EA005867B1 - Производные 2,3-бензодиазепина и фармацевтические композиции, содержащие эти производные в качестве активного ингредиента - Google Patents
Производные 2,3-бензодиазепина и фармацевтические композиции, содержащие эти производные в качестве активного ингредиента Download PDFInfo
- Publication number
- EA005867B1 EA005867B1 EA200300691A EA200300691A EA005867B1 EA 005867 B1 EA005867 B1 EA 005867B1 EA 200300691 A EA200300691 A EA 200300691A EA 200300691 A EA200300691 A EA 200300691A EA 005867 B1 EA005867 B1 EA 005867B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- formula
- pharmaceutically acceptable
- methyl
- chlorine
- Prior art date
Links
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000006726 chronic neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 45
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 10
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1=NNC=CC2=CC=CC=C21 RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- -1 salts acids Chemical class 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 9
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 9
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 6
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 229940127492 Kainate Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- BIXZBQZBYOBODW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(C)=C1 BIXZBQZBYOBODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCCUEAJLLDVYDC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 DCCUEAJLLDVYDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOHZIJRLCWJTLQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 NOHZIJRLCWJTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 208000028938 Urination disease Diseases 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000037560 slow acetylation Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- OXIKLRTYAYRAOE-CMDGGOBGSA-N (e)-3-(1-benzyl-3-pyridin-3-ylpyrazol-4-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound N1=C(C=2C=NC=CC=2)C(/C=C/C(=O)O)=CN1CC1=CC=CC=C1 OXIKLRTYAYRAOE-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFVZVVWSRRJDNA-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-chlorophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 SFVZVVWSRRJDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNJBVAMDIJXUEU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-chlorophenyl)-7-bromo-8-methoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1CC(C)N(C(C)=O)N=C2C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 SNJBVAMDIJXUEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHFUWBVJCSMFAK-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-chlorophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 CHFUWBVJCSMFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCUOPBSRUHSNFS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-chlorophenyl)-8-methoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 YCUOPBSRUHSNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTPQYTGUAKQNTJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-7-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1=CC=C(N)C(C)=C1 QTPQYTGUAKQNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZRISBRPQIFAM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(C)=C1 VYZRISBRPQIFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIHGMUAUCVBFLY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-8-methoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 GIHGMUAUCVBFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXNUKMHILBEEP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 XFXNUKMHILBEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIOLTYUUAWUMIT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 YIOLTYUUAWUMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZNWMWRGZMGSU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 JBZNWMWRGZMGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPSXAKGYFDOSQB-UHFFFAOYSA-N 1-[7-bromo-8-methoxy-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1CC(C)N(C(C)=O)N=C2C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 NPSXAKGYFDOSQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXROBQABWBVNMB-UHFFFAOYSA-N 1-[7-chloro-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 XXROBQABWBVNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOZIFKWKWXOIMM-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-1-(3-chloro-4-nitrophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1 HOZIFKWKWXOIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZSKDGXGWIGBFV-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 GZSKDGXGWIGBFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYMMAZHDBYUXPC-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 YYMMAZHDBYUXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 101150092727 KLF10 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 229960002536 benzathine benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BVGLIYRKPOITBQ-ANPZCEIESA-N benzylpenicillin benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC[NH2+]CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BVGLIYRKPOITBQ-ANPZCEIESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N dihydroergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N 0.000 description 1
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutyric acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным 2,3-бензодиазепина формулы I и фармацевтическим композициям, содержащим эти производные в качестве активного ингредиента. Эти новые производные обладают противоспазматическим, расслабляющим мышцы и нейропротекторным действиями. В формуле I X - водород, хлор или метоксигруппа, Y - водород или галоген, Z - метил или хлор, R - Cалкил или группа формулы -NRR, где Rи Rнезависимо представляют собой водород, Cалкил, Cалкоксил или Сциклоалкил.
Description
Область изобретения
Изобретение касается новых производных 2,3-бензодиазепина и фармацевтических композиций, содержащих эти производные в качестве активного ингредиента. За счет неконкурентного антагонизма по отношению к АМРА рецепторам новые соединения обладают противоспазматическим, расслабляющим мышцы и нейропротекторным действиями.
Предпосылки изобретения
Главным стимулирующим медиатором центральной нервной системы является глутаминовая кислота. Ее рецепторы можно разделить на две группы: ионотропные (т.е. рецепторы, связанные с ионным каналом) и метаботропные. Ионотропные рецепторы принимают участие почти в каждом процессе центральной нервной системы: обучении, в любом виде памяти, в процессах, сопровождающихся острой и хронической нейродегенерацией (или разрушением клеток). Они также играют роль в болевом ощущении, моторной функции, рефлексе мочеиспускания и сердечно-сосудистом гомеостазе.
Существует два типа ионотропных стимулирующих рецепторов: рецепторы Ν-метил-И-аспарагиновой кислоты (ΝΜΏΑ) и АМРА/каинатные рецепторы. Последние ответственны, в первую очередь, за так называемые быстрые синаптические процессы, тогда как рецепторы ΝΜΏΑ регулируют медленные синаптические процессы, подготовленные быстрыми синаптическими процессами. Таким образом, антагонисты АМРА/каинатных рецепторов могут иметь непрямое влияние на функцию рецепторов ΝΜΏΑ. Следовательно, ряд процессов центральной нервной системы и всего организма могут регулироваться антагонистами АМРА/каинатных рецепторов.
Существует два типа антагонистов АМРА/каинатных рецепторов: конкурентные и неконкурентные. Из-за различного характера ингибирования неконкурентные антогонисты предпочтительнее конкурентных. Первым представителем неконкурентных антагонистов был 1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепин, синтезированный около 15 лет назад. Со времени открытия этого соединения было получено множество 2,3-бензодиазепинов, обладающих неконкурентным действием на АМРА/каинатные рецепторы [Иопеуап, 8.Ώ. е! а1., Т Рйагшасо1. Ехр. Тйег., 271, 25-29 (1994); νΐζΐ, Е.8. е! а1., ΟΝ8 Эгид Кеу1е^8, 2, 91-126 (1996)].
Терапевтическое применение 2,3-бензодиазепинов - неконкурентных антагонистов АМРА/каинатных рецепторов - чрезвычайно разнообразно. Они могут быть использованы как нейропротекторы при различных острых и хронических заболеваниях, сопровождающихся нейродегенерацией (болезни Паркинсона, Альцгеймера, параличе и т.д.), более того, для облегчения множества симптомов, например при эпилепсии, спазмах, болях, рвоте, шизофрении, мигрени, а также в качестве успокоительного средства [Тагпа^а, I. апб νΐζΐ, Е.8., ЕеЛогаГуе \еиго1. Хеигозсп, 13, 41-57 (1998)].
В венгерской заявке на патент № Р 9700688 и соответствующем патенте ΘΒ № 2 311 779 описаны, среди прочих, производные 1-(4-аминофенил)-3-алканоил-4-метил-3Н-2,3-бензодиазепина, которые могли бы содержать также и хлор в положениях 7 и/или 8. Известные соединения обладают миорелаксантным, противоспазматическим и нейропротекторным действиями и могут применяться для лечения нервных и психических нарушений.
Перечень соединений, указанный в упомянутом патенте, включает 2,3-бензодиазепины, в которых фенил в положении 1 содержит, кроме 4-аминогруппы, галоген или С1-4 алкильную группу в положении 3. Однако такие соединения не раскрыты в примерах и ни их данные, ни их биологическая активность описаны не были.
В наших опытах было обнаружено, что после введения указанных соединений животным при метаболизме, в первую очередь, ацетилируются 4-аминогруппа и 1-фенил (далее в тексте Ν-ацетилирование). За счет Ν-ацетилирования терапевтический эффект данных соединений снижен. Так как люди могут принадлежать к фенотипу с быстрым или медленным ацетилированием, определить подходящую терапевтическую дозу нелегко. Поэтому цель данного изобретения - найти производные 2,3-бензодиазепинов с пониженной скоростью ацетилирования, так как в этом случае оба фенотипа можно лечить практически одинаковой дозой препарата.
Сущность изобретения
Мы установили, что поставленная задача достигается получением новых производных 2,3бензодиазепина формулы
ΝΗ2 где Х - водород, хлор или метоксигруппа, Υ - водород или галоген,
-1005867
Ζ - метил или хлор,
Я - С1-4 алкил или группа формулы -ΝΚ,'Κλ где Я1 и Я2 представляют, независимо, водород, С1-4 алкил, С1-4 алкоксил или С3-6 циклоалкил, и их фармацевтически приемлемых солей с кислотами.
Описание предпочтительных реализаций
Удивительно, что задача данного изобретения была достигнута получением соединений, в которых 1-фенил содержит метил или хлор в орто-положении по отношению к 4-аминогруппе, поскольку ортозамещение значительно снижает скорость Ν-ацетилирования. За счет пространственно затрудненного Νацетилирования некоторые из эффектов новых соединений проявляются сильнее и длительнее по сравнению с известным веществом в опытах на животных.
Наши предположения подтверждаются последующими экспериментами, в которых в качестве известных веществ сравнения использовались упомянутые ниже соединения формулы I и соответствующие 1-(4-аминофенильные) аналоги:
1=соединение примера 1, т.е. 3-ацетил-1-(4-амино-3-метилфенил)-4,5-дигидро-8-хлор-4-метил-3Н-
2,3-бензодиазепин,
1а=1-(4-аминофенильный) аналог, т.е. 3-ацетил-1-(4-аминофенил)-4,5-дигидро-8-хлор-4-метил-3Н-
2,3-бензодиазепин,
2=соединение примера 2, т.е. 1-(4-амино-3-метилфенил)-4,5-дигидро-8-хлор-4-метил-3-пропионил3 Н-2,3-бензодиазепин,
2а=1-(4-аминофенильный) аналог, или 1-(4-аминофенил)-4,5-дигидро-8-хлор-4-метил-3-пропионил3 Н-2,3-бензодиазепин,
3=соединение примера 3, т.е. 3-ацетил-1-(4-амино-3-хлорфенил)-4,5-дигидро-8-хлор-4-метил-3Н-
2,3-бензодиазепин,
3а=1-(4-аминофенильный) аналог, т.е. 3-ацетил-1-(4-аминофенил)-4,5-дигидро-8-хлор-4-метил-3Н-
2,3-бензодиазепин,
4=соединение примера 4, т.е. 3-ацетил-1-(4-амино-3-метилфенил)-4,5-дигидро-7,8-дихлор-4-метил3 Н-2,3-бензодиазепин,
4а=1-(4-аминофенильный) аналог, или 3-ацетил-1-(4-аминофенил)-4,5-дигидро-7,8-дихлор-4-метил3 Н-2,3-бензодиазепин,
5=соединение примера 5, т.е. 1-(4-амино-3-метилфенил)-4,5-дигидро-7,8-дихлор-4-метил-3-пропионил-3Н-2,3-бензодиазепин,
5а=1-(4-аминофенильный) аналог, т.е. 1-(4-аминофенил)-4,5-дигидро-7,8-дихлор-4-метил-3-пропионил-3Н-2,3-бензодиазепин.
Снижение скорости Ν-ацетилирования за счет орто-замещения
Срезы печени крыс породы Вистар инкубировали в насыщенном кислородом растворе КребсаРингера при 37°С в присутствии 50 цМ исследуемого производного 2,3-бензодиазепина. Аликвоты объемом 0,5 мл отбирали в начале опыта, затем через 30 и 60 мин. Белки плазмы осаждали хлорной кислотой и, после обработки щелочью, производные 2,3-бензодиазепина экстрагировали хлороформом. Экстаркты упаривали досуха, остаток растворяли в соответствующем элюенте. Производные 2,3бензодиазепина и их Ν-ацетильные метаболиты определяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (Весктап ЗуЧст Оо1б НРЬС, колонка С-18 с обращенной фазой), используя УФ-детектор (на частоте 240 нм). Для эффективного разделения использовались различные элюенты. В случае соединения, указанного в примере 1, и соответствующего 1-(4-аминофенильного) аналога элюент содержал 2 мМ 50% гептофтормасляной кислоты, 25% метанола и 25% ацетонитрила. Для соединения примера 3 и соответствующего 1-(4-аминофенильного) аналога элюент состоял из смеси 2 мМ 50% гептафтормасляной кислоты, 20% метанола и 30% ацетонитрила. Для соединения примера 4 и соответствующего 1-(4аминофенильного) аналога - из смеси 2 мМ 50% гептаформасляной кислоты и 50% ацетонитрила.
Доля Ν-ацетильного метаболита пробы, взятой в определенный момент времени, вычисляли делением площади пика метаболита, умноженного на 100%, на сумму площадей пиков определяемого производного 2,3-бензодиазепина и этого метаболита. Полученные результаты представлены в табл. 1, где указаны концентрации метаболита в начале определения, через 30 и 60 мин.
Таблица 1
| Соединение (пример №) | Время инкубации, мин | Содержание Ν-ацетильного метаболита, % |
| 1 | 0 | 0 |
| 1 | 30 | 2 |
| 1 | 60 | 6 |
| 1а | 0 | 0 |
| 1а | 30 | 18 |
| 1а | 60 | 31 |
| 3 | 0 | 0 |
| 3 | 30 | 1 |
-2005867
| 3 | 60 | 1 |
| 3а | 0 | 0 |
| 3а | 30 | 18 |
| 3а | 60 | 31 |
| 4 | 0 | 0 |
| 4 | 30 | 0 |
| 4 | 60 | 4 |
| 4а | 0 | 0 |
| 4а | 30 | 17 |
| 4а | 60 | 31 |
Из табл. 1 видно, что исследованные соединения формулы I практически не подверглись Ν-ацетилированию в течение 1 ч, в отличие от соответствующих 1-(4-аминофенильных) аналогов, в которых количество Ν-ацетильного метаболита составляет, в общем, 31% за 1 ч. Так, присутствие метильной группы или хлора в орто-положении к аминогруппе значительно ингибирует Ν-ацетилирование.
Нейропротекторное действие в присутствии хлорида марганца на модели полной церебральной ишемии у мышей
Исследование проводили на группах по 10 самцов мыши линии ΝΜΚ1 весом 20-25 г. Исследуемые вещества растворяли в смеси из 5 об.ч. 5 М соляной кислоты и 95 частей воды, рН доводили до 3, добавляя 1 М водный раствор гидроксида натрия. Полученный раствор был введен в брюшную полость в дозе 10 мл/кг. Каждое вещество испытывали 4 раза, последовательно увеличивая дозу; последней (контрольной) группе вводили растворитель. Через 30 мин всем крысам внутривенно вводили насыщенный раствор хлорида магния в дозе 5 мл/кг. Инъекция вызвала немедленную остановку сердца и полную церебральную ишемию. Увеличение времени выживания (т.е. времени с момента введения хлорида магния до остановки дыхания) считали мерой нейропротекторного эффекта по Вегда е1 а1. [Вегда, Р. е1 а1., Синергические взаимодействия пирацетама и дигидроэргокристина в некоторых моделях церебральной гипоксии и ишемии животных, Аг/пспп.-Еог5с11.. 36, 1314-1320 (1986)]. Изменения времени выживания, в процентах, вычисляли по сравнению со временем жизни в контрольной группе и на основании полученных величин определяли дозу, увеличивающую выживание на 50%, методом линейного регрессионного анализа. Результаты представлены в табл. 2.
Таблица 2
| Соединение (пример №) | РП50, мг/кг |
| 1 | 4,6 |
| 1а | 10,4 |
| 4 | 9,0 |
| 4а | 11,0 |
| 5 | 12,3 |
| 5а | 14,6 |
Из таблицы видно, что величина РЭ50 исследуемых соединений формулы I ниже, чем у соответствующих 1-(4-аминофенильных) аналогов. Это означает, что заместитель в орто-положении по отношению к аминогруппе усиливает нейропротекторный эффект данных соединений.
Продолжительность действия в организме крыс, определенная по снижению внутренней температуры тела
За неделю до испытаний 6 самцов крыс породы Вистар анестезировали введением пентобарбиталаом натрия 5-этил-5-(1-метилбутил)барбитурата натрия, 60 мг/кг, внутрибрюшинно. В брюшную полость животных путем стерильной хирургической операции имплантировали дистанционные передатчики типа ТЫ1М2С50-РХТ или ТА10ТА-Р40 (Ба1а 8с1епсе§ 1п1етпа1юпа1, 81. Раи1, М1ппе8О1а, И8А). Это позволило провести длительный мониторинг внутренней температуры тела. После имплантации мышам вводили антибиотик (бензатинбензилпенициллин в дозе 1 мл/кг в.м.). [Химическое название бензатинбензилпенициллина: [28-(2α,5α,6β)] -3,3-диметил-7-оксо-6-[(феноксиацетил)амино]-4-тиа-1-азабицикло [3,2,0]гептан2-карбоновая кислота.] Животных содержали изолированно в пластиковых клетках для крыс типа 2, с доступом к пище и водопроводной воде.
Исследуемые вещества растворяли в 5 объемах 5 М соляной кислоты и 95 объемах воды, рН доводили до 3 добавлением 1 М раствора гидроксида натрия. Полученный раствор был введен в брюшную полость в дозе 10 мл/кг.
Радиосигналы, излучаемые передатчиками, улавливали приемниками типа КТА1000 или КТА2000, которые помещали под клетками. Данные накапливали и сохраняли с помощью компьютерной системы обработки данных Эа1ацие51 IV. Компьютер был настроен на определение температуры тела в течение 10 с каждой второй минуты. Средние величины за периоды в 30 мин в течение всего дня вычисляли с помощью «функции сортировки» программы Ба1адие81 IV. Чтобы исключить биологически нереализуемые
-3005867 значения, в процессе оценки устанавливали верхние и нижние пределы. Индивидуальные температурные кривые были усреднены для 6 животных.
Максимальный эффект (МЭ) был измерен по наибольшему снижению температуры тела по сравнению с последним (контрольным) значением перед введением препарата. Полученные значения МЭ сведены в табл. 3. С помощью средних значений определяли длительность действия (Д) соединений. Это промежуток времени от введения препарата до возвращения температуры тела к контрольной величине.
Таблица 3
| Соединение (пример №) | МЭ, Д°С |
| 1 | -2,34 |
| 1а | |
| 2 | -2,04 |
| 2а | -1,87 |
| 4 | -3,09 |
| 4а | -1,72 |
Таблица 4
| Соединение (пример №) | Д, часов |
| 1 | 22 |
| 1а | |
| 2 | 6 |
| 2а | 4 |
| 4 | 19 |
| 4а | 3,5 |
Из данных табл. 3 и 4 видно, что максимальное снижение температуры тела больше, а действие длительней у соединений с заместителем в орто-положении по отношению к аминогруппе. Это означает, что эффект соединений, соответствующих формуле I, сильнее и длительнее эффекта известных соединений.
Соединения формулы I обладают противоспазматическим, миорелаксантным и нейропротекторным действиями и потенциально могут быть использованы для лечения или профилактики любой болезни или симптома, при которых желательно ингибирование стимулирующих рецепторов аминокислот. Так, соединения данного изобретения могут с успехом применяться во всех случаях, где эффективны неконкурентные антагонисты АМРА/каинатных рецепторов типа 2,3-бензодиазепинов (расстройства с сопутствующей острой и хронической нейродегенерацией, особенно болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, амиотрофический рассеянный склероз, паралич, черепно-мозговая травма), кроме того, для устранения ряда симптомов, например при эпилепсии, шизофрении, спазмах, болях, рвоте, мигрени, нарушениях мочеиспускания, а также для облегчения симптомов медицинской депривации.
В описании и формуле изобретения под галогеном подразумевается фтор, хлор, бром или йод, предпочтительней хлор.
Под С1-4 алкильной группой подразумеваются метильная, этильная, изопропильная, н-пропильная, н-бутильная, втор-бутильная или трет-бутильная группы, предпочтительней метильная или этильная группа.
Под С1-4 алкоксильной группой подразумеваются метокси-, этокси-, изопропилокси-, н-пропилоксиили н-бутилоксигруппы, предпочтительней метоксигруппа.
Под С3-6 циклоалкильной группой подразумеваются, главным образом, циклопропильная, циклопентильная или циклогексильная группа.
Под фармацевтически приемлемыми солями производных 2,3-бензодиазепина с формулой I подразумеваются нетоксичные соли, образованные данными соединениями с неорганическими (соляной, бромисто-водородной, серной, фосфорной и т.д.) или органическими кислотами (муравьиной, уксусной, фумаровой, молочной, винной, янтарной, лимонной, бензолсульфокислотой, толуолсульфокислотой и т.д.).
Из-за имеющегося хирального центра соединения формулы I могут быть представлены в форме оптически-активных изомеров и их смесей. При наличии определенных заместителей в них может проявляться геометрическая изомерия или таутомерия. Изобретение включает все изомеры производных 2,3бензодиазепина и их смеси.
Предпочтительными производными 2,3-бензодиазепина формулы I являются производные со следующими заместителями:
Х - хлор,
Υ - водород, хлор или бром,
В - С1-4алкил,
Ζ - метил или хлор, а также их фармацевтически приемлемые соли с кислотами.
Особенно предпочтительны производные формулы I, в которых
-4005867
Х - хлор,
Υ - водород или хлор,
В - метил,
Ζ - метил или хлор, а также их фармацевтически приемлемые соли с кислотами.
Соединения формулы I могут быть получены по методике, описанной в венгерской заявке на патент № Р 9700688. Соответственно, соединение формулы I, в котором аминогруппа замещена на нитрогруппу, восстанавливается таким же образом, например в присутствии хлорида олова(11), дитионита натрия или каталитическим гидрированием на никеле Ренея, палладии или платине, с использованием газообразного водорода, гидразина, водного гидразина, муравьиной кислоты, формиата триалкиламмония или натрия в качестве источника водорода.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента производные 2,3-бензодиазепина формулы I и их фармацевтически приемлемые соли с кислотами в смеси с одним и более стандартным носителем.
Фармацевтическая композиция данного изобретения содержит, в общем, от 0,1 до 95 мас.%, предпочтительней от 1 до 50 и более предпочтительно от 5 до 30 мас.% активного ингредиента.
Фармацевтическая композиция данного изобретения может быть как твердой, так и жидкой и подходит для перорального, парентерального, ректального или местного применения.
Твердые фармацевтические композиции перорального назначения могут быть в форме порошков, капсул, таблеток, таблеток в оболочке, микрокапсул и т.д. и включать в качестве носителей связующие компоненты (желатин, сорбит, поливинилпирролидон и т.д.), наполнители (лактозу, глюкозу, крахмал, фосфат кальция и т.д.), вспомогательные вещества (стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, силикагель и т.д) и смачиватели (лаурилсульфат натрия и т.д.).
Жидкие фармацевтические композиции перорального назначения могут быть в форме растворов, суспензий или эмульсий и включать в качестве носителей суспендирующие компоненты (желатин, карбоксиметилцеллюлозу и т.д.), эмульгаторы (моноолеат сорбита и т.д.), растворители (воду, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол и т.д.) и консерванты (метил-п-гидроксибензоат и т.д.).
Фармацевтические композиции парентерального назначения представляют собой стерильные растворы активного ингредиента.
Указанные выше лекарственные формы, так же, как и другие известные формы, описаны, например, в Вештдоп'к РйагтасеиИса1 8с1еисек 18111 Εάίΐίοη, Маск РиЬйкЫид Со., Еак1ои, И8Л (1990).
Фармацевтическая композиция, как правило, дозирована. Обычная ежедневная доза для взрослых соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,1 до 1000 мг на кг веса тела. Ежедневная доза может назначаться на 1 и более приемов. Оптимальная дозировка зависит от многих факторов и определяется врачом.
Фармацевтическую композицию получают смешиванием соединения с формулой I или его фармацевтически пригодной соли с одним или несколькими носителями по известной методике. Полезные методики описаны в литературе, например в вышеупомянутой книге Веттд1ои'к Рйагтасеи11са1 8с1еисек.
Предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит производное 2,3бензодиазепина формулы I, где
Х - хлор,
Υ - водород, хлор или бром,
В - С1-4алкил,
Ζ - метил или хлор, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Активным ингредиентом особенно предпочтительной фармацевтической композиции данного изобретения является производное 2,3-бензодиазепина формулы I, где
Х - хлор,
Υ - водород или хлор,
В - метил,
Ζ - метил или хлор, или его фармацевтически приемлемая соль.
Изобретение также относится к применению соединений формулы I и их солей, подходящих для изготовления фармацевтической композиции с успокоительным действием или для лечения симптомов с сопутствующей острой и хронической нейродегенерацией, в особенности болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, амиотрофического рассеянного склероза, паралича, черепно-мозговых травм, эпилепсии, шизофрении, при спазмах, болях, рвоте, мигрени, нарушениях мочеиспускания, а также для облегчения послеоперационной реабилитации.
Данное изобретение также относится к способу лечения вышеуказанных болезней и симптомов, в соответствии с которым пациенту вводят эффективное количество производного 2,3-бензодиазепина формулы I или его фармацевтически приемлемые соли, назначаемые больным.
Данное изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами.
-5005867
Пример 1. (±)-3-Ацетил-1-(4-амино-3-метилфенил)-4,5-дигидро-8-хлор-4-метил-3Н-2,3-бензодиазепин.
3,7 г (10 ммоль) (±)-3-ацетил-4,5-дигидро-8-хлор-4-метил-1-(3-метил-4-нитрофенил)-3Н-2,3-бензодиазепина растворяли в 75 см3 метанола и 38 см3 хлористого метилена, добавляли 3,0 г влажного никеля Ренея и, при интенсивном перемешивании, 1,7 см3 (35 ммоль) 98%-ого гидразингидрата. Реакционную смесь перемешивали еще 45 мин, катализатор отфильтровывали, промывали хлористым метиленом, фильтрат упаривали и остаток растирали с 50 см3 воды до получения твердого осадка. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата и гексана, затем перекристаллизовывали из этанола. Получено 1,67 г (49%) данного соединения в виде бледно-желтой твердой массы с Тпл 180-182°С.
Элементный анализ: С19Н20СШ3О (М 341,844).
Вычислено: С 66,76%, Н 5,90%, N 12,29%, С1 10,37%.
Найдено: С 66,77%, Н 5,92%, N 12,13%, С1 10,13%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7.48 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,35 (дд, ^=2,1 Гц, 12=8,1 Гц, 1Н), 7,28 (дд, ^=2,0 Гц, Б=8.2 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,21 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 2,79 (дд, 11=5,5 Гц, Э2=13,7 Гц, 1Н), 2,65 (дд, ^=12,0 Гц, Э2=13,6 Гц, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,30 (д, 1=6,4 Гц, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ 172,14, 169,21, 148,14, 138,46, 135,83, 132,35, 131,43, 130,27, 129,24, 128,72, 125,45, 121,79, 114,03, 60,47, 38,28, 22,60, 18,32, 17,32.
Пример 2. (±)-1-(4-Амино-3 -метилфенил)-4,5-дигидро-8-хлор-4-метил-3 -пропионил-3Н-2,3 -бензодиазепин.
3,86 г (10 ммоль) (±)-4,5-дигидро-8-хлор-4-метил-1-(3-метил-4-нитрофенил)-3-пропионил-3Н-2,3бензодиазепина растворяли в 80 см3 метанола и 13 см3 хлористого метилена, добавляли 3,0 г влажного никеля Ренея и, при интенсивном перемешивании, 1,7 см3 (35 ммоль) 98%-ого гидразингидрата. Реакционную смесь перемешивали еще 45 мин, катализатор отфильтровывали, промывали хлористым метиленом, фильтрат упаривали и остаток растирали с 50 см3 воды до получения твердого осадка. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата и гексана, затем перекристаллизовывали из ацетонитрила. Получено 1,99 г (56%) данного соединения в виде твердой массы кремового цвета с Тпл 152-154°С.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,47 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,34 (дд, ^=2,1 Гц, 12=8,1 Гц, 1Н), 7,29 (дд, ^=2,0 Гц, Ц=8,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,21 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 2,78 (дд, ί1=5,6 Гц, Э2=13,7 Гц, 1Н), 2,66 (т, 1=12,9 Гц, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,20 (с, 1Н), 1,30 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,04 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ 172,46, 172,20, 154,48, 148,11, 138,54, 135,94, 132,27, 131,39, 130,19, 129,36, 128,19, 128,60, 125,48, 121,76, 114,03, 60,58, 38,29, 27,90, 18,34, 17,33, 8,77.
Пример 3. (±)-3-Ацетил-1-(4-амино-3-хлорфенил)-4,5-дигидро-8-хлор-4-метил-3Н-2,3-бензодиазепин.
3,93 г (10 ммоль) (±)-3-ацетил-4,5-дигидро-8-хлор-1-(3-хлор-4-нитрофенил)-4-метил-3Н-2,3-бензодиазепина растворяли в 30 см3 метанола и 30 см3 хлористого метилена, добавляли 3,0 г влажного никеля Ренея и, при интенсивном перемешивании, 1,7 см3 (35 ммоль) 98%-ого гидразингидрата. Реакционную смесь перемешивали еще 45 мин, катализатор отфильтровывали, промывали хлористым метиленом, фильтрат упаривали и остаток растирали с 50 см3 воды до получения твердого осадка. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата и гексана, затем перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан. Получено 1,03 г (30%) данного соединения в виде желтой твердой массы с Тпл 143144°С.
Элементный анализ: С18Н17СШ3О (М 362,262).
Вычислено: С 59,68%, Н 4,73%, N 11,60%, С1 19,57%.
Найдено: С 59,09%, Н 4,85%, N 11,24%, С1 19,11%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,65 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,23 (м, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 2,83 (дд, ί1=5,1 Гц, Э2=13,9 Гц, 1Н), 2,66 (дд, 11=11,4 Гц, Э2=13,8 Гц, 1Н), 2,06 (с, 3Н), 1,26 (д, 1=6,4 Гц, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ 169,88, 168,02, 145,71, 138,52, 135,15, 132,54, 130,47, 130,37, 129,69, 129,27, 128,69, 126,81, 119,01, 114,88, 60,31, 38,21 ,22,68, 18,44.
Пример 4. (±)-3-Ацетил-1-(4-амино-3-метилфенил)-4,5-дигидро-7,8-дихлор-4-метил-3Н-2,3-бензодиазепин.
4,06 г (10 ммоль) (±)-3-ацетил-4,5-дигидро-7,8-дихлор-4-метил-1-(3-метил-4-нитрофенил)-4-метил3Н-2,3-бензодиазепина растворяли в 55 см3 метанола и 55 см3 хлористого метилена, добавляли 3,0 г влажного никеля Ренея и, при интенсивном перемешивании, 1,7 см3 (35 ммоль) 98%-ого гидразингидрата. Реакционную смесь перемешивали еще 45 мин, катализатор отфильтровывали, промывали хлористым метиленом, фильтрат упаривали и остаток растирали с 50 см3 воды до получения твердого осадка. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата и гексана, затем перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан. Получено 3,27 г (87%) данного соединения в виде желтой твердой массы с Тпл 127-129°С.
Элементный анализ: С19Н19С12^О (М 376,289).
Вычислено: С 60,65%, Н 5,09%, N 11,17%, С1 18,84%.
Найдено: С 59,74%, Н 5,07%. N 10,98%, С1 18,62%.
-6005867 ’Н-ЯМР (СБС13): δ 7,45 (~с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,28 (дд, 11=2,0 Гц, 12=8,2 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 6,77 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,23 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 2,77 (дд, 11=5,5 Гц, 12=13,8 Гц, 1Н), 2,65 (дд, 11=11,8 Гц, 12=13,5 Гц, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,29 (д, 1=6,4 Гц, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ 169,40, 148,25, 139,93, 134,23, 134,08, 131,42, 130,73, 130,56, 129,93, 129,15, 125,24, 121,86, 114,09, 60,07, 38,10, 22,60, 13,80, 17,32.
Пример 5. (±)-1-(4-Амино-3-метилфенил)-4,5-дигидро-7,8-дихлор-4-метил-3-пропионил-3Н-2,3-бензодиазепин.
4,2 г (10 ммоль) (±)-4,5-дигидро-7,8-дихлор-4-метил-1-(3-метил-4-нитрофенил)-3-пропионил-3Н-
2,3-бензодиазепина растворяли в 40 см3 метанола и 40 см3 хлористого метилена, добавляли 3,0 г влажного никеля Ренея и, при интенсивном перемешивании, 1,7 см3 (35 ммоль) 98%-ого гидразингидрата. Реакционную смесь перемешивали еще 45 мин, катализатор отфильтровывали, промывали хлористым метиленом, фильтрат упаривали и остаток растирали с 50 см3 воды до получения твердого осадка. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата и гексана, затем перекристаллизовывали из ацетонитрила. Получено 1,99 г (56%) данного соединения в виде бледно-желтой твердой массы с Тпл 106-108°С.
Элементный анализ: С20Н21С12Ы3О (М 390,316).
Вычислено: С 61,55%, Н 5,42%, N 10,77%, С1 18,17%.
Найдено: С 60,68%, Н 5,52%, N 10,47%, С1 17,90%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 7,45 (д. 1=1,1 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,28 (дд, φ=2,1 Гц, 12=8,3 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,67 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,22 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 2,77 (дд, ί1=5,6 Гц, 12=13,8 Гц, 1Н), 2,64 (дд, 11=11,9 Гц, 12=13,6 Гц, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 1,30 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,04 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ 172,63, 171,10, 148,22, 140,02, 134,20, 131,40, 130,66, 130,44, 129,90, 129,12, 125,28, 121,86, 114,10, 60,21, 38,12, 27,92, 18,32, 17,34, 8,77.
Пример 6. (±)-3-Ацетил-1-(4-амино-3-хлорфенил)-4,5-дигидро-7,8-дихлор-4-метил-3Н-2,3-бензодиазепин.
4,26 г (10 ммоль) (±)-3-ацетил-4,5-дигидро-7,8-дихлор-4-метил-1-(3-хлор-4-нитрофенил)-4-метил3Н-2,3-бензодиазепина растворяли в 40 см3 метанола и 40 см3 хлористого метилена, добавляли 3,0 г влажного никеля Ренея и, при интенсивном перемешивании, 1,7 см3 (35 ммоль) 98%-ого гидразингидрата. Реакционную смесь перемешивали еще 45 мин, катализатор отфильтровывали, промывали хлористым метиленом, фильтрат упаривали и остаток растирали с 50 см3 воды до получения твердого осадка. Сырой продукт перекристаллизовывали из ацетонитрила. Получено 2,8 г (71%) данного соединения в виде массы с Тпл 127-129°С.
Элементный анализ: С18Н16С1^3О (М 396,707).
Вычислено: С 54,50%, Н 4,07%, N 10,59%, С1 26,81%.
Найдено: С 54,26%, Н 4,14%, N 10,48%, С1 26,28%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 7,62 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,32 (дд, ί1=2,0 Гц, 12=8,4 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 6,77 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 2,82 (дд, φ=5,1 Гц, 12=13,9 Гц, 1Н), 2,66 (дд, 11=11,2 Гц, Э2=13,8 Гц, 1Н), 2,07 (с, 3Н), 1,25 (д, 1=6,4 Гц, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ 170,03, 166,60, 145,80, 139,93, 134,45, 133,34, 130,88, 130,52, 130,29, 130,18, 129,17, 126,53, 119,00, 114,88, 59,79, 37,99, 22,68, 18,42.
Пример 7. (±)-3-Ацетил-1-(4-амино-3-метилфенил)-4,5-дигидро-4-метил-8-метокси-3Н-2,3-бензодиазепин.
4,46 г (10 ммоль) (±)-3-ацетил-7-бром-4,5-дигидро-1-(3-метил-4-нитрофенил)-4-метил-8-метокси3Н-2,3-бензодиазепина растворяли в 190 см3 метилцеллозольва, добавляли 2,1 г (15 ммоль) карбоната калия, 1,8 г 10%-ого палладия на угле и, при интенсивном перемешивании, 1,95 см3 (40 ммоль) 98%-ого гидразингидрата. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 100°С, катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали и остаток растирали с 50 см3 воды до получения твердого осадка. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата и гексана, затем перекристаллизовывали из ацетонитрила. Получено 1,6 г (47%) данного соединения в виде окрашенной твердой массы с Тпл 169-171°С.
Элементный анализ: С20Н23Л3О2 (М 337,425).
Вычислено: С 71,19%, Н 6,87%, N 12,45%.
Найдено: С 71,69%, Н 6,74%, N 12,34%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 7,51 (с, 1Н), 7,33 (дд, 11=1,8 Гц, 12=8,1 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91 (дд, 11=2,9 Гц, 12=8,4 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,18 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 2,72 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,31 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ 168,89, 158,06, 147,91, 135,19, 132,25, 131,59, 129,36, 129,02, 125,98, 121,67, 115,67, 114,79, 114,00, 60,69, 55,49, 38,03, 22,59, 18,32, 17,29.
Пример 8. (±)-3-Ацетил-1-(4-амино-3-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-метил-8-метокси-3Н-2,3-бензодиазепин.
4,66 г (10 ммоль) (±)-3-ацетил-7-бром-4,5-дигидро-1-(3-хлор-4-нитрофенил)-4-метил-8-метокси-3Н-
2,3-бензодиазепина растворяли в 190 см3 метилцеллозольва, добавляли 2,1 г (15 ммоль) карбоната калия, 1,8 г 10%-ого палладия на угле и, при интенсивном перемешивании, 1,95 см3 (40 ммоль) 98%-ого гидразингидрата. Реакционную смесь перемешивали 0,5 ч при 90°С, катализатор отфильтровывали, фильтрат
-7005867 упаривали и остаток растирали с 50 см3 воды до получения твердого осадка. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата и гексана, затем перекристаллизовывали из этанола. Получено 1,1 г (30%) данного соединения в виде белой твердой массы с Тпл 152-155°С.
Элементный анализ: С19Н20М3О2 (М 357,840).
Вычислено: С 63,77%, Н 5,63%, N 11,74%; С1 9,91%.
Найдено: С 63,70%, Н 5,61%, N 11,51%, С1 9,86%.
1Н-ЯМР (СИС13): δ 7,67 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 11=1,8 Гц, 12=8,1 Гц, 1Н), 7,20 (д. 1=8,4 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 11=2,6 Гц, 12=8,1 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 2,80 (дд, 11=5,1 Гц, 12=13,9 Гц, 1Н), 2,63 (дд, 11=5,1 Гц, 12=13,9 Гц, 1Н), 2,63 (дд, 11=11,7 Гц, .12 13,9 Гц, 1Н), 2,05 (с, 3Н), 1,29 (д, 1=6,2 Гц, 3Н).
13С-ЯМР (СИС13): δ 158,12, 145,56, 134,48, 132,25, 130,55, 129,38, 129,28, 118,86, 115,84, 114,80, 114,68, 60,66, 55,49, 37,91, 22,67, 18,42.
Пример 9. (±)-3-Ацетил-1 -(4-амино-3-метилфенил)-4,5-дигидро-7-хлор-4-метил-3Н-2,3-бензодиазепин.
3,7 г (10 ммоль) (±)-3-ацетил-4,5-дигидро-7-хлор-1-(3-метил-4-нитрофенил)-4-метил-3Н-2,3-бензодиазепина растворяли в 80 см3 метанола и 33 см3 хлористого метилена, добавляли 3,0 г влажного никеля Ренея и, при интенсивном перемешивании, 1,7 см3 (35 ммоль) 98%-ого гидразингидрата. Реакционную смесь перемешивали еще 45 мин, катализатор отфильтровывали, промывали хлористым метиленом, фильтрат упаривали и остаток растирали с 50 см3 воды до получения твердого осадка. Сырой продукт перекристаллизовывали из смеси (1:2) этилацетата и гексана. Получено 2,88 г (84%) данного соединения в виде желтой твердой массы с Тпл 200-205°С.
Элементный анализ: С19Н20СШ3О (М 341,844).
Вычислено: С 66,76%, Н 5,90%, N 12,29%, С1 10,37%.
Найдено: С 65,63%, Н 6,07%, N 12,03%, С1 10,58%.
1Н-ЯМР (СИС13): δ 7,45 (с, 1Н), 7,28 (м, 3Н), 7,07 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 5,24 (м, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 2,77 (дд, 11=5,6 Гц, 12=13,7 Гц, 1Н), 2,68 (т, 1=12,8 Гц, 1Н), 2,18 (с. 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,31 (д, 1=6,3 Гц, 3Н).
13С-ЯМР (СИС13): δ 172,54, 169,11, 148,08, 141,85, 136,09, 132,62, 131,54, 130,32, 129,16, 128,22, 126,63, 125,68, 121,69, 114,00, 60,30, 38,67, 22,55, 18,34, 17,29.
Пример 10. (±)-3-Ацетил-1-(4-амино-3-хлорфенил)-7-бром-4,5-дигидро-4-метил-8-метокси-3Н-2,3бензодиазепин.
4,66 г (10 ммоль) (±)-3-ацетил-7-бром-4,5-дигидро-1-(3-хлор-4-нитрофенил)-4-метил-8-метокси-3Н-
2,3-бензодиазепина растворяли в 45 см3 метанола и 45 см3 хлористого метилена, добавляли 3,0 г влажного никеля Ренея и, при интенсивном перемешивании, 1,7 см3 (35 ммоль) 98%-ого гидразингидрата. Реакционную смесь перемешивали еще 45 мин, катализатор отфильтровывали, промывали хлористым метиленом, фильтрат упаривали и остаток растирали с 50 см3 воды до получения твердого осадка. Сырой продукт очищали кипячением в ацетонитриле. Получено 3,52 г (81%) данного соединения в виде белой твердой массы с Тпл 235-237°С.
Элементный анализ: С19Н19ВгСШ3О2 (М 436,740).
Вычислено: С 52,25%, Н 4,39%, N 9,62%, ЕН1§(С1) 18,17%.
Найдено: С 51,04%, Н 4,34%, N 9,39%, ЕН1§(С1) 16,16%.
1Н-ЯМР (СИС13): δ 7,65 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,36 (дд, 11=1,8 Гц, 12=8,3 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,21 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 2,77 (дд, 11=5,1 Гц, 12=14,1 Гц, 1Н), 2,62 (дд, 11=11,4 Гц, ,12 13,9 Гц, 1Н), 2,07 (с, 3Н), 1,25 (д, 1=6,3 Гц, 3Н).
13С-ЯМР (СИС13): δ 169,77, 168,18, 154,48, 145,64, 133,71, 133,50, 133,04, 130,45, 129,25, 126,94, 118,89, 114,81, 114,08, 112,42, 60,48, 56,52, 37,54, 22,74, 18,43.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Производное 2,3-бензодиазепина формулы I гдеХ - водород, хлор или метоксигруппа,Υ - водород или галоген,Ζ - метил или хлор,К - С1-4 алкил или группа формулы ^К/К2,-8005867 где К1 и К2, независимо, представляют собой водород, С!-4 алкил, С!-4 алкоксил или С3_6 циклоалкил, и его фармацевтически приемлемые соли с кислотами.
- 2. Производное 2,3-бензодиазепина по п.1, где Х - хлор,Υ - водород, хлор или бром,К - С1-4 алкил,Ζ - определен в п.1, и его фармацевтически приемлемые соли с кислотами.
- 3. Производное 2,3-бензодиазепина по п.2, где Υ - водород или хлор,К - метил,Х и Ζ такие, как указано в п.2, и его фармацевтически приемлемые соли с кислотами.
- 4. Фармацевтическая композиция, содержащая производное 2,3-бензодиазепина формулы I по п.1, где X, Υ, Ζ и К такие, как указано в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента в смеси с обычными носителями.
- 5. Фармацевтическая композиция по п.4, содержащая в качестве активного ингредиента производное 2,3-бензодиазепина формулы I, где X, Υ, Ζ и К такие, как указано в п.2, или его фармацевтически приемлемую соль.
- 6. Фармацевтическая композиция по п.5, содержащая в качестве активного ингредиента производное 2,3-бензодиазепина формулы I, где X, Υ, Ζ и К такие, как указано в п.3, или его фармацевтически приемлемую соль.
- 7. Применение производного 2,3-бензодиазепина формулы I по п.1, где X, Υ, Ζ и К такие, как указано в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли с кислотами для изготовления фармацевтической композиции, обладающей успокоительным действием или подходящей для лечения симптомов с сопутствующей острой и хронической нейродегенерацией, особенно болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, амиотрофического рассеянного склероза, паралича, черепно-мозговых травм, при эпилепсии и шизофрении, при спазмах, рвоте, мигрени, нарушениях мочеиспускания, а также для облегчения симптомов медицинской депривации.
- 8. Способ лечения заболеваний и симптомов, охарактеризованных в п.7, в соответствии с которым пациентам, нуждающимся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество производного 2,3-бензодиазепина формулы I, где X, Υ, Ζ и К такие, как указано в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли с кислотами.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0004994A HU225100B1 (hu) | 2000-12-21 | 2000-12-21 | 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk |
| PCT/HU2001/000151 WO2002050044A1 (en) | 2000-12-21 | 2001-12-19 | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as the active ingredient |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200300691A1 EA200300691A1 (ru) | 2003-12-25 |
| EA005867B1 true EA005867B1 (ru) | 2005-06-30 |
Family
ID=89978876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200300691A EA005867B1 (ru) | 2000-12-21 | 2001-12-19 | Производные 2,3-бензодиазепина и фармацевтические композиции, содержащие эти производные в качестве активного ингредиента |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7189711B2 (ru) |
| EP (1) | EP1351942B1 (ru) |
| JP (1) | JP4201252B2 (ru) |
| AT (1) | ATE271548T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002217356A1 (ru) |
| BG (1) | BG66199B1 (ru) |
| CA (1) | CA2431761C (ru) |
| CZ (1) | CZ301371B6 (ru) |
| DE (1) | DE60104448T2 (ru) |
| DK (1) | DK1351942T3 (ru) |
| EA (1) | EA005867B1 (ru) |
| ES (1) | ES2225412T3 (ru) |
| HU (1) | HU225100B1 (ru) |
| PL (1) | PL211495B1 (ru) |
| PT (1) | PT1351942E (ru) |
| RO (1) | RO121268B1 (ru) |
| SK (1) | SK286620B6 (ru) |
| TR (1) | TR200402493T4 (ru) |
| UA (1) | UA74615C2 (ru) |
| WO (1) | WO2002050044A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| EA016087B1 (ru) * | 2005-12-30 | 2012-02-28 | Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкёдё Ресвеньтаршашаг | Оптические изомеры дигидро-2,3-бензодиазепинов и их стереоселективный синтез |
| JP6333251B2 (ja) * | 2012-08-16 | 2018-05-30 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ２，３−ベンゾジアゼピン類 |
| WO2014202578A1 (de) * | 2013-06-17 | 2014-12-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte phenyl-2,3-benzodiazepine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| DE19604920A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US5891871A (en) * | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| HU9600871D0 (en) * | 1996-04-04 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| RU2325811C2 (ru) | 2006-06-28 | 2008-06-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фито-Маг" | Способ хранения плодоовощной и растениеводческой продукции |
-
2000
- 2000-12-21 HU HU0004994A patent/HU225100B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-19 PL PL362029A patent/PL211495B1/pl unknown
- 2001-12-19 RO ROA200300539A patent/RO121268B1/ro unknown
- 2001-12-19 AU AU2002217356A patent/AU2002217356A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-19 DK DK01271364T patent/DK1351942T3/da active
- 2001-12-19 CA CA2431761A patent/CA2431761C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 ES ES01271364T patent/ES2225412T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 AT AT01271364T patent/ATE271548T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 CZ CZ20031680A patent/CZ301371B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 DE DE60104448T patent/DE60104448T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 WO PCT/HU2001/000151 patent/WO2002050044A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-19 SK SK788-2003A patent/SK286620B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 US US10/450,898 patent/US7189711B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 TR TR2004/02493T patent/TR200402493T4/xx unknown
- 2001-12-19 PT PT01271364T patent/PT1351942E/pt unknown
- 2001-12-19 UA UA2003076874A patent/UA74615C2/uk unknown
- 2001-12-19 EA EA200300691A patent/EA005867B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 EP EP01271364A patent/EP1351942B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 JP JP2002551541A patent/JP4201252B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-20 BG BG107932A patent/BG66199B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002050044A1 (en) | 2002-06-27 |
| DE60104448T2 (de) | 2005-07-28 |
| BG66199B1 (bg) | 2012-01-31 |
| CA2431761C (en) | 2010-05-25 |
| RO121268B1 (ro) | 2007-02-28 |
| TR200402493T4 (tr) | 2004-12-21 |
| BG107932A (bg) | 2004-02-27 |
| SK7882003A3 (en) | 2003-11-04 |
| CZ20031680A3 (cs) | 2003-11-12 |
| ES2225412T3 (es) | 2005-03-16 |
| SK286620B6 (sk) | 2009-02-05 |
| PL211495B1 (pl) | 2012-05-31 |
| DE60104448D1 (de) | 2004-08-26 |
| EP1351942B1 (en) | 2004-07-21 |
| UA74615C2 (en) | 2006-01-16 |
| DK1351942T3 (da) | 2004-11-22 |
| EA200300691A1 (ru) | 2003-12-25 |
| CA2431761A1 (en) | 2002-06-27 |
| EP1351942A1 (en) | 2003-10-15 |
| US20040092510A1 (en) | 2004-05-13 |
| ATE271548T1 (de) | 2004-08-15 |
| HU225100B1 (hu) | 2006-06-28 |
| PT1351942E (pt) | 2004-11-30 |
| JP2004516284A (ja) | 2004-06-03 |
| HU0004994D0 (en) | 2001-03-28 |
| CZ301371B6 (cs) | 2010-02-03 |
| AU2002217356A1 (en) | 2002-07-01 |
| US7189711B2 (en) | 2007-03-13 |
| JP4201252B2 (ja) | 2008-12-24 |
| HUP0004994A2 (hu) | 2002-11-28 |
| PL362029A1 (en) | 2004-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5958931A (en) | Phenyl-substituted 5H-thiazolo 3,2-A!pyrimidine derivative glutamate receptor antagonists | |
| JP5406827B2 (ja) | （チオ）カルバモイル−シクロヘキサン誘導体の代謝物 | |
| JP2009510004A (ja) | コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体拮抗薬として有用なピラゾロ［１，５−α］ピリミジニル誘導体 | |
| MXPA01011534A (es) | Metodos de preparar y utilizar n-desmetilzopiclona. | |
| EP1513831B1 (en) | Novel compounds, their use and preparation | |
| EA005867B1 (ru) | Производные 2,3-бензодиазепина и фармацевтические композиции, содержащие эти производные в качестве активного ингредиента | |
| JP2001512730A (ja) | ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプター・インヒビターとしての８−置換−９Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| MXPA02003673A (es) | Uso de derviados carbonilamino contra alteraciones del sistema nervioso central. | |
| JPH06183968A (ja) | 概日リズム治療用薬剤、これに用いる化合物およびその合成方法 | |
| JP5805215B2 (ja) | 二重活性Ｈ１逆アゴニスト／５−ＨＴ２Ａアンタゴニストとしての置換［（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸化合物 | |
| RU2243228C2 (ru) | Новые производные 2,3-бензодиазепина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| KR20200060404A (ko) | 신규한 염 | |
| HU230808B1 (hu) | Dihidro-2,3-benzodiazepin optikai izomerjei és ezek sztereoszelektív szintézise | |
| KR20100028021A (ko) | (티오)카르바모일-시클로헥산 유도체의 대사물질 | |
| ZA200109383B (en) | Methods of making and using N-desmethylzopiclone. | |
| MXPA98005698A (en) | Derivatives of 5h-tiazolo [3,2-a] pyramid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |