DK158727B - 5h-2,3-benzodiazepinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende dem - Google Patents
5h-2,3-benzodiazepinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK158727B DK158727B DK340685A DK340685A DK158727B DK 158727 B DK158727 B DK 158727B DK 340685 A DK340685 A DK 340685A DK 340685 A DK340685 A DK 340685A DK 158727 B DK158727 B DK 158727B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- benzodiazepine
- general formula
- aminophenyl
- dimethoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- WWQDEXGFYVSTCX-UHFFFAOYSA-N nerisopam Chemical group C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 WWQDEXGFYVSTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IWXBAMXWCWMHHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 IWXBAMXWCWMHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FSSRQXKARUIPBG-UHFFFAOYSA-N 4-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)-2-methylaniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 FSSRQXKARUIPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- HUQOOLJMTFBLQT-UHFFFAOYSA-N 3-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(N)=C1 HUQOOLJMTFBLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N girisopam Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- -1 methoxy, ethoxy, n-propoxy Chemical group 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPGKSJGXMMMVHY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-nitrophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl JPGKSJGXMMMVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVUJNAJITZLBF-UHFFFAOYSA-N 2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)-4,5-dimethoxyaniline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(N)=C1C1=NN=C(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 SXVUJNAJITZLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCOVWTNRSNCXTF-UHFFFAOYSA-N 2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC=C1N BCOVWTNRSNCXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVAKHRCXKMTRMC-UHFFFAOYSA-N 2-(8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)aniline Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC=C1N JVAKHRCXKMTRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLTPPMFUEVHXER-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(Cl)C(N)=C1 OLTPPMFUEVHXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQPOCQILHYUQF-UHFFFAOYSA-N 3-(8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)aniline Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(N)=C1 GWQPOCQILHYUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZVAVJPIEKBFGR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1Cl VZVAVJPIEKBFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJGCTPANMKESAK-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 OJGCTPANMKESAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWCICPGWMPOTSU-UHFFFAOYSA-N 4-(7,8-diethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OCC)C(OCC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 HWCICPGWMPOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHBWAJAJYNPMDF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC(Cl)=CC=C1N BHBWAJAJYNPMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSYYVEOSWHWADI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC(N)=CC=C1Cl RSYYVEOSWHWADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHDIKLKBWABLS-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WXHDIKLKBWABLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNQRLYWVOJJHKD-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RNQRLYWVOJJHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCODSQDUUUKIV-UHFFFAOYSA-N Zoxazolamine Chemical compound ClC1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 YGCODSQDUUUKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1N(C)C(=O)[N-]C(=O)C1(C)C1=CCCCC1 SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229950006967 zoxazolamine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 158727 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 5H-2,3-benzodiazepinderivater og en fremgangsmåde til fremstillingen deraf, samt farmaceutiske præparater indeholdende sådanne forbindelser.
5
Ifølge den foreliggende opfindelse er der tilvejebragt hidtil ukendte 5H-2,3-benzodiazepinderivater med den almene formel I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf 10 P2 CH0 X 3 i = r3ci ch-c .XX >
RO C = N
- ·φ R NH2 25 i hvor R og R hver for sig betegner hydrogen, klor, C, .
2 j- 4 alkyl eller C,_. alkoxy, R betegner hydrogen eller C,.
3 1 44 14 alkyl og R og R hver for sig betegner alkyl eller tilsammen en metylengruppe.
30 cl-4 i den foranstående definition sigter til ligekædede eller forgrenede mættede alifatiske kulbrinte-grupper med 1-4 kulstofatomer (fx metyl, ætyl, n-propyl eller isopropyl), alkoxy refererer til ligekædede eller forgrenede alkoxygrupper med 1 til 4 kulstofatomer 35 fx metoxy, ætoxy, n-propoxy eller isopropoxy.
Foretrukne repræsentanter for forbindelser med den almene formel I er dem der er beskrevet i eksemplerne.
2
DK 158727 B
Særlig foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er de følgende: l-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin, l-(3-aminofenyl)-4-mety1-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin, 5 1-(3-metyl-4-aminofenyl)-4-mety1-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benz o- diazepin, 1-(3-klor-4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzo-diazepin, 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-5H~2,3-benzodia-10 zepin og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Det farmaceutisk acceptable syreadditionssalt af forbindelsen med den almene formel I kan dannes med uor-25 ganiske eller organiske syrer af de arter der almindeligvis anvendtes -til dette formål, fx med saltsyre, hydrogenbro-mid, svovlsyre, fosforsyre, perklorsyre, maleinsyre, fumar-syre, ravsyre, p-toluensulfonsyre eller mælkesyre.
Forbindelserne med den almene formel I har værdifulde 20 farmaceutiske egenskaber . De har egenskaber som signifikant indvirker på centralnervesystemet og i særdeleshed udviser antiaggressive, anxiolytiske, narkoseforstærkende og hypnotiske virkninger.
Der er allerede beskrevet 5H-2,3-benzodiazepiner i 25 litteraturen (USA patentskrift nr I 3.736.315 og belgisk patentskrift nr. 879.404)., og disse, derivaters farmaceutiske egenskaber udviser store forskelle fra 1,4-benzodia-zepinernes. Ligesom disse har de hidtil ukendte 5H-2,3-ben-zodiazepiner ingen muskelrelaxerende eller spasmolytiske 30 egenskaber og forårsager heller ingen koordinationsbesværligheder .
Ifølge et yderligere træk ved opfindelsen er der tilvejebragt en fremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I og farmaceu-35 tisk acceptable syreadditionssalte deraf. Fremgangsmåden er ejendommelig ved at man reducerer en forbindelse med den almene formel II
3
DK 158727 B
f2 Cli3 3 / 3
R O CH-C
vy
, I I N 'II
4 /
RO C = N
r m2 12 3 4 hvor R, R , R , R og R har de foran angivne betydninger, 15 i et organisk opløsningsmiddel, hvorpå man om ønsket omdanner den således vundne forbindelse med den almene formel I til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionsalt deraf ,eller frigør den fri base med den almene formel I fra et salt deraf og omdanner den til et andet syreadditionssalt.
20 Som organisk opløsningsmiddel foretrækkes det at anvende en alkohol, dioxan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, xylen, dimetylformamid, dimetylacetamid eller blandinger deraf.
Ifølge en foretrukken udførelsesform .for fremgangs-25 måden ifølge opfindelsen opløses en forbindelse med den almene formel II i dimetylformamid og underkastes katalytisk hydrogenering. Reaktionen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur. Som katalysator kan anvendes palladium på benkul, platin eller raneynikkel.
30 Reaktionsblandingen kan oparbejdes ved kendte metoder, fx ved fra filtrering af katalysatoren, afdampning af opløsningsmidlet i vakuum og rensning af remanensen ved omkrystallisation og/eller digerering. Til omkrystallisationen anvendes fortrinsvis lavtkogende alkoholer.
35 Ved den ovenfor nævnte reaktion reduceres kun nitro gruppen i 5H-2,3-benzodiazepinerne med den alemene formel
DK 158727B
4 II, i modsætning til 1,4-benzodiazepiner i hvilke C=N dobbeltbindingen i samme position mættes ved katalytisk hydrering (J. Org. Chem. ,28, 2456 (1963); Coll. Czech.
Chem. Comm. 31., 1264 (1966)).
5 Ifølge en anden foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen suspenderes udgangsforbindelsen med-den almene formel II i en lavtkogende alkohol og reduceres med hydrazin eller hydrazinhydrat i nærværelse af en katalysator. Til denne reaktion anvendes for-10 trinsvis 98-100%s hydrazinhydrat og som katalysator, palladium på benkul eller raneynikkel. Reduktionen kan udføres ved en temperatur mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt. Reaktionsblandingen oparbejdes ved kendte metoder.
15 Det foretrækkes i særlig grad at udføre reduktionen med hydrazinhydrat i tilfælde hvor forbindelsen indeholder klorsubstituenter (Chem. Rev. 6(3, 51 (1965)).
Udover de ovenfor angivne fremgangsmåder kan nitro-forbindelser med den almene formel II reduceres ved en 20 hvilken som helst kendt metode, som ikke bevirker nogen ændring i diazepinringens struktur. Fx kan komplekse me-talhydrider ikke anvendes som reduktionsmidler fordi der foruden reduktionen af nitro-gruppen sker mætning af dobbeltbindingen mellem nitrogenatomet i 3-stillingen og kul-25 stofatomet i 4-stillingen (USA patentskrift nr. 4.423.044). Ved reduktion med porøst zink i iseddikesyre omdannes den 7-leddede ring i 5H-2,3-benzodiazepinerne til en 6-leddet ring, dvs. at der dannes isoquinolinderivater (Chem. Ber. 107, 3883 (1974)).
30 I de ovenfor nævnte reaktioner vindes forbindelserne med den almene formel I som baser. Saltene deraf dannes fortrinsvis ved at man opløser eller suspenderer basen i et passende opløsningsmiddel, fx metanol, ætanol, iso-propanol, iseddikesyre eller vand, og til opløsningen sæt-35 ter en egnet syre fx saltsyre, hydrogenbromid, fosforsyre, svovlsyre eller en opløsning deraf i et passende opløsningsmiddel. Saltene fraskilles ved filtrering eller destillation og omdannes om ønsket, til andre syreadditionssalte.
DK 158727B
5
Nogle rå baser kan ikke renses ved direkte omkrystallisation, hvorfor det foretrækkes at frigøre basen fra et rent syreadditionssalt. Baserne med den almene formel I kan frigøres fra deres salte fx ved at man opløser det 5 givne salt i vand, gør opløsningen alkalisk med en organisk base såsom triætylamin eller pyridin eller med en uorganisk base såsom vandigt natriumhydroxyd eller en ammo-niumhydroxydopløsning og frafiltrerer den frigivne base.
Den på denne måde opnåede rene base kan om ønsket omdan-10 nes til et andet syreadditionssalt.
Blandt udgangsforbindelserne med den almene formel II er der dels kendte og dels hidtil ukendte derivater. De fremstilles fortrinsvis ud fra de tilsvarende 2-benzop.yridium salte eller 1,5-diketoner under anvendelse af henholdsvis 15 hydrazin og hydrazinhydrat (belgisk Patentskrift nr.
879.404) .
De hidtil ukendte 5H-2,3-benzodiazepinderivater ifølge opfindelsen har værdifulde virkninger på centralnervesystemet fx antiaggressive, anxiolytiske, narkosepotentierende 20 og hypnotiske egenskaber. Styrken af deres aktivitet overgår i betydelig grad styrken af l-(3-klorfenyl)-4-metyl- 7.8- dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin (USA patentskrift nr. 4.322.346) og tofizopam (grandaxin, l-(3,4-dimetoxyfenyl)- 4-metyl-5-ætyl-7,8-dimetoxy~5H-2,3-benzodiazepin) som an- 25 vendes i terapien. Mens tofizapam foruden den anxiolytiske virkning har en svag antidepressiv aktivitet, er de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen af svagt neurolep-tisk karakter. Disse forbindelser kan derfor anvendes som bestanddele i beroligende midler til brug i dagtimerne til 30 helbredelse af sjælekvaler og psykiske spændinger.
Den antiaggressive effekt studeredes på mus ved den såkaldte "fighting behavior" test (J. Pharm. Exp. Ther.
125, 28 (1959)). Tofizopam og l-(3-klorfenyl)-4-metyl- 7.8- dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin anvendtes som reference-35 forbindelser. Resultaterne fremgår af tabel I.
Tabel I
6
DK 158727B
Forb. ifølge ED Relativ aktivitet eks. mg/kg oralt 1 8,1 ' 7,9 5 2 12,5 5,1 10 9,1 7,0 11 16,0 4,6 15 17,0 3,8 18 7,9 8,1 10 Tofizopam 74,0 1,0 1-(3-klorofeny1)- 4-metyl-7,8-di-metoxy-5H-2,3- benzodiazepin 16,0 4,6 15 -—---
Den anxiolytiske effekt bestemtes ved Vogels metode (slik-konflikt test? Psychopharmacol. 23., 1 (1979)). Tofizopam, 1-(3-klorfenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-20 benzodiazepin og klordiazepoxid (7-klor-2-metylamino-5- fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid) anvendtes som reference forbindelser. De opnåede data er opsummeret i tabel II.
25
DK 158727 B
7
Tabel II
Forbindelse Dosis Antal Antal elektriske Signi- (eksempelnr.) mg/kg dyr chok der tåles fikans intraperi- tonealt 5 ; ' --—--------— Bærestof - 6 2,3+0,4 Ikke sig nifikant 1 2,5 10 4,1 + 0,7 Bærestof - 23 2,8 + 0,3 — p<0,001 1 5 22 13,9+2,7 10 ~
Bærestof - 20 4,4 + 0,7 p<Q
1 10 21 19,7 + 2,9 Bærestof - 5 3,2+0,6 ikke sig- nifikant 2 10 10 4,2 + 0,7 15 “ Bærestof - 10 5,5+1,1 p<0,001 2 25 17 15,1 + 1,9 Bærestof - 8 3,3 + 0,5 »ke sig- nifikant 20 18 2,5 8 7,6 + 3,0 Bærestof - 15 4,9+0,94 p<0,05 18 5 20 8,3 + 1,0 Bærestof ~ 60 4,5+0,4
Tofizopam 25 10 3,6 + 0,4 ikke sig- £ iKcinx 25 50 16 19,8 + 3,7 p<0,001
Klordiazepoxid 5 10 9,7+3,7 ikke sig nifikant 10 24 27,5 + 2,5 p<0,001 1-(3-klorfenyl)-30 4-metyl-7,8-di- metoxy-5H-2,3- 25 13 9,9+2,8 ikke sig nifikant benzodiazepin 50 24 19,0 + 2,3 p<0,001
DK 158727B
8
Den spontane motoriske aktivitet måltes på et motimeter af typen "Animex". Grupper på 3 mus af CFLP-stammen med en vægt på 20-23 g sultede i 24 timer og anbragtes i apparatet. Efter en forudgående behandling på 10 minutter registrere-5 des mængden af bevægelser kontinuerligt i 2 timer. Den dosis som nedsatte den spontane motoriske aktivitet til det halve sammenlignet med kontrolgruppen behandlet med kun bærestof bestemtes.
EDsQ-værdierne bestemtes ved Litchfield and Wilcoxons 10 metode (J. Pharmacol. Exp. Ther. 9(5, 99 (1949)). De opnåede resultater er vist i tabel III.
Tabel III
15
Forb. ifølge ED50 værdi eks. mg/kg oralt 1 3,2 (1,8-5,9) 20 2 1,3 (0,6-2,8) 8 48,0 (37,8-61,0) 10 4,4 (3,7-5,2) 15 9,7 (6,7-14,1)
Tofizopam 22,0 (16,4-29,5) 25 l-(3-klorfenyl)-4-metyl- 7,8-dimetoxy-5H-2,3-benz o- diazepin 6,2 (4,0-9,7) 30 Den narkoseforstærkende effekt undersøgtes på mus.
Forbindelserne blev givet i 3 eller 4 orale doser til 15-20 dyr pr. dosis. Narkose fremkaldtes ved intravenøs injektion af 50 mg/kg natriumhexobarbital i dyrene. ED,-q-værdien er den dosis som øger narkoseperioden til det dob-35 belte hos halvdelen af forsøgsdyrene. De opnåede resultater er vist i tabel IV.
Tabel IV
9
DK 158727 B
Forb. ifølge ED50 m9/kg oralt eks.
5 1 4,8 (3,4-6,6) 2 8,2 (5,4-12,5) 8 7,4 (4,8-11,3 10 7,4 (5,6-9,7) 10 15 25,0 (18,2-34,2) 18 7,6 (5,5-10,4)
Tofizopam 38 1-(klorfenyl)-4-metyl- 7,8-diraetoxy-5H-2,3-benzo-15 diazepin 16
Resultaterne i de foranstående tabeller viser klart at effektiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen står på 2q højde med eller væsentligt overgår referenceforbindelsernes 1-(4-Aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin (forbindelsen ifølge eksempel 8) har signifikant hypnotisk aktivitet, dets HD^Q-værdier bestemt for mus er 140 mg/kg oralt (p.o.) 70 mg/kg intraperitonealt (i.p.) 2^ og 40 mg/kg intravenøst (i.v.) og for rotter er den 40 mg/kg i.v. HD5q-værdierne for nitrazepam (7-nitro-5-fenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on) for mus er 185 mg/kg p.o., 150 mg/kg i.p. og 75 mg/kg i.v. mens den for rotter er 96 mg/kg i.v.
3 4
30 Forbindelserne med den almene formel I, hvori R og R
tilsammen udgør en metylengruppe, har tillige i modsætning til andre forbindelser med den almene formel I, betydelig muskelafslappende og spasmolytisk aktivitet. Således er 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-5H-2,3-benzodia-35 zepin (forbindelsen ifølge eksempel 8), et muskelafslappende middel med centralt angrebspunkt og er mere potent end referenceforbindelsen zoxazolamin (2-amino-5-klor-l,3-benzo-
DK 158727B
10 xazol). Deres ED^Q-værdier er henholdsvis 47 og >100 mg/kg i i.p. i "inclined screen" testen (J. Pharm. Exp. 129, 163 (I960)), og henholdsvis 24 og 74 mg/kg i.p, i testen med roterende stang (J. of Am. Pharm. Assoc. 4_6, 208 (1957)).
5 Ifølge et yderligere træk ved den foreliggende opfindelse angår den farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder mindst én forbindelse med den almene formel I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, sammen med en eller flere farmaceutiske bærestoffer fortyndings-10 midler og/eller additiver. Det farmaceutiske præparat kan også indeholde andre biologisk aktive substanser, særligt andre anxiolytiske midler.
De farmaceutiske præparater kan udformes i fast form (fx tabletter, overtrukne tabletter, kapsler) eller flyden-15 de form (fx opløsninger, suspensioner, emulsioner). Bærestofferne kan være sådanne som alment anvendes i farmacien, fx stivelse, magnesiumstearat, magnesiumkarbonat, talkum, stearin, gelatine, laktose, cellulose, kalciumkarbonat, polyvinylpyrrolidon, vand eller polyalkylenglykol. Præpara-20 terne kan også indeholde passende additiver, fx suspenderings-, emulgerings- og stabiliseringsmidler og puffere, og yderligere terapeutisk værdifulde midler.
Præparaterne kan fremstilles i form af præparater til oral, parental eller rektal indgift.
25 De farmaceutiske præparater kan fremstilles ved hjælp af alment i den farmaceutiske industri anvendte metoder.
Den daglige dosis af den hidtil ukendte forbindelse ifølge opfindelsen er omkring 25-70 mg, hvor den nøjagtige dosisstørrelse afhænger af patientens legemsvægt, alder og 30 almene helbredstilstand.
Opfindelsen beskrives mere udførligt ved hjælp af de følgende eksempler.
Eksempel 1 35 1-(4-Aminofenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzo- diazepin_ 26,6 g (0,078 mmol) l-(4-nitrofenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin suspenderes i 540 ml dimetyl-
DK 158727B
η formamid og 2 g 10%s palladium på benkul katalysator suspenderes i 60 ml dimetylformamid og tilsættes førstnævnte su-pension. Reaktionsblandingen omrøres kraftigt under hydrogen ved stuetemperatur. Reduktionen er afsluttet i løbet af 15 5 timer. Derefter frafiltreres katalysatoren, filtratet klares med aktivt kul og inddampes i vakuum. Den krystallinske remanens koges med 250 ml ætanol i en time. Derefter afkøles den og krystallerne frafiltreres, vaskes med 2 x 30 ml ætanol og tørres ved»80-100°C. Udbytte: 21,5 g (89%). Smp. 225-227°C.
10 C18H19N3°2=309'374·
Hydrokloridsaltene fremstilles på følgende måde: 1 g base opløses i 5 ml iseddikesyre og der tilsættes vandfri ætanol mættet med den beregnede mængde gasformig 15 hydrogenklorid. De udskilte krystaller frafiltreres og vaskes med ætylacetat.
Monoklorhydrat: (^8^20^^2)C1 = 345,839, smp.: 237-238°C (sønderdeling)
Analyse: beregnet Cl = 10,25% 20 fundet Cl = 10,4 %
Diklorhydrat: (C]_8H20N3O2)C1 = 382,304, smp.: 236-238°C.
Analyse: beregnet Cl = 18,55% fundet Cl = 18,3 %
Sulfatsaltet fremstilles på følgende måde: 25 1 g base opløses i vand og der tilsættes den beregnede mængde svovlsyre. Opløsningen inddampes og remanensen optages i varm isopropanol. Råproduktet omkrystalliseres fra iseddikesyre .
^C18H20N3°2'2S04 = 716'830* SmP· 235-237°C (sønderdeling 3® Analyse: beregnet SO^ = 13,40% fundet SO^ = 13,55%
DK 158727B
12
Forbindelserne ifølge eksempler 2-7 fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 2: l-(3-Aminofenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-5 benzodiazepin_ <'18H20N3°2 = 309,374. Smp. 213-215°C (fra 50%s ætanol)
Monoklorhydrat: (C^gH^øNgC^JCl = 345,839. smp.: 195-198°C (sønderdeling).
10 Diklorhydrat: )0^ = 382,304.
Smp. 217-218°C (sønderdeling fra isopropanol).
Eksempel 3: l-(2-Aminofenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3- benzodiazepin_|__
Smp. 172-174°C (fra vandigt dimetylformamid, derefter 15 suspenderet i ætanol).
Diklorhydrat: Smp. 174-176°C (sønderdeling fra isopropanol) .
Eksempel 4: l-(3-Aminofenyl)-4-metyl-7,8-diætoxy-5H-2,3- 2Q benzodiazepin___________
Smp. 133-134°C (fra en blanding af ætanol og vand).
Eksempel 5: l-(3-Aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-5H-2,3- benzodiazepin ___________
Smp. 190-191°C (fra en blanding af ætanol og vand).
25 Eksempel 6: l-(2-Amino-4,5-dimetoxy-fenyl)-4-metyl-7,8- dimetoxy-5H~2,3-benzodiazepin_
Smp. 194-196°C (fra en blanding af dimetylformamid og vand). 1
Eksempel 7: l-(2-Aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-5H- 2,3-benzodiazepin_________
Smp. 171-173°C (fra ætanol).
13
DK 158727B
Eksempel 8: 1-(4-Aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy- 5H-2,3-benzodiazepin_
Til en suspension af 1,52 g (0,0047 mmol) l-(4-nitro-fenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin i 45 ml 5 metanol sættes der 0,2 g 10%s palladium på benkul katalysator og 0,7 ml (0,014 mmol) 100%s hydrazinhydrat, hvorpå reaktions blandingen omrøres ved stuetemperatur i 6 timer. Derefter opvarmes den til 50-60°C og katalysatoren frafiltreres og vaskes tre gange med 10 ml metanol. Filtratet inddampes i 10 Vakuum og remanensen omkrystalliseres gentagne gange fra 5 mg 99,5%s ætanol. Udbytte: 1,05 g (76%). Smp. 235-236°C.
