, фармацевтични състави, които ги съдържат, и тяхното използване |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU191698B (en) | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines | |
| GB2034706A (en) | Benzodiazepines | |
| JPH09500397A (ja) | ベンゾジアゼピン類 | |
| US4096261A (en) | Dibenzodiazepines | |
| US4192803A (en) | 5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine derivatives | |
| US3983239A (en) | Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts | |
| US3647800A (en) | 10-substituted - 1 2 3 4 - tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridines useful as cns depressants | |
| CH643263A5 (de) | Benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung. | |
| US4045445A (en) | 11-(4-Piperidyl)dibenzo-diazepines | |
| US5025009A (en) | Novel benzazepine derivatives | |
| HU207055B (en) | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US3244698A (en) | 1, 4-benzodiazepines | |
| US4587245A (en) | Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor | |
| US4191760A (en) | Dibenzodiazepines | |
| US3660406A (en) | 2-chloro-7-hydroxy-11-(1-piperazinyl)dibenz(b f)(1 4)oxazepines | |
| US3565902A (en) | 1,2-dihydro-3h-imidazo(1,5-a)indol-3-ones and 3-thiones | |
| CA1073454A (en) | Imidazolobenzodiazepines, processes for their preparation and compositions incorporating them | |
| US4002638A (en) | Benzazepine derivatives | |
| US3478021A (en) | 3,3-spiropiperidine derivatives of benzothiodiazine 1,1-dioxides and processes for their preparation | |
| US4185102A (en) | 1,2-Dihydro-6-phenyl-1H,4H-imidazobenzodiazepin-1-ones | |
| US4044142A (en) | 1,2-Dihydro-6-phenyl-1H,4H-imidazobenzodiazepin-1-ones | |
| US5942506A (en) | 1- 2-(substituted vinyl)!-5H-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| US4134976A (en) | 1,2-Dihydro-6-phenyl-1H,4H-imidazobenzodiazepin-1-ones | |
| CH623323A5 (en) | Process for the preparation of quinoline-1,5-benzodiazepines | |
| EP0726257A1 (en) | 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders, and benzopyrylium intermediates for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HQB4 | Licence granted & registered |
Free format text: EGIS GYOGYSZERGYAR,HU |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |