ES2225412T3 - Nuevos derivados de 2,3-benzodiazepina y composiciones farmaceuticas que contienen dichos derivados como principio activo. - Google Patents
Nuevos derivados de 2,3-benzodiazepina y composiciones farmaceuticas que contienen dichos derivados como principio activo.Info
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Abstract
Derivado de 2, 3-benzodiazepina de la **fórmula** en la que, X representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo metoxilo, Y significa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, Z significa un grupo metilo o un átomo de cloro, R es un grupo alquilo C1-4 o un grupo de la fórmula -NR1R2, en la que R1 y R2 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxilo C1-4 o un grupo cicloalquilo C3-6, y las sales de adición de ácidos farmacéuticamente adecuadas del mismo.
Description
Nuevos derivados de
2,3-benzodiazepina y composiciones farmacéuticas que
contienen dichos derivados como principio activo.
La invención se refiere a nuevos derivados de
2,3-benzodiazepina y a composiciones farmacéuticas
que contienen dichos derivados como principio activo. Debido a su
efecto antagonista de AMPA (ácido
alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol-4-propiónico)
no competitivo, los compuestos novedosos tienen actividades
antiespasmódica, relajante muscular y neuroprotectora.
El neurotransmisor estimulante más importante del
sistema nervioso central consiste en ácido glutámico. Los receptores
de neurotransmisor de ácido glutámico pueden dividirse en dos
grupos: receptores ionotrópicos (es decir, receptores conectados con
un canal iónico) y receptores matabotrópicos. Los receptores
ionotrópicos participan en casi todos los procesos del sistema
nervioso central, por ejemplo, en los procesos de aprendizaje, en
cualquier tipo de memoria, en procesos acompañados por
neurodegeneración aguda o crónica (o destrucción celular). Los
receptores ionotrópicos también desempeñan un papel en la sensación
de dolor, función motora, reflejo miccional y homeostasis
cardiovascular.
Existen dos tipos de receptores estimulantes
ionotrópicos: los receptores de NMDA
(N-metil-D-aspartato)
y los de AMPA/cainato. Los receptores de tipo AMPA/cainato son
responsables, principalmente, de los denominados procesos sinápticos
rápidos, mientras que los receptores de NMDA regulan los procesos
sinápticos lentos preparados por los sinópticos rápidos. Por tanto,
los antagonistas de los receptores de AMPA/cainato pueden tener una
influencia indirecta sobre la función de los receptores de NMDA. En
consecuencia, varios procesos del sistema nervioso central y de todo
el organismo pueden regularse mediante los antagonistas de los
receptores de AMPA/cainato.
Existen dos tipos de antagonistas del receptor de
AMPA/cainato: antagonistas competitivos y no competitivos. Debido al
diferente carácter de la inhibición, se prefieren los antagonistas
no competitivos a los antagonistas competitivos. El primer
representante de los antagonistas no competitivos fue
1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilendioxi-5H-2,3-benzodiazepina
sintetizado hace aproximadamente 15 años. Desde el descubrimiento de
este compuesto, se han preparado numerosas
2,3-benzodiazepinas que tienen un efecto no
competitivo sobre AMPA/cainato [Donevan, S. D. et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 271, 25-29 (1994);
Vizi, E. S. et al., CNS Drug Reviews, 2,
91-126 (1996)].
El uso terapéutico de
2,3-benzodiazepinas que tienen un efecto antagonista
no competitivo sobre el receptor de AMPA/cainato es extremadamente
variado. Puede emplearse como un agente neuroprotector en el caso de
diferentes síntomas agudos o crónicos acompañados por
neurodegeneración (enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer,
accidente cerebrovascular, etc.), además de la mejoría de muchos
síntomas, por ejemplo, en la epilepsia, espasmólisis, alivio del
dolor, inducción del vómito, esquizofrenia, migraña y también como
agente ansiolítico [Tarnawa, I. y Vizi, E. S., Restorative Neurol.
Neurosci., 13, 41-57 (1998)].
La solicitud de patente húngara nº P 97
00688 y la correspondiente patente GB-P nº
2.311.779 describen, entre otros, unos derivados de
1-(4-aminofenil)-3-alcanoil-4-metil-3H-2,3-benzodiazepina
que podrían haber contenido también un átomo de cloro en la posición
7 y/u 8. Los compuestos conocidos tienen actividad antiespasmódica,
relajante muscular y neuroprotectora y pueden utilizarse para el
tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
El alcance de los compuestos reivindicados en la
patente anterior incluye 2,3-benzodiazepinas en las
que el grupo fenilo que está en la posición 1 contiene, además del
grupo amino en la posición 4, también un átomo de halógeno o un
grupo alquilo C_{1-4} en la posición 3. Sin
embargo, no se han puesto ejemplos de tales compuestos y no se han
descrito ni los datos de identificación ni los efectos biológicos de
los mismos.
En los experimentos con animales, se encontró que
durante el metabolismo que tiene lugar en el organismo animal tras
la administración de los compuestos conocidos anteriores, al
principio, se acetiló el grupo amino que está en la posición 4 en el
grupo fenilo en la posición 1. (Más adelante, en la descripción, se
denomina N-acetilación). Debido a la
N-acetilación, se reduce el efecto terapéutico de
los compuestos. Dado que los seres humanos pueden ser de fenotipo
acetilador rápido o lento, es difícil determinar la dosis
terapéutica apropiada en el tratamiento. Por tanto, el objetivo de
la invención es encontrar derivados de
2,3-benzodiazepina caracterizados por una
disminución de la velocidad de acetilación ya que, en este caso, los
seres humanos de fenotipo acetilador rápido o lento,
respectivamente, pueden tratarse esencialmente con la misma dosis de
principio activo.
Se encontró que el objetivo anterior se alcanza
mediante los nuevos derivados de 2,3-benzodiazepina
de la fórmula
en la
que
X representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
cloro o un grupo metoxilo,
Y significa un átomo de hidrógeno o un átomo de
halógeno,
Z significa un grupo metilo o un átomo de
cloro,
R es un grupo alquilo C_{1-4} o
un grupo de la fórmula -NR^{1}R^{2}, en la que
R^{1} y R^{2} representan,
independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-4}, un grupo alcoxilo
C_{1-4} o un grupo cicloalquilo
C_{3-6},
y sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Es sorprendente que el objetivo anterior pudiera
conseguirse mediante los compuestos de la invención en los que el
grupo fenilo que está en la posición 1 contenía también un grupo
metilo o un átomo de cloro en posición orto con respecto al grupo
amino en la posición 4, puesto que la sustitución orto reducía
significativamente la N-acetilación. Debido a la
N-acetilación dificultada, algunos efectos de los
compuestos novedosos son más fuertes y duraderos que los del
compuesto conocido correspondiente en los experimentos con
animales.
Nuestras experiencias se confirman mediante los
siguientes experimentos, en los que se han utilizado los compuestos
novedosos mencionados más adelante de fórmula I y los
correspondientes análogos de 1-(4-aminofenilo) como
compuestos de referencia conocidos:
- 1=
- compuesto del ejemplo 1, es decir, 3-acetil-1-(4-amino-3-metilfenil)-4,5-dihidro-8-cloro-4-metil-3H-2,3-benzodiazepina,
- 1a=
- análogo de 1-(4-aminofenilo), es decir, 3-acetil-1-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-8-cloro-4-metil-3H-2,3-benzodiazepina,
- 2=
- compuesto del ejemplo 2, es decir, 1-(4-amino-3-metilfenil)-4,5-dihidro-8-cloro-4-metil-3-propionil-3H-2,3-benzodiazepina,
- 2a=
- análogo de 1-(4-aminofenilo), es decir, 1-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-8-cloro-4-metil-3-propionil-3H-2,3-benzodiazepina,
- 3=
- compuesto del ejemplo 3, es decir, 3-acetil-1-(4-amino-3-clorofenil)-4,5-dihidro-8-cloro-4-metil-3H-2,3-benzodiazepina,
- 3a=
- análogo de 1-(4-aminofenilo), es decir, 3-acetil-1-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-8-cloro-4-metil-3H-2,3-benzodiazepina,
- 4=
- compuesto del ejemplo 4, es decir, 3-acetil-1-(4-amino-3-metilfenil)-4,5-dihidro-7,8-dicloro-4-metil-3H-2,3-benzodiazepina,
- 4a=
- análogo de 1-(4-aminofenilo), es decir, 3-acetil-1-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-7,8-dicloro-4-metil-3H-2,3-benzodiazepina,
- 5=
- compuesto del ejemplo 5, es decir, 1-(4-amino-3-metilfenil)-4,5-dihidro-7,8-dicloro-4-metil-3-propionil-3H-2,3-benzodiazepina,
- 5a=
- análogo de 1-(4-aminofenilo), es decir, 1-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-7,8-dicloro-4-metil-3-propionil-3H-2,3-benzodiazepina.
Se incubaron cortes de hígado de ratas Wistar en
solución de Krebs-Ringer oxigenada a 37ºC, en
presencia de 50 \muM del derivado de
2,3-benzodiazepina examinado. Se tomaron alícuotas
de 0,5 ml al principio del examen, luego después de 30 y 60 minutos.
Se precipitaron las proteínas plasmáticas con ácido perclórico y,
tras alcalinización, se extrajeron los derivados de
2,3-benzodiazepina con cloroformo. Las disoluciones
en cloroformo se evaporaron hasta sequedad, el residuo se disolvió
en el eluyente correspondiente. Se determinaron el derivado de
2,3-benzodiazepina utilizado y el metabolito con
N-acetilo del mismo mediante cromatografía líquida
de alta resolución (Beckman System Gold HPLC, columna de fase
inversa C-18) utilizando un detector UV (a 240 nm).
Se utilizaron diferentes eluyentes para la separación óptima de los
compuestos. En el caso del compuesto según el ejemplo 1 y el
correspondiente análogo de 1-(4-aminofenilo), el
eluyente consistió en una mezcla de un 50% de ácido
heptafluorobutírico 2 mM, un 25% de metanol y un 25% de
acetonitrilo. Para el compuesto según el ejemplo 3 y el
correspondiente análogo de 1-(4-aminofenilo), el
eluyente consistió en una mezcla de un 50% de ácido
heptafluorobutírico 2 mM, un 20% de metanol y un 30% de
acetonitrilo. Para el compuesto según el ejemplo 4 y el
correspondiente análogo de 1-(4-aminofenilo), el
eluyente consistió en una mezcla de un 50% de ácido
heptafluorobutírico 2 mM y un 50% de acetonitrilo.
Se calculó el porcentaje del contenido de
metabolito con N-acetilo de la muestra tomada a un
cierto tiempo, dividiendo cien veces el área de pico del metabolito
entre la suma de las áreas de pico del derivado de
2,3-benzodiazepina utilizado y el metabolito con
N-acetilo. Los resultados obtenidos se muestran en
la tabla 1, en la que se indican las concentraciones determinadas
tras 0, 30 y 60 minutos.
A partir de la tabla 1, puede observarse que los
compuestos de la fórmula I examinados se N-acetilan
sólo con una velocidad insignificante en 1 hora, al contrario que
los análogos de 1-(4-aminofenilo) correspondientes,
en los que la cantidad del metabolito con N-acetilo
es, en general, del 31% en 1 hora. Por tanto, la presencia de un
grupo metilo o un átomo de cloro en posición orto con respecto al
grupo amino inhibe significativamente la
N-acetilación del grupo amino.
El examen se llevó a cabo en grupos que
consistían en 10 ratones NMRI macho que pesaban 20 - 25 g. Los
compuestos que se iban a examinar se disolvieron en una mezcla de 5
volúmenes de ácido clorhídrico acuoso 5 M y 95 volúmenes de agua,
luego se ajustó el valor de pH de la disolución hasta 3 mediante la
adición de una disolución acuosa 1 M de hidróxido sódico. La
disolución obtenida se administró por vía intraperitoneal en un
volumen de 10 ml/kg. Cada compuesto se probó en cuatro niveles de
dosis creciente y otro grupo de animales se trató sólo con el
vehículo (éste último fue el grupo control). Treinta minutos después
del tratamiento, todos los ratones recibieron una inyección
intravenosa de disolución acuosa saturada de cloruro de magnesio en
un volumen de 5 ml/kg. Esta inyección produjo un paro cardiaco
inmediato e isquemia cerebral completa. El aumento en el tiempo de
supervivencia (es decir, el intervalo entre la inyección de cloruro
de magnesio y el último suspiro observable) se consideró como una
medida del efecto neuroprotector según Berga et al. [Berga,
P. et al., Synergistic interactions between piracetam and
dihydroergocristine in some animal models of cerebral hypoxia and
ischaemia, Arzneim.-Forsch., 36, 1314-1320
(1986)]. Se calcularon los cambios en porcentaje en el tiempo de
supervivencia en comparación con los medidos en el grupo control y,
a partir de los valores obtenidos, se calculó la dosis que prolonga
la supervivencia en un 50% (DP_{50}) mediante análisis por
regresión lineal. Los resultados obtenidos se muestran en la tabla
2.
| Compuesto (Nº de ejemplo) | DP_{50}, en mg/kg |
| 1 | 4,6 |
| 1ª | 10,4 |
| 4 | 9,0 |
| 4ª | 11,0 |
| 5 | 12,3 |
| 5ª | 14,6 |
A partir de la tabla 2, puede observarse que el
valor de DP_{50} de los compuestos de la fórmula I examinados es
inferior al de los correspondientes análogos de
1-(4-aminofenilo). Esto significa que el
sustituyente que está en posición orto con respecto al grupo amino
aumenta el efecto neuroprotector de los compuestos.
Una semana antes de los tratamientos, se
anestesiaron 6 ratas Wistar macho administrándoles 60 mg/kg de
pentobarbital sódico
[5-etil-5-(1-metilbutil)barbiturato
sódico] por vía intraperitoneal. Utilizando procedimientos
quirúrgicos estériles, se implantaron transmisores de
radiotelemetría de tipo TL-11
M2C50-PXT o TA10TA-F40 (Data
Sciences International, St. Paul, Minnesota, EE.UU.) en la cavidad
intraperitoneal de los animales. Los transmisores permitieron la
monitorización continua de la temperatura corporal central. Tras la
implantación, las ratas se trataron con un antibiótico (se
administró bencilpenicilina benzatínica en una dosis de 1 ml/kg
i.m.). [El nombre químico de la bencilpenicilina benzatínica: [ácido
2S-(2\alpha,5\alpha,6\beta)]-3,3-dimetil-7-oxo-6-[(fenoxiacetil)amino]-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico].
Los animales se alojaron individualmente en jaulas para ratas de
plástico de tipo 2 con libre acceso a agua del grifo y
alimentos.
Los compuestos que se iban a examinar se
disolvieron en una mezcla de 5 volúmenes de ácido clorhídrico acuoso
5 M y 95 volúmenes de agua, luego se ajustó el valor de pH de la
disolución hasta 3 mediante la adición de una disolución acuosa 1 M
de hidróxido sódico. La disolución obtenida se administró por vía
intraperitoneal en un volumen de 10 ml/kg.
Se detectaron las señales de radio emitidas por
los transmisores mediante receptores de tipo RLA1000 o RLA2000
situados debajo de cada jaula. Los datos se recogieron y guardaron
mediante un sistema informatizado de recogida de datos Dataquest IV.
El ordenador se fijó para tomar muestras de la temperatura corporal
durante 10 segundos en cada segundo minuto. Se calcularon los
valores medios para periodos de 30 minutos durante todo el día
ejecutando la "utilidad de ordenación" del sistema Dataquest
IV. Los límites superior e inferior de la rutina de evaluación se
fijaron para que excluyeran valores biológicamente improbables. Se
promediaron las curvas de temperatura corporal individuales para los
6 animales.
Se midió el efecto de pico (EP) como la
disminución máxima de la temperatura corporal en comparación con el
último valor antes del tratamiento (valor de control). Los valores
de EP obtenidos se resumen en la tabla 3. Utilizando los valores
medios, se determinó la duración de la acción (D) de los compuestos.
Ésta es el intervalo de tiempo desde el tratamiento hasta que la
temperatura corporal vuelve al nivel de control. Los valores de D
obtenidos se muestran en la tabla 4.
| Compuesto (Nº de ejemplo) | EP, \Delta ºC |
| 1 | -2,34 |
| 1a | |
| 2 | -2,04 |
| 2a | -1,87 |
| 4 | -3,09 |
| 4a | -1,72 |
| Compuesto (Nº de ejemplo) | D en horas |
| 1 | 20 |
| 1a | |
| 2 | 6 |
| 2a | 4 |
| 4 | 19 |
| 4a | 3,5 |
A partir de las tablas 3 y 4, puede observarse
que la disminución máxima en la temperatura corporal es mayor y la
duración de la acción es más prolongada en el caso de los compuestos
que contienen un sustituyente en posición orto con respecto al grupo
amino. Esto significa que el efecto de los compuestos de la fórmula
I es mayor y más prolongado que el de los compuestos conocidos.
Los compuestos de la fórmula I tienen actividades
antiespasmódica, relajante muscular y neuroprotectora y pueden
utilizarse potencialmente en el tratamiento o prevención de
cualquier enfermedad y síntoma, en los que la inhibición de los
receptores de aminoácidos estimulantes es beneficiosa. Por tanto,
los compuestos de la invención pueden emplearse de manera ventajosa
en cualquier caso en el que los antagonistas no competitivos de
AMPA/cainato de tipo 2,3-benzodiazepina sean
eficaces, por ejemplo, en las siguientes enfermedades: como agente
neuroprotector en síntomas acompañados por neurodegeneración aguda y
crónica, especialmente la enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, accidente
cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico agudo, además de
mejorar numerosos síntomas, por ejemplo, en epilepsia, espasmólisis,
alivio del dolor, en la inducción del vómito, en esquizofrenia, en
el caso de migraña y problemas de micción, así como para aliviar los
síntomas de la privación de medicamentos.
En la descripción y las reivindicaciones, con
átomo de halógeno se quiere decir especialmente un átomo de flúor,
un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo,
preferiblemente un átomo de cloro.
Un grupo alquilo C_{1-4} es un
grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo
n-propilo, grupo n-butilo, grupo
sec-butilo, grupo isobutilo o grupo
terc-butilo, preferiblemente un grupo metilo o grupo
etilo.
Un grupo alcoxilo C_{1-4} es un
grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo isopropoxilo, grupo
n-propoxilo o grupo n-butoxilo,
preferiblemente un grupo metoxilo.
Un grupo cicloalquilo C_{3-6}
es, principalmente, un grupo ciclopropilo, grupo ciclopentilo o
grupo ciclohexilo.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los derivados de 2,3-benzodiazepina de
fórmula I son sales de adición de ácidos no tóxicas de los
compuestos formados con ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
etc., o ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético,
ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido succínico,
ácido cítrico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, etc.
Debido a la presencia de un centro quiral, los
compuestos de fórmula I pueden estar presentes en la forma de
isómeros ópticamente activos y mezclas de los mismos. En presencia
de ciertos sustituyentes, puede existir isomería geométrica o
tautomería en los compuestos de la fórmula I. La invención incluye
todos los isómeros de los derivados de
2,3-benzodiazepina de la fórmula I y cualquier
mezcla de los mismos.
Los derivados de
2,3-benzodiazepina particularmente preferidos son
aquellos en los que, en la fórmula I,
X representa un átomo de cloro,
Y significa un átomo de hidrógeno, un átomo de
cloro o un átomo de bromo,
R significa un grupo alquilo
C_{1-4},
Z es un grupo metilo o un átomo de cloro,
y sales de adición de ácidos farmacéuticamente
adecuadas de los mismos.
Derivados de 2,3-benzodiazepina
especialmente preferidos son aquellos en los que, en la fórmula
I,
X significa un átomo de cloro,
Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de
cloro,
R significa un grupo metilo,
Z es un grupo metilo o un átomo de cloro,
y sales de adición de ácidos farmacéuticamente
adecuadas de los mismos.
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse
mediante los procedimientos conocidos a partir de la solicitud de
patente húngara nº P 97 00688. De manera adecuada, se reduce un
compuesto de la fórmula I, en la que el grupo amino se sustituye por
un grupo nitro, de manera conocida en sí misma, por ejemplo con
cloruro de estaño (II), ditionita de sodio o mediante hidrogenación
catalítica en presencia de un catalizador de níquel Raney, paladio o
platino utilizando hidrógeno gaseoso, hidracina, hidracina
hidratada, ácido fórmico, un formiato de trialquilamonio o un
formiato de sodio como la fuente de hidrógeno. El compuesto de la
fórmula I, en la que el grupo amino se sustituye por un grupo nitro,
también puede prepararse mediante los procedimientos conocidos a
partir de la solicitud de patente húngara nº P 97 00688.
Además, la invención se refiere a una composición
farmacéutica que contiene un derivado de
2,3-benzodiazepina de fórmula I o una sal de adición
de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo como principio
activo y uno o más vehículo(s) convencional(es).
La composición farmacéutica de la invención
contiene, en general, del 0,1 al 95 por ciento en masa,
preferiblemente del 1 al 50 por ciento en masa, de manera adecuada
del 5 al 30 por ciento en masa del principio activo.
La composición farmacéutica de la invención es
adecuada para la administración oral, parenteral o rectal o para el
tratamiento local y puede ser sólida o líquida.
Las composiciones farmacéuticas sólidas adecuadas
para la administración oral pueden ser polvos, cápsulas,
comprimidos, comprimidos recubiertos, microcápsulas, etc., y pueden
comprender agentes aglutinantes tales como gelatina, sorbitol,
poli(vinilpirrolidona), etc.; agentes de carga tales como
lactosa, glucosa, almidón, fosfato de calcio, etc.; sustancias
auxiliares para la preparación de comprimidos tales como estearato
de magnesio, talco, poli(etilenglicol), sílice, etc.; agentes
humectantes tales como laurilsulfato sódico, etc., como el
vehículo.
Las composiciones farmacéuticas líquidas
adecuadas para la administración oral pueden ser soluciones,
suspensiones o emulsiones y pueden comprender, por ejemplo, agentes
de suspensión tales como gelatina, carboximetilcelulosa, etc.;
emulsionantes tales como monooleato de sorbitano, etc.; disolventes
tales como agua, aceites, glicerol, propilenglicol, etanol, etc.;
conservantes tales como p-hidroxibenzoato de metilo,
etc., como el vehículo.
En general, las composiciones farmacéuticas
adecuadas para la administración parenteral consisten en soluciones
estériles del principio activo.
Las formas farmacéuticas enumeradas
anteriormente, así como otras formas farmacéuticas se conocen en sí
mismas, véase por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª
edición, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
En general, la composición farmacéutica contiene
una unidad de dosificación. Una dosis habitual para pacientes
adultos asciende a de 0,1 a 1000 mg del compuesto de fórmula I o una
sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo,
calculado para 1 kg de peso corporal, diariamente. La dosis diaria
puede administrarse en una o más porciones. La dosis real depende de
muchos factores y está determinada por el médico.
La composición farmacéutica se prepara añadiendo
un compuesto de la fórmula I o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente adecuada del mismo a uno o más vehículo(s)
y convirtiendo la mezcla obtenida en una composición farmacéutica de
una manera conocida en sí misma. Se conocen métodos útiles de la
bibliografía, por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences,
mencionado anteriormente.
Una composición farmacéutica preferida según la
invención contiene un derivado de 2,3-benzodiazepina
de fórmula I, en la que
X representa un átomo de cloro,
Y significa un átomo de hidrógeno, un átomo de
cloro o un átomo de bromo
R significa un grupo alquilo
C_{1-4},
Z es un grupo metilo o un átomo de cloro,
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente
adecuada del mismo como principio activo.
El principio activo de una composición
farmacéutica especialmente preferida de la invención es un derivado
de 2,3-benzodiazepina de fórmula I, en la que
X significa un átomo de cloro,
Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de
cloro,
R significa un grupo metilo,
Z es un grupo metilo o un átomo de cloro,
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente
adecuada del mismo.
Además, la invención se refiere al uso de los
compuestos de la fórmula I o sales de adición de ácidos
farmacéuticamente adecuadas de los mismos para la preparación de una
composición farmacéutica de efecto ansiolítico o adecuada para el
tratamiento de los síntomas acompañados por neurodegeneración aguda
o crónica, especialmente la enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, accidente
cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico agudo, epilepsia y
esquizofrenia, para espasmólisis, alivio del dolor, inducción del
vómito, contra la migraña, para el tratamiento de problemas de
micción o para el alivio de los síntomas de la privación de
medicamentos.
Asimismo, la invención se refiere al uso de los
compuestos de la fórmula I o sales de adición de ácidos
farmacéuticamente adecuadas de los mismos para la preparación de un
medicamento de efecto ansiolítico o adecuado para el tratamiento de
síntomas acompañados por neurodegeneración aguda o crónica,
especialmente la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer,
esclerosis lateral amiotrófica, accidente cerebrovascular,
traumatismo craneoencefálico agudo, epilepsia y esquizofrenia, para
espasmólisis, alivio del dolor, inducción del vómito, contra la
migraña, para el tratamiento de problemas de micción o para el
alivio de los síntomas de la privación de medicamentos.
La invención se aclara además por medio de los
siguientes ejemplos.
Se disuelven 3,7 g (10 mmoles) de
(\pm)-3-acetil-4,5-dihidro-8-cloro-4-metil-1-(3-metil-4-nitrofenil)-3H-2,3-benzodiazepina
en una mezcla de 75 cm^{3} de metanol y 38 cm^{3} de
diclorometano, luego se añaden 3,0 g de catalizador de Ni Raney
húmedo y, con agitación vigorosa, 1,7 cm^{3} (35 mmoles) de
hidracina hidratada al 98%. La mezcla de reacción se agita durante
45 minutos adicionales, el catalizador se filtra, se lava con
diclorometano, el filtrado se evapora y el residuo se frota con 50
cm^{3} de agua para obtener una materia sólida. El producto bruto
se purifica mediante cromatografía en una columna que contiene gel
de sílice y utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano,
después el producto se recristaliza en etanol. Así, se obtienen 1,67
g (49%) del compuesto del título en la forma de sólidos amarillo
pálido que funden a 180 - 182ºC.
| Análisis: para C_{19}H_{20}ClN_{3}O (341,844) | ||||
| calculado | C 66-76% | H 5,90% | N 12,29% | Cl 10,37% |
| hallado | C 66,77% | H 5,92% | N 12,13% | Cl 10,13% |
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,48 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J_{1} = 2,1 Hz,
J_{2} = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J_{1} = 2,0 Hz, J_{2} = 8,2 Hz,
1H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J
= 8,3 Hz, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,01 (sa, 2H), 2,79 (dd, J_{1} = 5,5
Hz, J_{2} = 13,7 Hz, 1H), 2,65 (dd, J_{1} = 12,0 Hz, J_{2} =
13,6 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz,
3H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta 172,14, 169,21, 148,14, 138,46, 135,83, 132,35, 131,43,
130,27, 129,40, 129,24, 128,72, 125,45, 121,79, 114,03, 60,47,
38,28, 22,60, 18,32, 17,32.
Se disuelven 3,86 g (10 mmoles) de
(\pm)-4,5-dihidro-8-cloro-4-metil-1-(3-metil-4-nitrofenil)-3-propionil-3H-2,3-benzodiazepina
en una mezcla de 80 cm^{3} de metanol y 13 cm^{3} de
diclorometano, luego se añaden 3,0 g de catalizador de Ni Raney
húmedo y, con agitación vigorosa, 1,7 cm^{3} (35 mmoles) de
hidracina hidratada al 98%. La mezcla de reacción se agita durante
45 minutos adicionales, el catalizador se filtra, se lava con
diclorometano, el filtrado se evapora y el residuo se frota con 50
cm^{3} de agua para obtener una materia sólida. El producto bruto
se purifica mediante cromatografía en una columna que contiene gel
de sílice y utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano,
después el producto se recristaliza en acetonitrilo. Así, se
obtienen 1,99 g (56%) del compuesto del título en la forma de
sólidos de color crema que funden a 152 - 154ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,47 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J_{1} = 2,1 Hz,
J_{2} = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, J_{1} = 2,0 Hz, J_{2} = 8,2 Hz,
1H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J
= 8,3 Hz, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,01 (sa, 2H), 2,78 (dd, J_{1} = 5,6
Hz, J_{2} = 13,7 Hz, 1H), 2,66 (\simt, J = 12,9 Hz, 1H), 2,47
(m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,04
(t, J = 7,5 Hz, 3H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta 172,46, 172,20, 154,48, 148,11, 138,54, 135,94, 132,27,
131,39, 130,19, 129,36, 129,19, 128,60, 125,48, 121,76, 114,03,
60,58, 38,29, 27,90, 18,34, 17,33, 8,77.
Se disuelven 3,93 g (10 mmoles) de
(\pm)-3-acetil-4,5-dihidro-8-cloro-1-(3-cloro-4-nitrofenil)-4-metil-3H-2,3-benzodiazepina
en una mezcla de 30 cm^{3} de metanol y 30 cm^{3} de
diclorometano, luego se añaden 3,0 g de catalizador de Ni Raney
húmedo y, con agitación vigorosa, 1,7 cm^{3} (35 mmoles) de
hidracina hidratada al 98%. La mezcla de reacción se agita durante
45 minutos adicionales, el catalizador se filtra, se lava con
diclorometano, el filtrado se evapora y el residuo se frota con 50
cm^{3} de agua para obtener una materia sólida. El producto bruto
se purifica mediante cromatografía en una columna que contiene gel
de sílice y utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano,
después el producto se recristaliza en una mezcla de acetato de
etilo y hexano. Así, se obtienen 1,03 g (30%) del compuesto del
título en la forma de sólidos amarillos que funden a 143 -
144ºC.
| Análisis: para C_{18}H_{17}Cl_{2}N_{3}O (362,262) | ||||
| calculado | C 59,68% | H 4,73% | N 11,60% | Cl 19,57% |
| hallado | C 59,09% | H 4,85% | N 11,24% | Cl 19,11% |
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,2
Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,23
(m, 1H), 4,44 (sa, 2H), 2,83 (dd, J_{1} = 5,1 Hz, J_{2} = 13,9
Hz, 1H), 2,66 (dd, J_{1} = 11,4 Hz, J_{2} = 13,8 Hz, 1H), 2,06
(s, 3H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta 169,88, 168,02, 145,71, 138,52, 135,15, 132,54, 130,47,
130,37, 129,69, 129,27, 128,69, 126,81, 119,01, 114,88, 60,31,
38,21, 22,68, 18,44.
Se disuelven 4,06 g (10 mmoles) de
(\pm)-3-acetil-4,5-dihidro-7,8-dicloro-1-(3-metil-4-nitrofenil)-4-metil-3H-2,3-benzodiazepina
en una mezcla de 55 cm^{3} de metanol y 55 cm^{3} de
diclorometano, luego se añaden 3,0 g de catalizador de Ni Raney
húmedo y, con agitación vigorosa, 1,7 cm^{3} (35 mmoles) de
hidracina hidratada al 98%. La mezcla de reacción se agita durante
45 minutos adicionales, el catalizador se filtra, se lava con
diclorometano, el filtrado se evapora y el residuo se frota con 50
cm^{3} de agua para obtener una materia sólida. El producto bruto
se recristaliza en una mezcla de acetato de etilo y hexano. Así, se
obtienen 3,27 g (87%) del compuesto del título en la forma de
sólidos amarillo ocre que funden a 127 - 129ºC.
\newpage
| Análisis: para C_{19}H_{19}Cl_{2}N_{3}O (376,289) | ||||
| calculado | C 60,65% | H 5,09% | N 11,17% | Cl 18,84% |
| hallado | C 59,74% | H 5,07% | N 10,98% | Cl 18,62% |
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,45 (\sims, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (dd, J_{1} = 2,0
Hz, J_{2} = 8,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
5,23 (m, 1H), 4,02 (sa, 2H), 2,77 (dd, J_{1} = 5,5 Hz, J_{2} =
13,8 Hz, 1H), 2,65 (dd, J_{1} = 11,8 Hz, J_{2} = 13,5 Hz, 1H),
2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta 169,40, 148,25, 139,93, 134,23, 134,08, 131,42, 130,73,
130,56, 129,93, 129,15, 125,24, 121,86, 114,09, 60,07, 38,10, 22,60,
13,80, 17,32.
Se disuelven 4,2 g (10 mmoles) de
(\pm)-4,5-dihidro-7,8-dicloro-4-metil-1-(3-metil-4-nitrofenil)-3-propionil-3H-2,3-benzodiazepina
en una mezcla de 40 cm^{3} de metanol y 40 cm^{3} de
diclorometano, luego se añaden 3,0 g de catalizador de Ni Raney
húmedo y, con agitación vigorosa, 1,7 cm^{3} (35 mmoles) de
hidracina hidratada al 98%. La mezcla de reacción se agita durante
45 minutos adicionales, el catalizador se filtra, se lava con
diclorometano, el filtrado se evapora y el residuo se frota con 50
cm^{3} de agua para obtener una materia sólida. El producto bruto
se purifica mediante cromatografía en una columna que contiene gel
de sílice y utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano,
después el producto se recristaliza en acetonitrilo. Así, se
obtienen 1,99 g (56%) del compuesto del título en la forma de
sólidos amarillo pálido que funden a 106 - 108ºC.
| Análisis: para C_{20}H_{21}Cl_{2}N_{3}O (390,316) | ||||
| calculado | C 61,55% | H 5,42% | N 10,77% | Cl 18,17% |
| hallado | C 60,68% | H 5,52% | N 10,47% | Cl 17,90% |
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,45 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (dd, J_{1} =
2,1 Hz, J_{2} = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 5,22 (m, 1H), 4,02 (sa, 2H), 2,77 (dd, J_{1} = 5,6 Hz,
J_{2} = 13,8 Hz, 1H), 2,64 (dd, J_{1} = 11,9 Hz, J_{2} = 13,6
Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,4
Hz, 3H), 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta 172,63, 171,10, 148,22, 140,02, 134,20, 131,40, 130,66,
130,44, 129,90, 129,12, 125,28, 121,86, 114,10, 60,21, 38,12, 27,92,
18,32, 17,34, 8,77.
Se disuelven 4,26 g (10 mmoles) de
(\pm)-3-acetil-4,5-dihidro-7,8-dicloro-1-(3-cloro-4-nitrofenil)-4-metil-3H-2,3-benzodiazepina
en una mezcla de 40 cm^{3} de metanol y 40 cm^{3} de
diclorometano, luego se añaden 3,0 g de catalizador de Ni Raney
húmedo y, con agitación vigorosa, 1,7 cm^{3} (35 mmoles) de
hidracina hidratada al 98%. La mezcla de reacción se agita durante
45 minutos adicionales, el catalizador se filtra, se lava con
diclorometano, el filtrado se evapora y el residuo se frota con 50
cm^{3} de agua para obtener una materia sólida. El producto bruto
se recristaliza en acetonitrilo. Así, se obtienen 2,80 g (71%) del
compuesto del título en la forma de sólidos de color mantequilla que
funden a 127 - 129ºC.
| Anállsls: para C_{18}H_{16}Cl_{3}N_{3}O (396,707) | ||||
| calculado | C 54,50% | H 4,07% | N 10,59% | Cl 26,81% |
| hallado | C 54,26% | H 4,14% | N 10,48% | Cl 26,28% |
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (dd, J_{1} =
2,0 Hz, J_{2} = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 5,25 (m, 1H), 4,48 (sa, 2H), 2,82 (dd, J_{1} = 5,1 Hz,
J_{2} = 13,9 Hz, 1H), 2,66 (dd, J_{1} = 11,2 Hz, J_{2} = 13,8
Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta 170,03, 166,60, 145,80, 139,93, 134,45, 133,34, 130,88,
130,52, 130,29, 130,18, 129,17, 126,53, 119,00, 114,88, 59,79,
37,99, 22,68, 18,42.
Se disuelven 4,46 g (10 mmoles) de
(\pm)-3-acetil-7-bromo-4,5-dihidro-1-(3-metil-4-nitrofenil)-4-metil-8-metoxi-3H-2,3-benzodiazepina
en 190 cm^{3} de metilcellosolve, luego se añaden 2,1 g (15
mmoles) de carbonato de potasio y 1,8 g de catalizador de
paladio/carbón al 10% y, con agitación vigorosa, 1,95 cm^{3} (40
mmoles) de hidracina hidratada al 98%. La mezcla de reacción se
agita a 100ºC durante 1 hora, el catalizador se filtra, el filtrado
se evapora y el residuo se frota con 50 cm^{3} de agua para
obtener una materia sólida. El producto bruto se purifica mediante
cromatografía en una columna que contiene gel de sílice y utilizando
una mezcla de acetato de etilo y hexano, después el producto se
recristaliza en acetonitrilo. Así, se obtienen 1,6 g (47%) del
compuesto del título en la forma de sólidos de color crema que
funden a 169 - 171ºC.
| Análisis: para C_{20}H_{23}N_{3}O_{2} (337,425) | |||
| calculado | C 71,19% | H 6,87% | N 12,45% |
| hallado | C 71,69% | H 6,74% | N 12,34% |
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,51 (sa, 1H), 7,33 (dd, J_{1} = 1,8 Hz, J_{2} = 8,1
Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J_{1} = 2,9 Hz,
J_{2} = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,6
Hz, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,97 (sa, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,61 (m, 1H),
2,19 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta 168,89, 158,06, 147,91, 135,19, 132,25, 131,59, 129,36,
129,02, 125,98, 121,67, 115,67, 114,79, 114,00, 60,69, 55,49, 38,03,
22,59, 18,32, 17,29.
Se disuelven 4,66 g (10 mmoles) de
(\pm)-3-acetil-7-bromo-4,5-dihidro-1-(3-cloro-4-nitrofenil)-4-metil-8-metoxi-3H-2,3-benzodiazepina
en 190 cm^{3} de metilcellosolve, luego se añaden 2,1 g (15
mmoles) de carbonato de potasio y 1,8 g de catalizador de
paladio/carbón al 10% y, con agitación vigorosa, 1,95 cm^{3} (40
mmoles) de hidracina hidratada al 98%. La mezcla de reacción se
agita a 90ºC durante 0,5 horas, el catalizador se filtra, el
filtrado se evapora y el residuo se frota con 50 cm^{3} de agua
para obtener una materia sólida. El producto bruto se purifica
mediante cromatografía en una columna que contiene gel de sílice y
utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano, después el
producto se recristaliza en etanol. Así, se obtienen 1,1 g (30%) del
compuesto del título en la forma de sólidos blancos que funden a 152
- 155ºC.
| Análisis: para C_{19}H_{20}ClN_{3}O_{2} (357,840) | ||||
| calculado | C 63,77% | H 5,63% | N 11,74% | Cl 9,91% |
| hallado | C 63,70% | H 5,61% | N 11,51% | Cl 9,86% |
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J_{1} = 1,8 Hz,
J_{2} = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J_{1} =
2,6 Hz, J_{2} = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J
= 2,9 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,46 (sa, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,80 (dd,
J_{1} = 5,1 Hz, J_{2} = 13,9 Hz, 1H), 2,63 (dd, J_{1} = 11,7
Hz, J_{2} = 13,9 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz,
3H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta 158,12, 146,56, 134,48, 132,25, 130,55, 129,38, 129,28,
118,86, 115,84, 114,80, 114,68, 60,66, 55,49, 37,91, 22,67,
18,42.
Se disuelven 3,7 g (10 mmoles) de
(\pm)-3-acetil-4,5-dihidro-7-cloro-1-(3-metil-4-nitrofenil)-4-metil-3H-2,3-benzodiazepina
en una mezcla de 80 cm^{3} de metanol y 33 cm^{3} de
diclorometano, luego se añaden 3,0 g de catalizador de Ni Raney
húmedo y, con agitación vigorosa, 1,7 cm^{3} (35 mmoles) de
hidracina hidratada al 98%. La mezcla de reacción se agita durante
45 minutos adicionales, el catalizador se filtra, se lava con
diclorometano, el filtrado se evapora y el residuo se frota con 50
cm^{3} de agua para obtener una materia sólida. El producto bruto
se recristaliza en una mezcla 1:2 de acetato de etilo y hexano. Así,
se obtienen 2,88 g (84%) del compuesto del título en la forma de
sólidos amarillo ocre que funden a 200 - 205ºC.
\newpage
| Análisis: para C_{19}H_{20}ClN_{3}O (341,844) | ||||
| calculado | C 66,76% | H 5,90% | N 12,29% | Cl 10,37% |
| hallado | C 65,63% | H 6,07% | N 12,03% | Cl 10,58% |
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,45 (s, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,66
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,00 (sa, 2H), 2,77 (dd, J_{1}
= 5,6 Hz, J_{2} = 13,7 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,18
(s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,31 (d, J =
6,3 Hz, 3H).
6,3 Hz, 3H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta 172,54, 169,11, 148,08, 141,85, 136,09, 132,62, 131,54,
130,32, 129,16, 128,22, 126,63, 125,68, 121,69, 114,00, 60,30,
38,67, 22,55, 18,34, 17,29.
Se disuelven 4,66 g (10 mmoles) de
(\pm)-3-acetil-7-bromo-4,5-dihidro-1-(3-cloro-4-nitrofenil)-4-metil-8-metoxi-3H-2,3-benzodiazepina
en una mezcla de 45 cm^{3} de metanol y 45 cm^{3} de
diclorometano, luego se añaden 3,0 g de catalizador de Ni Raney
húmedo y, con agitación vigorosa, 1,7 cm^{3} (35 mmoles) de
hidracina hidratada al 98%. La mezcla de reacción se agita durante
45 minutos adicionales, el catalizador se filtra, se lava con
diclorometano, el filtrado se evapora y el residuo se frota con 50
cm^{3} de agua para obtener una materia sólida. El producto bruto
se purifica mediante ebullición en 50 ml de acetonitrilo. Así, se
obtienen 3,52 g (81%) del compuesto del título en la forma de
sólidos blancos que funden a 235 - 237ºC.
| Análisis: para C_{19}H_{19}BrClN_{3}O_{2} (436,740) | ||||
| calculado | C 52,25% | H 4,39% | N 9,62% | \SigmaHIg(Cl) 16,24% |
| hallado | C 51,04% | H 4,34% | N 9,39% | \SigmaHIg(Cl) 16,16% |
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (dd, J_{1} =
1,8 Hz, J_{2} = 8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (s,
1H), 5,21 (m, 1H), 4,46 (sa, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,77 (dd, J_{1} =
5,1 Hz, J_{2} = 14,1 Hz, 1H), 2,62 (dd, J_{1} =
11,4 Hz, J_{2} = 13,9 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
11,4 Hz, J_{2} = 13,9 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta 169,77, 168,18, 154,48, 145,64, 133,71, 133,50, 133,04 %,
130,45, 129,25, 126,94, 118,89, 114,81, 114,08, 112,42, 60,48,
56,52, 37,54, 22,74, 1843.
Claims (8)
1. Derivado de 2,3-benzodiazepina
de la fórmula
en la
que,
X representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
cloro o un grupo metoxilo,
Y significa un átomo de hidrógeno o un átomo de
halógeno,
Z significa un grupo metilo o un átomo de
cloro,
R es un grupo alquilo C_{1-4} o
un grupo de la fórmula -NR^{1}R^{2}, en la que
R^{1} y R^{2} representan,
independientemente, un átomo de hidrógeno, grupo alquilo
C_{1-4}, un grupo alcoxilo
C_{1-4} o un grupo cicloalquilo
C_{3-6},
y las sales de adición de ácidos
farmacéuticamente adecuadas del mismo.
2. Derivado de 2,3-benzodiazepina
según la reivindicación 1, en la que
X representa un átomo de cloro,
Y significa un átomo de hidrógeno, un átomo de
cloro o un átomo de bromo,
R significa un grupo alquilo
C_{1-4},
Z es según se definió en la reivindicación 1,
y las sales de adición de ácidos
farmacéuticamente adecuadas del mismo.
3. Derivado de 2,3-benzodiazepina
según la reivindicación 2, en la que
Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de
cloro,
R significa un grupo metilo,
X y Z son tal como se han definido en la
reivindicación 2,
y las sales de adición de ácidos
farmacéuticamente adecuadas del mismo.
4. Composición farmacéutica que comprende un
derivado de 2,3-benzodiazepina de la fórmula I, en
la que X, Y, Z y R son tal como se han definido en la reivindicación
1, o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente adecuada del
mismo, como principio activo además del (de los) vehículo(s)
habitual(es).
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 4, que comprende un derivado de
2,3-benzodiazepina de la fórmula I, en la que X, Y,
Z y R son tal como se han definido en la reivindicación 2, o una sal
de adición de ácidos farmacéuticamente adecuada del mismo, como
principio activo.
6. Composición farmacéutica según la
reivindicación 5, que comprende un derivado de
2,3-benzodiazepina de la fórmula I, en la que X, Y,
Z y R son tal como se han definido en la reivindicación 3, o una sal
de adición de ácidos farmacéuticamente adecuada del mismo, como
principio activo.
7. Uso de un derivado de
2,3-benzodiazepina de la fórmula I, en la que X, Y,
Z y R son tal como se han definido en la reivindicación 1, o una sal
de adición de ácidos farmacéuticamente adecuada del mismo, para la
preparación de una composición farmacéutica de efecto ansiolítico o
adecuada para el tratamiento de síntomas acompañados por
neurodegeneración aguda y crónica, especialmente la enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica,
accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico agudo,
epilepsia y esquizofrenia, para espasmólisis, inducción del vómito,
contra la migraña, para el tratamiento de problemas de micción o
para aliviar los síntomas de la privación de medicamentos.
8. Uso de un derivado de
2,3-benzodiazepina de la fórmula I, en la que X, Y,
Z y R son tal como se han definido en la reivindicación 1, o una sal
de adición de ácidos farmacéuticamente adecuada del mismo, para la
preparación de un medicamento de efecto ansiolítico o adecuado para
el tratamiento de síntomas acompañados por neurodegeneración aguda y
crónica, especialmente la enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, accidente
cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico agudo, epilepsia y
esquizofrenia, para espasmólisis, inducción del vómito, contra la
migraña, para el tratamiento de problemas de micción o para aliviar
los síntomas de la privación de medicamentos.
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