Forbindelserne ifølge eksemplerne 9-12 fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel 8. Metanol, ætanol 15 eller dioxan anvendtes som reaktionsmedium og reduktionen udførtes ved opløsningsmidlets kogepunkt.
Eksempel 9: l-(2-Amino-5-klorfenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy- 5H-2,3-benzodiazepin_ 20 Smp. 190-192°C (suspenderet i ætanol).
Eksempel 10: 1-(3-Metyl-4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy- 5H-2,3-benzodiazepin_
Smp. 192-194°C (fra isopropanol).
25 Eksempel 11: 1-(4-Aminofenyl)-4,5-dimety1-7,8-dimetoxy-5H- 2,3-benz iodiazepin _
Smp. 188-190°C (suspenderet i ætanol).
Eksempel 12: l-(4-Aminofenyl)-4-metyl-5-ætyl-7,8-dimetoxy- 5H-2,3-benzodiazepin_ 20 Smp. 166-168°C (frigivet fra sit diklorhydratsalt i vand).
Eksempel 13: l-(2-Klor-4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin_
En blanding af 4,10 g (0,011 mmol) l-(2-klor-4-nitro- fenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin, 100 ml metanol, 0,4 g raneynikkel katalysator og 1,2 ml (0,025 mmol) 98%s hydrazinhydrat omrøres i en time. Reaktionsblandingens 35 14
DK 158727B
temperatur hæves først til 40-50°C hvorefter der afkøles til stuetemperatur. Når reduktionen er afsluttet opvarmes blandingen til 40-50°C, katalysatoren frafiltreres og der vaskes med 2 x 10 ml kloroform. Filtratet inddampes i vakuum 5 og remanensen koges i 20 ml ætanol i 2 timer. Derefter afkøles den, de udskilte krystaller frafiltreres, vaskes tre gange med 3 x 3 ml ætanol og tørres ved 60-100°C.
Udbytte: 3,3 g (87%). Smp. 218-220°C (sønderdeling).
jq Forbindelserne ifølge eksemplerne 14-18 fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel 13·, dog med den forskel at der anvendtes ætanol, isopropanol eller dioxan i stedet for metanol og at reduktionen udførtes ved højere temperaturer.
Eksempel 14: l-(3-Amino-4-klorfenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy- 15 5H-2,3-benzodiazepin_
Smp. 214-215°C (sønderdeling fra en blanding af di-metylformamid og vand og suspenderet i ætanol).
Eksempel 15: l-(3-Amino-4-metylfenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy 5H-2,3-benzodiazepin_ 20 Smp. 197-199°C (sønderdeling; suspenderet i ætanol).
Eksempel 16: l-(2-Klor-5-aminofenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy- 5H-2,3-benzodiazepin__
Smp. 188-190°C (fra en blanding af dimetylformamid og vand og suspenderet i ætanol).
25 Eksempel 17: l-(4-Aminofenyl)-4-metyl-7,8-diætoxy-5H-2,3- benzodiazepin_
Smp. 133-135°C (suspenderet i ætanol).
Eksempel 18: 1-(3-Klor-4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy- 30 5H-2,3-benzodiazepin_
Smp, 173-175°C (suspenderet i ætanol).
Eksempel 19: Farmaceutisk præparat
Dragéer indeholdende 20,0 mg l-(4-aminofenyl)-4-metyl- 7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin fremstilles på i og for 35 sig kendt måde. Sammensætningen er dragéekernen er følgende ' 15
DK 158727 B
Aktiv bestanddel 20,0 mg lakose 122,0 mg majsstivelse 20,5 mg mikrokrystallinsk 5 cellulose 10,0 mg gelatine 3,5 mg talkum 2,0 mg stearin 1,0 mg magnesiumstearat 1,0 mg 10 180,0 mg
Claims (11)
- 3 I / R CH-C 10 l· |l .N I r4o c =
- 15 RH^J) R NH2 hvor R og R^ hver for sig betegner hydrogen, klor, C^_4 alkyl 2 2Q eller C^_4 alkoxy, R betegner hydrogen eller C^_4 alkyl og R1 2 og R4 hver for sig betegner en C1-4 alkylgruppe eller til sammen en metylengruppe, eller udgøres af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at 25 den er 1-(4-aminofenyl)-4-mety1-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodia- zipin, 1-(3-aminofenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin, 1-(4-aminofenyl)-4-mety1-7,8-metylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin, 1-(3-metyl-4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodia-30 zepin, eller 1-(3-klor-4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 2 Fremgangsmåde til fremstilling af 5H-2,3-benzodiazepiner 35 med den almene formel I DK 158727 B r2 f CH,
- 3 I / S CH-C 5 % 4 /UV / RO C = U
- 10 Rl R NH2 15 hvor R og R"^ hver for sig betegner et hydrogenatom, et klor- 2 atom, en alkylgruppe eller en alkoxygruppe, R be- 3 4 tegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe og R og R hver for sig betegner en alkylgruppe eller tilsammen en metylengruppe, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte 20 deraf, kendetegnet ved at man reducerer en forbindelse med den almene formel II « , Τ’ /“’ R I N ΊΙ 4 / RO C = N
- 30 J X . R rø2 DK 158727B 12 3 4 hvor R, R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, i et organisk opløsningsmiddel, hvorpå man om ønsket, omdanner den således vundne forbindelse med den almene formel I til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt 5 deraf eller frigør en fri base med den almene formel I fra et vundet salt deraf og omdanner den til et andet farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
- 4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved at en forbindelse med den almene formel II underkastes 10 katalytisk hydrogenering.
- 5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved at reduktionen udføres med hydrazin eller hydrazinhydrat under tilstedeværelse af en katalysator.
- 6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 15 3-5, kendetegnet ved at anvende palladium, platin eller raneynikkel som katalysator.
- 7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 3-6, kendetegnet ved at der anvendes en alkohol, dioxan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, xylen, di- 20 metylformamid, dimetylacetamid eller en blanding deraf som opløsningsmiddel.
- 8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 3-7, kendetegnet ved at reduktionen udføres ved en temperatur mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets 25 kogepunkt.
- 9. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at det som aktiv bestanddel indeholder mindst én forbindelse med den almene formel I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, og eventuelt andre biologiske 30 aktive substanser, sammen med en eller flere farmaceutiske bærere, fortyndere og/eller additiver.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU288284 | 1984-07-27 | ||
| HU842882A HU191698B (en) | 1984-07-27 | 1984-07-27 | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK340685D0 DK340685D0 (da) | 1985-07-26 |
| DK340685A DK340685A (da) | 1986-01-28 |
| DK158727B true DK158727B (da) | 1990-07-09 |
| DK158727C DK158727C (da) | 1990-12-10 |
Family
ID=10961503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK340685A DK158727C (da) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | 5h-2,3-benzodiazepinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende dem |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4614740A (da) |
| JP (1) | JPS6143174A (da) |
| AT (1) | AT393123B (da) |
| BE (1) | BE902953A (da) |
| CA (1) | CA1277660C (da) |
| CH (1) | CH667090A5 (da) |
| CS (1) | CS251795B2 (da) |
| DD (1) | DD236527A5 (da) |
| DE (1) | DE3527117C2 (da) |
| DK (1) | DK158727C (da) |
| ES (1) | ES8608494A1 (da) |
| FI (1) | FI84821C (da) |
| FR (1) | FR2568252B1 (da) |
| GB (1) | GB2162184B (da) |
| GR (1) | GR851853B (da) |
| HU (1) | HU191698B (da) |
| IT (1) | IT1187712B (da) |
| NL (1) | NL8502141A (da) |
| NO (1) | NO162115C (da) |
| PH (1) | PH22420A (da) |
| PL (1) | PL145089B1 (da) |
| PT (1) | PT80870B (da) |
| SE (1) | SE465777B (da) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU195788B (en) * | 1986-05-21 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
| HU198494B (en) * | 1986-08-15 | 1989-10-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
| HU207055B (en) * | 1990-10-17 | 1993-03-01 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5639751A (en) * | 1990-12-21 | 1997-06-17 | Cyogyszerkutato Intezet Kft | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| US5521174A (en) * | 1990-12-21 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet Kv. | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith |
| US6329364B1 (en) * | 1994-08-31 | 2001-12-11 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative |
| TR199501071A2 (tr) * | 1994-08-31 | 1996-06-21 | Lilly Co Eli | Dihidro-2,3-benzodiazepin türevlerinin üretilmesi icin stereoselektif islem. |
| DE19604920A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US5891871A (en) * | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| UA67749C2 (uk) | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
| HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| WO2001098280A2 (en) * | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Annovis, Inc. | 5h-2,3-benzodiazepine antagonists of excitatory amino acid receptors |
| HU225100B1 (hu) * | 2000-12-21 | 2006-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk |
| US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| EP1575521A4 (en) * | 2002-12-03 | 2008-04-30 | Vela Acquisition Corp | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1- (3-HYDROXY-4-METHOXYPHENYL) -4-METHYL-5-ETHYL-7,8-DIMETHOXY-5H-2,3-BENZODIAZEPINE AND ITS USE |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| AU2003293405A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-23 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof |
| US6858605B2 (en) * | 2003-02-04 | 2005-02-22 | Ivax Drug Research Institute, Ltd. | Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| WO2004103154A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (r) 2,3-benzodiazepine |
| US20070021412A1 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-25 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (S) 2,3-benzodiazepine |
| US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| JP4855838B2 (ja) * | 2006-02-07 | 2012-01-18 | 道夫 本郷 | 錠剤容器 |
| TW200902024A (en) * | 2007-04-02 | 2009-01-16 | Teva Pharma | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as antipsychotic agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US30014A (en) * | 1860-09-11 | Bailboad-joint | ||
| DK118660B (da) * | 1966-12-09 | 1970-09-21 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid. |
| USRE30014E (en) | 1966-12-09 | 1979-05-29 | Egyesult Gyogyazer-es Tapozergyar | 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine |
| HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
-
1984
- 1984-07-27 HU HU842882A patent/HU191698B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-11 CH CH3011/85A patent/CH667090A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-22 BE BE1/011304A patent/BE902953A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-07-24 ES ES545559A patent/ES8608494A1/es not_active Expired
- 1985-07-25 AT AT2201/85A patent/AT393123B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 GR GR851853A patent/GR851853B/el unknown
- 1985-07-26 FI FI852906A patent/FI84821C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 DD DD85279022A patent/DD236527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 DK DK340685A patent/DK158727C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 FR FR8511444A patent/FR2568252B1/fr not_active Expired
- 1985-07-26 US US06/759,169 patent/US4614740A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-26 PL PL1985254701A patent/PL145089B1/pl unknown
- 1985-07-26 PT PT80870A patent/PT80870B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 JP JP60164192A patent/JPS6143174A/ja active Granted
- 1985-07-26 NL NL8502141A patent/NL8502141A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-07-26 CS CS855526A patent/CS251795B2/cs unknown
- 1985-07-26 IT IT21725/85A patent/IT1187712B/it active
- 1985-07-26 NO NO852973A patent/NO162115C/no unknown
- 1985-07-26 PH PH32569A patent/PH22420A/en unknown
- 1985-07-26 GB GB08518971A patent/GB2162184B/en not_active Expired
- 1985-07-26 SE SE8503613A patent/SE465777B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 CA CA000487625A patent/CA1277660C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-29 DE DE3527117A patent/DE3527117C2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK158727B (da) | 5h-2,3-benzodiazepinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| AU2004309173A1 (en) | Benzo`1,4 ! diazepin-2-one derivatives as phosphodiesterase PDE2 inhibitors, preparation and therapeutic use thereof | |
| DE19636769A1 (de) | 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| GB1561551A (en) | 8 - chloro - 11 - (piperazino- or homo-piperazino)5h benzo(b e)(1,4)diazepines and their use in pharmaceutical compositions | |
| US3983239A (en) | Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts | |
| US3760074A (en) | Pharmaceutical compositions containing a 5-phenyl-7-bromo-1h-1,5-benzodiazepine-2,4-(3h,5h)-dione | |
| US6075018A (en) | 1-[2-(substituted vinyl)]-3,4-dihydro-4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| NZ229521A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines and pharmaceutical compositions | |
| EP1015457B1 (en) | 1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepine derivatives as ampa/kainate receptor inhibitors | |
| US3941775A (en) | 6-Aza-3H-1,4-benzodiazepines | |
| KR100330658B1 (ko) | 1-[2-(치환된비닐)]-5h-2,3-벤조디아제핀유도체 | |
| US4009271A (en) | 6-aza-3h-1,4-benzodiazepines | |
| JPH0378868B2 (da) | ||
| US3192200A (en) | 1-cycloalkyl methyl derivatives of 1, 4-benzodiazepine | |
| US4044142A (en) | 1,2-Dihydro-6-phenyl-1H,4H-imidazobenzodiazepin-1-ones | |
| EP0726257B1 (en) | 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders, and benzopyrylium intermediates for their preparation | |
| JPS5914034B2 (ja) | イミダゾロベンゾジアゼピン類、これら化合物の製造方法およびこれら化合物を含有した組成物 | |
| TH3365A (th) | กรรมวิธีในการเตรียมอนุพันธ์ของ 5h-2,3-เบนโซไดแอเซพีน และสารผสมทางเภสัชซี่งมีสารเหล่านี้ | |
| MXPA00001487A (en) | 1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepine derivatives as ampa/kainate receptor inhibitors | |
| ITMI960244A1 (it) | Derivati di 1-/e-(vinilsostituite)/-5h-2,3-benzodiazepine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |