RO121268B1 - Derivaţi de 2,3-benzodiazepină şi compoziţii farmaceutice care îi conţin ca ingredient activ - Google Patents
Derivaţi de 2,3-benzodiazepină şi compoziţii farmaceutice care îi conţin ca ingredient activ Download PDFInfo
- Publication number
- RO121268B1 RO121268B1 ROA200300539A RO200300539A RO121268B1 RO 121268 B1 RO121268 B1 RO 121268B1 RO A200300539 A ROA200300539 A RO A200300539A RO 200300539 A RO200300539 A RO 200300539A RO 121268 B1 RO121268 B1 RO 121268B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- group
- formula
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- benzodiazepine
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 14
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006726 chronic neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 56
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1=NNC=CC2=CC=CC=C21 RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- -1 4-amino-3-methylphenyl Chemical group 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 11
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- VGTXNUCYTLKUSD-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3H-2,3-benzodiazepine Chemical compound CC=1NN=CC2=C(C=1)C=CC=C2 VGTXNUCYTLKUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutyric acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 3
- PHHBPIFFGUWHLE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-benzodiazepin-3-yl)propan-1-one Chemical compound C(CC)(=O)N1N=CC2=C(C=C1)C=CC=C2 PHHBPIFFGUWHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHFUWBVJCSMFAK-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-chlorophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 CHFUWBVJCSMFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 2
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCUOPBSRUHSNFS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-chlorophenyl)-8-methoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 YCUOPBSRUHSNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIXZBQZBYOBODW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(C)=C1 BIXZBQZBYOBODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCCUEAJLLDVYDC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 DCCUEAJLLDVYDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZRISBRPQIFAM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(C)=C1 VYZRISBRPQIFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIHGMUAUCVBFLY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-8-methoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 GIHGMUAUCVBFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXNUKMHILBEEP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 XFXNUKMHILBEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIOLTYUUAWUMIT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 YIOLTYUUAWUMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATPTYIRZYYKXAC-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dichloro-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 ATPTYIRZYYKXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZSKDGXGWIGBFV-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 GZSKDGXGWIGBFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229940127492 Kainate Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N dihydroergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N 0.000 description 1
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la derivaţi de 2,3-benzodiazepină cu formula I ?i la compoziţii farmaceutice care îi conţin ca ingredient activ. Noii compu?i prezintă activităţi antispasmotice, miorelaxante ?i neuroprotectoare. În formula I, X reprezintă un atom de hidrogen, un atom de clor sau ogrupare metoxi; Y reprezintă un atom de hidrogensau un atom de halogen; Z reprezintă o grupare metil sau un atom de clor; R reprezintă o grupare alchil C1-4 sau o grupare cu formula -NR1R2, în care R1 ?i R2 reprezintă, în mod independent, unatom de hidrogen, o grupare alchil C1-4, o grupare alcoxi C1-4 sau o grupare cicloalchil C3-6.
Description
Invenția se referă la derivați de 2,3-benzodiazepină și la compoziții farmaceutice care îi conțin ca ingredient activ, compuși care prezintă activitate ca antagonist AMPA necompetitiv, fiind folositori ca antispasmodice, miorelaxante și neuroprotectoare.
Cel mai important neurotransmițător stimulant al sistemului nervos central îl constituie acidul glutamic. Receptorii neurotransmițători ai acidului glutamic pot fi împărțiți în două grupe: receptori ionotropici (și anume receptori conectați la un canal ionic) și receptori metabotropici. Receptorii ionotropici iau parte aproape la fiecare proces al sistemului nervos central, de exemplu la procesele de învățare, la oricare tip de memorie, în procesele însoțite de neurodegenerare acută și cronică (sau de distrugere celulară). Receptorii ionotropici au rol în simțul durerii, funcția de deplasare, reflexul urinar și, de asemenea, în homeostaza cardiovasculară.
Există două tipuri de receptori ionotropici excitanți: NMDA și receptorii AMPA/kainat. Receptorii AMPA/kainat sunt, în primul rând, responsabili de așa numitele procese sinaptice rapide, în care receptorii NMDA reglează procesele sinaptice lente executate de cele sinaptice rapide. Astfel, antagoniștii receptorilor AMPA/kainat pot avea o influență indirectă asupra funcțiunii receptorilor NMDA. în consecință, diferite procese ale sistemului nervos central și ale întregului organism pot fi reglate de antagoniștii receptorilor AMPA/kainat.
Există două tipuri de antagoniști ai receptorilor AMPA/kainat: antagoniști competitivi și necompetitivi. Datorită caracterului diferit al inhibării, antagoniștii necompetitivi sunt preferați față de antagoniștii competitivi. Primul reprezentant al antagoniștilor necompetitivi a fost 1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilendioxi-5H-2,3-benzodiazepina sintetizată cu circa 15 ani în urmă. De la descoperirea acestui compus, au fost preparate numeroase 2,3-benzodiazepine având efect AMPA/kainat necompetitiv [Donevan S.D. și colab., J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 25-29 (1994); Vizi E.S. și colab., CNS Drug Reviews, 2, 91-126 (1996)].
Utilizarea terapeutică a 2,3-benzodiazepinelor având efect antagonist necompetitiv asupra receptorului AMPA/kainat este extrem de variată. Acestea pot fi utilizate ca agent neuroprotector în cazul diferitelor simptome acute și cronice, însoțite de neurodegenerare (boala Parkinson, boala Alzheimer, atacuri etc.) și în plus pentru ameliorarea multor simptome, de exemplu, în epilepsie, stoparea spasmului, atenuarea durerii, influențarea stării de vomă, schizofrenie, migrenă și, de asemenea, ca agent anxiolitic [Tarnawa I. și Vizi E.S., Restorative Neurol. Neurosci., 13, 41-57 (1998)].
Cererea de brevet HU P 9700688 și cea corespunzătoare GB-P 2311779 au descris, printre altele, derivații de 1-(4-aminofenil)-3-alcanoil-4-metil-3H-2,3-benzodiazepină care ar putea conține, de asemenea, un atom de clor în poziția 7 și/sau 8. Compușii cunoscuți prezintă activitate antispastică, de relaxant muscular și neuroprotectoare și pot fi utilizați în tratamentul afecțiunilor neurologice și psihiatrice. Compușii revendicați în brevetul prezentat mai sus includ 2,3-benzodiazepine în care gruparea fenil care este în poziția 1 conține, pe lângă gruparea amino în poziția 4, de asemenea, un atom de halogen sau o grupare alchil CM în poziția 3. Totuși, astfel de compuși nu au fost exemplificați și nu au fost descrise date de identificare și nici efectul biologic al acestora.
în experimentele pe animale, ale autorilor prezentei invenții, s-a găsit că în timpul metabolismului care a avut loc în organismul animal după administrarea compușilor cunoscuți de mai sus, la început, gruparea amino din poziția 4 a ciclului benzenic a fost acetilată la poziția 1. (în descriere, această reacție a fost numită N-acetilare). Datorită N-acetilării, efectul terapeutic al compușilor este redus. Deoarece ființele umane pot fi de fenotip acetilator rapid sau lent, este dificil să se determine doza terapeutică corectă pentru tratament. Prin urmare, scopul invenției constă în a găsi derivați de 2,3-benzodiazepină caracterizați prin viteza scăzută a acetilării, deoarece în acest caz ființele umane fiind de fenotip acetilator rapid sau, respectiv, lent, pot fi tratate în mod esențial cu aceeași doză de ingredient activ.
RO 121268 Β1
S-a găsit că problema enunțată mai sus este rezolvată de derivații de 2,3-benzo- 1 diazepină cu formula:
în care
X reprezintă un atom de hidrogen, un atom de clor sau o grupare metoxi, 13
Y reprezintă un atom de hidrogen sau un atom de halogen,
Z reprezintă o grupare metil sau un atom de clor, 15
R reprezintă o grupare alchil CM sau o grupare cu formula -NR1R2, în care R1 și R2 reprezintă, în mod independent, un atom de hidrogen, o grupare alchil 17 C^, o grupare alcoxi sau o grupare cicloalchil C3_6 și sărurile acestora de adiție cu un acid, acceptabile farmaceutic. 19
Un alt obiect al invenției este o compoziție farmaceutică care cuprinde un derivat de 2,3-benzodiazepină cu formula I, în care X, Y, Z și R sunt definiți în revendicarea 1 sau o 21 sare de adiție de acid a acestuia, acceptabilă farmaceutic, ca ingredient activ cu adaos de purtător(i) uzuali. 23
Invenția se referă și la utilizarea unui derivat de 2,3-benzodiazepină cu formula I, în care X, Y, Z și R sunt definiți în revendicarea 1, sau o sare de adiție de acid a acestuia, 25 acceptabilă farmaceutic, pentru prepararea unei compoziții farmaceutice cu efect anxiolitic sau adecvate pentru tratamentul simptomelor însoțite de neurodegenerare acută și cronică, 27 în special boala Parkinson, boala Alzheimer, scleroza amiotropică laterală, atacuri, leziuni acute la cap, în epilepsie și schizofrenie, spasmoliză, atenuarea durerii, în influențarea stării 29 de vomă, în cazul migrenelor pentru tratamentul problemelor de urinare sau pentru atenuarea simptomelor în lipsă de medicamente. 31
Este surprinzător faptul că problema indicată mai sus poate fi rezolvată prin compușii invenției, în care gruparea fenil care este în poziția 1 a conținut, de asemenea, o grupare 33 metil sau un atom de clor în poziția orto față de gruparea amino în poziția 4, întrucât substituția în orto a redus semnificativ N-acetilarea. Datorită împiedicării N-acetilării, unele efecte ale 35 compușilor noi sunt mai puternice și sunt mai persistente pe o perioadă mai lungă decât cele ale compușilor cunoscuți, corespunzători, în experimentele pe animale. 37
Experiența autorilor invenției se bazează pe următoarele experimente în care au fost utilizați compușii noi, menționați mai jos, cu formula I și analogii lor 1-(4-aminofenil) cores- 39 punzători, cunoscuți drept compuși de referință:
= compusul din exemplul 1, și anume 3-acetil-1-(4-amino-3-metilfenil)-4,5-dihidro-8- 41 cloro-4-metil-3H-2,3-benzodiazepină,
1a = analogul 1 -(4-aminofenil), și anume 3-acetil-1 -(4-aminofenil)-4,5-dihidro-8-cloro- 43 4-metil-3H-2,3-benzodiazepină, = compusul din exemplul 2, și anume 1-(4-amino-3-metilfenil)-4,5-dihidro-8-cloro-4- 45 metil-3-propionil-3H-2,3-benzodiazepină,
2a = analogul 1 -(4-aminofenil), și anume 1 -(4-aminofenil)-4,5-dihidro-8-cloro-4-metil- 47
3-propionil-3H-2,3-benzodiazepină,
RO 121268 Β1 = compusul din exemplul 3, și anume 3-acetil-1 -(4-amino-3-clorofenil)-4,5-dihidro-8cloro-4-metil-3H-2,3-benzodiazepină,
3a = analogul 1 -(4-aminofenil), și anume 3-acetiI-1 -(4-aminofenil)-4,5-dihidro-8-cloro-
4-metil-3H-2,3-benzodiazepină, = compusul din exemplul 4, și anume 3-acetil-1-(4-amino-3-metilfenil)-4,5-dihidro7,8-dicloro-4-metil-3H-2,3-benzodiazepină,
4a = analogul 1-(4-aminofenil), și anume 3-acetil-1-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-7,8dicloro-4-metil-3H-2,3-benzodiazepină, = compusul din exemplul 5, și anume 1-(4-amino-3-metilfenil)-4,5-dihidro-7,8dicloro-4-metil-3-propionil-3H-2,3-benzodiazepină,
5a = analogul 1-(4-aminofenil), și anume 1-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-7,8-dicloro-4metil-3-propionil-3H-2,3-benzodiazepină.
Reducerea vitezei N-acetilării datorate substituției orto.
Au fost incubate secțiuni de ficat de la șobolani Wistar în soluție Krebs-Ringer oxigenată la 37°C, în prezența a 50 μΜ de derivat de 2,3-benzodiazepină examinat. La începutul examinării, s-au luat 0,5 ml părți alicote și apoi după 30 și 60 min. Proteinele din plasmă au fost precipitate cu acid percloric și, după alcalinizare, derivații de 2,3-benzodiazepină au fost extrași cu cloroform. Soluțiile de cloroform au fost evaporate la sec și reziduul a fost dizolvat în eluantul corespunzător. Derivatul de 2,3-benzodiazepină utilizat și metabolitul N-acetil al acestuia s-au determinat prin cromatografie lichidă de înaltă presiune (Beckman System Gold HPLC, coloană C-18 cu fază inversată), utilizând un detector UV (la 240 nm). S-au utilizat diverși eluanți pentru separarea optimă a compușilor. în cazul compusului conform exemplului 1 și analogul 1-(4-aminofenil) corespunzător, eluantul a constat dintr-un amestec de 50% acid heptafluorobutiric 2 mM, 25% metanol și 25% acetonitril. Pentru compusul conform exemplului 3 și analogul 1 -(4-aminofenil) corespunzător, eluantul a constat dintr-un amestec de 50% acid heptafluorobutiric 2/mM, 20% metanol și 30% acetonitril. Pentru compusul conform exemplului 4 și analogul 1-(4-aminofenil) corespunzător, eluantul a constat dintr-un amestec de 50% acid heptafluorobutiric 2 mM și 50% acetonitril.
Procentul conținutului de N-acetil metabolit al probei prelevate într-un anumit moment a fost calculat prin împărțirea de o sută de ori a suprafeței maximului metabolitului la suma suprafețelor maximului derivatului de 2,3-benzodiazepină utilizat și a N-acetilmetabolitului. Rezultatele obținute sunt prezentate în tabelul 1, în care sunt indicate concentrațiile după 0, 30 și 60 min.
Tabelul 1
| Compus utilizat (Exemplul nr.) | Timp de incubare (min) | Cantitate de N-acetilmetabolit, % |
| 1 | 0 | 0 |
| 1 | 30 | 2 |
| 1 | 60 | 6 |
| 1a | 0 | 0 |
| 1a | 30 | 18 |
| 1a | 60 | 31 |
| 3 | 0 | 0 |
RO 121268 Β1
Tabelul 1 (continuare)
| Compus utilizat (Exemplul nr.) | Timp de incubare (min) | Cantitate de N-acetilmetabolit, % |
| 3 | 30 | 1 |
| 3 | 60 | 1 |
| 3a | 0 | 0 |
| 3a | 30 | 18 |
| 3a | 60 | 31 |
| 4 | 0 | 0 |
| 4 | 30 | 0 |
| 4 | 60 | 4 |
| 4a | 0 | 0 |
| 4a | 30 | 17 |
| 4a | 60 | 31 |
Compușii cu formula I examinați, așa cum se observă din tabelul 1, sunt N-acetilați doar la o rată neglijabilă în timp de o oră, în contrast cu analogii 1 -(4-aminofenil) corespunzători, unde cantitatea de N-acetil metabolit este, în general, de 31 % într-o oră. Astfel, prezența unei grupări metil sau a unui atom de clor în poziția orto față de gruparea amino inhibă în mod semnificativ, acetilarea grupării amino.
Efect neuroprotector, în cazul ischemiei cerebrale globale, indusă cu clorură de magneziu, la șoareci
Examinarea a fost realizată pe grupuri constând din 10 șoareci masculi NMRI, cântărind 20...25 g. Compușii de examinat au fost dizolvați într-un amestec de 5 volume de soluție apoasă de acid clorhidric 5M și 95 volume de apă, apoi valoarea pH-ului soluției a fost corectată la 3, prin adăugare de soluție apoasă de hidroxid de sodiu 1M. Soluția obținută a fost administrată intraperitoneal într-un volum de 10 ml/kg. Fiecare compus a fost testat la niveluri de dozare mărite de 4 ori și un alt grup de animale a fost tratat numai cu purtător (acesta din urmă fiind grupul martor). La 30 min după tratament, tuturor șoarecilor li s-a administrat o injecție intravenoasă cu soluție apoasă saturată de clorură de magneziu într-un volum de 5 ml/kg. Această injecție a determinat imediat un stop cardiac și ischemie cerebrală completă. Mărirea timpului de supraviețuire (adică intervalul dintre injectarea cu clorură de magneziu și ultima respirație observabilă) a fost considerată ca o măsură a efectului neuroprotector conform cu Berga și colab. [Berga P și colab., Synergistic interactions between piracetam and dihydroergocristine in some animal models of cerebral hypoxia and ischaemia, Arzneim.-Forsch., 36,1314-1320 (1986)]. Schimbările procentuale în timpul de supraviețuire s-au calculat în comparație cu cele măsurate la grupul martor și, din valorile obținute, doza care prelungește supraviețuirea cu 50% (PD50) s-a calculat prin analiză de regresie liniară. Rezultatele obținute sunt prezentate în tabelul 2.
RO 121268 Β1
Tabelul 2
| Compus (Exemplul nr.) | PD50 (mg/kg) |
| 1 | 4,6 |
| 1a | 10,4 |
| 4 | 9,0 |
| 4a | 11,0 |
| 4 | 12,3 |
| 5a | 14,6 |
Din tabelul 2 se poate observa că valoarea PDjo a compușilor cu formula I examinați este mai scăzută decât cea a analogilor 1-(4-aminofenil) corespunzători. Aceasta înseamnă că substituentul care este în poziția orto față de gruparea amino intensifică efectul neuroprotector al compușilor.
Durata de acțiune, la șobolani, evaluată din scăderea temperaturii corpului
Cu o săptămână înainte de tratament, 6 șobolani masculi Wistar au fost anesteziați prin administrarea intraperitoneală a 60 mg/kg pentobarbital de sodiu [5-etil-5-(i-metilbutil)barbituratde sodiu]. Utilizând procedee chirurgicale sterile, s-au implantat transmițători de radiotelemetrie tip TL11M2C50-PXT sau TA10TA-F40 (Data Sciences Internațional, St. Paul, Minnesota, USA)în cavitatea peritoneală a animalelor. Transmițătorii au permis monitorizarea continuă a temperaturii din interiorul corpului. După implantare, șobolanii au fost tratați cu un antibiotic (s-a administrat benzatin-benzilpenicilină într-o doză de 1 ml/kg i. m.). [Denumirea chimică a benzatin-benzilpenicilinei: [acid 2S-(2a,5a,66)]-3,3-dimetil-7-oxo-6[(fenoxiacetil)amino]-4-tia-1 -azabibciclo[3.2.0]heptan-2-carboxilic]. Animalele au fost introduse individual, în cuști din plastic, pentru șobolani, tip 2, cu acces liber la hrană și apă de robinet.
Compușii pentru examinare s-au dizolvat într-un amestec de 5 volume de soluție apoasă de acid clorhidric 5M și 95 volume de apă, apoi valoarea pH-ului soluției s-a corectat la 3, prin adăugare de soluție apoasă de hidroxid de sodiu 1M. Soluția obținută a fost administrată intraperitoneal într-un volum de 10 ml/kg.
Semnalele radio emise de către transmițători s-au detectat prin receptori tip RLA1000 sau RLA2000, plasați sub fiecare cușcă. Datele s-au colectat și s-au salvat printr-un sistem de recepție de date computerizat Dataquest IV. Computerul a fost fixat la temperatura probei de corp, timp de 10 s, la fiecare al doilea minut. Valorile medii pentru perioade de 30 min, pe parcursul întregii zile, s-au calculat prin prelucrarea unui program de “avantaj al sortării, din sistemul Dataquest IV. Limitele inferioare și superioare ale procedurii de evaluare au fost stabilite pentru a exclude valorile improbabile biologic. Curbele de temperatură individuală a corpului au fost calculate pentru 6 animale.
Efectul maxim (PE) a fost determinat ca descreșterea maximă în temperatura corpului în comparație cu ultimile valori înainte de tratament (valoare martor). Valorile PE obținute sunt redate în tabelul 3. Utilizând valorile medii, s-a determinat durata de acțiune (D) a compușilor. Aceasta este intervalul de timp de la tratamentul pentru revenirea la temperatura corpului, la nivelul martor. Valorile D obținute sunt prezentate în tabelul 4.
RO 121268 Β1
Tabelul 3
| Compus (Exemplul nr.) | PE.A’C |
| 1 | -2,34 |
| 1a | |
| 2 | -2,04 |
| 2a | -1,87 |
| 4 | -3,09 |
| 4a | -1,72 |
Tabelul 4
| Compus (Exemplul nr.) | D(h) |
| 1 | 20' |
| 1a | |
| 2 | 6 |
| 2a | 4 |
| 4 | 19 |
| 4a | 3,5 |
Din datele expuse în tabelele 3 și 4 se poate observa că scăderea maximă a tempe- 19 raturii corpului este mai mare și durata acțiunii este mai lungă în cazul compușilor care conțin un substituent în poziția orto față de gruparea amino. Aceasta înseamnă că efectul compuși- 21 lor cu formula I este mai puternic și de durată mai lungă decât cel al compușilor cunoscuți.
Compușii cu formula I prezintă activități antispasmodice, relaxante pentru mușchi și 23 neuroprotectoare și pot fi potențial utilizați în tratamentul sau prevenirea oricărei boli sau simptom în care inhibarea receptorilor aminoacizi stimulanți este benefică. Astfel, compușii 25 invenției pot fi în mod avantajos folosiți în oricare caz în care sunt antagoniștii eficienți de tip AMPA/kainat, 2,3-benzodiazepină, necompetitivi, de exemplu, în următoarele boli: ca agent 27 neuroprotectorîn simptomele însoțite de neurodegenerare acută și cronică, boala Alzheimer, scleroza amiotropică laterală, atacuri, leziuni acute la cap, în plus pentru ameliorarea a 29 numeroase simptome, de exemplu, în epilepsie, spasmoliză, atenuarea durerii, în influențarea stării de vomă, în schizofrenie, în cazul migrenelor și problemelor de urinare, precum 31 și pentru atenuarea simptomelor datorită lipsei de medicamente.
în descriere și revendicări, ca atom de halogen se înțelege în special un atom de 33 fluor, atom de clor, atom de brom sau atom de iod, preferabil un atom de clor.
O grupare alchil CM este o grupare metil, o grupare etil, o grupare izopropil, o 35 grupare n-propil, o grupare n-butil, o grupare sec-butil, o grupare izobutil sau terf-butil, preferabil o grupare metil sau etil. 37
O grupare alcoxi este, în general, o grupare metoxi, o grupare etoxi, o grupare izopropoxi, o grupare π-propoxi sau o grupare n-butoxi, preferabil o grupare metoxi. 39
O grupare cicloalchil C3Î este în special o grupare ciclopropil, o grupare ciclopentil sau o grupare ciclohexil. 41
RO 121268 Β1
Sărurile de adiție cu acizi, acceptabile farmaceutic, ale derivaților2,3-benzodiazepinei cu formula I, sunt săruri de adiție de acid netoxice ale compușilor, formate cu acizi anorganici cum sunt acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul sulfuric, acidul fosforic etc. sau cu acizi organici, cum sunt acidul formic, acidul acetic, acidul fumărie, acidul lactic, acidul tartaric, acidul succinic, acidul citric, acidul benzensulfonic, acidul p-toluensulfonic, acidul metansulfonic etc.
Datorită prezenței unui centru chiralic, compușii cu formula I pot fi prezenți sub formă de izomeri optic activi și amestecuri ale acestora. în prezența unor anumiți substituenți, poate exista izomerie sau tautomerie geometrică la compușii cu formula I. Invenția include toți izomerii derivaților de 2,3-benzodiazepină cu formula I și oricare amestecuri ale acestora.
Derivații de 2,3-benzodiazepină preferați sunt cei în care în formula I
X reprezintă un atom de clor,
Y reprezintă un atom de hidrogen, un atom de clor sau un atom de brom,
R reprezintă o grupare alchil C1-4,
Z este o grupare metil sau un atom de clor, și sărurile de adiție de acid ale acestora, acceptabile farmaceutic.
Derivații de 2,3-benzodiazepină în special preferați sunt cei în care în formula I
X reprezintă un atom de clor,
Y reprezintă un atom de hidrogen sau un atom de clor,
R reprezintă o grupare metil,
Z este o grupare metil sau un atom de clor, și sărurile de adiție de acid ale acestora, acceptabile farmaceutic.
Compușii cu formula I pot fi preparați prin procedeele cunoscute din cererea de brevet HU P 9700688. în mod adecvat, un compus cu formula I, în care gruparea amino este înlocuită cu o grupare nitro, este redus într-un mod cunoscut per se, de exemplu cu clorură de staniu (II), ditionit de sodiu sau prin hidrogenare catalitică în prezență de nichel Raney, catalizator de platină sau de paladiu, folosind hidrogen gazos, hidrazină, hidratde hidrazină, acid formic, formiat de trialchilamoniu sau formiat de sodiu ca sursă de hidrogen. Compusul cu formula I, în care gruparea amino este înlocuită cu o grupare nitro, poate fi, de asemenea, preparat prin procedeele cunoscute din cererea de brevet HU P 9700688.
Prin urmare, invenția se referă la o compoziție farmaceutică care conține un derivat de 2,3-benzodiazepină cu formula I sau o sare de adiție de acid acceptabilă farmaceutic a acestuia ca ingredient activ și unul sau mai mulți purtător(i) convenționali.
Compoziția farmaceutică, conform invenției, conține, în general, 0,1 până la 95% în greutate, preferabil 1 până la 50% în greutate, în mod adecvat 5 până la 30% în greutate ingredient activ.
Compoziția farmaceutică, conform invenției, este adecvată pentru administrare orală, parenterală sau rectală sau pentru tratament local și poate fi solidă sau lichidă.
Compozițiile farmaceutice solide, adecvate pentru administrare orală, pot fi pulberi, capsule, tablete, tablete acoperite cu peliculă, microcapsule etc. și pot cuprinde ca purtători agenți de liere cum sunt gelatina, sorbitol, poli(vinilpirolidona) etc.; materiale de umplutură cum sunt lactoza, glucoza, amidonul, fosfatul de calciu etc.; substanțe auxiliare pentru tabletare cum sunt stearat de magneziu, talc, poli(etilenglicol), silice etc.; agenți de umezire precum laurilsulfat de sodiu etc.
Compozițiile farmaceutice lichide, adecvate pentru administrare orală, pot fi soluții, suspensii sau emulsii și pot cuprinde, ca purtător, de exemplu, agenți de suspendare ca gelatina, carboximetilceluloza etc.; emulgatori precum monooleat de sorbitan etc.; solvenți precum apa, uleiuri, glicerina, propilenglicol, etanol etc.; agenți de conservare cum este phidroxibenzoat de metil etc.
RO 121268 Β1
Compozițiile farmaceutice adecvate pentru administrare parenterală constau, în 1 general, din soluții sterile de ingredient activ.
Formele de dozare prezentate mai sus, precum și alte forme de dozare sunt cunos- 3 cute per se, vezi, de exemplu, Remington's Pharmaceutical Sciences, ed. 18, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990). 5
Compozițiile farmaceutice conțin, în general, unități de dozare. O doză specifică pentru pacienți adulți conține 0,1 până la 1000 mg de compus cu formula I sau o sare de adi- 7 ție de acid a acestuia, acceptabilă farmaceutic, calculată pentru 1 kg corp, zilnic. Doza zilnică poate fi administrată în una sau mai multe prize. Doza reală depinde de mai mulți factori și 9 este determinată de către medic.
Compoziția farmaceutică este preparată prin amestecarea unui compus cu formula I 11 sau a unei sări de adiție de acid a acestuia, acceptabilă farmaceutic, cu unul sau mai mulți purtător(i) și transformarea amestecului obținut într-o compoziție farmaceutică, în mod în sine 13 cunoscut. în literatură sunt cunoscute metode uzuale, de exemplu, Remington's Pharmaceutical Sciences, menționat mai sus.15
O compoziție farmaceutică preferată a invenției conține un derivat de 2,3-benzodiazepină cu formula I, în care17
X reprezintă un atom de clor,
Y reprezintă un atom de hidrogen, un atom de clor sau un atom de brom,19
R reprezintă o grupare alchil CM,
Z este o grupare metil sau un atom de clor,21 și sărurile de adiție de acid ale acestora, acceptabile farmaceutic, ca ingredient activ.
Ingredientul activ al unei compoziții farmaceutice, în special preferat, al invenției, este 23 un derivat de 2,3-benzodiazepină cu formula I, în care
X reprezintă un atom de clor,25
Y reprezintă un atom de hidrogen sau un atom de clor,
R reprezintă o grupare metil,27
Z este o grupare metil sau un atom de clor, sau o sare de adiție de acid a acestora, acceptabilă farmaceutic.29
Invenția se referă de asemenea la utilizarea compușilor cu formula I sau a sărurilor acestora de adiție de acid, acceptabile farmaceutic, pentru prepararea unei compoziții farma-31 ceutice cu efect anxiolitic sau adecvate pentru tratamentul simptomelor însoțite de neurodegenerare acută și cronică, în special boala Parkinson, boala Alzheimer, scleroza amiotro- 33 fică laterală, atacuri, leziuni acute la cap, în epilepsie și schizofrenie, spasmoliză, atenuarea durerii, în influențarea stării de vomă, în cazul migrenelor pentru tratamentul problemelor de 35 urinare sau pentru atenuarea simptomelor datorate lipsei de medicamente.
Invenția este în continuare exemplificată prin următoarele exemple. 37
Exemplul 1. (±)-3-acetil-1-(4-amino-3-metilfenil)-4,5-dihidro-8-cloro-4-metil-3H-2,3benzodiazepină 39
Se dizolvă 3,7 g (10 mmoli) de (±)-3-acetil-4,5-dihidro-8-cloro-4-metil-1-(3-metil-4nitrofenil)-3H-2,3-benzodiazepină într-un amestec de 75 cm3 de metanol și 38 cm3 de diclor- 41 metan, apoi se adaugă 3,0 g de catalizator nichel Raney umed și, după agitare puternică,
1,7 cm3 (35 mmoli) de hidrat de hidrazină 98%. Amestecul de reacție este agitat timp de alte 43 45 min, catalizatorul este filtrat, spălat cu diclormetan, filtratul este evaporat și reziduul este frecat cu 50 cm3 de apă, pentru a se obține un material solid. Produsul brut este purificat prin 45 cromatografie pe coloană cu conținut de silicagel și utilizând un amestec de acetat de etil și hexan, apoi produsul este recristalizat din etanol. Astfel, se obțin 1,67 g (49%) de compus 47 din titlu, sub formă de solid galben pal, cu punct de topire la 180-182’C.
RO 121268 Β1
Analiză: pentru C19H20CIN3O (341,844) calculat: C 66,76%, H 5,90%, N 12,29%, CI 10,37%; găsit: C 66,77%, H 5,92%, N 12,13%, CI 10,13%.
1H-RMN (CDCI3): δ 7,48 (d, J=1,3Hz, 1H), 7,35 (dd, 3,=2,1Hz, J2=8,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, 3,=2,0 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,12 (d, 3=2,2Hz, 1H), 6,67 (d, 3=8,3 Hz, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,01 (bs, 2H), 2,79 (dd, 3,=5,5 Hz, J2=13,7 Hz, 1H), 2,65 (dd, 3,=12,0 Hz, 32=13,6 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,30 (d, 3=6,4 Hz, 3H).
13C-RMN(CDCI3): δ 172,14,169,21,148,14,138,46,135,83,132,35,131,43,130,27, 129,40, 129,24, 128,72, 125,45, 121,79, 114,03, 60,47, 38,28, 22,60, 18,32, 17,32.
Exemplul 2. (+)-1-(4-amino-3-metilfenil)-4,5-dihidro-8-cloro-4-metil-3-propionil-3H-
2,3-benzodiazepină
Se dizolvă 3,86 g (10 mmoli) de (±)-4,5-dihidro-8-cloro-4-metil-1 -(3-metil-4-nitrofenil)-
3- propionil-3H-2,3-benzodiazepină într-un amestec de 80 cm3 de metanol și 13 cm3 de diclormetan, apoi se adaugă 3,0 g de catalizator nichel Raney umed și, după agitare puternică,
1,7 cm3 (35 mmoli) de hidrat de hidrazină 98%. Amestecul de reacție este agitat timp de alte 45 min, catalizatorul este filtrat, spălat cu diclormetan, filtratul este evaporat și reziduul este frecat cu 50 cm3 de apă, pentru a se obține un material solid. Produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană cu conținut de silicagel și utilizând un amestec de acetat de etil și hexan, apoi produsul este recristalizat din etanol. Astfel, se obțin 1,99 g (56%) de compus din titlu, sub formă de solid colorat crem, cu punct de topire la 152-154°C.
1H-RMN (CDCI3): δ 7,47 (d, 3=1,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, 31=2,1Hz, 32=8,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, 3,=2,0 Hz, 32=8,2 Hz, 1H), 7,22 (d, 3=8,2 Hz, 1H), 7,10 (d, 3=2,2Hz, 1H), 6,67 (d, 3=8,3 Hz, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,01 (bs, 2H), 2,78 (dd, 3,=5,6 Hz, 32=13,7 Hz, 1H), 2,66 (~t, 3=12,9 Hz, 1H), 2,47 (m,1H), 2,20 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,30 (d, 3=6,4 Hz, 3H), 1,04 (t, 3=7,5 Hz, 3H).
13C-RMN (CDCI3): δ 172,46,172,20,154,48,148,11,138,54,135,94,132,27,131,39, 130,19, 129,36, 129,19, 128,60, 125,48, 121,76, 114,03, 60,58, 38,29, 27,90, 18,34, 17,33,8,77.
Exem pl u 13. (±)-3-acetil-1 -(4-amino-3-clorofenil) -4,5-dihidro-8-cloro-4-metil-3H-2,3benzodiazepină
Se dizolvă 3,93 g (10 mmoli) de (±)-3-acetil-4,5-dihidro-8-cloro-1 -(3-cloro-4-nitrofenil)-
4- metil-3H-2,3-benzodiazepină într-un amestec de 30 cm3 de metanol și 30 cm3 de diclormetan, apoi se adaugă 3,0 g de catalizator nichel Raney umed și, după agitare puternică,
1,7 cm3 (35 mmoli) de hidrat de hidrazină 98%. Amestecul de reacție este agitat timp de alte 45 min, catalizatorul este filtrat, spălat cu diclormetan, filtratul este evaporat și reziduul este frecat cu 50 cm3 de apă, pentru a se obține un material solid. Produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană cu conținut de silicagel și utilizând un amestec de acetat de etil și hexan, apoi produsul este recristalizat din etanol. Astfel, se obțin 1,03 g (30%) de compus din titlu, sub formă de solid galben, cu punct de topire la 143-144’C.
Analiză: pentru C18H17CI2N3O (362,262) calculat: C 59,68%, H 4,73%, N 11,60%, CI 19,57%;
găsit: C 59,09%, H 4,85%, N 11,24%, CI 19,11%.
Ή-RMN (CDCIj): δ 7,65 (d, 3=1,9Hz, 1H), 7,35(m, 2H), 7,23 (d, 3=8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, 3=2,1Hz, 1H), 6,78 (d, 3=8,4 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,44 (bs, 2H), 2,83 (dd, 3,=5.1 Hz, 32=13,9 Hz, 1H), 2,66 (dd, 3,=11,4 Hz, 32=13,8 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,26 (d, 3=6,4 Hz, 3H).
13C-RMN (CDCI3): δ 169,88,168,02,145,71,138,52,135,15,132,54,130,47,130,37, 129,69, 129,27, 128,69, 126,81, 119,01, 114,88, 60,31, 38,21, 22,68, 18,44.
RO 121268 Β1
Exemplul 4. (±)-3-acetil-1-(4-amino-3-metilfenil)-4,5-dihidro-7,8-dicloro-4-metil-3H- 1
2,3-benzodiazepină
Se dizolvă 4,06 g (10 mmoli) de (±)-3-acetil-4,5-dihidro-7,8-dicloro-1 -(3-metil-4-nitro- 3 fenil)-4-metil-3H-2,3-benzodiazepină într-un amestec de 55 cm3 de metanol și 55 cm3 de diclormetan, apoi se adaugă 3,0 g de catalizator nichel Raney umed și, după agitare puter- 5 nică, 1,7 cm3 (35 mmoii) de hidrat de hidrazină 98%. Amestecul de reacție este agitat timp de alte 45 min, catalizatorul este filtrat, spălat cu diclormetan, filtratul este evaporat și 7 reziduul este frecat cu 50 cm3 de apă, pentru a se obține un material solid. Produsul brut este recristalizat dintr-un amestec de acetat de etil și hexan. Astfel, se obțin 3,27 g (56%) de corn- 9 pus din titlu sub formă de solid galben ocru, cu punct de topire la 127-129°C.
Analiză: pentru C19H19CI2N3O (376,289)11 calculat: C 60,65%, H 5,09%, N 11,17%, CI 18,84%;
găsit: C 59,74%, H 5,07%, N 10,98%, CI 18,62%.13 1H-RMN (CDCI3): δ 7,45 (~s,1H), 7,39 (s,1H), 7,28 (dd, 3,=2,0 Hz, J2=8,2 Hz, 1H),
7,22 (s, 1H), 6,67 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,02 (bs, 2H), 2,77 (dd, J,=5,5 Hz, 15 J2=13,8 Hz, 1H), 2,65 (dd, J,=11,8 Hz, J2=13,5, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,29 (d, J=6,4 Hz, 3H).17 13C-RMN(CDCI3): δ 169,40,148,25,139,93,134,23,134,08,131,42,130,73,130,56,
129,93, 129,15, 125,24, 121,86, 114,09, 60,07, 38,10, 22,60, 13,80, 17,32.19
Exemplul 5. (+)-1-(4-amino-3-metilfenil)-4,5-dihidro-7,8-dicloro-4-metil-3-propionil3H-2,3-benzodiazepină21
Se dizolvă 4,2 g (10 mmoli) de (±)-4,5-dihidro-7,8-dicloro-4-metil-1-(3-metil-4-nitrofenil)-3-propionil-3H-2,3-benzodiazepină într-un amestec de 40 cm3 de metanol și 40 cm3 de 23 diclormetan, apoi se adaugă 3,0 g de catalizator nichel Raney umed și, după agitare puternică, 1,7 cm3 (35 mmoli) de hidrat de hidrazină 98%. Amestecul de reacție este agitat timp 25 de alte 45 min, catalizatorul este filtrat, spălat cu diclormetan, filtratul este evaporat și reziduul este frecat cu 50 cm3 de apă, pentru a se obține un material solid. Produsul brut este 27 purificat prin cromatografie pe coloană cu conținut de silicagel și utilizând un amestec de acetat de etil și hexan, apoi produsul este recristalizat din acetonitril. Astfel, se obțin 1,99 g 29 (56%) de compus din titlu, sub formă de solid galben pal, cu punct de topire la 106-108’C.
Analiză: pentru C20H21CI2N3O (390,316)31 calculat: C 61,55%, H 5,42%, N 10,77%, CI 18,17%;
găsit: C 60,68%, H 5,52%, N 10,47%, CI 17,90%.33 1H-RMN (CDCI3): δ 7,45 (d, J=1,1Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (dd, 3,=2.1Hz,
J2=8,3 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,67 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,02 (bs, 2H), 2,77 (dd, 35 J1=5,6 Hz, J2=13,8 Hz, 1H), 2,64 (dd, J,=11,9 Hz, J2=13,6 Hz, 1H), 2,47 (m,1H), 2,20 (m,
1H), 2,20 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,04 (t, J=7,5 Hz, 3H).37 13C-RMN (CDCI3): δ 172,63,171,10,148,22,140,02,134,20,131,40,130,66,130,44,
129,90, 129,12, 125,28, 121,86, 114,10, 60,21,38,12, 27,92, 18,32, 17,34, 8,77.39
Exemplul 6. (±)-3-acetil-1-(4-amino-3-clorofenil)-4,5-dihidro-7,8-dicloro-4-metil-3H-
2,3-benzodiazepină41
Se dizolvă 4,26 g (10 mmoli) de (±)-3-acetil-4,5-dihidro-7,8-dicloro-1 -(3-cloro-4-nitrofenil)-4-metil-3H-2,3-benzodiazepină într-un amestec de 40 cm3 de metanol și 40 cm3 de 43 diclormetan, apoi se adaugă 3,0 g de catalizator nichel Raney umed și, după agitare puternică, 1,7 cm3 (35 mmoli) de hidrat de hidrazină 98%. Amestecul de reacție este agitat timp 45 de alte 45 min, catalizatorul este filtrat, spălat cu diclormetan, filtratul este evaporat și reziduul este frecat cu 50 cm3 de apă, pentru a se obține un material solid. Produsul brut este 47 recristalizat din acetonitril. Astfel, se obțin 2,80 g (71%) de compus din titlu, sub formă de solid culoarea untului, cu punct de topire la 127-129°C. 49
RO 121268 Β1
Analiză: pentru C18H16CI3N3O (396,707) calculat: C 54,50%, H 4,07%, N 10,59%, CI 26,81%; găsit: C 54,26%, H 4,14%, N 10,48%, CI 26,28%.
1H-RMN (CDCI3): δ 7,62 (d, 3=1,9Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (d, 3,=2,0 Hz, 32=8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,48 (bs, 1H), 2,82 (dd, 3,=5,1 Hz, J2=13,9 Hz, 1H), 2,66 (dd, J,=11,2 Hz, J2=13,8 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,25 (d, J=6,4 Hz, 3H).
13C-RMN (CDCI3): δ 170,03,166,60,145,80,139,93,134,45,133,34,130,88,130,52, 130,29, 130,18, 129,17, 126,53, 119,00, 114,88, 59,79, 37,99, 22,68, 18,42.
Exemplul 7. (±)-3-acetil-1-(4-amino-3-metilfenil)-4,5-dihidro-4-metil-8-metoxi-3H-2,3benzodiazepină
Se dizolvă 4,46 g (10 mmoli) de (±)-3-acetil-7-bromo-4,5-dihidro-1-(3-metil-4-nitrofenil)-4-metil-8-metoxi-3H-2,3-benzodiazepină într-un amestec de 190 cm3 de metilcelosolv, apoi se adaugă 2,1 g (15 mmoli) de carbonat de potasiu și 1,8 g de catalizator de paladiu pe cărbune 10% și, după agitare puternică, 1,95 cm3 (40 mmoli) de hidrat de hidrazină 98%. Amestecul de reacție este agitat la 100°C timp de 1 h, catalizatorul este filtrat, filtratul este evaporat și reziduul este frecat cu 50 cm3 de apă, pentru a se obține un material solid. Produsul brut este purificat prin cromatografie pe o coloană cu conținut de silicagel și utilizând un amestec de acetat de etil și hexan, apoi produsul este recristalizat din acetonitril. Astfel, se obțin 1,6 g (47%) de compus din titlu, sub formă de solid colorat crem, cu punct de topire la 169-171’C.
Analiză: pentru C20H23N3O2 (337,425) calculat: C 71,19%, H 6,87%, N 12,45%;
găsit: C 71,69%, H 6,74%, N 12,34%.
1H-RMN (CDCI3): δ 7,51 (bs,1H), 7,33 (dd, 3,=1,8 Hz, 32=8,1 Hz, 1H), 7,19 (d, 3=8,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, 3,=2,9Hz, 32=8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, 3=8,1 Hz, 1H), 6,65 (d, 3=2,6 Hz, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,97 (bs, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,31 (d, 3=6,6 Hz, 3H).
13C-RMN (CDCI3): δ 168,89,158,06,147,91,135,19,132,25,132,25,131,59,129,36, 129,02, 125,98, 121,67, 115,67, 114,79, 114,00, 60,69, 55,49, 38,03, 22,59, 18,32, 17,29.
Exemplul 8. (+)-3-acetil-1-(4-amino-3-clorofenil)-4,5-dihidro-4-metil-8-metoxi-3H-2,3benzodiazepină
Se dizolvă 4,66 g (10 mmoli) de (±)-3-acetil-7-bromo-4,5-dihidro-1-(3-cloro-4-nitrofenil)-4-metil-8-metoxi-3H-2,3-benzodiazepinăîn 190 cm3 de metilcelosolv, apoi se adaugă 2,1 g (15 mmoli) de carbonat de potasiu și 1,8 g de catalizator paladiu pe cărbune 10% și, după agitare puternică, se adaugă 1,95 cm3 (40 mmoli) de hidrat de hidrazină 98%. Amestecul de reacție este agitat la 100°C, timp de 1 h, catalizatorul este filtrat, filtratul este evaporat și reziduul este frecat cu 50 cm3 de apă, pentru a se obține un material solid. Produsul brut este purificat prin cromatografie pe o coloană cu conținut de silicagel și utilizând un amestec de acetat de etil și hexan, apoi produsul este recristalizat din etanol. Astfel, se obțin 1,1 g (30%) de compus din titlu, sub formă de solid alb, cu punct de topire la 152155°C.
Analiză: pentru C19H20CIN3O2 (357,840) calculat: C 63,77%, H 5,63%, N 11,74%, CI 9,91%; găsit: C 63,70%, H 5,61%, N 11,51%, CI 9,86%.
Ή-RMN (CDCIj): δ 7,67(d, 3=1,8Hz, 1H), 7,41 (dd, 3,=1,8 Hz, 32=8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, 3=8,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, 31=2,6Hz, 32=8,1 Hz, 1H), 6,77 (d, 3=8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, 3=2,9 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,46 (bs, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,80 (dd, 3,=5.1 Hz, 32=13,9 Hz, 1H), 2,63 (dd, 3,=11,7 Hz, 32=13,9 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,29 (d, 3=6,2 Hz, 3H).
13C-RMN (CDCI3): δ 158,12,145,56,134,48,132,25,130,55,129,38,129,28,118,86, 115,84, 114,80, 114,68, 60,66, 55,49, 37,91, 22,67, 18,42.
RO 121268 Β1
Exemplul 9. (±)-3-acetil-1-(4-amino-3-metilfenil)-4,5-dihidro-7-cloro-4-metil-3H-2,3- 1 benzodiazepină
Se dizolvă 3,7 g (10 mmoli)de (±)-3-acetil-4,5-dihidro-7-cloro-1-(3-metil-4-nitrofenil)- 3 4-metil-3H-2,3-benzodiazepină într-un amestec de 80 cm3 de metanol și 33 cm3 de diclormetan, apoi se adaugă 3,0 g de catalizator nichel Raney umed și, după agitare puternică, 5 se adaugă 1,7 cm3 (35 mmoli) de hidrat de hidrazină 98%. Amestecul de reacție este agitat timp de alte 45 min, catalizatorul este filtrat, spălat cu diclormetan, filtratul este evaporat și 7 reziduul este frecat cu 50 cm3 de apă, pentru a se obține un material solid. Produsul brut este recristalizat dintr-un amestec 1:2 de acetat de etil și hexan. Astfel, se obțin 2,88 g (84%) de 9 compus din titlu, sub formă de solid galben ocru, cu punct de topire la 200-205°C.
Analiză: pentru C19H20CIN3O (341,844)11 calculat: C 66,76%, H 5,90%, N 12,29%, CI 10,37%;
găsit: C 65,63%, H 6,07%, N 12,03%, CI 10,58%.13 1H-RMN (CDCI3): δ 7,45 (s, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,07 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,66 (d,
J=8,2 Hz, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,00 (bs 1H), 2,77 (dd, 3,=5,62, J2=13,7 Hz, 1H), 2,68 (dd, 15 J=12,8 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,3 Hz, 3H).
13C-RMN(CDCI3): δ 172,54,169,11,148,08,141,85,136,09,132,62,131,54,130,32,17
129,16, 128,22, 126,63, 125,68, 121,69, 114,00, 60,30, 38,67, 22,55, 18,34, 17,29.
Exemplul 10. (±)-3-acetil-1-(4-amino-3-clorofenil)-7-bromo-4,5-dihidro-4-metil-8- 19 metoxi-3H-2,3-benzodiazepină
Se dizolvă 4,66 g (10 mmoli) de (±)-3-acetil-7-bromo-4,5-dihidro-1-(3-cloro-4-nitro- 21 fenil)-4-metil-8-metoxi-3H-2,3-benzodiazepină într-un amestec de 45 cm3 de metanol și 45 cm3 de diclormetan, apoi se adaugă 3,0 g de catalizator nichel Raney umed și, după 23 agitare puternică, se adaugă 1,7 cm3 (35 mmoli) de hidrat de hidrazină 98%. Amestecul de reacție este agitat timp de alte 45 min, catalizatorul este filtrat, spălat cu diclormetan, filtratul 25 este evaporat și reziduul este frecat cu 50 cm3 de apă, pentru a se obține un material solid. Produsul brut este purificat prin fierbere în 50 ml de acetonitril. Astfel, se obțin 3,52 g (81 %)27 de compus din titlu sub formă de solid alb, cu punct de topire la 235-237°C.
Analiză: pentru C19H19BrN3O2 (436,740)29 calculat: C 52,25%, H 4,39%, N 9,62%, ZHIg(CI) 16,24%;
găsit: C 51,04%, H 4,34%, N 9,39%, IHIg(CI) 16,16%.31 1H-RMN (CDCI3): δ 7,65 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (dd, ^=1,8 Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,46 (bs 1H), 3,77 (s, 3H),33
2,77 (dd, 3,=5,1 Hz, J2=14,1 Hz, 1H), 2,62 (dd, J,=11,4 Hz, J2=13,9 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,25(d, J=6,3 Hz, 3H).35 13C-RMN(CDCI3): δ 169,77,168,18,154,48,145,64,133,71,133,50,133,04,130,45, 129,25,126,94,126,63, 118,89,114,81,114,08,112,42, 60,48, 56,52,37,54,22,74,18,43.37
Claims (8)
- Revendicări1. Derivat de 2,3-benzodiazepină cu formula:RO 121268 Β1 în careX reprezintă un atom de hidrogen, un atom de clor sau o grupare metoxi,Y reprezintă un atom de hidrogen sau un atom de halogen,Z reprezintă o grupare metil sau un atom de clor,R reprezintă o grupare alchil sau o grupare cu formula -NR1R2, în care R1 și R2 reprezintă, în mod independent, un atom de hidrogen, o grupare alchil C14, o grupare alcoxi sau o grupare cicloalchil C3^,și sărurile acestora de adiție de acid, acceptabile farmaceutic.
- 2. Derivat de 2,3-benzodiazepină conform revendicării 1, în careX reprezintă un atom de clor,Y reprezintă un atom de hidrogen, un atom de clor sau un atom de brom,R reprezintă o grupare alchil C1j4,Z este definit ca în revendicarea 1, și sărurile acestora de adiție de acid, acceptabile farmaceutic.
- 3. Derivat de 2,3-benzodiazepină conform revendicării 2, în careY reprezintă un atom de hidrogen sau un atom de clor,R reprezintă o grupare metil,X și Z sunt definiți în revendicarea 2, și sărurile acestora de adiție de acid, acceptabile farmaceutic.
- 4. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde un derivat de 2,3-benzodiazepină cu formula I, în care X, Y, Z și R sunt definiți în revendicarea 1, sau o sare de adiție de acid a acestuia, acceptabilă farmaceutic, ca ingredient activ, în asociere cu purtător(i) uzuali(i).
- 5. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde un derivat de 2,3-benzodiazepină cu formula I, în care X, Y, Z și R sunt definiți în revendicarea 2, sau o sare de adiție de acid a acestuia, acceptabilă farmaceutic, ca ingredient activ.
- 6. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde un derivat de 2,3-benzodiazepină cu formula I, în care X, Y, Z și R sunt definiți în revendicarea 3, sau o sare de adiție de acid a acestuia, acceptabilă farmaceutic, ca ingredient activ.
- 7. Utilizarea unui derivat de 2,3-benzodiazepină cu formula I, în care X, Y, Z și R sunt definiți în revendicarea 1, sau o sare de adiție de acid a acestuia, acceptabilă farmaceutic, pentru prepararea unei compoziții farmaceutice cu efect anxiolitic sau adecvată pentru tratamentul simptomelor însoțite de neurodegenerare acută și cronică, în special boala Parkinson, boala Alzheimer, scleroza amiotrofică laterală, atacuri, leziuni acute la cap, în epilepsie și schizofrenie, spasmoliză, atenuarea durerii, în influențarea stării de vomă, în cazul migrenelor, pentru tratamentul problemelor de urinare sau pentru atenuarea simptomelor datorate lipsei de medicamente.
- 8. Utilizarea unui derivat de 2,3-benzodiazepină cu formula I, în care X, Y, Z și R sunt definiți în revendicarea 1, sau o sare de adiție de acid a acestuia, acceptabilă farmaceutic, pentru prepararea unui medicament cu efect anxiolitic sau adecvată pentru tratamentul simptomelor însoțite de neurodegenerare acută și cronică, în special boala Parkinson, boala Alzheimer, scleroza amiotrofică laterală, atacuri, leziuni acute la cap, în epilepsie și schizofrenie, spasmoliză, atenuarea durerii, în influențarea stării de vomă, în cazul migrenelor, pentru tratamentul problemelor de urinare sau pentru atenuarea simptomelor datorate lipsei de medicamente.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0004994A HU225100B1 (hu) | 2000-12-21 | 2000-12-21 | 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk |
| PCT/HU2001/000151 WO2002050044A1 (en) | 2000-12-21 | 2001-12-19 | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as the active ingredient |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO121268B1 true RO121268B1 (ro) | 2007-02-28 |
Family
ID=89978876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200300539A RO121268B1 (ro) | 2000-12-21 | 2001-12-19 | Derivaţi de 2,3-benzodiazepină şi compoziţii farmaceutice care îi conţin ca ingredient activ |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7189711B2 (ro) |
| EP (1) | EP1351942B1 (ro) |
| JP (1) | JP4201252B2 (ro) |
| AT (1) | ATE271548T1 (ro) |
| AU (1) | AU2002217356A1 (ro) |
| BG (1) | BG66199B1 (ro) |
| CA (1) | CA2431761C (ro) |
| CZ (1) | CZ301371B6 (ro) |
| DE (1) | DE60104448T2 (ro) |
| DK (1) | DK1351942T3 (ro) |
| EA (1) | EA005867B1 (ro) |
| ES (1) | ES2225412T3 (ro) |
| HU (1) | HU225100B1 (ro) |
| PL (1) | PL211495B1 (ro) |
| PT (1) | PT1351942E (ro) |
| RO (1) | RO121268B1 (ro) |
| SK (1) | SK286620B6 (ro) |
| TR (1) | TR200402493T4 (ro) |
| UA (1) | UA74615C2 (ro) |
| WO (1) | WO2002050044A1 (ro) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| WO2007077469A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Egis Gyógyszergyár | Optical isomers of dihydro-2,3-benzodiazepines and their stereoselective synthesis |
| EA201590356A1 (ru) * | 2012-08-16 | 2015-07-30 | Байер Фарма Акциенгезельшафт | 2,3-бензодиазепины |
| WO2014202578A1 (de) * | 2013-06-17 | 2014-12-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte phenyl-2,3-benzodiazepine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| DE19604920A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US5891871A (en) * | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| HU9600871D0 (en) * | 1996-04-04 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU227128B1 (en) | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| RU2325811C2 (ru) | 2006-06-28 | 2008-06-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фито-Маг" | Способ хранения плодоовощной и растениеводческой продукции |
-
2000
- 2000-12-21 HU HU0004994A patent/HU225100B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-19 WO PCT/HU2001/000151 patent/WO2002050044A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-19 DK DK01271364T patent/DK1351942T3/da active
- 2001-12-19 RO ROA200300539A patent/RO121268B1/ro unknown
- 2001-12-19 EP EP01271364A patent/EP1351942B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 UA UA2003076874A patent/UA74615C2/uk unknown
- 2001-12-19 PT PT01271364T patent/PT1351942E/pt unknown
- 2001-12-19 TR TR2004/02493T patent/TR200402493T4/xx unknown
- 2001-12-19 DE DE60104448T patent/DE60104448T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 PL PL362029A patent/PL211495B1/pl unknown
- 2001-12-19 SK SK788-2003A patent/SK286620B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 CA CA2431761A patent/CA2431761C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 ES ES01271364T patent/ES2225412T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 EA EA200300691A patent/EA005867B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 JP JP2002551541A patent/JP4201252B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 US US10/450,898 patent/US7189711B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 AT AT01271364T patent/ATE271548T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 AU AU2002217356A patent/AU2002217356A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-19 CZ CZ20031680A patent/CZ301371B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-20 BG BG107932A patent/BG66199B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0004994A2 (hu) | 2002-11-28 |
| BG66199B1 (bg) | 2012-01-31 |
| ATE271548T1 (de) | 2004-08-15 |
| EA200300691A1 (ru) | 2003-12-25 |
| TR200402493T4 (tr) | 2004-12-21 |
| US7189711B2 (en) | 2007-03-13 |
| HU0004994D0 (en) | 2001-03-28 |
| JP2004516284A (ja) | 2004-06-03 |
| PL362029A1 (en) | 2004-10-18 |
| DK1351942T3 (da) | 2004-11-22 |
| DE60104448T2 (de) | 2005-07-28 |
| UA74615C2 (en) | 2006-01-16 |
| DE60104448D1 (de) | 2004-08-26 |
| PT1351942E (pt) | 2004-11-30 |
| EP1351942A1 (en) | 2003-10-15 |
| EP1351942B1 (en) | 2004-07-21 |
| HU225100B1 (hu) | 2006-06-28 |
| AU2002217356A1 (en) | 2002-07-01 |
| SK7882003A3 (en) | 2003-11-04 |
| ES2225412T3 (es) | 2005-03-16 |
| PL211495B1 (pl) | 2012-05-31 |
| EA005867B1 (ru) | 2005-06-30 |
| BG107932A (bg) | 2004-02-27 |
| SK286620B6 (sk) | 2009-02-05 |
| WO2002050044A1 (en) | 2002-06-27 |
| CA2431761C (en) | 2010-05-25 |
| US20040092510A1 (en) | 2004-05-13 |
| CZ301371B6 (cs) | 2010-02-03 |
| JP4201252B2 (ja) | 2008-12-24 |
| CZ20031680A3 (cs) | 2003-11-12 |
| CA2431761A1 (en) | 2002-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200024285A1 (en) | Novel chromone oxime derivative and its use as allosteric modulator of metabotropic glutamate receptors | |
| JP3131767B2 (ja) | 新規な２，３−ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| RO121268B1 (ro) | Derivaţi de 2,3-benzodiazepină şi compoziţii farmaceutice care îi conţin ca ingredient activ | |
| RU2243228C2 (ru) | Новые производные 2,3-бензодиазепина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| PL143070B1 (en) | Method of obtaining novel hidantoine derivatives | |
| US10800776B2 (en) | Fluorine-containing triazolopyridine, and manufacturing method, pharmaceutical composition, and application thereof | |
| WO2023092195A1 (en) | Analogues of mdma for modulating sert, dat, and / or net activity | |
| CN117143027A (zh) | 3-苄氧基-6-羟苯基哒嗪类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN117247358A (zh) | 一种具有hdac6抑制活性的苯并二氮杂卓类化合物及其制备方法和应用 | |
| EP3423444A1 (en) | Novel types of c-3 substituted kinurenic acid derivatives with improved neuroprotective activity | |
| Lote | Synthesis and characterization of dopamine agonist prodrug for symptomatic and neuroprotective treatment of Parkinson's disease |