HU225100B1 - 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk - Google Patents

2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HU225100B1
HU225100B1 HU0004994A HUP0004994A HU225100B1 HU 225100 B1 HU225100 B1 HU 225100B1 HU 0004994 A HU0004994 A HU 0004994A HU P0004994 A HUP0004994 A HU P0004994A HU 225100 B1 HU225100 B1 HU 225100B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
benzodiazepine
formula
pharmaceutically acceptable
acceptable acid
Prior art date
Application number
HU0004994A
Other languages
English (en)
Inventor
Istvan Ling
Jozsef Barkoczy
Gyula Simig
Zoltan Greff
Zoltan Ratkai
Geza Szabo
Miklos Vegh
Gabor Gigler
Gabor Szenasi
Marko Bernadett Martonne
Gyoergy Levay
Gabor Harsing
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to HU0004994A priority Critical patent/HU225100B1/hu
Publication of HU0004994D0 publication Critical patent/HU0004994D0/hu
Priority to DK01271364T priority patent/DK1351942T3/da
Priority to PL362029A priority patent/PL211495B1/pl
Priority to CA2431761A priority patent/CA2431761C/en
Priority to PT01271364T priority patent/PT1351942E/pt
Priority to EP01271364A priority patent/EP1351942B1/en
Priority to ROA200300539A priority patent/RO121268B1/ro
Priority to UA2003076874A priority patent/UA74615C2/uk
Priority to PCT/HU2001/000151 priority patent/WO2002050044A1/en
Priority to JP2002551541A priority patent/JP4201252B2/ja
Priority to EA200300691A priority patent/EA005867B1/ru
Priority to AU2002217356A priority patent/AU2002217356A1/en
Priority to ES01271364T priority patent/ES2225412T3/es
Priority to TR2004/02493T priority patent/TR200402493T4/xx
Priority to DE60104448T priority patent/DE60104448T2/de
Priority to AT01271364T priority patent/ATE271548T1/de
Priority to SK788-2003A priority patent/SK286620B6/sk
Priority to CZ20031680A priority patent/CZ301371B6/cs
Priority to US10/450,898 priority patent/US7189711B2/en
Publication of HUP0004994A2 publication Critical patent/HUP0004994A2/hu
Priority to BG107932A priority patent/BG66199B1/bg
Publication of HU225100B1 publication Critical patent/HU225100B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát 2,3-benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk képezik. A vegyületek nem kompetitív AMPA-antagonista hatásuknál fogva görcsgátló, izomrelaxáns és neuroprotektív hatással rendelkeznek.
Közelebbről, a találmány az (I) általános képletű
2.3- benzodiazepinszármazékokra, ahol
X jelentése hidrogénatom, klóratom vagy metoxicsoport,
Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
Z jelentése metilcsoport vagy klóratom,
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy
-NR1R2 általános képletű csoport, ahol
R1 és R2 jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikra vonatkozik.
A központi idegrendszer legfontosabb serkentőneurotranszmittere a glutaminsav. A glutaminsav neurotranszmitter-receptorai két csoportba oszthatók: az ionotrop (ioncsatornához kapcsolt) és a metabotrop receptorokra. Az ionotrop receptorok szerepet játszanak a központi idegrendszernek szinte minden folyamatában, így például a tanulás folyamataiban, a memória minden típusában, az akut és krónikus neurodegenerációval (illetve sejtpusztulással) járó folyamatokban. Ugyancsak szerepük van a fájdalomérzetben, motoros funkcióban, vizelési reflexben és a kardiovaszkuláris homeosztázísban.
Az ionotrop serkentőreceptoroknak két fő típusa létezik: az NMDA és az AMPA/kainát típusú receptor. Az AMPA/kainát típusú receptorok elsősorban az úgynevezett gyors szinaptikus folyamatokért felelősek, míg az NMDA-receptorok a gyors szinaptikus folyamatok által előkészített lassú szinaptikus folyamatokat szabályozzák. Az AMPA/kainát típusú receptorok antagonistái tehát közvetve az NMDA-receptorok működését is befolyásolhatják. Az eddigiekből következik, hogy az AMPA/kainát receptorok antagonistáival a központi idegrendszer és az egész szervezet számos folyamata szabályozható.
Kétféle AMPA/kainát receptorantagonista létezik: kompetitív és nem kompetitív antagonista. A nem kompetitív antagonisták a gátlás eltérő jellege miatt előnyösebbek a kompetitív antagonistáknál. A nem kompetitív antagonisták első képviselője a mintegy 15 éve szintetizált 1-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-5H2.3- benzodiazepin. E vegyület felfedezése óta számos nem kompetitív AMPA-kainát antagonista 2,3-benzodiazepint állítottak elő [Donevan, S. D. és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 25-29 (1994); Vízi, E. S. és munkatársai, CNS Drug Reviews, 2, 91-126 (1996)].
Az AMPA/kainát receptoron nem kompetitív antagonista hatású 2,3-benzodiazepinek terápiás felhasználása rendkívül sokrétű. Felhasználhatók neuroprotektív szerként különféle akut és krónikus neurodegenerációval járó tünet esetén (Parkinson-kór, Alzheimer-kór, gutaütés stb.), továbbá számos tünet javítására, így például epilepsziában, görcsoldásra, fájdalomcsillapításra, a hányás befolyásolásában, skizofréniában, migrénben, valamint anxiolitikumként [Tarnawa, I. és Vízi, E. S., Restorative Neurol. Neurosci., 13, 41-57 (1998)].
A P 97 00688 asz. magyar szabadalmi bejelentés és a megfelelő 2 311 779 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás többek között 1-(4-amino-fenil)-3alkanoil-4-metil-3H-2,3-benzodiazepin-származékokat ismertet, amelyek 7-es és/vagy 8-as helyzetben klóratomot is tartalmazhatnak. Az ismert vegyületek görcsgátló, izomrelaxáns és neuroprotektív hatással rendelkeznek, és felhasználhatók neurológiai és pszichiátriai zavarok kezelésére.
A fenti anterioritásban igényelt vegyületkör kiterjed olyan vegyietekre is, amelyeknél az 1-es helyzetben kapcsolódó fenilcsoport a 4-es helyzetű aminocsoport mellett 3-as helyzetben halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaz, ilyen vegyületeket azonban példaszerűen nem ismertettek, sem azonosítási adataikat, sem biológiai hatásukat nem írták le. Ezért a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek újak.
Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az állati szervezetben lejátszódó metabolizmus folyamán a fenti ismert vegyületek beadása esetén először az 1-es helyzetben kapcsolódó fenilcsoport 4-es helyzetű aminocsoportja acetileződík (a továbbiakban ezt N-acetileződésnek nevezzük). Az N-acetileződés következtében a vegyületek terápiás hatása lecsökken. Tekintettel arra, hogy az emberek egy része gyors, másik része viszont lassú acetilező fenotípusú, nehéz a megfelelő terápiás dózis meghatározása a kezelésüknél. Ezért a találmány célja olyan 2,3-benzodiazepinszármazékok biztosítása, amelyeknél az N-acetileződés csökkentett mértékű, mivel ezáltal lényegében azonos dózisú hatóanyaggal kezelhetjük a gyors, illetve lassú acetilező fenotípusú embereket.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük a találmány szerinti vegyületekkel, amelyek 1-es helyzetű fenilcsoportja a 4-es helyzetű aminocsoporthoz képest orto-helyzetben metilcsoportot vagy klóratomot is tartalmaz, mivel ez az orto-helyzetű helyettesítés jelentősen csökkenti az N-acetileződést. A gátolt N-acetileződés következtében az állatkísérletekben az új vegyületek némely hatása erősebb és tartósabb, mint a megfelelő ismert vegyületé.
Tapasztalatainkat az alábbi kísérleteinkkel igazoljuk, ahol a következő (I) általános képletű vegyületeket és a megfelelő 1-(4-amino-fenil)-analógokat mint ismert összehasonlító vegyületeket használtuk:
= 1. példa szerinti vegyület, azaz 3-acetil-1-(4-amino-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-8-klór-4-metil-3H-2,3benzodiazepin,
1a.= 1-(4-amino-fenil)-analóg, azaz 3-acetil-1-(4-amino-fenil)-4,5-dihidro-8-klór-4-metil-3H-2,3-benzodiazepin,
HU 225 100 Β1 = 2. példa szerinti vegyület, azaz 1-(4-amino-3-meti l-fe π i I )-4,5-d ih id ro-8-kló r-4-meti I-3-propionil-3H-2,3-benzodiazepin,
2a.= 1-(4-amino-fenil)-analóg, azaz 1-(4-amino-fenil)4,5-dihidro-8-klór-4-metil-3-propionil-3H-2,3-benzodiazepin, = 3. példa szerinti vegyület, azaz 3-acetil-1-(4amino-3-klór-fenil)-4,5-dihidro-8-klór-4-metil-3H2,3-benzodiazepin,
3a.= 1-(4-amino-fenil)-analóg, azaz 3-acetil-1-(4-amino-fenil)-4,5-dihidro-8-klór-4-metil-3H-2,3-benzodiazepin,
4.= 4. példa szerinti vegyület, azaz 3-acetil-1-(4-amino-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-7,8-diklór-4-metil-3H -2,3-benzod iazepin,
4a.= 1-(4-amino-fenil)-analóg, azaz 3-acetil-1-(4-amino-fenil)-4,5-dihidro-7,8-diklór-4-metil-3H-2,3benzodiazepin, = 5. példa szerinti vegyület, azaz 1-(4-amino-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-7,8-diklór-4-metil-3-propionil-3H-2,3-benzodiazepin,
5a.= 1-(4-amino-fenil)-analóg, azaz 1-(4-amino-feníl)-4,5-dihídro-7,8-diklór-4-metil-3-propionil3H-2,3-benzodiazepin.
Az N-acetileződés sebességének csökkenése orto-helyzetű helyettesítés hatására Wistar-patkányok májából készített szeleteket °C-on inkubáltunk oxigénéit Krebs-Ringer-oldatban 50 μΜ mennyiségű vizsgált 2,3-benzodiazepinszármazék jelenlétében. Az inkubációs elegyből 0,5 ml mintát vettünk a vizsgálat kezdetén, majd 30 és 60 perc elteltekor. A vérplazmafehérjéket perklórsawal kicsaptuk, majd lúgosítás után kloroformmal extraháltuk a 2,3benzodiazepinszármazékokat. A kloroformos oldatot szárazra pároltuk, a maradékot a megfelelő eluálószerben oldottuk, és a felhasznált 2,3-benzodiazepinszármazékot, valamint az N-acetil-metabolitját nagynyomású folyadékkromatográfiásán meghatároztuk (Beckman System Gold HPLC, C-18 fordított fázisú oszlop) UV-detektor (240 nm) alkalmazásával. A vegyületek optimális szétválasztásához eltérő eluálószereket használtunk. Az 1. példa szerinti vegyület és a megfelelő, 1-(4amino-fenil)-analóg esetén az eluálószer 50% 2 mM heptafluor-vajsav, 25% metanol és 25% acetonitril elegye volt. A 3. példa szerinti vegyületnél és a megfelelő, 1-(4-amino-fenil)-analógnál az eluálószer 50% 2 mM heptafluor-vajsav, 20% metanol és 30% acetonitril elegye volt. A 4. példa szerinti vegyületnél és a megfelelő, 1-(4-amino-fenil)-analógnál az eluálószer 50% 2 mM heptafluor-vajsav és 50% acetonitril elegyéből állt.
Az adott időben vett minta N-acetil-metabolit-tartalmát úgy számítottuk ki százalékban, hogy a metabolitnak megfelelő csúcs alatti terület százszorosát elosztottuk a felhasznált 2,3-benzodiazepinszármazéknak megfelelő csúcs alatti terület és az N-acetil-metabolitnak megfelelő csúcs területének összegével. A kapott eredményeket az 1. táblázat tartalmazza, amelyben feltüntetjük a 0, 30 és 60 perc elteltével mért koncentrációkat.
1. táblázat
Felhasznált vegyület (példa száma) Inkubációs idő, perc N-acetil-metabolit mennyisége, %
1. 0 0
1. 30 2
1. 60 6
1a. 0 0
1a. 30 18
1a. 60 31
3. 0 0
3. 30 1
3. 60 1
3a. 0 0
3a. 30 18
3a. 60 31
4. 0 0
4. 30 0
4. 60 4
4a. 0 0
4a. 30 17
4a. 60 31
Az 1. táblázatból jól látható, hogy a vizsgált (I) általános képletű vegyületek 1 óra alatt csak elhanyagolható mértékben N-acetileződnek, szemben a megfelelő 1-(4-amino-fenil)-analógokkal, amelyeknél az N-acetil-metabolit mennyisége 1 óra alatt általában 31%. Az aminocsoporthoz képest orto-helyzetű metilcsoport vagy klóratom jelenléte tehát jelentősen gátolja az aminocsoport N-acetileződését.
Neuroprotektív hatás magnézium-kloriddal kiváltott globális agyi ischaemiában egéren A vizsgálatot 10-10 db, 20-25 g tömegű hím NMRI egérből álló csoportokkal végeztük. A vizsgálandó vegyületeket 5 térfogatrész 5 M vizes sósavoldat és 95 térfogatrész víz elegyében oldottuk, majd az oldat pH-értékét 3-ra állítottuk be 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával. A kapott oldatot adtuk be az állatoknak intraperitoneálisan 10 ml/kg térfogatban. Minden egyes vegyületet négy különféle, növekvő dózisban vizsgáltunk, egy további állatcsoportot pedig csak a vivőanyaggal kezeltünk (ez volt a kontrollcsoport). A kezelés után 30 perccel valamennyi egérnek telített vizes magnézium-klorid-oldatot adtunk be intravénásán 5 ml/kg térfogatban, ami azonnali szívmegállást és teljes agyi ischaemiát okozott. A túlélési idő (a magnézium-klorid befecskendezése és az utolsó megfigyelhető lélegzetvétel közötti idő) megnövelését tekintettük a neuroprotektív hatás mértékének Berga és munkatársai nyomán [Berga, P. és munkatársai, Synergistic interactions between piracetam and dihydroergocristine in somé animal models of cerebral hypo3
HU 225 100 Β1 xia and ischaemia, Arzneim.-Forsch., 36, 1314-1320 (1986)]. Kiszámítottuk a túlélési idő kontrollcsoportéhoz viszonyított változását százalékban, majd a kapott értékekből lineáris regressziós analízissel meghatároztuk azt a dózist, amely a túlélést 50%-kal meghosszabbítja (PD50). A kapott eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be.
2. táblázat
Vegyület (példa száma) PD5o, mg/kg
1. 4,6
1a. 10,4
4. 9,0
4a. 11,0
5. 12,3
5a. 14,6
A 2. táblázatból kitűnik, hogy a vizsgált (I) általános képletű vegyületek PD50-értéke kisebb, mint a megfelelő, 1-(4-amino-fenil)-analógoké. Ez azt jelenti, hogy az aminocsoporthoz képest orto-helyzetben jelen levő helyettesítő növeli a vegyületek neuroprotektiv hatását.
A hatástartam meghatározása patkányon a testhőmérséklet csökkenése alapján
Egy héttel a kezelés megkezdése előtt 6 db hím
Wistar-patkányt elaltattunk pentobarbital-nátrium ]5-etil-5-(1-metil-butil)-barbitursav-nátriumsó] 60 mg/kg dózisának intraperitoneális beadásával. Mindegyik állatnál a hashártyaürbe TL11M2C50-PXT vagy TA10TA-F40 típusú rádióadót (gyártó: Data Sciences International, St. Paul, Minnesota, USA) ültettünk be steril körülmények között, sebészeti módszerekkel. A készülék lehetővé tette a testhőmérséklet folyamatos mérését. A beültetés után a patkányokat antibiotikummal kezeltük (1 ml/kg im. dózisban benzatin-benzil-penicillint adtunk be). (A benzatin-benzil-penicillin kémiai neve: [2S-(2a,5a,6p)]-3,3-dimetil-7-oxo-6-[(fenoxi-acetil)-amino]-4-tia-1-aza-biciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav.) Az állatokat külön-külön tartottuk 2-es típusú műanyag patkányketrecekben, ahol szabadon hozzájuthattak a táplálékhoz és az ivóvízhez.
A vizsgálandó vegyületeket 5 térfogatrész 5 M vizes sósavoldat és 95 térfogatrész víz elegyében oldottuk, majd az oldat pH-értékét 3-ra állítottuk be 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával. A kapott oldatot adtuk be az állatoknak intraperitoneálisan 10 ml/kg dózisban.
A rádióadók által sugárzott jeleket az egyes ketrecek alatt elhelyezett RLA1000 vagy RLA2000 típusú jelfogókkal detektáltuk. Az adatokat Dataquest IV számítógépes adatfeldolgozó rendszerrel gyűjtöttük össze. A számítógépet úgy állítottuk be, hogy kétpercenként 10 másodpercig regisztrálja a testhőmérsékletet. 30 perces időszakokra számítottunk átlagot 1 napon át, a Dataquest IV rendszer „sort utility” részprogramját használva. A kiértékelőrutin felső és alsó határértékét úgy állítottuk be, hogy kizárjuk a biológiailag valószínűtlen értékeket. Az egyes állatok testhőmérsékletét leiró görbéket átlagoltuk a hat patkányra.
Maximális hatásnak (PE) azt az értéket tekintettük, amely a testhőmérséklet maximális csökkenését mutatta a kezelést megelőző utolsó testhőmérséklet-értékhez (kontrollérték) képest. A kapott PE értékeket a
3. táblázat tartalmazza. Az átlagértékek felhasználásával meghatároztuk a vegyületek hatástartamát (D). Ez az az időtartam, amely a kezelés kezdetétől eltelik, amíg a testhőmérséklet visszatér a kontrollértékhez. A kapott D értékek a 4. táblázatban láthatók.
3. táblázat
Vegyület (példa száma) PE, Δ °C
1. -2,34
1a.
2. -2,04
2a. -1,87
4. -3,09
4a. -1,72
4. táblázat
Vegyület (példa száma) D, óra
1. 20
1a.
2. 6
2a. 4
4. 19
4a. 3,5
A 3., illetve 4. táblázat adataiból jól látható, hogy a testhőmérséklet maximális csökkenése nagyobb, a hatástartam pedig hosszabb azoknál a vegyületeknél, amelyek az aminocsoporthoz képest orto-helyzetben helyettesítőt tartalmaznak. Ez azt jelenti, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatása erősebb és tartósabb, mint az ismert vegyületeké.
Az (I) általános képletű vegyületek görcsgátló, izomrelaxáns és neuroprotektiv hatással rendelkeznek, és potenciálisan minden olyan betegség és tünet kezelése vagy megelőzése esetén alkalmazhatók, amikor a serkentő aminosavreceptorok gátlása előnyös. A találmány szerinti vegyületek tehát előnyösen használhatók fel minden olyan esetben, amikor az AMPA/kainát nem kompetitív 2,3-benzodiazepin típusú antagonisták hatásosak, így például az alábbi betegségeknél: neuroprotektív szerként mindenféle akut és krónikus neurodegenerációval járó tünet esetén, mint Parkinson-kór, Alzheimer-kór, amiotrofikus laterálszklerózis, gutaütés, akut fejsérülés stb., alkalmazhatók továbbá számos tünet javítására például az epilepsziában, görcsoldásban, fájdalomcsillapításban, a hányás befolyásolásában, skizofréniában, migrén és vizelési problémák esetén, valamint a gyógyszer-visszavonási tünetek enyhítésére.
HU 225 100 Β1
A leírásban és az igénypontokban halogénatomon különösen fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot, előnyösen klóratomot értünk.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, n-propil-csoport, n-butil-csoport, szek-butil-csoport, izobutilcsoport vagy terc-butil-csoport, előnyösen metilcsoport vagy etilcsoport.
Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport általában metoxicsoport, etoxicsoport, izopropoxicsoport, n-propoxi-csoport vagy n-butoxi-csoport, előnyösen metoxicsoport.
A 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport többnyire ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport.
Az (I) általános képletű 2,3-benzodiazepinszármazékok gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóin a szervetlen savakkal, például sósavval, bróm-hidrogénsavval, kénsavval, foszforsavval stb., vagy a szerves savakkal, például hangyasavval, ecetsavval, fumársawal, tejsavval, borkősavval, borostyánkősavval, citromsavval, benzolszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal, metánszulfonsawal stb. alkotott nem toxikus sóit értjük.
A királis centrum jelenléte miatt az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerek és ezek elegyei alakjában lehetnek jelen. Bizonyos helyettesítők jelenléte esetén geometriai izoméria vagy tautoméria felléphet az (I) általános képletű vegyületeknél. A találmány az (I) általános képletű 2,3-benzodiazepinszármazékok valamennyi izomerjére és ezek tetszőleges elegyeire kiterjed.
A találmány szerinti 2,3-benzodiazepinszármazékok közül előnyösek azok, ahol az (I) általános képletben
X jelentése klóratom,
Y jelentése hidrogénatom, klóratom vagy brómatom, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése metilcsoport vagy klóratom, és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű
2,3-benzodiazepinszármazékok, ahol X jelentése klóratom,
Y jelentése hidrogénatom vagy klóratom,
R jelentése metilcsoport,
Z jelentése metilcsoport vagy klóratom, ®s gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.
Az (I) általános képletű vegyületeket a P 97 00688 asz. magyar szabadalmi bejelentésből ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Célszerűen úgy járunk el, hogy az aminocsoport helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon redukáljuk, például ón(ll)-kloriddal, nátrium-ditionittal vagy katalitikus hidrogénezéssel például Raney-nikkel-, palládium- vagy platinakatalizátor jelenlétében, hidrogénforrásként hidrogéngázt, hidrazint, hidrazinhidrátot, hangyasavat, trialkil-ammónium-formiátot vagy alkálifém-formiátot használva. Az aminocsoport helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet szintén a P 97 00688 asz. magyar szabadalmi bejelentésből ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
A találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű 2,3-benzodiazepinszármazékot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazza a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott vivőanyagok mellett.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény a hatóanyagot általában 0,1-95 tömeg%, előnyösen 1-50 tömeg%, célszerűen 5-30 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
A gyógyászati készítmény perorális, parenterális, rektális vagy transzdermális beadásra vagy helyi kezelésre alkalmas, szilárd vagy folyékony készítmény lehet.
A perorálisan beadható szilárd gyógyászati készítmények lehetnek porok, kapszulák, tabletták, filmbevonatú tabletták, mikrokapszulák stb., és vivőanyagként tartalmazhatnak kötőanyagokat, például zselatint, szorbitot, poli(vinil-pirrolidon)-t stb.; töltőanyagokat, például laktózt, glukózt, keményítőt, kalcium-foszfátot stb.; tablettázási segédanyagokat, például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikoít, szilícium-dioxidot stb.; nedvesítőszereket, például nátrium-lauril-szulfátot stb.
A perorálisan beadható folyékony gyógyászati készítmények oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, amelyek vivőanyagként például szuszpendálószert, így zselatint, karboxi-metil-cellulózt stb.; emulgeálószert, így szorbitán-monooleátot stb.; oldószert, így vizet, olajokat, glicerint, propilénglikolt, etanolt; tartósítószereket, így p-hidroxi-benzoesav-metil- vagy -propil-észtert stb. tartalmaznak.
A parenterálisan beadható gyógyászati készítmények általában a hatóanyag steril oldatából állnak.
A fentebb példaként megemlített és az egyéb adagolási formák önmagukban ismertek, lásd például Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990) kézikönyvet.
A gyógyászati készítmény többnyire egységnyi dózist tartalmaz. Jellemző napi dózis felnőtt személy számára 0,1-1000 mg (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sója 1 kg testtömegre számítva. A napi dózis egy vagy több részletben adható be. A tényleges dózis számos tényezőtől függ, és az orvos állapítja meg.
A gyógyászati készítményt az (I) általános képletű vegyületből vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójából álló hatóanyag és egy vagy több vivőanyag összekeverésével, majd a kapott keverék önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé való alakításával állítjuk elő. Az alkalmazható módszerek a szakirodalomból, például a fentebb említett Remington’s Pharmaceutical Sciences kézikönyvből ismertek.
A találmány szerinti előnyös gyógyászati készítmény hatóanyagként egy (I) általános képletű 2,3benzodiazepinszármazékot, ahol
X jelentése klóratom,
Y jelentése hidrogénatom, klóratom vagy brómatom, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése metilcsoport vagy klóratom, vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazza.
HU 225 100 Β1
Különösen előnyösen a találmány szerinti gyógyászati készítmény hatóanyaga, egy (I) általános képletű
2,3-benzodiazepinszármazék, ahol
X jelentése klóratom,
Y jelentése hidrogénatom vagy klóratom,
R jelentése metilcsoport,
Z jelentése metilcsoport vagy klóratom, vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sója.
Továbbá szintén a találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik felhasználása akut és krónikus neurodegenerációval járó tünetek, különösen Parkinson-kór, Alzheimer-kór, amiotrofikus laterálszklerózis, gutaütés, akut fejsérülés, epilepszia, skizofrénia kezelésére, görcsoldásra, fájdalomcsillapításra, hányás befolyásolására, migrén ellen, vizelési problémák kezelésére, gyógyszer-visszavonási tünetek enyhítésére szolgáló vagy anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények előállítására.
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.
1. példa (±)-3-Acetil-1-(4-amino-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-8-klór-4-metil-3H-2,3-benzodiazepln
3,7 g (10 mmol) (±)-3-acetil-4,5-dihidro-8-klór-4metil-1-(3-metil-4-nitro-fenil)-3H-2,3-benzodiazepint 75 cm3 metanol és 38 cm3 diklór-metán elegyében oldunk, majd hozzáadunk 3,0 g nedves Raney-nikkel-katalizátort és élénk keverés mellett 1,7 cm3 (35 mmol) 98%-os hidrazinhidrátot. További 45 perces keverés után a katalizátort kiszűrjük, diklór-metánnal átmossuk, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 50 cm3 vízzel eldörzsölve megszilárdítjuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon etil-acetát-hexán eleggyel kromatográfiásan megtisztítjuk, és a terméket etanolból átkristályosítjuk, így 1,67 g (49%) halványsárga cím szerinti vegyületet kapunk, amely 180-182 °C-on olvad.
Elemanalízis: C19H2oCIN30 (341,844) számított: C 66,76%, H 5,90%, N 12,29%,
Cl 10,37% mért: C 66,77%, H 5,92%, N 12,13%,
Cl 10,13% 1H-NMR (CDCI3): δ 7,48 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,35 (dd,
J1=2,1 Hz, J2=8,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J1=2,0 Hz,
J2=8,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,12 (d,
J=2,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,21 (m, 1H),
4,01 (bs, 2H), 2,79 (dd, J1=5,5 Hz, J2=13,7 Hz,
1H), 2,65 (dd, J1=12,0 Hz, J2=13,6 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,4 Hz, 3H). 13C-NMR (CDCI3): δ 172,14, 169,21, 148,14, 138,46,
135,83, 132,35, 131,43, 130,27, 129,40, 129,24,
128,72, 125,45, 121,79, 114,03, 60,47, 38,28,
22,60, 18,32, 17,32.
2. példa (±)- 1-(4-Amino-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-8klór-4-metil-3-propionil-3H-2,3-benzodiazepin 3,86 g (10 mmol) (±)-4,5-dihidro-8-klór-4-metil-1 (3-metil-4-nitro-fenil)-3-propionil-3H-2,3-benzodiazepint 80 cm3 metanol és 13 cm3 diklór-metán elegyében oldunk, majd hozzáadunk 3,0 g nedves Raney-nikkelkatalizátort és élénk keverés mellett 1,7 cm3 (35 mmol) 98%-os hidrazinhidrátot. További 45 perces keverés után a katalizátort kiszűrjük, diklór-metánnal átmossuk, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 50 cm3 vízzel eldörzsölve megszilárdítjuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon etil-acetát-hexán eleggyel kromatográfiásan megtisztítjuk, és a terméket acetonitrilből átkristályosítjuk. így 1,99 g (56%) krémszínű cím szerinti vegyületet kapunk, amely 152-154 °C-on olvad.
Elemanalízis: C20H22CIN3O (355,871) számított: C 67,50%, H 6,23%, N 11,81%,
Cl 9,96% mért: C%, Η %, N %,
Cl% 1H-NMR (CDCI3): δ 7,47 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J1=2,1 Hz, J2=8,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, J1=2,0 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,01 (bs, 2H), 2,78 (dd, J1=5,6 Hz, J2=13,7 Hz, 1H), 2,66 (~t, J=12,9 Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,04 (t, J=7,5 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCI3): δ 172,46, 172,20, 154,48, 148,11,
138,54, 135,94, 132,27, 131,39, 130,19, 129,36, 129,19, 128,60, 125,48, 121,76, 114,03, 60,58, 38,29, 27,90, 18,34, 17,33, 8,77.
3. példa (±)-3-Acetil- 1-(4-amino-3-klór-fenil)-4,5-dihidro8-klór-4-metil-3H-2,3-benzodiazepin
3,93 g (10 mmol) (+)-3-acetil-4,5-dihidro-8-klór-1 (3-klór-4-nitro-fenil)-4-metil-3H-2,3-benzodiazepint 30 cm3 metanol és 30 cm3 diklór-metán elegyében oldunk, majd hozzáadunk 3,0 g nedves Raney-nikkel-katalizátort és élénk keverés mellett 1,7 cm3 (35 mmol) 98%-os hidrazinhidrátot. További 45 perces keverés után a katalizátort kiszűrjük, diklór-metánnal átmossuk, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 50 cm3 vízzel eldörzsölve megszilárdítjuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon etil-acetát-hexán eleggyel kromatográfiásan megtisztítjuk, és a terméket etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítjuk. így 1,08 g (30%) sárga cím szerinti vegyületet kapunk, amely 143-144 °C-on olvad. Elemanalízis: C18H17CI2N3O (362,262) számított: C 59,68%, H 4,73%, N 11,60%,
Cl 19,57% mért: C 59,09%, H 4,85%, N 11,24%,
Cl 19,11% 1H-NMR (CDCI3): δ 7,65 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,23 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,44 (bs, 2H), 2,83 (dd, J1=5,1 Hz, J2=13,9 Hz, 1H), 2,66 (dd, J1=11,4 Hz, J2=13,8 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,26 (d, J=6,4 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCI3): δ 169,88, 168,02, 145,71, 138,52, 135,15, 132,54, 130,47, 130,37, 129,69, 129,27, 128,69, 126,81, 119,01, 114,88, 60,31, 38,21,
22,68, 18,44.
HU 225 100 Β1
4. példa (±)-3-Acetil-1 -(4-amino-3-metil-fenil)-4,5-dihidro- 7,8-diklór-4-metil-3H-2,3-benzodiazepin
4,06 g (10 mmol) (±)-3-acetil-4,5-dihidro-7,8-diklór1-(3-metil-4-nitro-fenil)-4-metil-3H-2,3-benzodiazepint 55 cm3 metanol és 55 cm3 diklór-metán elegyében oldunk, majd hozzáadunk 3,0 g nedves Raney-nikkel-katalizátort és élénk keverés mellett 1,7 cm3 (35 mmol) 98%-os hidrazinhidrátot. További 45 perces keverés után a katalizátort kiszűrjük, diklór-metánnal átmossuk, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 50 cm3 vízzel eldörzsölve megszilárdítjuk. A nyersterméket etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítjuk. így 3,27 g (87%) okkersárga cím szerinti vegyületet kapunk, amely 127-129 °C-on olvad.
Elemanalízis: C19H19CI2N3O (376,289) számított: C 60,65%, H 5,09%, N 11,17%,
Cl 18,84% mért: C 59,74%, H 5,07%, N 10,98%,
Cl 18,62% 1H-NMR (CDCI3): δ 7,45 (~s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (dd, J1=2,0 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,02 (bs, 2H), 2,77 (dd, J1=5,5 Hz, J2=13,8 Hz, 1H), 2,65 (dd, J1=11,8 Hz, J2=13,5 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,29 (d, J=6,4 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCI3): δ 169,40, 148,25, 139,93, 134,23, 134,08, 131,42, 130,73, 130,56, 129,93, 129,15, 125,24, 121,86, 114,09, 60,07, 38,10, 22,60, 18,30,
17,32.
5. példa (±)-1-(4-Amino-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-7,8-diklór4-metil-3-propionil-3H-2,3-benzodiazepin
4,2 g (10 mmol) (±)-4,5-dihidro-7,8-diklór-4metil-1-(3-metil-4-nitro-fenil)-3-propionil-3H-2,3benzodiazepint 40 cm3 metanol és 40 cm3 diklór-metán elegyében oldunk, majd hozzáadunk 3,0 g nedves Raney-nikkel-katalizátort és élénk keverés mellett
1,7 cm3 (35 mmol) 98%-os hidrazinhidrátot. További 45 perces keverés után a katalizátort kiszűrjük, diklór-metánnal átmossuk, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 50 cm3 vízzel eldörzsölve megszilárdítjuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon etil-acetát-hexán eleggyel kromatográfiásan megtisztítjuk, és a terméket acetonitrilből átkristályosítjuk. így 1,99 g (56%) világossárga cím szerinti vegyületet kapunk, amely 106-108 °C-on olvad.
Elemanalízis: C20H2iCI2N3O (390,316) számított: C61,55%, H 5,42%, N 10,77%,
Cl 18,17% mért: C 60,68%, H 5,52%, N 10,47%,
Cl 17,90% 1H-NMR (CDCI3): δ 7,45 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (dd, J1=2,1 Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,67 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,02 (bs, 2H), 2,77 (dd, J1=5,6 Hz, J2=13,8 Hz, 1H), 2,64 (dd, J1=11,9 Hz, J2=13,6 Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,04 (t, J=7,5 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCI3): δ 172,63, 171,10, 148,22, 140,02, 134,20, 131,40, 130,66, 130,44, 129,90, 129,12, 125,28, 121,86, 114,10, 60,21, 38,12, 27,92, 18,32, 17,34, 8,77.
6. példa (+)-3-Acetil-1-(4-amino-3-klór-fenil)-4,5-dihidro-7,8-diklór-4-metil-3H-2,3-benzodiazepin
4,26 g (10 mmol) (±)-3-acetil-4,5-díhidro-7,8-diklór1-(3-klór-4-nitro-fenil)-4-metil-3H-2,3-benzodiazepint 40 cm3 metanol és 40 cm3 diklór-metán elegyében oldunk, majd hozzáadunk 3,0 g nedves Raney-nikkel-katalizátort és élénk keverés mellett 1,7 cm3 (35 mmol) 98%-os hidrazinhidrátot. További 45 perces keverés után a katalizátort kiszűrjük, diklór-metánnal átmossuk, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 50 cm3 vízzel eldörzsölve megszilárdítjuk. A nyersterméket acetonitrilből átkristályosítjuk. így 2,80 g (71%) vajszínű cím szerinti vegyületet kapunk, amely 208-210 °C-on olvad.
Elemanalízis: C18H16CI3N3O (396,707) számított: C 54,50%, H4,07%, N 10,59%,
Cl 26,81% mért: C 54,26%, H4,14%, N 10,48%,
Cl 26,28% 1H-NMR (CDCI3): δ 7,62 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (dd, J1=2,0 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,48 (bs, 2H), 2,82 (dd, J1=5,1 Hz, J2=13,9 Hz, 1H), 2,66 (dd, J1=11,2 Hz, J2=13,8 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,25 (d, J=6,4 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCI3): δ 170,03, 166,60, 145,80, 139,93, 134,45, 133,34, 130,88, 130,52, 130,29, 130,18, 129,17, 126,53, 119,00, 114,88, 59,79, 37,99,
22,68, 18,42.
7. példa (±)-3-Acetil-1-(4-amino-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-4-metil-8-metoxi-3H-2,3-benzodiazepin
4,46 g (10 mmol) (±)-3-acetil-7-bróm-4,5-dihidro-1(3-metil-4-nitro-fenil)-4-metil-8-metoxi-3H-2,3-benzodiazepint 190 cm3 metil-celloszolvban oldunk, hozzáadunk 2,1 g (15 mmol) kálium-karbonátot és 1,8 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort, majd élénk keverés mellett 1,95 cm3 (40 mmol) 98%-os hidrazinhidrátot. A reacióelegyet 100 °C-on 1 órát keverjük, azután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 50 cm3 vízzel eldörzsölve megszilárdítjuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon etil-acetát-hexán eleggyel kromatográfiásan megtisztítjuk, és a terméket acetonitrilből átkristályosítjuk. így 1,6 g (47%) krémszínű cím szerinti vegyületet kapunk, amely 169-171 °C-on olvad.
Elemanalízis: C20H23N3O2 (337,425) számított: C 71,19%, H 6,87%, N 12,45% mért: C71,69%, H 6,74%, N 12,34% 1H-NMR (CDCI3): δ 7,51 (bs, 1H), 7,33 (dd, J1=1,8 Hz,
J2=8,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J1=2,9 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J=8,1 Hz, 1H),
6,65 (d, J=2,6 Hz, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,97 (bs, 2H),
HU 225 100 Β1
2,72 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,6 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCI3): δ 168,89, 158,06, 147,91, 135,19, 132,25, 131,59, 129,36, 129,02, 125,98, 121,67, 115,67,114,79,114,00, 60,69, 55,49, 38,03, 22,59,
18,32, 17,29.
8. példa (±)-3-Acetil-1-(4-amino-3-klór-fenil)-4,5-dihidro-4-metil-8-metoxi-3H-2,3-benzodiazepln
4,66 g (10 mmol) (±)-3-acetil-7-bróm-4,5-dihidro-1(3-klór-4-nitro-fenil)-4-metil-8-metoxi-3H-2,3-benzodiazepint 190 cm3 metil-celloszolvban oldunk, hozzáadunk 2,1 g (15 mmol) kálium-karbonátot és 1,8 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort, majd élénk keverés mellett 1,95 cm3 (40 mmol) 98%-os hidrazinhidrátot. A reacióelegyet 90 °C-on 0,5 órát keverjük, azután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 50 cm3 vízzel eldörzsölve megszilárdítjuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon etil-acetát-hexán eleggyel kromatográfiásan megtisztítjuk, és a terméket etanolból átkristályosítjuk. így 1,1 g (30%) törtfehér színű cím szerinti vegyületet kapunk, amely 152-155 °C-on olvad.
Elemanalízis: CigH2oCIN302 (357,840) számított: C 63,77%, H 5,63%, N 11,74%,
Cl 9,91% mért: C 63,70%, H5,61%, N 11,51%,
Cl 9,86% 1H-NMR (CDCI3): δ 7,67 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J1=1,8 Hz, J2=8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, J1=2,6 Hz, J2=8,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J=2,9 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,46 (bs, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,80 (dd, J1=5,1 Hz, J2=13,9 Hz, 1H), 2,63 (dd, J1=11,7 Hz, J2=13,9 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,29 (d, J=6,2 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCI3): δ 158,12, 145,56, 134,48, 132,25,
130,55, 129,38, 129,28, 118,86, 115,84, 114,80,
114,68, 60,66, 55,49, 37,91,22,67, 18,42.
9. példa (±)-3-Acetil-1-(4-amino-3-metil-fenil)-4,5-dihidm-7-klór-4-metil-3H-2,3-benzodiazepin
3,7 g (10 mmol) (+)-3-acetil-4,5-dihidro-7-klór-4metil-1-(3-metil-4-nitro-fenil)-3H-2,3-benzodiazepint 80 cm3 metanol és 33 cm3 diklór-metán elegyében oldunk, majd hozzáadunk 3,0 g nedves Raney-nikkel-katalizátort és élénk keverés mellett 1,7 cm3 (35 mmol) 98%-os hidrazinhidrátot. További 45 perces keverés után a katalizátort kiszűrjük, diklór-metánnal átmossuk, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 50 cm3 vízzel eldörzsölve megszilárdítjuk. A nyersterméket etil-acetát-hexán 1:2 elegyből átkristályosítjuk. így 2,88 g (84%) okkersárga cím szerinti vegyületet kapunk, amely 200-205 °C-on olvad.
Elemanalízis: CigH20CIN3O (341,844) számított: C 66,76%, H 5,90%, N 12,29%,
Cl 10,37% mért: C 65,63%, H6,07%, N 12,03%,
Cl 10,58% 1H-NMR (CDCI3): δ 7,45 (s, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,07 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,00 (bs, 2H), 2,77 (dd, J1=5,6 Hz, J2=13,7 Hz, 1H), 2,68 (t, J=12,8 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,3 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCI3): δ 172,54, 169,11, 148,08, 141,85, 136,09, 132,62, 131,54, 130,32, 129,16, 128,22, 126,63, 125,68, 121,69, 114,00, 60,30, 38,67,
22,55, 18,34, 17,29.
10. példa (±)-3-Acetil-1 -(4-amino-3-klér-fenil)-7-bróm-4,5-dihidro-4-metil-8-metoxi-3H-2,3-benzodiazepin
4,66 g (10 mmol) (±)-3-acetil-7-bróm-4,5-dihidro-1(3-klór-4-nitro-fenil)-4-metil-8-metoxi-3H-2,3-benzodiazepint 45 cm3 metanol és 45 cm3 diklór-metán elegyében oldunk, majd hozzáadunk 3,0 g nedves Raney-nikkel-katalizátort és élénk keverés mellett 1,7 cm3 (35 mmol) 98%-os hidrazinhidrátot. További 45 perces keverés után a katalizátort kiszűrjük, diklór-metánnal átmossuk, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 50 cm3 vízzel eldörzsölve megszilárdítjuk. A nyersterméket 50 ml acetonitrilben forralva tisztítjuk. így 3,52 g (81%) törtfehér cím szerinti vegyületet kapunk, amely 235-237 °C-on olvad.
Elemanalízis: C19H19BrCIN3O2 (436,740) számított: C 52,25%, H 4,39%, N 9,62%,
IHIg (Cl) 16,24% mért: C51,04%, H 4,34%, N 9,39%,
IHIg (Cl) 16,16% 1H-NMR (CDCI3): δ 7,65 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (dd, J1=1,8 Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,46 (bs, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,77 (dd, J1 =5,1 Hz, J2=14,1 Hz, 1H), 2,62 (dd, J1=11,4 Hz, J2=13,9 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,25 (d, J=6,3 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCI3): δ 169,77, 168,18, 154,48, 145,64, 133,71, 133,50, 133,04, 130,45, 129,25, 126,94, 118,89, 114,81, 114,08, 112,42, 60,48, 56,52, 37,54, 22,74, 18,43.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű 2,3-benzodiazepinszármazék, ahol
    X jelentése hidrogénatom, klóratom vagy metoxicsoport,
    Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
    Z jelentése metilcsoport vagy klóratom,
    R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy
    -NR1 R2 általános képletű csoport, ahol
    R1 és R2 jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti 2,3-benzodiazepinszármazék, ahol
    X jelentése klóratom,
    HU 225 WO B1
    Y jelentése hidrogénatom, klóratom vagy brómatom, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    Z jelentése az 1. igénypontban megadott, és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti 2,3-benzodiazepinszármazék, ahol
    Y jelentése hidrogénatom vagy klóratom,
    R jelentése metilcsoport,
    X és Z jelentése a 2. igénypontban megadott, és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  4. 4. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy (I) általános képletű 2,3-benzodiazepinszármazékot, ahol X, Y, Z és R jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazza a szokásos vivőanyag(ok) mellett.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy (I) általános képletű 2,3-benzodiazepinszármazékot, ahol X, Y, Z és
    R jelentése a 2. igénypontban megadott, vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazza.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy (I) általános
    5 képletű 2,3-benzodiazepinszármazékot, ahol X, Y, Z és R jelentése a 3. igénypontban megadott, vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazza.
  7. 7. Az (I) általános képletű 2,3-benzodiazepinszármazék, ahol X, Y, Z és R jelentése az 1. igény10 pontban megadott, vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sója felhasználása akut és krónikus neurodegenerációval járó tünetek, különösen Parkinson-kór, Alzheimer-kór, amiotrofikus laterálszklerózis, gutaütés, akut fejsérülés, epilepszia, skizofrénia kezelésére,
    15 görcsoldásra, fájdalomcsillapításra, hányás befolyásolására, migrén ellen, vizelési problémák kezelésére, gyógyszer-visszavonási tünetek enyhítésére szolgáló vagy anxiolitikus hatású gyógyászati készítmény előállítására.
HU0004994A 2000-12-21 2000-12-21 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk HU225100B1 (hu)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0004994A HU225100B1 (hu) 2000-12-21 2000-12-21 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
US10/450,898 US7189711B2 (en) 2000-12-21 2001-12-19 2, 3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as the active ingredient
EA200300691A EA005867B1 (ru) 2000-12-21 2001-12-19 Производные 2,3-бензодиазепина и фармацевтические композиции, содержащие эти производные в качестве активного ингредиента
ES01271364T ES2225412T3 (es) 2000-12-21 2001-12-19 Nuevos derivados de 2,3-benzodiazepina y composiciones farmaceuticas que contienen dichos derivados como principio activo.
CA2431761A CA2431761C (en) 2000-12-21 2001-12-19 Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as the active ingredient
PT01271364T PT1351942E (pt) 2000-12-21 2001-12-19 Novos derivados da 2,3-benzodiazepina e composicoes farmaceuticas contendo os mesmos como o ingrediente activo
EP01271364A EP1351942B1 (en) 2000-12-21 2001-12-19 Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as the active ingredient
ROA200300539A RO121268B1 (ro) 2000-12-21 2001-12-19 Derivaţi de 2,3-benzodiazepină şi compoziţii farmaceutice care îi conţin ca ingredient activ
UA2003076874A UA74615C2 (en) 2000-12-21 2001-12-19 2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing these derivatives as active ingredient
PCT/HU2001/000151 WO2002050044A1 (en) 2000-12-21 2001-12-19 Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as the active ingredient
JP2002551541A JP4201252B2 (ja) 2000-12-21 2001-12-19 新規な２，３−ベンゾジアゼピン誘導体及び該誘導体を有効成分として含有する医薬組成物
DK01271364T DK1351942T3 (da) 2000-12-21 2001-12-19 Nye 2,3-benzodiazepinderivater og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse som den aktive bestanddel
AU2002217356A AU2002217356A1 (en) 2000-12-21 2001-12-19 Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as the active ingredient
PL362029A PL211495B1 (pl) 2000-12-21 2001-12-19 Pochodne 2,3-benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne jako składnik aktywny i ich zastosowanie
TR2004/02493T TR200402493T4 (tr) 2000-12-21 2001-12-19 Yeni 2,3-benzodiazepin türevleri ve aktif bileşen olarak bunları içeren farmasötik bileşimler.
DE60104448T DE60104448T2 (de) 2000-12-21 2001-12-19 "neue 2,3-benzodiazepinderivate und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese verbindungen als wirkstoff enthalten"
AT01271364T ATE271548T1 (de) 2000-12-21 2001-12-19 ßNEUE 2,3-BENZODIAZEPINDERIVATE UND PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN, DIE DIESE VERBINDUNGEN ALS WIRKSTOFF ENTHALTENß
SK788-2003A SK286620B6 (sk) 2000-12-21 2001-12-19 2,3-Benzodiazepínové deriváty, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom
CZ20031680A CZ301371B6 (cs) 2000-12-21 2001-12-19 2,3-Benzodiazepinové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice je obsahující
BG107932A BG66199B1 (bg) 2000-12-21 2003-06-20 2,3-беhзодиазепинови производни и фармацевтични състави, които ги съдържат като активен компонент

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0004994A HU225100B1 (hu) 2000-12-21 2000-12-21 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU0004994D0 HU0004994D0 (en) 2001-03-28
HUP0004994A2 HUP0004994A2 (hu) 2002-11-28
HU225100B1 true HU225100B1 (hu) 2006-06-28

Family

ID=89978876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0004994A HU225100B1 (hu) 2000-12-21 2000-12-21 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7189711B2 (hu)
EP (1) EP1351942B1 (hu)
JP (1) JP4201252B2 (hu)
AT (1) ATE271548T1 (hu)
AU (1) AU2002217356A1 (hu)
BG (1) BG66199B1 (hu)
CA (1) CA2431761C (hu)
CZ (1) CZ301371B6 (hu)
DE (1) DE60104448T2 (hu)
DK (1) DK1351942T3 (hu)
EA (1) EA005867B1 (hu)
ES (1) ES2225412T3 (hu)
HU (1) HU225100B1 (hu)
PL (1) PL211495B1 (hu)
PT (1) PT1351942E (hu)
RO (1) RO121268B1 (hu)
SK (1) SK286620B6 (hu)
TR (1) TR200402493T4 (hu)
UA (1) UA74615C2 (hu)
WO (1) WO2002050044A1 (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0302449A3 (en) * 2003-08-04 2005-06-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
AU2006334172A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag Optical isomers of dihydro-2,3-benzodiazepines and their stereoselective synthesis
US9890147B2 (en) * 2012-08-16 2018-02-13 Bayer Pharma Aktiengesellshaft 2,3-benzodiazepines
JP2016521722A (ja) * 2013-06-17 2016-07-25 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換フェニル−２，３−ベンゾジアゼピン

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU191698B (en) * 1984-07-27 1987-03-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines
HU219778B (hu) * 1990-12-21 2001-07-30 Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
DE19604920A1 (de) * 1996-02-01 1997-08-07 Schering Ag Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US5891871A (en) * 1996-03-21 1999-04-06 Cocensys, Inc. Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof
HU9600871D0 (en) * 1996-04-04 1996-05-28 Gyogyszerkutato Intezet New 2,3-benzodiazepine derivatives
HU227128B1 (en) 1999-07-07 2010-07-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New 2,3-benzodiazepine derivatives
RU2325811C2 (ru) 2006-06-28 2008-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фито-Маг" Способ хранения плодоовощной и растениеводческой продукции

Also Published As

Publication number Publication date
DK1351942T3 (da) 2004-11-22
BG66199B1 (bg) 2012-01-31
CZ301371B6 (cs) 2010-02-03
AU2002217356A1 (en) 2002-07-01
EP1351942B1 (en) 2004-07-21
US7189711B2 (en) 2007-03-13
DE60104448T2 (de) 2005-07-28
WO2002050044A1 (en) 2002-06-27
HU0004994D0 (en) 2001-03-28
BG107932A (bg) 2004-02-27
RO121268B1 (ro) 2007-02-28
PL211495B1 (pl) 2012-05-31
PT1351942E (pt) 2004-11-30
JP4201252B2 (ja) 2008-12-24
PL362029A1 (en) 2004-10-18
EP1351942A1 (en) 2003-10-15
CA2431761A1 (en) 2002-06-27
TR200402493T4 (tr) 2004-12-21
EA005867B1 (ru) 2005-06-30
EA200300691A1 (ru) 2003-12-25
CZ20031680A3 (cs) 2003-11-12
US20040092510A1 (en) 2004-05-13
JP2004516284A (ja) 2004-06-03
SK7882003A3 (en) 2003-11-04
SK286620B6 (sk) 2009-02-05
CA2431761C (en) 2010-05-25
HUP0004994A2 (hu) 2002-11-28
DE60104448D1 (de) 2004-08-26
ES2225412T3 (es) 2005-03-16
UA74615C2 (en) 2006-01-16
ATE271548T1 (de) 2004-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5519019A (en) N-acyl-2,3-benzoidazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
HU219778B (hu) Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
NZ512765A (en) 2,3,4,4A-tetrahydro-1H-pyrazino(1,2-A)quinoxalin- 5(6H)one derivatives being 5HT2C agonists
NO310512B1 (no) 5H-Tiazolo [3,2-a] pyrimidinderivater
US6200970B1 (en) 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as AMPA-receptor inhibitors
US5639751A (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders
US5521174A (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith
HU225100B1 (hu) 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
CZ291276B6 (cs) 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, jejich pouľití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
US7098338B2 (en) 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino(1,2-a) quinoxalin-5(6H)one derivatives
US6482819B1 (en) 2,3-benzodiazepine derivatives
KR100818001B1 (ko) 신규한 2,3-벤조디아제핀 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT., HU

Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees