CS251795B2 - Method of 5h-2,3-benzodiazepine's derivatives preparation - Google Patents
Method of 5h-2,3-benzodiazepine's derivatives preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS251795B2 CS251795B2 CS855526A CS552685A CS251795B2 CS 251795 B2 CS251795 B2 CS 251795B2 CS 855526 A CS855526 A CS 855526A CS 552685 A CS552685 A CS 552685A CS 251795 B2 CS251795 B2 CS 251795B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- benzodiazepine
- compound
- methyl
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001379 nervous effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 230000002557 soporific effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 η-propyl Chemical group 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001026509 Kata Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- WWQDEXGFYVSTCX-UHFFFAOYSA-N nerisopam Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 WWQDEXGFYVSTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRFCABRFRKSXAM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1H-1,2-benzodiazepine Chemical class C1C=CNNC2=CC=CC=C12 YRFCABRFRKSXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVUJNAJITZLBF-UHFFFAOYSA-N 2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)-4,5-dimethoxyaniline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(N)=C1C1=NN=C(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 SXVUJNAJITZLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSDGHWLLLGYAJV-AHEHSYJASA-N 2-[(E)-[(E)-3-[1-(2-nitrophenyl)pyrrol-2-yl]prop-2-enylidene]amino]guanidine Chemical compound NC(N)=N\N=C\C=C\C1=CC=CN1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ZSDGHWLLLGYAJV-AHEHSYJASA-N 0.000 description 1
- HTKBNADMNIEZSY-UHFFFAOYSA-N 3-(7,8-diethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OCC)C(OCC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(N)=C1 HTKBNADMNIEZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUQOOLJMTFBLQT-UHFFFAOYSA-N 3-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(N)=C1 HUQOOLJMTFBLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCLQNICOARASSR-SECBINFHSA-N 3-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione Chemical compound FC=1C(=O)N(C)C=2N=CN(C[C@@H](O)CO)C(=O)C=2C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RCLQNICOARASSR-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWCICPGWMPOTSU-UHFFFAOYSA-N 4-(7,8-diethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OCC)C(OCC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 HWCICPGWMPOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Substances [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká derivátů 5H-2,3-benzodiazepinu, způsobu jejich přípravy a dále farmaceutických preparátů, které tyto sloučeniny obsahují.
Strukturu derivátů 5H-2,3-benzodiazepinu, jichž se vynález týká, lze znázornit obecným vzorcem I
R2 CHa
I / 3
(I) kde každý ze symbolů
R a Rj představuje vodík, chlor, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu
S. 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a každý ze symbolů
R3 a R^ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dohromady j R3 a R4 představují methylenskupinu.
Do rozsahu vynálezu spadají též farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
V předcházejících definicích se pod pojmem alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku’’ rozumí přímá nebo rozvětvená nasycená alifatická uhlovodíková skupina obsahu1 až 4 atomy uhlíku (například me^^u^У, ethyl-, η-propyl-, isopropyl- skupina, atd.). Pod pojmem alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumí.přímá nebo rozvětvená alkoxyskupina obsah^ící 1 až 4 atomy uhlíku (například methoxy-, ethoxy-, η-propoxy-, isopropoxyskupina, atd.).
Přednostními zástupci sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny popsané v příkladech.
Obzvláátní přednost se ze sloučenin podle vynálezu dává následujícím derivátům:
1- (^aminooeeyD-^-meehhl-^ , 8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepinu,
1-(3-aminooeenl)-4-meehhl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiaveρinu,
1-(3-meehyl·-4-aminoeenyá)-4-meehyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiavepiyu,
1-(3-chlor-4-amiyoeenyl)-4-methyy.-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiavepinu,
1-(4-amino0eenl)-4-meehhl-7,8-meehylendioxy-5H-2,3-Zenzodiazepinu, a jejich farmaceuticky vhodným adičním solí^m s kyselinami.
Farmaaeeticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami m^l^ou být vytvořeny s anorganickými nebo organickými kyselinami obvykle používanými k tomuto účelu, například s chlorovodíkem, bromovodíkem, kyselinou sírovou, fosforečnou, chóristou, maleinovou, fumarovou, jantarovou, p-toluensufoonovou, mléčnou, atd.
Sloučeniny obecného vzorce I mail cenné farmaceutické vlastnosti. Maj významné účinky na centrální nervovou soustavu a zejména vykaz^í lyχiolytϊeké, narkosu potenciující a hypnotické účinky. ,
5H-2,3-benzodiazepiny byly již popsány v literatuře (USA patent č. 3 836 315 a belgický patent č. 879 404) a farmaceutické vlastnosti těchto derivátt se značně liší od vlastností
1,4--Zeyzodiazepint. Podobně jako tyto sloučeniny nevykážu! 5H-2,3-benzodilzepiny žádný účinek na svalovou relaxaci ani spasmooytický účinek a nezpůsobní obtíže s koordinací.
Předmětem vynálezu je zptsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, který se vyznačuje tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II
Я30 r4o |2 ZCH
(II) kde
R, R^r R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, získaná sloučenina obecného vzorce nebo se uvolní volná báze obecného s kyselinou.
v organickém rozpouštědle a popřípadě se takto I převede na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, vzorce I ze své soli a převede se na jinou adiční sůl
Jako organického rozpouštědla dioxanu, tetrahyfrliuraěu, nebo jejich spíěí.
se přednostně používá alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku benzenu, touenu, xylenu, dipethylforpaíidu, dimethylacetamidu
Podle přednostního provedení způsobu podle vynálezu se sloučenina pustí v dipethyllorpapidu a podrobí se katalytické hydrogenaai. Reakce při teplotě Pestnooti. Jako katalyzátorů se niklu.
používá paladia na spodiu, obecného vzorce ' II rozse přednostně provádí platiny nebo-Raneyova
Reakční směs se může zpracovat známými vat, rozpouštědlo za vakua odpuřit a zbytek s výhodou používá nižších alkoholů.
způsoby, například se může se může překrystalovat a/nebo podrobit katalyzátor odfiltrodigeraci.
Pro překrystalování se
Při shora uvedené vzorce II na rozdíl od i dvojná vazba C = N v Comm. 31, 1 264 (1966)].
reakci se redukuje pouze nitroskupina 5H-2,3-benzodiazepinů
1,4-benzodiazepinů, u kterých se při katalytické hydrogenaci nasytí podobné poloze [J. Org. Chep. 28, 2 456 (1963); CoH. Czech. Chep.
obecného
Podle dalšího přednostního provedení způsobu podle vynálezu se výchozí sloučeniny obecného vzorce II suslendují v nižším alkoholu a redukcí hydrazinem nebo hydrazinhydrátem v přítopnooti katalyzátoru. Při této reakci se používá 98 až 100 % hydrazinhydrátu a jako katalyzátoru se přednostně používá palladia na spodiu, platiny nebo Raneyova niklu. Redukce se může provádět při teplotě v rozm^;^:( od teploty íístnooti do teploty - varu rozpouutědla. Reakční směs se zpracovává obvyklými způsoby.
Redukci hydrazinhydrátem se dává přednost zejména v případě sloučenin obsah^ících chlorové substituenty [chep. Rev. 65, 51 (1965)] .
Kromě shora uvedenými metodami se mohou nitrosloučeěiny obecného vzorce II redukovat jakýmkoliv známým- způsobem, který nezpůsobuje žádnou změnu ve struktuře - diazepinového kruhu. Tak například nelze použžt jako redukčních činidel komplexních hydridů kovů, poněvadž kromě redukce nitroskuliny způsobují nasycení dvojné vazby ppzi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 (US patent č. 4 423 044). Při redukci porézním zinkem‘v ledové kyselině octové se sedmičlenný kruh 5H-2 ^-benzodiazepinů převede na šestičlenný kruh, tj. získají se deriváty islchinllinu [Chep. Ber. 107, 3 883 (1974)].
Při shora uvedených reakcích se sloučeniny obecného- vzorce - I získají jako báze. Jejich soli se přednostně získají rozpuštěním nebo suspendováním bází ve vhodném roz^uutědle, například pethanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, ledové kyselině octové nebo vodě a přidáním vhodné kyseliny k roztoku, například . chlorovodíku, bropovvdíku, kyseliny fosforečné, kyseliny sírové nebo jejího roztoku ve vhodném rlzloujtёdle. Soli se oddděuuí filtrací nebo oddestilováváníp rozpouštědel a mohou se popřípadě znovu převádět na setinami.
jiné adiční soli s ky- , je výhodnější uvolňovat možno uvolnit z jejich
Něěteré surové báze nelze čistit přímým překrystalováníp, takže báze z čistých adičních solí s kyselinami. Báze obecného vzorce I je solí například tak, že se soli rozpustí ve vodě, roztok se zalkalizuje organickou bází, jako treethyαíminep nebo pyridinem nebo anorganickou zásadou, jako vodným roztokem hydroxidu sodného nebo hydroxidu amonného a uvolněná báze se odfiltruje, čistá báze, která se takto získá, se může popřípadě převést na jinou adiční sůl s kyselinou.
Mezi výchozími látkami obecného vzorce II jsou známé a nové deriváty.· Tyto sloučeniny se mohou přednostně připravovat z odpooíddjících 2-benzopyyiliových solí nebo 1,5-diketonů reakcí s hydrazinem nebo hydrazinhydrátem (belgický patent č. 879 404).
5H-2,3-benzodiazepinové deriváty podle vynálezu maaí cenné účinky na centrální nervový systém, například maaí anti-agresivní, anxiolytický, narkózu potenciující a hypnotický účinek.
Intenzita jejich účinku značně převyšuje intenzitu účinku 1-(3-chlorfzcyl)-4-methyl2 -7,8-dimethoxy25H-2,32benzodiazepinu (USA patent č. 4 322 346) a tofzoopamu fGrandaxin, 1-(3,4-dimethooyfβenl)·24-ϊneehhl-5-ethyl-7,8-dimethoxy25H-2,3-benzodiazeρicj , kterých se používá v therapii. Zatímco tofzzopam má kromě analytického účinku slabý jctidzpresjctcí účinek, sloučeniny podle vynálezu maaí mírný neuroleptický charakter. Je tedy možno těchto sloučenin používat jako přísad do uklidňuuících prostředků podávaných přes den při léčení stavů úzkosti a psychického nappěí.
Anniagresivní účinek byl studován na myších pomocí zkoušky bojového chování (fighting behaviour) fj. Pharm. Exp. Ther. 125, 28. (1959)]. Tofizopamu a 1-(3-chlorllnšl)“4-methyl27,8-dimethoxy25H-2,32benzodiazepinu bylo použito jako referenčních činidel. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka. 1
| Sloučenina (číslo příkladu) | ED50 (mg/kg) p.o. | Relativní účinnost |
| 1 | 8,1 | 7,9 |
| 2 | 12,5 | 5,1 |
| 10 | 9,1 | 7,0 |
| 11 | 16,0 | 4,6 |
| 15 | 17,0 | 3,8 |
| 18 | 7,9 | 8,1 |
| Tofizop^m | 74,0 . | 1,0 |
| 1-(3-chllrlznyl)~4-methyl2 | ||
| 27,8-dimethoxš-5--2,3· | ||
| 2benzodiazzoin | 16,0 | 4,6 |
AAnXolytický účinek byl určován metodou podle Vogela (lick-conniicy test) fPsycho2 pharmacol. 21, 1 (1979)]. Tofizopamu, 1-(3-chlorfenyl)242methyš-7,8-dimethoxš-5H-2,3-bznzo2 diazepinu a chllrldijzeooxidu (7-chlor22-methylamino-5-fenyl~3H-l,4-benzodiazepin242oxid) bylo použito jako referenčních činidel. Získaná data jsou sumarizována v tabulce II.
Ta'b u lka II
| Sloučenina (číslo příkladu) | Dávka mg/kg i.p. , | Počet zvířat | Tolerovaný počet elektrických šoků | Signiftaamce |
| Vehikulum | - | 6 | 2,3 + 0,9 | nesignnfi tantní |
| 1 | 2,5 | 10 | 5,1 + 0,7 | |
| Vehikulum | 23 | 2,8 + 0,3 | ||
| 1 | 5 | 22 | 13,9 + 2,7 | p < 0,001 |
| Vehikulum | 20 | 9,9 + 0,7 | ||
| p 4 0,001 | ||||
| 1 | 10 | 21 | 19,7 + 2,9 | |
| Vehikulum | 5 | 3,2 + 0,6 | ne El ign П^Х1п1П | |
| 2 | 10 | 10· | 9,2 + 0,7 | |
| Vehikulum | 10 | 5,5 + 1,1 | ||
| “ | p< 0,001 | |||
| 2 | 25 | 17 | 15,1 + 1,9 | |
| Vehikulum | - | 8 | 3,3 + 0,5 | ne s sgn ή^Χ^^ί |
| 18 | 2,5 | 8 | 7,6 + 3,0 | |
| Vehikulim | 15 | 9,9 + 0,99 | ||
| p< 0,05 | ||||
| 18 | 5 | 20 | 8,3 + 1,0 | |
| Vehikulim | - | 0 | 9,5 + 0,9 | |
| Tofioopam | 25 | 10 | 3,6 + 0,9 | nessgnnfitantní |
| 50 | 16 | 19,8 + 3,7 | p< 0,001 | |
| Chhordiazepoxid | 5 | 10 | 9,7 + 3,7 | nesigntfitlttní |
| 10 | 24 | 27,5 + 2,5 | p <0,001 | |
| 1- (3-chlorfetyl-4-oethyl- | ||||
| -7, B-dimethoxy^H-a, 3- | ||||
| -benzodiazepin | 25 | 13 | 9,9 + 2,8 | signifikantní |
| 50 | 24 | 19,9 + 2,3 | p< 0,001 |
Spontánní pohybová aktivita byla měřena v motimetru typu Animex. Skupiny zvířat po 3 myších kmene CFLP o ^0^0^1 20 až 23 g byly ponechány 24 hodin hladovět a pak byly umístěny v zařízení. Kontinuálně se registroval počet pohybů po dobu 2 hodin počínaje okamžikem 10 minut po ošetření. Určovala se dávka snnžující spontánní pohybovou aktivitu na polovinu ve srovnání s konnrolní skupinou, které bylo podáno pouze vehikulum.
Hodnoty ED50 byly vypočteny metodou podle Litchfielda a Wl.c^^x^ona fj. ΡΙ^γοοιοΚ Exp. Ther. .96, 99 (1949)] . Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce III.
I
Tabulka III
Sloučenina (číslo příkladu)
Hodnota Εϋ5θ mg/kg p.o.
| 1 | 3,2 | (1,8 až 5,9) |
| 2 | 1,3 | (0,6 až 2,8) |
| 8 | 48,0 | (37,8 až 61,0) |
| 10 | 4,4 | (3,7 až 5,2) |
| 15 | 9,7 | (6,7 až 14,1) |
| Tofizopam | 22,0 | (16,4 až 29,5) |
| 1~(3-chl-rfeУll)-4-methyl-7,8- | ||
| -dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin | 6,2 | (4,0 až 9,7) |
Účinek spočívající v potenciaci narkózy byl studován na myyích. Sloučeniny byly podány v 3 nebo 4 orálních dávkách za použití vždy 15 až 20 zvířat pro každou dávku. Narkóza byla indukována 50 mg/kg hexooarritalu sodného, který byl zvířatům injikován intravenosně. Hodnota EDj0 odpovídá dávce zvyšující periodu narkózy poloviny zkušebních zvířat na dvojnásobek. Získaná data jsou uvedena v tabulce IV
Tabulka IV
Sloučenina (příklad číslo)
ED50 mg/kg p.o.
| 1 | 4,8 | (3,4 až 6,6) |
| 2 | 8,2 | (5,4 až 12,5) |
| 8 | 7,4 | (4,8 až 11,3) |
| 10 | 7,4 | (5,6 až 9,7) |
| 15 | 25,0 | (18,:2 až 34,2) |
| 18 | 7,6 | (5,5 až 10,4) |
| Tofizopam | 38 | |
| 1- (chl-rfeyyl)-4-methyl-7,8- | ||
| -dimethoxy^H-^,3-benzodiazepin | 16 |
Data uvedená v tabulkách jasně ukazzuí, že účinnooti sloučenin podlé vynálezu se vyrovnají účinnostem referenčních látek nebo je podstatně převyšzuí.
1-(4-aminnčeenll-4-meehhl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin (sloučenina z příkladu 8) vykazuje signifikantní hypnotickou účinnost, její hodnoty ED5Q stanovené na mySích jsou 140 mg/kg p.o., 70 mg/kg i.p. a 40 mg/kg i.v. a na krysách 40 mg/kg i.v. HD5Q. Hodnota Nitrazepamu (7-nit.ro--5-feyll-,3-dihydro-2H--,4-benzodiazepin-2-onu) na myěích je 185 mg/kg p.o., 150 mg/kg i.p. a 75 mg/kg i.v., zatímco na krysách je 96 mg/kg i.v.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R r a R^ společně představuj methylenskupinu, vykazuj na rozdíl od ostatních sloučenin také značnou účinnost na svalovou relaxaci a spasmooytichou účinnou. Tak například l-(4-amiy-feУll)-4-methll-7,--methyeend-oxy-5H-2,3-benzodiazepin (sloučenina z příkladu 8) , je jako prostředek pro saalov-u relaxaci ú^:in^ž^jiší než referenční látka Zoxazolamiye (2-aminn--5-Clo---,3-benzoxxazol. Jejich Εϋ^θ hodnoty dosahuj 47r a ^100 mg/kg i.p. při zkoušce na nakloněném sítě (inclined screen) [J. Pharm. Exp. 129, 163 (1960)] , a 24 a 74 mg/kg i.p. při zkoušce.s rotující tyčkou (r-tarod) [J. of Am. Pharm. Aesoc. r46, 208 (1957)).
ředidel ' a/nebo jiných pomocných přísad. biologicky· aktivní látky, zejména jóná
Sloučeniny obecného vzorce I nebo · jejich faroaceetieky vhodné adičoí soli s kyselinami je možoo zpracovávat oa earoacentieké přípravky. Tyto přípravky obsáhlí jako účinnou složku alespoň jedou sloučeninu obecného vzorce I oebo její faroaceetieky vhodnou sůl a kromě toho obsáhlí* jeden nebo více earoaceetickýeУ nosičů, Faroaaeetické přípravky mohou obsahovat též joné a^y^i(^].y^t:^c^k^á činidla.
na pevné lékové formy, jako jsou tablety,
Faroaaeetieké přípravky je možoo formulovat povlečené tablety, kapsle, atd., nebo kapalné lékové formy, jako jsou roztoky, suspenze, emulze, atd. Jako nosičů se může pouuívat oosičů obvykle používaných ve fa^aa^i (například škrobu, s^aranu horečnatého, thУniijayt horečnatého, maatku, s^ariou, želatiny, laktózy, celulózy, thУičijant vápenatého, řolУvioylřУrrflf¢lont, vody, řθly^jlkylnoglykolt, atd.). Přípravky mohou rovněž obsahovat vhodné pomocné přísady, jako jsou oappíklad suspensuí, oebo stabilizační činidla, p^lěry, atd. a další tУnrařeutneky účinoé látky.
Přípravky mohou být zpracovány oa lékové formy vhodné pro orální, parenOeráloí nebo rektální podávání.
Farmaceutické přípravky se mohou připravovat metodami, které jsou obecně používané ve farmaceutickém průmyslu. *
Denní dávka nových slouče^jno podle vynálezu je asi 25 až 70 mg, přieemž přesná dávka, je závislá oa tělesné hmo^o^t, stáří a celkovém zdravotním stavu pacienta.
Vynález je tivoí charakter blíže osvětlen následujícími příklady provedení. Příklady mj:í pouze ilustraa rozsah vynálezu v žádném směru опош^^!. .
Příklad
Příprava 1- (4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepinu
26,6 g (0,078 molu) 1-(4-nitrofnysl)-4-oethyl-7,8-dioetУfxy-5H“2,3-bnnzodiaznpiot se suspenduje v 540 ml di^m^1thy].oomfta^midu. Odděleně se 2 g 10 % palladia oa. spodiu, jako katalyzátoru suspenduj v 60 ml dioethylformaoidu a vzniklá suspenze se přidá k první suspenoz. ReaackinJí směs se по^ог^уё míchá při teplotě místnooti pod atmosférou vodíku. Redukce je skončena za vakua krystaly za asi 15 hodin. K^a^i^l-yz^ttor se odfiltruje, filtrát se vyčeří aktivním uhlím a odppaí. KrysSalieký zbytek se jednu hodinu vaří s 250 ml ethano^. Pak se ochladí, se od^ltni^ promyyí čakrát vždy 30 ml et^nolu a v^uší při 80 až Ш °C.
21,5 g (89 %)
Výtěžek:
Teplota tání: 225 až 227 °C · C^H^RR = 309,374
Hyldofhhofidy sn připraví dále popsaným způsobem:
g bé.' se rozp^utí v 5 ml ledové kysennyy octové a ke vzni^ému roztoku se přidá bezvodý ethanu! nasycený vypočteným mnoostvím plynného chlorovodíku. Oddělené krystaly se offeltrjjí a promyšl ntУylaeetáneo.
MoonOydrofCУooid: ec1gH2gN3O2]Cl = 345,839
Teplota tání: 237 až 238 °C (rozkl^
Analýza: vypočteno Cl % = 10,25 nalezeno Cl % = 10,4
Dihyadoo choř-id: [cigH2iN3°2^ C12 = 382,304
Teplota tání: 236 až 238 °C (rozkl.)
Annlýza: vypočteno Cl % = 18,55 nalezeno Cl % = 18,3
Sulfát se připraví následujícím způsobem:
g báze se rozpuutí ve vodě a k roztoku se přidá vypočtené množství koncentrované kyseliny sírové. Roztok se odpaří a zbytek se vyjme do horkého isopropylalkoholu. Surový produkt se překrystaluje z ledové kyseliny octové.
<C18 h2oN3°2>2S°4 “ 716,830
Teplota tání: 235 až 237 °C (rozklad)
Annlýza: vypočteno SO4 % = 13,40 nalezeno S°4 % = 13,55.
Sloučeniny uvedené v příkladech 2 až 7 byly připraveny způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 2
1-(3-aminofennl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin C18H19N3°2 = 309'374 teplota tání: 213 až 215 °C (po překrystalování z 50% ethanoH
Moonoy hlooid: [c18H2oN3°2-l Cl = 345,839
Teplota tání: 195 až 198 °C (rozklad)
01Ьу1го<:С11ог1Г: [CggH2|Nj^°2J CI2 = 382,304 Teplota tání: 217 až 218 °C (rozklad) .
(po překrystalování isopropylalkohol-u) .
Příklad 3
1- (2-aminoffenll-4-methyl-7,8-ΓimetУfXl-5H-2,3-benzodiazepin
Teplota tání:172 až 174 °C (po překrystalování z vodného dimetУllformamidl a následném suspendování v ethanolu)
О^уИгос:dorid: teplota tání: 174 až 176 °C (rozklad) (po překrystalování z isopropllalkoУfll)
Příklad. 4
1- (3-aIninoff enll-4-meehyl-7,8-ΓietУoxy-5H-2,3-benzodiazepin Teplota tání: 133 až 134 °C (po překrystalování ze směsi ethanol a vody).
Příklad 5
1-(3-aminoffenll-4-meehyl-7,8-methylenΓioxy-5H-2,3-benzodiazepin Teplota tání: 190 až 191 °C (po překrl8talfvání ze směsi ethanolu a vody). '
Příklad 6 .
1-(2-amino-4,5-dimethoxyfenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin Teplota tání: 194 až 196 °C (po překrfstalování ze smmsi dimethfloonnam:Ldu a vody) .
Příklad 7
1-(2-amÍLnfetyl)-4-methyl-7,8-methylendioxf-5H-2,3-benzodiazepin Teplota tání: 171 až 173 °C (po ^ek^stalovAÍ z ettanohi) .
Příklad 8 '
Příprava 1- (4-řIΊmLlУletnl) -4-methyl-7,8-methyltndioxy-5H-2,3-btnzodiaztpinu
K suspenzi 1,52 g (0,004 7 molu) 1-(4-nitrlfeyfl)-4-iethyl-7,8-methyltndioxy-5H-2,3-benzo<^i.aze^:inu ve 45 ml methanolu se přidá 0,2 g 10 % paladia na spodiu, jako katallzátoru, a 0,7 ml (0,014) 100% hldrazinhldrátu a reakčni směs se 6 hodin míchá při teplotě místnoosi. Pak se ohřeje na 50 až 60 °C, kata^z^or se oclDltruje a fi.ltrát se toikrát promyje vždl 10 ml methanolu. Filtrát se za vakua odpaří a zbytek se překrystaluje opakovaně z 5 ml 99,5 % ethanolu.
Výtětok 1,05 g (76 %) , te^ota tána 235 až 236 °C.
Sloučeninl podle příkaadů. 9 až 12 se připraví způsobem popsaným v příkladu 8. Jako reakčního prostředí se pouuijt mmthanolu, ethanolu nebo dioxanu a redukce se provádděí při teplotě varu pouUitých rozpouštědel.
Příklad 9
1-(2-řminn-55cCloretyyl)-4·mttУyl-7,8-dimtthoxl-5H-2,3-benzodiřztpiy Teplota tání: 190 až 192 °C (po suspendování v ettonnlu).
Příklad 10
1-(3-methy'f-4-řminolennl)-4-methyl-7,8-diietУlxy-5H-2,3-benzodiřzepin TepDto tání: 192 až 194 °C (po překr^talovAÍ z .s^roFylaltohoJ-u) .
Příklad 11
1-(4-řminoleenf)-4,5-dimiehyl-7,8-dimethoxl~5H-2,3-benzodiazepin Teplota tání: 188 až 190 °C (po suspendování v ettonolu).
PPíklad 12
1- (4-aminofenyl) - 4 · : ineetihlD-tthll-7, e-dimetboxl^H-2,3-benzodiřzepin Teplota toní: 166 .68 fJc .po uvoltóní z -iyy-rlcУllri-u Ve vodě) .
P říkl a d 13
Příprava 1-(2-chllr-4-řmiyofenyl)-4-miehyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepinu
Směs 4,10 g (0,011 molu) 1-(2-chlor-4-yitrlfeyyl)-4-metУyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepinu, 100 ml mmehanolu, 0,4 g Raneyova niklu, jako kaltaLlzátoru, a 1,2 ml (0,025 molu) 98% hydrazinhldrátu se míchá po dobu jedné hodinl. Teplota reakčni směěi zprvu stoupne na 40 až 50 °C a pak klesne na teplotu místnooto. Po dokončení reakce se směs olhřtjt na až 50 °C, kata^z^or se odDltruje a fLltrát se promyje ďvakrát vždl 10 ml chloroformu.
Pak se filtrát odpaří za vakua a zbytek se 2 hodiny vaří ve 20 ml ethanolu. Pak se směs ochladí, oddělené krystaly se odffltrují a promyjí třikrát vždy 3 ml ethanolu a vysiuS.í při 60 až 100 °C.
Výtěžek: 3,3 g (87 %, teplota tání: 218 až 220 °C (rozklad).
Sloučeniny podle příkladů 14 až 18 se připraví způsobem popsaný v příkladu 13 s tím rozdílem, že se místo methanolu použije ethanolu, isopropylalkoholu, nebo dioxanu a redukce se prováddjí při vyšších teplotách.
Příklad 14
1-(3-amiin-44CCllrfenyУ)-4-^^]^!-?,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin Teplota tání: 214 až 215 °C (rozklad) (po překrystalování ze smmsi dimethylformamidu a vody a následném suspendování v ethanolu).
Příklad 15
1-(3-arinc>rC-mithhlleenll-4-reehhj-7,8-dimetloxy-5H-2,3-benzodiazepin Teplota tání: 197 až 199 °C (rozklad) (po suspendování v ethanoluu.
Příklad 16
1- ^-chlor^-aminofenyl) -4-ϋ^γ1-7,8-dimethoxy-5H-C,3-benzodiazepin Teplota tání: 188 až 190 °C (po překrystalování ze smmsi dimetlylrormaridu a vody a suspendován:! v ethanolu).
Příklad 17‘
1-(4-aminnof nn1l”4-mehy1-7,8-diethoxy-5H-2,3-benzodiazepin Teplota tání: 133 až 135 °C (po suspendování v ethanolu).
Příklad18
1- ^-chlor^-aminofeny 1)-4-ϋ^γ 1-7,8-diretloxy-5H-2,3-benzodiazepin Teplota tání: 173 až 175 °C (po suspendování v ethanolu).
Příklad19
Příprava farmaceutického přípravku
O sobě známým způsobem se připraví dražé obsahnuící 20,0 mg 1-(4-aminorenn1)-4-rrthylc7,8cdimetlrxyc5H-2,3-benzodiazepinu. Jádra dražé maáí toto složení:
účinná přísada 20,0 mg laktóza 122,0 mg kukuřičný škrob 20,5 mg celulóza (mikkookrisalická) 10,0 mg želatina 3,5 mg matek 2,0 mg Stearin 1,0 mg stearát hořečnatý 1,0 mg
180,0 mg
Claims (6)
- ŘEDMĚT . VYNÁLEZU1. Způsob přípravy derivátů5H-2,3-benzodiazepinu obecného vzorce I kde každý ze symbolůR a R. představuje vodík, chlor, s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupínu1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinuR2 představuje vo^íík nebo alkyl skupinu s 1 až atomy uhlíku a každý ze symbolů R3R4 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dohromadyR3R4 představuúí meUhylunskupint, a jejich farraceuUiiky vhodných adiUnnch'solí mi, vyznaa^h! se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II s kyselinakde ng2 (II)R, Rg, R2, Rj, R4 mají shora uvedený význam, získaná sloučenina obecného vzorce I převede nebo se uvolni volná báze s kyselinou.obecného vzorce I v organickém rozpouštědle a popřípadě na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s se na jnou adiční ze své soli a převede se takto kyselinou, sůl
- 2. Způsob podle bodu katalytickou hydrogenaci.1, vyznaaující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II redukcí tím, že se působením hydrazinu nebo hydrazinhydrátu v pří,lornolti
- 3. Způsob podle bodu1, vyznačuúící se sloučeniny katalyzátoru.obecného vzorce II redukci
- 4.poujijuZpůsob podle ktlréhokkliv z bodů 1 až 3, paladia, platiny nebo Raneyova niklu.vyznnauúící se tím, že se jako katalyzátoruZpůsob podle kteréhokoliv z bodů 1 až 4, alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, dioxanu,
- 5.poujiju dimethyHormamidu, direthylaiutaridt nebo jejich vyznaa^h! se tím, že se tetrahydrOfuranu, benzenu, toluenu, xylenu smměi.jako rozpouštědla vyznaa^h! se tím, že se redukce provádí!
- 6. Způsob podle kte^^k^iv z bodů 1 až 5, při teplotě v rozm^^íí od teploty do teploty varu rozpouštědla.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU842882A HU191698B (en) | 1984-07-27 | 1984-07-27 | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS251795B2 true CS251795B2 (en) | 1987-08-13 |
Family
ID=10961503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS855526A CS251795B2 (en) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | Method of 5h-2,3-benzodiazepine's derivatives preparation |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4614740A (cs) |
| JP (1) | JPS6143174A (cs) |
| AT (1) | AT393123B (cs) |
| BE (1) | BE902953A (cs) |
| CA (1) | CA1277660C (cs) |
| CH (1) | CH667090A5 (cs) |
| CS (1) | CS251795B2 (cs) |
| DD (1) | DD236527A5 (cs) |
| DE (1) | DE3527117C2 (cs) |
| DK (1) | DK158727C (cs) |
| ES (1) | ES8608494A1 (cs) |
| FI (1) | FI84821C (cs) |
| FR (1) | FR2568252B1 (cs) |
| GB (1) | GB2162184B (cs) |
| GR (1) | GR851853B (cs) |
| HU (1) | HU191698B (cs) |
| IT (1) | IT1187712B (cs) |
| NL (1) | NL8502141A (cs) |
| NO (1) | NO162115C (cs) |
| PH (1) | PH22420A (cs) |
| PL (1) | PL145089B1 (cs) |
| PT (1) | PT80870B (cs) |
| SE (1) | SE465777B (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU195788B (en) * | 1986-05-21 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
| HU198494B (en) * | 1986-08-15 | 1989-10-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
| HU207055B (en) * | 1990-10-17 | 1993-03-01 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5521174A (en) * | 1990-12-21 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet Kv. | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| US5639751A (en) * | 1990-12-21 | 1997-06-17 | Cyogyszerkutato Intezet Kft | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders |
| US6329364B1 (en) * | 1994-08-31 | 2001-12-11 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative |
| TR199501071A2 (tr) * | 1994-08-31 | 1996-06-21 | Lilly Co Eli | Dihidro-2,3-benzodiazepin türevlerinin üretilmesi icin stereoselektif islem. |
| DE19604920A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US5891871A (en) * | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| UA67749C2 (uk) | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
| HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| EP1296960A2 (en) * | 2000-06-16 | 2003-04-02 | Annovis, Inc. | 5h-2,3-benzodiazepine antagonists of excitatory amino acid receptors |
| HU225100B1 (hu) * | 2000-12-21 | 2006-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk |
| US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| AU2003293405A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-23 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| AU2003303312A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-08-30 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses therof |
| US6858605B2 (en) * | 2003-02-04 | 2005-02-22 | Ivax Drug Research Institute, Ltd. | Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| US20070021412A1 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-25 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (S) 2,3-benzodiazepine |
| CA2525273C (en) * | 2003-05-16 | 2012-04-17 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (r) 2,3-benzodiazepine |
| US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| JP4855838B2 (ja) * | 2006-02-07 | 2012-01-18 | 道夫 本郷 | 錠剤容器 |
| TW200902024A (en) * | 2007-04-02 | 2009-01-16 | Teva Pharma | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as antipsychotic agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US30014A (en) * | 1860-09-11 | Bailboad-joint | ||
| DK118660B (da) * | 1966-12-09 | 1970-09-21 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid. |
| USRE30014E (en) | 1966-12-09 | 1979-05-29 | Egyesult Gyogyazer-es Tapozergyar | 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine |
| HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
-
1984
- 1984-07-27 HU HU842882A patent/HU191698B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-11 CH CH3011/85A patent/CH667090A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-22 BE BE1/011304A patent/BE902953A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-07-24 ES ES545559A patent/ES8608494A1/es not_active Expired
- 1985-07-25 AT AT2201/85A patent/AT393123B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 JP JP60164192A patent/JPS6143174A/ja active Granted
- 1985-07-26 US US06/759,169 patent/US4614740A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-26 IT IT21725/85A patent/IT1187712B/it active
- 1985-07-26 NL NL8502141A patent/NL8502141A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-07-26 PL PL1985254701A patent/PL145089B1/pl unknown
- 1985-07-26 CS CS855526A patent/CS251795B2/cs unknown
- 1985-07-26 PH PH32569A patent/PH22420A/en unknown
- 1985-07-26 NO NO852973A patent/NO162115C/no unknown
- 1985-07-26 DK DK340685A patent/DK158727C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 CA CA000487625A patent/CA1277660C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-26 GB GB08518971A patent/GB2162184B/en not_active Expired
- 1985-07-26 FR FR8511444A patent/FR2568252B1/fr not_active Expired
- 1985-07-26 GR GR851853A patent/GR851853B/el unknown
- 1985-07-26 PT PT80870A patent/PT80870B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 FI FI852906A patent/FI84821C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 SE SE8503613A patent/SE465777B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 DD DD85279022A patent/DD236527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 DE DE3527117A patent/DE3527117C2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS251795B2 (en) | Method of 5h-2,3-benzodiazepine's derivatives preparation | |
| DE69128236T2 (de) | N-Acyl-2,3-benzodiazepin-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| NZ212856A (en) | Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US3317524A (en) | Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydro-pyrazino[1, 2-a]indoles | |
| US3983239A (en) | Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts | |
| US5204343A (en) | 5h-benzodiazepin derivative | |
| US3711470A (en) | 5-phenyl-7-bromo-1h-1,5-benzodiazepine-2,4-(3h,5h)-diones | |
| US3755335A (en) | CERTAIN 1,2,3,5,6,12,13a-OCTAHYDRO-12-OXO-{8 3,2,1-d,e{9 PYRIDO-{8 1,5{9 -NAPHTHYRIDINES | |
| EP0001585B1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| USRE28939E (en) | 3-Aminoindazole derivatives | |
| JP2798628B2 (ja) | 癲癇治療用の５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン | |
| US4578397A (en) | Indeno(1,2-b)pyrrole derivatives | |
| US3997555A (en) | 4-Phenyl-1-hydroxyalkylpyrazoles | |
| US3941775A (en) | 6-Aza-3H-1,4-benzodiazepines | |
| US3503980A (en) | Tetrahydroazacycloalkano(1,2-a) pyridazines | |
| US4009271A (en) | 6-aza-3h-1,4-benzodiazepines | |
| KR100330658B1 (ko) | 1-[2-(치환된비닐)]-5h-2,3-벤조디아제핀유도체 | |
| US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
| DE69612413T2 (de) | 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepinderivative verwendbar zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, sowie Benzopyrylium Intermediate zu ihrer Herstellung | |
| US3218326A (en) | N-aminoalkyl-2, 3-polymethylene-1h-benz[g] indoles and methods of preparing same | |
| US3699098A (en) | Carboxamides of benzotriazepines | |
| FI74004C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinylpyrido/2,3-b/- och -/3,4-b/ pyrazinderivat. | |
| US3577434A (en) | N-aryl - alpha - (hydroxymethyleneimino)-alpha'-oxo-cyclopolymethyleneamine and related compounds and a method for their preparation | |
| US3972873A (en) | Certain pyrido[3,2-e]1,4-diazepinones and derivatives | |
| JPH05503084A (ja) | イミダゾキノキサリン化合物、その製造及び使用 |