RU2243228C2

RU2243228C2 - Новые производные 2,3-бензодиазепина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Info

Publication number: RU2243228C2
Application number: RU2002103311/04A
Authority: RU
Inventors: Золтан ГРЕФФ (HU); Золтан Грефф; Геза САБО (HU); Геза Сабо; Йожеф БАРКОЦИ (HU); Йожеф Баркоци; Золтан РАТКАИ (HU); Золтан Раткаи; Габор БЛАЖКО (HU); Габор БЛАЖКО; Дьюла ШИМИГ (HU); Дьюла Шимиг; Габор ГИГЛЕР (HU); Габор Гиглер; МАРКО Бернадетт МАРТОННЕ (HU); Марко Бернадетт Мартонне; Дьердь ЛЕВАИ (HU); Дьердь ЛЕВАИ; Карой ТИХАНЬИ (HU); Карой Тиханьи
Original assignee: Эгиш Дьедьсердьяр Рт.
Priority date: 1999-07-07
Filing date: 2000-07-04
Publication date: 2004-12-27
Also published as: ATE243699T1; CA2378305A1; PL351839A1; RO121853B1; KR100818001B1; WO2001004122A3; SK286680B6; BG65405B1; DE60003561D1; US7053082B1; HUP9902291A2; BG106281A; EP1200442A1; DE60003561T2; HK1047581A1; CN1370174A; YU402A; AU5836300A; EP1200442B8; KR20020022765A

Abstract

Изобретение относится к новым производным 2,3-бензодиазепина формулы 1

где R¹-R⁴ имеют значения, указанные в описании, обладающим нейрозащитным действием, а также к способам их получения, фармацевтической композиции на их основе и способу лечения симптомов, сопровождаемых всеми типами острой и хронической нейродегенерации. Технический результат - получение новых биологически активных соединений. 10 н. и 21 з.п. ф-лы, 4 табл., 3 ил.

Description

Технические предпосылки

Изобретение относится к новым производным 2,3-бензодиазепина, способу их получения и содержащим их фармацевтическим композициям. В частности, изобретение касается 1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепинов, содержащих 4-амино- или -нитро-3-метилфенилзаместитель в 5 положении, способа их получения и содержащих их фармацевтических композиций.

Уровень техники

Известны некоторые биологически активные производные 2,3-бензодиазепина [например, HU 155572, HU 179018, HU 191698, HU 191702, HU 195788 и HU 206719]. Упомянутые известные соединения обладают анксиолитическими, антидепрессивными, спазмолитическими, миорелаксантными и нейрозащитными свойствами.

Наиболее важным стимулирующим нейротрансмиттером центральной нервной системы (стимулирующей аминокислотой) является глутаминовая кислота. Рецепторы нейротрансмиттера глутаминовой кислоты могут быть разделены на две группы, а именно: ионотропные рецепторы (присоединенные к ионному каналу) и метаботропные рецепторы. Ионотропные рецепторы участвуют практически в каждом процессе функционирования центральной нервной системы, например в функции обучения, во всех типах памяти, в процессах, связанных с острой и хронической нейродегенерацией и деградацией клетки. Указанные рецепторы также играют роль в болевом ощущении, моторных функциях, мочеиспускательном рефлексе и кардиоваскулярном гомеостазе.

Существует два типа ионотропных стимулирующих рецепторов, а именно: рецепторы типа NMDA (N-метил-D-аспартат) и АМРА (альфа-амино-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота)/каинат. Рецепторы типа АМРА/каинат ответственны, в первую очередь, за так называемые быстрые синаптические функции, тогда как NMDA-рецепторы регулируют медленные синаптические процессы, управляемые с помощью быстрых синаптических процессов. Таким образом, рецепторы типа АМРА/каинат могут также косвенно влиять на функцию NMDA-рецепторов. Из сказанного выше следует, что многочисленные процессы центральной нервной системы и всего организма могут регулироваться с помощью антагонистов АМРА/каинатных рецепторов.

Существует два типа антагонистов АМРА/каинатных рецепторов, а именно: конкурентные и неконкурентные. Благодаря особому характеру ингибирования неконкурентные антагонисты более предпочтительны, чем конкурентные. Первым представителем неконкурентных антагонистов является 1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепин, который был синтезирован около 15 лет назад. После открытия этого соединения получено несколько неконкурентных антагонистов АМРА/каинатных рецепторов 2,3-бензодиазепинового ряда [S.D. Donevan et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 25-29 (1994); Е.S. Vizi et al., CNS Drug Reviews, 2, 91-126 (1996)].

Терапевтическое применение 2,3-бензодиазепинов, проявляющих неконкурентное антагонистическое действие на АМРА/каинатные рецепторы, многообразно. 2,3-Бензодиазепины, синтезированные химиками-исследователями нашей компании, могут быть использованы в качестве нейрозащитных средств при симптомах, сопровождаемых всеми типами острой и хронической нейродегенерации (например, при болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, боковом амиотрофическом склерозе, параличе, острых ранениях головы и т.д.). В дополнение к указанным выше применениям 2,3-бензодиазепины, обладающие действием антагонистов АМРА/каинатных рецепторов, также могут быть использованы для лечения еще и таких симптомов, как эпилепсия - в качестве спазмолитических, анальгетических, противорвотных средств; при шизофрении, мигрени, при затруднениях мочеиспускания - в качестве транквилизаторов, против наркомании (лекарственной зависимости), для уменьшения выраженности симптомов паркинсонизма и т.д. [I. Tarnava и Е.S.Vizi, Restorative Neurol. Neurosci. 13, 41-57, (1998)].

Приводятся следующие ссылки на соединения-прототипы от А до F:

Соединение А Х=Н

Vizi, E.S., Mike, A., Tarnava, I.: 2,3-Benzodiazepines (GYKI-52466 and analogs): negative allosteric modulators of AMPA receptors (2,3-Бензодиазепины (GYKI-52466 и аналоги): негативные аллостерические модуляторы АМРА-рецепторов). CNS Drug Reviews, 1996, 2, 91-126.

Tarnava, I., Vizi, E.S.: 2,3-Benzodiazepine AMPA antagonists (Антагонисты АМРА 2,3-бензодиазепинового ряда). Restorative Neurology and Neuroscience, 1998, 13, 41-57.

Соединение В Х=Н

РСТ WO 99/07707, 08/07/1998

Соединение С Х=Н

PCT WO 99/07708, 08/07/1998

Levay, G., Simo, A., Barkoczy, J., Tihanyi, Vegh, M., Gigler, G.: EGIS-9637, a novel antiischaemic drug exerts complex neuroprotective properties. (EGIS-9637, новый противоишемический препарат проявляет комплексные нейрозащитные свойства). Soc. Neurosci. Abstr. 234. 13., 1999.

Соединение D Х=Н

Tarnava, I., Vizi, E.S.: 2,3-Benzodiazepine AMPA antagonists (Антагонисты AMPA 2,3-бензодиазепинового ряда). Restorative Neurology and Neuroscience, 1998, 13, 41-57.

Соединение Е Х=Н

PCT WO 9604283 A1, 07/28/1995.

Соединение F Х=Н

PCT WO 9604283 A1, 07/28/1995.

Описание изобретения

Целью настоящего изобретения является получение новых производных 2,3-бензодиазепина, обладающих подходящими биологическими свойствами.

Вышеупомянутая цель достигается настоящим изобретением.

Согласно данному изобретению получены новые соединения общей формулы

где R¹ означает метил, формил, карбокси-, циано-, -CH=NOH, -CH=NNHCONH₂ или -NR⁵R⁶,

где R⁵ и R⁶ - независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил либо образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или более дополнительный атом(ы) азота, серы и/или кислорода;

R² - нитро или амино;

R³ означает водород, низший алканоил или CO-NR⁷R⁸,

где R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкокси, низший алкил или низший циклоалкил либо образуют вместе с атомом азота, к которому прикреплены, 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или более дополнительный атом(ы) азота, серы и/или кислорода;

R⁴ представляет собой водород или низший алкил;

пунктирные линии имеют следующее значение:

если R³ и R⁴ отсутствуют, связь между положениями С⁸ и С⁹ является одинарной, а связь между С⁸ и N⁷ - двойной;

если R³ и R⁴ присутствуют, связи между положениями С⁸ и С⁹ и между положениями С⁸ и N⁷ являются одинарными; и

если R³ присутствует, а R⁴ отсутствует, связь между положениями С⁸ и С⁹ является двойной связью, а связь между положениями С⁸ и N⁷ - одинарной,

и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.

Соединения общей формулы I могут быть разделены на три группы в зависимости от наличия двойных связей между положениями 7, 8 и 8, 9.

Соединения, содержащие одинарную связь между положениями С⁸-С⁹ и двойную - между положениями С⁸-N⁷, и в которых отсутствуют заместители R³ и R⁴? соответствуют общей формуле

где R¹ и R²- как указано выше.

Соединения, содержащие одинарные связи в положениях С⁸-С⁹ и С⁸-N⁷ и в которых присутствуют R³ и R⁴, отвечают общей формуле

где R¹ и R² - как указано выше.

Соединения, содержащие двойную связь между положениями С⁸ и С⁹ и одинарную в положениях С⁸-N⁷ при наличии R³ и отсутствии R⁴, соответствуют общей формуле

где R¹ и R² - как указано выше.

Подробное описание изобретения

Термины, использованные в описании, имеют следующее определения.

Термин "низший алкил" относится к прямым или разветвленным насыщенным углеводородным группам, содержащим 1-6, предпочтительно 1-4, атомов углерода (например, метил-, этил-, н-пропил-, изопропил-, н-бутил-, втор-бутил- и т.д.).

Термин "низший алкокси" относится к низшим алкильным группам, описанным выше, присоединенным через атом кислорода (например, метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси- и т.д.).

Термин "низшая циклоалкильная группа" относится к циклическим углеводородным группам, содержащим 3-6 атомов углерода (например, циклопропил-, циклобутил-, циклопентил- или циклогексил-).

Термин "5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или более дополнительный атом(ы) азота, серы и/или кислорода" может означать, например, имидазольное, пиразольное, пиридазиновое, пиразиновое, пирролидиновое, тиазольное, тиазиновое, пиперидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо и т.д. Указанное гетероциклическое кольцо может необязательно иметь один или более одинаковых или различных заместителя (например, низший алкил, низший алкокси, нитро-, амино-, гидрокси- и/или галоген).

Термин "фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли" относится к солям, образованным с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами. Для образования солей могут быть использованы, например, следующие кислоты: соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и т.д.

Соединения общей формулы I содержат хиральный атом углерода. Изобретение охватывает все стереоизомеры соединений общей формулы I и их смеси, включая рацематы.

При наличии некоторых заместителей соединения общей формулы I могут быть представлены в форме Е- и Z-изомеров (таутомерия). Изобретение охватывает все Е- и Z-изомеры и таутомерные формы соединений общей формулы I и их смеси.

Предпочтительной группой соединений изобретения являются производные общей формулы I, в которых R² представляет собой аминогруппу.

Соединения общей формулы IB, в которых R² является аминогруппой, обладают наиболее предпочтительными свойствами.

Наиболее предпочтительная подгруппа соединений общей формулы I - производные, в которых R¹ означает метил- или циано-; R² является аминогруппой; R³ представляет собой низший алканоил или -CONR⁷R⁸; R⁷ - водород; R⁸ - низший алкил, низший алкокси или низший циклоалкил и R⁴ представляет собой водород или метил-.

Наиболее предпочтительным представителем указанных выше соединений является 7-ацетил-5-(4-амино-3-метилфенил)-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло-[4,5-h]-[2,3] бензодиазепин.

Следующие соединения общей формулы IB также проявляют ценные свойства:

5-(3-метил-4-аминофенил)-7-пропионил-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h]-[2,3]бензодиазепин;

5-(4-амино-3-метилфенил)-7-(N-циклопропилкарбамоил)-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h] [2,3]бензодиазепин;

5-(4-амино-3-метилфенил)-7-(N-метоксикарбамоил)-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин;

5-(4-амино-3-метилфенил)-7-(N-метилкарбамоил)-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин;

5-(4-амино-3-метилфенил)-7-ацетил-8-циано-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин;

5-(4-амино-3-метилфенил)-8-циано-7-пропионил-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин.

Еще одной предпочтительной группой соединений настоящего изобретения являются производные общей формулы IC, в которых R¹ представляет собой метил; R² является аминогруппой; R³ означает низший алканоил или -CO-NR⁷R⁸; R⁷ - водород и R⁸ - низший алкил, низший алкокси или низший циклоалкил.

Предпочтительными представителями соединений общей формулы IC являются следующие производные:

7-ацетил-5-(4-амино-3-метилфенил)-8-метил-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин;

7-(N-метилкарбамоил)-5-(4-амино-3-метилфенил)-8-метил-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин;

7-(N-циклопропилкарбамоил)-5-(4-амино-3-метилфенил)-8-метил-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединений общей формулы I и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, который включает в себя:

а) для получения 8-формил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепина формулы

окисление 8-метил-5-(4-нитро-3-метилфенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h]-[2,3]бензодиазепина формулы

или

b) для получения 5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h]-[2,3]бензодиазепин-8-карбоновой кислоты формулы

окисление 8-формил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h]-[2,3]бензодиазепина формулы III;

или

с) для получения соединений общей формулы

где Y представляет собой уходящую группу, взаимодействие соединения формулы IV с соединением, способным вводить группу Y; или

d) для получения соединения общей формулы

где R⁷ и R⁸ - как указано выше, взаимодействие карбоновой кислоты формулы IV или ее реакционноспособного производного формулы V с амином общей формулы HNR⁷R⁸; или

е) для получения соединений общей формулы

где R^1’ означает циано-, -CH=NOH или -CH=NNHCONH₂, превращение в соединении формулы III формильной группы в группу R^1’; или

f) для получения соединений общей формулы

где R¹ и R⁴ - как указано выше, насыщение двойной связи C⁸-N⁷ по реакции присоединения или восстановления; или

g) для получения соединений общей формулы

где R^3’ - низший алканоил, взаимодействие соединения общей формулы VIII с соединением, способным вводить низшую алканоильную группу; или

h) для получения соединений общей формулы

где Y - уходящая группа, а R¹ и R⁴ - как указано выше, взаимодействие соединения общей формулы VIII с соединением, способным вводить группу -COY; или

i) для получения соединений общей формулы

где R¹, R⁴, R⁷ и R⁸ - как указано выше, взаимодействие соединения общей формулы Х или соответствующей свободной карбоновой кислоты с амином общей формулы HNR⁷R⁸; или

j) для получения соединений общей формулы

где Z означает уходящую группу, взаимодействие соединения формулы II с соединением, способным вводить группу -COZ; или

k) для получения соединений общей формулы

где R⁷ и R⁸ - как указано выше, взаимодействие соединения общей формулы XII с амином общей формулы HNR⁷R⁸; или

1) для получения соединений общей формулы I, где R² означает аминогруппу, восстановление соответствующего соединения общей формулы I, где R² является нитрогруппой; и, если это требуется, превращение соединения общей формулы I в его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль, или высвобождение соединения общей формулы I из соли.

Согласно способу а) в соединении формулы II метальная группа окисляется до формильной группы, давая соединение формулы III. Окисление может проводиться известными per se методами [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Aldehyde, Band E3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1983)]. В качестве окислителя предпочтительно может быть использован оксид селена (IV). Соединение формулы II может быть получено по аналогии с HU 191702.

Согласно способу b) формильное производное общей формулы III окисляется до карбоновой кислоты формулы IV. Окисление может проводиться известными per se, методами [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate, Band E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1985); Saul Patai: The chemistry of acid derivatives, John Wiley and Sons, New York]. Реакция может быть осуществлена предпочтительно с помощью нитрата серебра в щелочной среде.

Согласно способу с) соединение общей формулы V получается взаимодействием карбоновой кислоты формулы IV с реагентом, способным вводить группу Y. Указанная группа Y - соответствующая уходящая группа, к примеру галоген- (например, хлор- или бром-), сульфонилокси- (например, алкил- или арилсульфонилокси, такие как метилсульфонилокси-, n-бромбензолсульфонилокси-, n-толилсульфонилокси- или бензолсульфонилокси- и т.д.) либо имидазолильная группа. Наиболее предпочтительно Y представляет собой имидазолильную группу. Процесс может быть осуществлен известными per se методами [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate, Band E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1985)]. Имидазолильная группа может быть введена взаимодействием соединения формулы IV с 1,1'-карбонилдиимидазолом в среде растворителя.

Согласно способу d) аминопроизводные общей формулы VI получаются взаимодействием карбоновой кислоты формулы IV или ее реакционноспособного производного общей формулы V с амином общей формулы HNR⁷R⁸. Реакция может быть проведена известными per se методами [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate, Band E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1985); Saul Patai: The chemistry of amide group, Interscience Publishers, (1970)]. Предпочтительным является использование соединений общей формулы V, в которых Y представляет собой имидазолил.

Согласно способу е) соединения общей формулы VII получаются превращением в соединении формулы III формильной группы в группу R^1'. Процесс может быть осуществлен известными per se методами [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate, Band E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1985); Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Organische Stickstoff-Verbindungen mit einer C,N-Doppelbindung, Teil 14, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1990)]. Соединения общей формулы VII, где R¹' означает группу -CH=NOH, могут быть получены взаимодействием соединения формулы III с гидроксиламином или его солью (например, гидрохлоридом). При обработке полученного таким образом продукта дегидратирующим агентом образуется соединение общей формулы VII, в котором R¹ означает циано. В качестве дегидратирующего агента предпочтительно может быть использован метансульфонилхлорид. Соединения общей формулы VII, в которых R^1' представляет собой группу -CH=NNHCONH₂, могут быть получены взаимодействием соединения формулы III с семикарбазидом или его солью (например, гидрохлоридом).

Согласно способу f) соединения общей формулы VIII получаются насыщением двойной связи C⁸-N⁷ по реакции присоединения или восстановления. Согласно осуществлению указанного выше способа по двойной связи соединения формулы II присоединяется цианистый водород. Таким образом получается соединение общей формулы VIII, в котором R¹ означает циано, а R⁴ - метил. Согласно еще одному осуществлению данного способа насыщается двойная связь С⁸-N⁷ соединения формулы II или VI, давая соединения общей формулы VIII, где R¹ - метил или группа формулы -CO-NR⁷R⁸. Указанные выше реакции могут быть осуществлены известными методами [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Band IV, Reduktion, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1989) или HU 186760].

Согласно способу g) соединения общей формулы IX получаются взаимодействием соединения общей формулы VIII с реагентом, способным вводить низшую алканоильную группу. Процесс может быть осуществлен известными per se методами. В качестве ацилирующего агента могут быть использованы хлориды кислот, ангидриды или хлорформиаты. Реакция ацилирования может проводиться в присутствии реагента, связывающего кислоту (например, пиридина). Реакция может быть осуществлена в интервале температур от -20°С до 150°С. Реакция может проводиться в среде органического растворителя, причем избыток ацилирующего агента может также играть роль растворителя.

Согласно способу h) соединения общей формулы Х получаются взаимодействием соединения общей формулы VIII с реагентом, способным вводить группу -COY. Y предпочтительно означает галоген, алкокси, арилокси, имидазолил, пирролидинил, пиперидинил или 1,2,4-триазолил, наиболее предпочтительно - имидазолил. Реакция может быть проведена с использованием галогеноводорода, галогеноформиата или 1,1'-карбонилдиимидазола, в зависимости от определения Y. Реакция может проводиться при температуре от -20°С до 150°С. Реакция может быть осуществлена в присутствии или отсутствие реагента, связывающего кислоту (например, производного пиридина). Согласно предпочтительному осуществлению способа имидазолильная группа вводится в соединение общей формулы VIII с помощью 1,1'-карбонилдиимидазола.

Согласно способу i) соединение общей формулы XI получается взаимодействием соединения общей формулы Х с амином общей формулы HNR⁷R⁸. Аминирование может осуществляться известными per se методами [Houben-Weyl: Amine, Bond XI, Georg Verlag, Stuttgart, (1957); S. Patai: The chemistry of amine group, Interscience Publishers, 1968].

Согласно способу j) соединения общей формулы XII получаются взаимодействием соединения общей формулы II с реагентом, способным вводить группу -COZ. Символ Z означает уходящую группу, предпочтительно галоген, алкокси или арилокси. Ацилирование может проводиться предпочтительно с помощью соответствующего галогенида кислоты, ангидрида, 1,1'-карбонилдиимидазола, галогеноводорода или галогеноформиата. Реакция может проводиться в присутствии или отсутствие реагента, связывающего кислоту. Температура реакции - от -20°С до 150°С. В ходе реакции двойная связь C⁸-N⁷, присутствующая в исходном соединении формулы II, смещается в положение С⁸-С⁹.

Согласно способу k) соединения общей формулы XIII получаются взаимодействием соединения общей формулы XII с амином общей формулы HNR⁷R⁸. Реакция может быть проведена известными per se методами [Houben-Weyl: Amine, Bond XI, Georg Verlag, Stuttgart, (1957); S. Patai: The chemistry of amine group, Interscience Publishers, 1968].

Согласно способу 1) соединения общей формулы I, где R² означает аминогруппу, получаются восстановлением соответствующего соединения общей формулы I, где R² означает нитрогруппу. Восстановление предпочтительно проводится с использованием нитросоединения формулы II, VII, IX, XI, XII или XIII. Реакция может быть проведена известными per se методами. В соответствии с этим могут быть использованы хлорид олова (II), дитионит натрия либо каталитическое восстановление. В последнем случае в качестве катализатора могут применяться никель Ренея, палладий или платина, а источником водорода могут служить водород, гидразин, гидразингидрат, муравьиная кислота, формиат триалкиламмония или формиат щелочного металла.

Соединения общей формулы I могут быть превращены в фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, или могут быть высвобождены из их солей более сильным основанием. Эти процессы могут осуществляться известными per se методами.

Благодаря своей неконкурентной антагонистической активности по отношению к АМРА соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли проявляют наряду с другими значительное спазмолитическое, миорелаксантное и нейрозащитное действие и потенциально могут быть использованы в случае какого-либо заболевания или симптома, при котором предпочтительно ингибирование рецепторов стимулирующей аминокислоты. 2,3-Бензодиазепины общей формулы I могут быть использованы во всех случаях, где эффективны неконкурентные антагонисты АМРА/каинатых рецепторов 2,3-бензодиазепинового ряда. Таким образом, соединения общей формулы I могут быть использованы, например, при следующих симптомах: в качестве нейрозащитного средства при лечении симптомов, сопровождаемых всеми видами острой или хронической нейродегенерации, например, при болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, амиотрофическом латеральном склерозе, параличе, острых ранениях головы. Кроме того, соединения общей формулы I также могут быть использованы для облегчения различных симптомов, например, при эпилепсии - в качестве спазмолитического, анальгетического, противорвотного средства; при шизофрении, мигрени, затруднениях мочеиспускания - в качестве транквилизаторов, против наркомании и для уменьшения выраженности симптомов паркинсонизма.

2,3-Бензодиазепиновое кольцо соединения общей формулы I содержит метильную группу в oрто-положении по отношению к n-аминогруппе фенильного кольца. Присутствие указанной метильной группы вызывает увеличение воздействия, которое проявляется в усилении воздействия и/или увеличения продолжительности воздействия. Неожиданно обнаружено, что в соединениях изобретения, содержащих метильную группу в орто-положении, ингибируется ацетилирование n-аминогруппы. Поскольку N-ацетилирование является важной ступенью метаболизма, и, кроме того, N-ацетил-2,3-бензодиазепины проявляют лишь слабое биологическое действие или даже являются неактивными, инактивация соединений благодаря ингибированному ацетилированию протекает медленнее, и, следовательно, усиливается биологическое воздействие.

Соединения общей формулы I и их соли проявляют спазмолитическое, миорелаксантное и нейрозащитное действие и потенциально могут быть использованы в случае какого-либо заболевания или симптома, при котором предпочтительно ингибирование рецепторов стимулирующей аминокислоты. 2,3-Бензодиазепины общей формулы I могут быть использованы во всех случаях, где эффективны неконкурентные антагонисты АМРА/каинатных рецепторов 2,3-бензодиазепинового ряда. Таким образом, соединения общей формулы I могут быть использованы, например, при следующих симптомах: в качестве нейрозащитного средства при лечении симптомов, сопровождаемых всеми видами острой или хронической нейродегенерации, например, при болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, амиотрофическом латеральном склерозе, параличе, острых ранениях головы. Кроме того, соединения общей формулы I также могут быть использованы для облегчения различных симптомов, например, при эпилепсии - в качестве спазмолитического, анальгетического, противорвотного средства; при шизофрении, мигрени, затруднениях мочеиспускания - в качестве транквилизаторов, против наркомании и для уменьшения выраженности симптомов паркинсонизма.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены перорально (например, таблетки, таблетки в оболочке, капсулы, драже, растворы, суспензии или эмульсии), парентерально (например, составы для внутривенного, внутримышечного, внутрибрюшинного впрыскивания), ректально (например, суппозитории) или местно (например, мази). Твердые или жидкие фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть приготовлены известными per se методами фармацевтической промышленности.

Твердые фармацевтические композиции для перорального введения могут содержать связующие вещества (например, желатин, сорбит, поливинилпирролидон и т.д.), носители (например, лактозу, глюкозу, крахмал, фосфат кальция), вспомогательные таблетирующие средства (например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, кремниевую кислоту и т.д.) и увлажняющие агенты (например, лаурилсульфат натрия).

Жидкие композиции для перорального введения могут быть, например, растворами, суспензиями или эмульсиями и могут содержать суспендирующее вещество (например, желатин, карбоксиметилцеллюлозу и т.д.), эмульгаторы (например, моноолеат сорбита и т.д.), растворители (например, воду, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол) и стабилизаторы (например, метил-n-гидроксибензоат).

Фармацевтические композиции для парентерального введения могут представлять собой в большинстве случаев стерильные растворы активного компонента в воде или изотоническом физиологическом растворе.

Композиции для ректального введения (например, суппозитории) содержат активный компонент, диспергированный в основе суппозитория (например, масле какао).

Фармацевтические композиции изобретения могут быть приготовлены известными per se методами фармацевтической промышленности. Соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль смешивают с твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными веществами и по официально утвержденным прописям приготавливают лекарства. Формы фармацевтических композиций и их приготовление описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, (1990).

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат обычно 0,1 - 95% весовых соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли. Дневная доза соединения общей формулы I зависит от различных факторов (например, от эффективности активного компонента, возраста, массы тела и общего состояния здоровья пациента, способа введения препарата, серьезности заболевания и т.д.). Средняя дневная доза для взрослых составляет 0,5 - 1000 мг, предпочтительно 20 - 200 мг, соединения общей формулы I. Указанное количество может быть введено за один или более приемов. В случае необходимости может быть назначена единичная доза 10 - 1000 мг.

Согласно еще одному отличительному признаку изобретения предусматривается использование соединений общей формулы I и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей для приготовления фармацевтических композиций, обладающих нейрозащитным действием, пригодных для лечения симптомов, сопровождаемых всеми типами острой и хронической нейродегенерации (например, при болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, амиотрофическом латеральном склерозе, параличе, острых ранениях головы, эпилепсии); композиций, обладающих спазмолитическим, анальгетическим и противорвотным действием; композиций для лечения шизофрении, мигрени, затруднений мочеиспускания, против состояния беспричинного страха, наркомании и для уменьшения выраженности симптомов наркомании и паркинсонизма.

Согласно еще одному аспекту изобретения предусматривается способ лечения указанных выше заболеваний, который включает назначение пациенту при необходимости такого курса лечения фармацевтически эффективным количеством соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.

Неожиданно было обнаружено, что метильное замещение в орто-положении по отношению к n-аминогруппе анилиновой составляющей 2,3-бензодиазепинов приводило к значительному снижению N-ацетилирования. В опытах на животных некоторые воздействия наших соединений благодаря ингибированному ацетилированию являются более сильными и продолжительными, чем те же воздействия родоначальных соединений. Пониженная скорость N-ацетилирования может быть полезной при лечении человека, поскольку люди могут являться быстрыми или медленными ацетиляторами. Уровень плазмы соединения, подверженного N-ацетилированию, как основному пути метаболизма, может заметно различаться в быстрых и медленных ацетиляторных фенотипах, что затрудняет определение правильной лечебной дозы такого соединения. Наша неожиданная находка снижает вероятность проявления таких трудностей в быстрых и медленных ацетилирующих фенотипах при лечении человека.

Мы используем наименование родоначального соединения для известных 2,3-бензодиазепинов без орото-метильного замещения.

Влияние орто-замещения на скорость N-ацетилирования

Методика

Срезы печени крыс линии (WI) BR инкубировали в насыщенном кислородом растворе Кребса-Рингера при 37°С в присутствии 50 мкмоль 2,3-бензодиазепинов (соединения A-F). Из инкубационной смеси через 0, 30 и 60 мин отбирали аликвоты по 0,5 мл.

В качестве внутренних стандартов для экспериментов были выбраны 2,3-бензодиазепины согласно временам удерживания сравниваемых соединений. С помощью перхлорной кислоты осаждали белки плазмы и после подщелачивания экстрагировали хлороформом 2,3-бензодиазепины. После выпаривания досуха остаток растворяли в элюенте.

Была использована ВЭЖХ на аппарате Beckman System Gold с обращеннофазной колонкой С-18 и УФ-детектором при длине волны 240 нм. Для оптимального разделения соединений использовались различные элюенты: элюент А: 50% 2 мМ гептафтормасляной кислоты, 35% метанола, 15% ацетонитрила. Элюент В: 55% 2 мМ гептафтормасляной кислоты, 25% метанола, 20% ацетонитрила. Элюент С: 50% 2 мМ гептафтормасляной кислоты, 40% метанола, 10% ацетонитрила.

Процентное содержание N-ацетильного метаболита в пробах за определенное время вычисляли следующим образом: площадь пика метаболита была разделена на сумму площадей пиков соединения и метаболита.

Уравнение:

где t: время (30 или 60 мин);

N-ац.мет.: N-ацетильный метаболит;

PA: площадь пика

Результаты

Чертежи (фиг. 1-3) показывают, что N-ацетилирование в случае о-метилированных соединений всегда протекает медленнее, чем в случае родоначальных соединений, т.е. о-метилирование ингибирует N-ацетилирование.

Нейрозащитное действие на индуцированную MgCl₂ общую церебральную ишемию у мышей

Методика

Мыши-самцы линии NMRI весом 20-25 г были произвольно распределены в группы по 10 животных в группе. Соединения растворяли в 5 М растворе соляной кислоты в дистиллированной воде (5/95% об/об), затем рН раствора с помощью 1 М раствора гидроксида натрия доводили до 3. Соединения вводили внутрибрюшинно в объеме 10 мл/кг. Каждое соединение было протестировано при четырех увеличивающихся количествах, и отдельной группе животных вводили растворитель. Через 30 минут после обработки все мыши получали быструю внутривенную инъекцию насыщенного раствора MgCl₂ (5 мл/кг), которая вызывала мгновенную остановку сердца и полную церебральную ишемию. В качестве критерия нейрозащитного действия использовали увеличение времени выживания (интервала между инъекцией MgCl₂ и последним заметным вздохом), как описано Берга с сотр. [1]. Процентные изменения времени выживания вычислялись по сравнению со временем выживания, измеренным для группы, обработанной растворителем. Величина PD₅₀ (доза, которая увеличивала время выживания на 50%) была вычислена путем линейного регрессионного анализа с использованием процентных изменений времени выживания.

Результаты

Таблица 1 показывает влияние соединений на время выживания мышей по сравнению с их родоначальными соединениями.

Величина PD₅₀ всех трех о-замещенных производных из таблицы 1 была ниже, чем PD₅₀ их родоначальных соединений. Это означает, что о-метилирование привело к повышению нейрозащитного действия соединений.

Ссылка

1. Berga, P., Beckett, P.R., Roberts, D.J., Llenas, J., Massingham, R.: Synergistic interactions between piracetam and dihydroergocristine in some animal models of cerebral hypoxia and ischaemia., Arzneim. -Forsch. 36, 1314-1320 (1986).

Продолжительность действия на крысах, определенная по снижению внутренней температуры тела

По меньшей мере за неделю до обработки шесть крыс-самцов линии Wistar были подвергнуты анестезии действием пентобарбитала Na (60 мг/кг, внутрибрюшинно; Nembutal, Phylaxia-Sanofi, Budapest). В брюшную полость животных с помощью стерильных хирургических процедур были имплантированы радиотелеметрические датчики типа TL11M2-C50-PXT или TA-10-TA-F40 (Data Sciences International, St. Paul, Minnesota, USA), позволяющие осуществлять непрерывный контроль внутренней температуры тела. После хирургической операции крысы подвергались лечению антибиотиком (1 мл/кг веса тела, внутримышечно; Tardomyocel, Bayer AG, Leverkusen, Germany). Животные размещались поодиночке в пластиковые крысиные клетки типа 2 со свободным доступом к пище и источнику воды. Соединения растворяли в 5М растворе соляной кислоты в дистиллированной воде (5/95% об/об), затем рН раствора доводили до 3 с помощью 1М раствора гидроксида натрия. Соединения вводили внутрибрюшинно в объеме 10 мл/кг.

Радиосигналы, излучаемые датчиками, регистрировались с помощью приемников типа RLA, помещенных под клеткой каждого животного. Данные собирались и записывались с помощью автоматизированной системы сбора данных Dataquest IV. Компьютер был подключен к измеряемой температуре тела в течение 10 секунд на каждой второй минуте. Средние величины для 30-минутных периодов в течение целого дня вычислялись с использованием "Sort Utility" системы Dataquest IV. Для того чтобы исключить биологически неправдоподобные величины, были установлены верхний и нижний пределы вычисления программы. Индивидуальные кривые температуры тела усреднялись для шести животных.

Максимальное влияние (РЕ) было измерено как максимальное понижение температуры тела по сравнению с последней величиной до обработки. Используя средние величины, продолжительность действия (D) была измерена как интервал времени между обработкой и возвращением температуры тела к контрольному значению.

Результаты

Таблица 2 показывает максимальное влияние (РЕ) различных о-замещенных производных на температуру тела крыс по сравнению с их родоначальными соединениями.

Соединение G

(Пример 31)

Таблица 3 показывает продолжительность действия (D) различных о-замещенных производных относительно их родоначальных соединений на температуру тела крыс.

По сравнению с родоначальными соединениями для различных о-замещенных производных максимальное понижение температуры тела было больше и продолжительность действия длиннее. Это означает, что о-метилирование приводит к более сильному и более длительному воздействию, чем в случае родоначальных соединений.

Дополнительные детали настоящего изобретения раскрыты в следующих примерах неограничительного характера.

Пример 1

(±)-3-Метил-1-(3-метил-4-нитрофенил)-1,3-доксоло[4,5-g]изохроман

К раствору 3,30 г (20,0 ммол) 3-метил-4-нитробензальдегида и 3,60 г (20,0 ммол) (±)-5-(2-гидрокси-1-пропил)-1,3-диоксоло[4,5-а]бензола в 40 мл толуола прибавляют 3,0 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дня, после чего смесь разбавляют 60 мл толуола, промывают 40 мл воды, 20 мл концентрированного раствора карбоната натрия и 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный неочищенный (технический) продукт перекристаллизовывают из 80 мл этанола. Таким образом получают 4,59 г требуемого соединения, выход 76%, т. пл. 122-123°С.

C₁₈H₁₇NO₅ (327.34)

ЯМР ¹Н (СDСl₃) δ 7,96 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,32 (2Н, с), 6,60 (1Н, с), 6,07 (1H, с), 5,87 (1Н, д, J=1,2 Гц), 5,85 (1H, д, J=1,2 Гц), 5,66 (1H, с), 4,95 (1H, м), 2,75 (2Н, м), 2,60 (3Н, с), 1,38(3Н, д, J=6,0 Гц).

Пример 2

5-(3-Метил-4-нитробензоил)-6-(2-оксо-1-пропил)-1,3-диоксоло-[4,5-а]бензол

3,28 г (10,0 ммол) (±)-3-метил-1-(3-метил-4-нитрофенил)-1,3-диоксоло[4,5-g]изоxpoмaнa растворяют в 60 мл ацетона, после чего по каплям при охлаждении ледяной водой прибавляют 10 мл реактива Джонса, содержащего 2,60 г (26,0 ммол) СrО₃ и 2,15 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение дня, после чего ацетон декантируют и остаток выпаривают. Остаток после выпаривания и нерастворимую часть реакционной массы присоединяют к смеси 75 мл дихлорметана и 75 мл воды. Фазы разделяют, водный слой дважды экстрагируют дихлорметаном порциями по 50 мл. Объединенные органические фазы промывают 50 мл воды, 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный технический продукт кристаллизуют из 50 мл этанола. Таким образом получают 2,15 г требуемого соединения, выход 62%, т. пл. 146-148°С.

C₁₈H₁₅NO₆ (341.32)

ЯМР ¹Н (СDСl₃) δ 7,97 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,70 (1Н, с), 7,66 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,82 (1Н, с), 6,74 (1H, с), 6,04 (1H, с), 3,94 (2Н, с), 2,61 (3Н, с), 2,22 (3Н, с).

Пример 3

Перхлорат 3-метил-1-(3-метил-4-нитрофенил)-1,3-диоксоло-[4,5-g]бензпирилия

1,73 г (5,07 ммол) 4-(3-метил-4-нитробензоил)-5-(2-оксо-1-пропил)-1,3-диоксоло[4,5-а]бензола растворяют в 50 мл этилацетата, после чего прибавляют 0,85 г (0,51 мл, 5,93 ммол) 70% перхлорной кислоты и реакционную массу перемешивают при кипении в течение часа, а затем охлаждают ледяной водой до 4°С. Выпавший продукт отфильтровывают и промывают 10 мл холодного этилацетата. Таким образом получают 2,08 г требуемого соединения, выход 97%, т. пл. 262-266°С.

C₁₈H₁₄ClNO₉ (423.77)

Пример 4

8-Метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло-[4,5-h][2,3]бензодиазепин

1,90 г (4,48 ммол) перхлората 3-метил-1-(3-метил-4-нитрофенил)-1,3-диоксоло[4,5-g]бензпирилия растворяют в 35 мл метанола, после чего прибавляют 1,31 г (1,30 мл, 26,23 ммол) 100% гидразингидрата и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение дня. Смесь выпаривают в вакууме и остаток присоединяют к 50 мл дихлрметана. Органический раствор промывают тремя порциями по 20 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный технический продукт перекристаллизовывают из 15 мл этанола. Таким образом получают 1,20 г требуемого соединения, выход 79%, т. пл. 189-194°С.

С₁₈Н₁₅N₃O₄ (337.34)

ЯМР ¹Н (СDСl₃) δ 7,98 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,74 (1H, с), 7,58 (1Н, дд, J=8,5 Гц и J=1,5 Гц), 6,78 (1H, с), 6,67 (1H, с), 6,07 (1H, с), 6,01 (1H, с), 3,30 (1H, д, J=12,3 Гц), 2,91 (1H, д, J=12,3 Гц), 2,63 (3Н, с), 2,16 (3Н, с).

Пример 5

(±)-7,8-Дигидро-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло-[4,5-h]-[2,3]бензодиазепин

1,69 г (10 ммол) 8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепина растворяют в смеси 75 мл дихлорметана, 5 мл метанола и 3 мл ледяной уксусной кислоты. К реакционной смеси небольшими порциями при охлаждении ледяной водой прибавляют 0,38 г боргидрида натрия. Реакционную массу перемешивают при этой температуре в течение часа, затем дважды промывают 20 мл воды и дважды - 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, промывают через сульфат магния {правильнее - "сушат над сульфатом магния"} и выпаривают в вакууме. Полученный технический продукт перекристаллизовывают из 50 мл ацетонитрила. Таким образом получают 1,20 г требуемого соединения, выход 71%, т. пл. 124-127°С.

C₁₈H₁₇N₃O₄ (339.35)

ЯМР ¹Н (СDСl₃) δ 7,96 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,52 (1H, с), 7,46 (1H, дд, J=8,4 Гц и J=1,5 Гц), 6,74 (1H, с), 6,50 (1H, с), 5,98 (2Н, с), 5,58 (1H, шир. с), 4,09 (1H, м), 2,87 (1H, дд, J=13,9 Гц и J=4,0 Гц), 2,62 (1H, дд, J=13,6 Гц и J=6,6 Гц), 2,61 (3Н, с), 1,27 (3Н, д, J=6,2 Гц).

Пример 6

(±)-7-Ацетил-7,8-дигидро-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3 -диоксоло [4,5-h][2,3]бензодиазепин

1,70 г (5,0 ммол) (±)-7,8-дигидро-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3 -диоксоло[4,5 -h][2,3]бензодиазепина перемешивают при комнатной температуре в течение дня с 10 мл уксусного ангидрида. Реакционную массу выливают в смесь 100 мл воды и 75 мл дихлорметана, перемешивают в течение часа и доводят рН до 8, добавляя порциями карбонат натрия. Слои разделяют, водную фазу экстрагируют дважды порциями по 25 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный технический продукт перекристаллизовывают из 15 мл этанола. Таким образом получают 1,65 г требуемого продукта, выход 87%, т. пл. 178-181°С.

C₂₀H₁₉N₃O₅ (381.39)

ЯМР ¹Н (СDСl₃) δ 8,04 (1Н, д, J=9,2 Гц), 7,50 (2Н, м), 6,76 (1Н, с), 6,49 (1H, с), 6,02 (2Н, с), 5,38 (1H, м), 3,01 (1H, дд, J=13,6 Гц и J=3,3 Гц), 2,76 (1H, дд, J=13,6 Гц и J=8,4 Гц), 2,64 (3Н, с), 2,29 (3Н, с), 1,08 (3Н, д, J=6,6 Гц).

Пример 7

(±)-7,8-Дигидро-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-7-пропионил-9-Н-1,3-диоксоло [4,5-h][2,3] бензодиазепин

1,70 г (5,0 ммол) (±)-7,8-дигидро-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепина перемешивают при комнатной температуре в течение дня с 10 мл пропионового ангидрида. Реакционную массу выливают в смесь 100 мл воды и 75 мл дихлорметана, перемешивают в течение часа и доводят рН до 8, добавляя порциями карбонат натрия. Фазы разделяют, водный слой экстрагируют дважды порциями по 25 мл дихлорметана. Объединенные органические слои промывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный технический продукт перекристаллизовывают из 35 мл диэтилового эфира. Таким образом получают 1,40 г требуемого продукта, выход 71%, т. пл. 172-175°С.

C₂₁H₂₁N₃O₅ (395.42)

ЯМР ¹Н (СDСl₃) δ 8,00 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,54 (2Н, м), 6,77 (1H, с), 6,49 (1H, с), 6,01 (2Н, с), 5,37 (1H, м), 2,98 (1H, дд, J=14,5 Гц и J=3,4 Гц), 2,76 (1H, дд, J=14,6 Гц и J=8,7 Гц), 2,66 (2Н, м), 2,64 (3Н, с), 1,14 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,09 (3Н, д, J=6,5 Гц).

Пример 8

Имидазолид (±)-7,8-дигидро-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-7-карбоновой кислоты

Смесь 3,37 г (10,0 ммол) (±)-7,8-дигидро-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепина, 1,95 г (12,0 ммол) 1,1'-карбонилдиимидазола и 75 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при кипении в течение 20 часов. Реакционную массу охлаждают ледяной водой, выпавший продукт отфильтровывают и промывают 50 мл диэтилового эфира. Таким образом получают 3,55 г требуемого продукта, выход 82%, т. пл. 223-226°С.

C₂₂H₁₉N₅O₅ (433.43)

ЯМР ¹Н ((СD₃)₂SO) δ 8,06 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,96 (1H, с), 7,57 (1Н, с), 7,54 (1H, дд, J=8,5 Гц и J=1,5 Гц), 7,38 (1H, с), 7,04 (1H, с), 7,13 (1H, с), 6,87 (1H, с), 6,13 (1H, д, J=0,8 Гц), 6,10 (1H, д, J=0,9 Гц), 5,08 (1H, м), 3,30 (3Н, с), 3,05 (1H, дд, J=14,3 Гц и J=5,0 Гц), 2,73 (1H, дд, J=14,2 Гц и J=10,2 Гц), 1,30 (3Н, д, J=6,2 Гц).

Пример 9

(±)-7-(N-Циклопропилкарбамоил)-7,8-дигидро-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин

4,33 г (10,0 ммол) имидазолида (±)-7,8-дигидро-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-7-карбоновой кислоты нагревают при кипении в течение 6 часов с 30 мл циклопропиламина, после чего амин отгоняют в вакууме. Остаток добавляют к 75 мл дихлорметана, промывают водой трижды порциями по 30 мл, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный технический продукт перекристаллизовывают из 40 мл этанола и промывают 10 мл диэтилового эфира. Таким образом получают 3 г требуемого соединения, выход 71%, т. пл. 171-175°С.

C₂₂H₂₂N₄O₅ (422.44)

ЯМР ¹Н (СDСl₃) δ 8,01(1 Н, д, J=8,4 Гц), 7,41 (2Н, м), 6,71 (2Н, с), 6,45 (1H, с), 6,00 (1H, с), 5,99 (1H, с), 5,48 (1H, м), 3,10 (1H, м), 2,85 (1H, дд, J=14,5 Гц и J=7,2 Гц), 2,68 (1H, м), 2,63 (3Н, с), 0,95 (3Н, д, J=6,6 Гц), 0,77 (2Н, м), 0,54 (2Н, м).

Пример 10

(±)-7,8-Дигидро-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-7-(N-метоксикарбамоил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин

2,03 г (25,0 ммол) гидрохлорида метоксиамина и 4,45 г (25 ммол) карбоната калия перемешивают в 75 мл безводного диметилформамида в течение получаса, затем прибавляют 2,17 г (5 ммол) имидазолида (±)-7,8-дигидро-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-7-карбоновой кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 16 часов, после чего растворитель выпаривают при давлении 55 Па. Остаток суспендируют в 100 мл воды, перемешивают в течение получаса, промывают 50 мл воды и сушат. Технический продукт перекристаллизовывают из 30 мл ацетонитрила и промывают 10 мл диэтилового эфира. Таким образом получают 1,59 г требуемого соединения, выход 77%, т. пл. 192-195°С.

C₂₀H₂₀N₄O₆ (412.41)

ЯМР ¹Н (СDСl₃) δ 8,90 (1Н, с), 8,00 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,41 (2Н, м), 6,73 (1H, с), 6,45 (1Н, с), 6,01 (1H, м), 5,35 (1H, м), 3,81 (3Н, с), 3,12 (1H, дд, J=14,7 Гц и J=2,2 Гц), 2,85 (1H, дд, J=14,7 Гц и J=6,6 Гц), 2,64 (3Н, с), 1,00 (3Н, д, J=6,6 Гц).

Пример 11

(±)-7,8-Дигидро-8-метил-7-(N-метилкарбамоил)-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло [4,5-h][2,3]бензодиазепин

Смесь 2,17 г (5,0 ммол) имидазолида (±)-7,8-дигидро-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-7-карбоновой кислоты, 75 мл дихлорметана и 15 мл 33% этанольного раствора метиламина перемешивают в течение 3 часов. Реакционную массу выпаривают в вакууме и остаток суспендируют в 75 мл воды. Технический продукт отфильтровывают, промывают 25 мл воды, сушат и перекристаллизовывают из 25 мл этанола. Таким образом получают 1,68 г требуемого соединения, выход 85%, т. пл. 221-229°С.

C₂₀H₂₀N₄O₅ (396.41)

ЯМР ¹Н (СDСl₃) δ 8,00 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,40 (2Н, м), 6,72 (1H, с), 6,53 (1H, м), 6,46 (1H, с), 6,01 (1H, с), 6,00 (1H, с), 5,463 (1H, м), 3,11 (1H, м), 2,89 (4Н, м), 2,64 (3Н, с), 0,95 (3Н,д, J=6,6 Гц).

Пример 12

8-Формил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин

Смесь 3,37 г (10,0 ммол) 8-метил-5-(4-нитро-3-метилфенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепина, 1,66 г (10,5 ммол) оксида селена (IV) и 100 мл диоксана перемешивают на масляной бане при 80°С в течение 3 часов. Раствор фильтруют через горячий угольный слой, промывают 50 мл горячего диоксана и выпаривают в вакууме. Полученный технический продукт обрабатывают 20 мл ацетонитрила, таким образом получают 2,42 г требуемого соединения, выход 69%, т. пл. 188-191°С.

C₁₈H₁₃N₃O₅ (337,29)

ЯМР ¹Н (СDСl₃) δ 9,54 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,79 (1H, c), 7,65 (1H, дд, J=8,4 Гц и J=1,8 Гц), 6,82 (1H, с), 6,61 (1H, с), 6,15 (1H, д, J=0,7 Гц), 6,03 (1H, д, J=1,1 Гц), 4,11 (1H, д, J=12,8 Гц), 2,62 (1H, д, J=12,1 Гц), 2,66 (3Н, с).

Пример 13

5-(3-Метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-8-карбоновая кислота

К раствору 3,40 г (20,0 ммол) нитрата серебра (I) в 25 мл воды прибавляют раствор 1,60 г (4 ммол) гидроксида натрия в 25 мл воды. Смесь перемешивают в течение 10 минут, разбавляют 50 мл тетрагидрофурана и при охлаждении ледяной водой прибавляют 3,51 г (10,0 ммол) 8-формил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепина. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, фильтруют через угольный слой и промывают холодной водой. рН раствора доводят до 2 с помощью 6 N соляной кислоты. После охлаждения выпавший продукт отфильтровывают и промывают 10 мл холодной воды. Таким образом получают 2,61 г требуемого соединения, выход 71%, т. пл. 185-186°С.

С₁₈Н₁₃NО₆ (367.32)

ЯМР ¹Н ((СD3)2SO) δ 13,4 (1H, шир. с), 8,08 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,74 (1H, с), 7,63 (1H, дд, J=8,3 Гц и J=1,5 Гц), 7,05 (1H, с), 6,83 (1H, с), 6,17 (1H, с), 6,10 (1H, с), 4,08 (1H, д, J=12,7 Гц), 2,75 (1H, д, J=12,7 Гц), 2,57 (3Н, с).

Пример 14

Имидазолид 5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н- 1,3-диоксоло[4,5 -h][2,3]-бензодиазепин-8-карбоновой кислоты

3,67 г (10,0 ммол) 5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-8-карбоновой кислоты суспендируют в 75 мл безводного диметилформамида и в один прием добавляют 1,95 г (12 ммол) 1,1'-карбонилдиимидазола. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и охлаждают ледяной водой. Выпавший продукт отфильтровывают и промывают 50 мл диэтилового эфира. Таким образом получают 3,21 г требуемого соединения, выход 77%, т. пл. 132-136°С.

C₂₁H₁₅N₅O₅ (417.38)

ЯМР ¹Н ((СD₃)₂SO) δ 8,53 (1Н, с), 8,08 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,81 (1H, с), 7,80 (1H, с), 7,66 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,16 (1H, с), 7,10 (1H, с), 6,84 (1H. с), 6,18 (1H, с), 6,11 (1H, с), 4,17 (1H, д, J=13,6 Гц), 2,83 (1H, д, J=13,4 Гц), 2,58 (3Н, с).

Пример 15

Амид 5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]-бензодиазепин-8-карбоновой кислоты

4,17 г (10,0 ммол) имидазолида 5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-8-карбоновой кислоты суспендируют в смеси 85 мл дихлорметана и 15 мл 15% водного раствора метанольного аммиака. Реакционную массу герметизируют и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Массу охлаждают ледяной водой. Выпавший продукт отфильтровывают и промывают 20 мл диэтилового эфира. Таким образом получают 3.11 г требуемого соединения, выход 85%, т. пл. 266-268°С.

C₁₈H₁₄N₄O₅ (366.34)

ЯМР ¹Н ((СD₃)₂SO) δ 8,08 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,82 (1H, шир. с), 7,73 (1H, шир. с), 7,61 (2Н, м), 7,01 (1H, с), 6,80 (1H, с), 6,16 (1H, с), 6,09 (1H, с), 4,23 (1H, д, J=12,5 Гц), 3,37 (3Н, с), 2,64 (1H, д, J=12,5 Гц).

Пример 16

Амид (±)-7,8-дигидро-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-8-карбоновой кислоты

1.76 г (5,0 ммол) амида 5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-8-карбоновой кислоты суспендируют в смеси 75 мл этанола и 75 мл дихлорметана, после чего прибавляют в один прием 0,19 г (5,0 ммол) тетрагидробората (IV) натрия и по каплям - раствор 0,55 г (5,0 ммол) хлорида кальция в 25 мл этанола. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 25 часов и выпаривают в вакууме. Остаток нагревают при кипении со 100 мл воды в течение получаса и фильтруют горячим. Полученный технический продукт нагревают при кипении с 50 мл ацетонитрила в течение получаса, охлаждают ледяной водой, фильтруют и промывают 20 мл диэтилового эфира. Таким образом получают 1,27 г требуемого соединения, выход 69%, т. пл. 246-249°С.

C₁₈H₁₆N₄O₅ (368.35)

ЯМР ¹Н ((CD₃)₂SO) δ 7,98 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,72 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,49 (1Н, шир. с), 7,41 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,21 (2Н, шир. с), 6,82 (1H, с), 6,47 (1H, с), 6,03 (2Н, с), 4,30 (1H, м), 3,35 (3Н, с), 2,99 (2Н, м).

Пример 17

Амид (±)-7-ацетил-7,8-дигидро-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н- 1,3-диоксоло-[4,5-h][2,3]бензодиазепин-8-карбоновой кислоты

3,68 г (10,0 ммол) амида (±)-7,8-дигидро-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-8-карбоновой кислоты суспендируют в 30 мл уксусного ангидрида и перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную массу охлаждают ледяной водой, выпавший продукт отфильтровывают и промывают 20 мл диэтилового эфира. Таким образом получают 3,32 г требуемого соединения, выход 81%, т. пл. 157-161°С.

C₂₀H₁₈N₄O₆ (410.39)

ЯМР ¹Н ((CD₃)₂SO) δ 8,05 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,56 (2Н, м), 7,27 (1H, шир. с), 6,97 (2Н, шир. с), 6,87 (1H, с), 6,49 (1H, с), 6,07 (2Н, с), 5,45 (1H, м), 3,18 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,22 (3Н, с).

Пример 18

8-Циано-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин

Смесь 3,51 г (10,0 ммол) 8-формил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепина, 0,83 г (12 ммол) гидрохлорида гидроксиламина, 1,09 г (13 ммол) безводного ацетата натрия и 100 мл этанола перемешивают при кипении в течение 10 часов, после чего реакционную массу выпаривают в вакууме. Остаток суспендируют в 150 мл воды, перемешивают в течение получаса при комнатной температуре, фильтруют и промывают 25 мл воды. Полученный таким образом оксим сушат, суспендируют в 100 мл дихлорметана, добавляют 2,42 г (3,34 мл, 24,0 ммол) триэтиламина и по каплям при охлаждении ледяной водой прибавляют раствор 1,32 г (0,93 мл, 12,0 ммол) метансульфонилхлорида в 10 мл дихлорметана. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, промывают дважды 30 мл воды и 30 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный таким образом технический продукт перекристаллизовывают из 55 мл ацетонитрила и промывают 20 мл диэтилового эфира. Таким образом получают 2,12 г требуемого соединения, выход 61%, т. пл. 211-214°С.

C₁₈H₁₂N₄O₄ (348.32)

ЯМР ¹Н ((CD₃)₂SO) δ 8,07 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,75 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,60 (1Н, дд, J=8,4 Гц и J=1,8 Гц), 7,28 (1H, с), 6,88 (1H, с), 6,20 (1H, с), 6,15 (1H, с), 3,91 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,18 (1H, д, J=13,8 Гц), 2,56 (3Н, с).

Пример 19

5-(3-Метил-4-нитрофенил)-8-(семикарбазонометил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин

Смесь 3,51 г (10,0 ммол) 8-формил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепина, 1,34 г (12,0 ммол) хлоргидрата семикарбазида, 1,01 г (12 ммол) безводного ацетата натрия и 100 мл безводного этанола перемешивают при кипении в течение 6 часов. Реакционную массу выпаривают в вакууме, остаток суспендируют в 100 мл воды, перемешивают при комнатной температуре в течение получаса, фильтруют и промывают 25 мл воды. Полученный таким образом технический продукт в течение получаса нагревают при кипении с 75 мл ацетона, охлаждают ледяной водой, выпавший продукт отфильтровывают и промывают 10 мл холодного ацетона. Таким образом получают 3,34 г требуемого соединения, выход 81%, т. пл. 260-264°С.

C₁₉H₁₆N₆O₅ (408.38)

ЯМР ¹Н ((CD₃)₂SO) δ 10,63 (1H, с), 8,06 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,42 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,64 (1H, дд, J=8,4 Гц и J=1,7 Гц), 7,49 (1H, с), 7,26 (1H, с), 6,85 (2Н, шир. с), 6,77 (1H, с), 6,15(1Н, с), 6,08 (1H, с), 4,55 (1H, д, J=12,5 Гц), 2,63 (1H, д, J=12,4 Гц), 2,57 (3Н, с).

Пример 20

7-Ацетил-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3] бензодиазепин

Смесь 3,37 г (10,0 ммол) 8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепина и 25 мл ацетилхлорида перемешивают при кипении в течение 3 часов, после чего в вакууме отгоняют хлорид кислоты. Остаток присоединяют к 100 мл дихлорметана, промывают 50 мл насыщенного раствора карбоната натрия и 50 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный технический продукт перекристаллизовывают из 50 мл ацетонитрила. Таким образом получают 2,62 г требуемого соединения, выход 69%, т. пл. 115-116°С.

С₂₀Н₁₇N₃O₅ (379.38)

ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ 7,98 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,52 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,4 Гц и J=1,8 Гц), 6,76 (1H, с), 6,52 (1H, с), 6,08 (1H, шир. с), 6,03 (2Н, шир. с), 2,63 (3Н, с), 2,28 (3Н, с), 2,26 (3Н, с).

Пример 21

7-(N-Метилкарбамоил)-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин

3,37 г (10,0 ммол) 8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепина растворяют в 75 мл безводного диоксана, после чего добавляют 2,35 г (1,89 мл, 15,0 ммол) фенилхлорформиата и реакционную массу в течение 3 часов перемешивают на масляной бане, имеющей температуру 80°С. Растворитель отгоняют в вакууме и к остатку прибавляют 30 мл 33% этанольного раствора метиламина. Укупоренную колбу перемешивают при комнатной температуре в течение часа и выпаривают. Остаток присоединяют к 100 мл дихлорметана, промывают дважды порциями по 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный технический продукт кристаллизуют из 75 мл этанола. Таким образом получают 2,44 г требуемого соединения, выход 62%, т. пл. 246-248°С

C₂₀H₁₈N₄O₅ (394.39)

ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ 7,98 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,43 (2Н, м), 6,69 (1H, с), 6,42 (1H, с), 6,15 (1H, с), 6,09 (1H, м), 6,01 (2Н, с), 2,96 (ЗН, д, J=4,4 Гц), 2,62 (3Н, с), 2,21 (3Н, с).

Пример 22

7-(N-Циклопропилкарбамоил)-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин

3,37 г (10,0 ммол) 8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепина растворяют в 75 мл безводного диоксана, добавляют 2,35 г (1,89 ммол) фенилхлорформиата и реакционную массу в течение полутора часов перемешивают на масляной бане с температурой 80°С. Растворитель отгоняют в вакууме, к остатку добавляют 15 мл циклопропиламина и смесь греют при кипении в течение 2 дней. Избыток амина отгоняют в вакууме. Остаток присоединяют к 100 мл дихлорметана, промывают дважды 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный технический продукт перекристаллизовывают из 45 мл ацетонитрила. Таким образом получают 2,98 г требуемого соединения, выход 71%, т. пл. 198-202°С.

C₂₂H₂₀N₄O₅ (420.43)

ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ 7,99 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,42 (2Н, м), 6,69 (1H, с), 6,41 (1Н, с), 6,22 (1H, м), 6,15 (1H, м), 6,07 (2Н, с), 2,77 (1H, м), 2,62 (3Н, с), 2,21 (3Н, с), 0,82 (2Н, м), 0,62 (2Н, м).

Пример 23

(±)-8-Циано-7,8-дигидро-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин

В трубку высокого давления емкостью 100 мл, изготовленную из нержавеющей стали, загружают 10,12 г (30,0 ммол) 8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепина и 50 мл ледяной уксусной кислоты. К суспензии при 15-20°С в течение 5 минут при охлаждении ледяной водой прибавляют 5,90 г (90,6 ммол) цианида калия. Трубку герметизируют. Реакционную массу перемешивают при 70°С в течение 24 часов, охлаждают, смешивают с 350 мл дихлорметана и 350 мл воды и делят слои. Водную фазу экстрагируют 150 мл дихлорметана, органические фракции промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 100 мл эфира, фильтруют и промывают эфиром. Таким образом получают 10,40 г требуемого соединения, выход 95%, т. пл. 148-151°С.

C₁₉H₁₆N₄O₄ (364.35)

Пример 24

(±)-7-Ацетил-8-циано-7,8-дигидро-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин

К 60 мл ацетилхлорида при 15°С и перемешивании прибавляют 9,11 г (25,0 ммол) (±)-8-циано-7,8-дигидро-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепина. Образовавшаяся суспензия в течение 5 минут превращается в раствор, но еще через 5 минут происходит повторное образование суспензии. Реакционную массу перемешивают при 25°С в течение 6 дней, после чего упаривают в вакууме. К остатку добавляют 90 мл воды и массу перемешивают при охлаждении ледяной водой в течение получаса. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают ледяной водой. Технический продукт кристаллизуют из 150 мл ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и эфиром и сушат. Таким образом получают 6,84 г требуемого соединения, выход 67%, т. пл. 253-255°С.

C₂₁H₁₈N₄O₅ (406.40)

ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ 8,01 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,59 (2Н, м), 6,99 (1H, с), 6,52 (1Н, с), 6,10 (1H, д, J=1,3 Гц), 6,06 (1H, д, J=1,3 Гц), 3,08 (2Н, с), 2,64 (3Н, с), 2,28 (3Н, с), 1,84 (3Н, с).

Пример 25

(±)-8-Циано-7,8-дигидро-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-7-пропионил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин

К 55 мл пропионилхлорида при 15°С прибавляют 7,06 г (19,4 ммол) (±)-8-циано-7,8-дигидро-8-метил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепина. Реакционную массу перемешивают при 25°С в течение 8 дней и упаривают в вакууме. К остатку добавляют 200 мл воды. Массу перемешивают при охлаждении ледяной водой в течение часа. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают ледяной водой. Полученный технический продукт перекристаллизовывают из 100 мл ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и эфиром и сушат. Таким образом получают 6,30 г требуемого соединения, выход 77%, т. пл. 191-193°С.

C₂₂H₂₀N₄O₅ (420.41)

Примеры 26-39

Основные методики восстановления нитрогруппы в соединениях, полученных согласно Примерам 1-25

Метод А

5 ммол нитросоединения растворяют в смеси 100 мл дихлорметана и 50 мл метанола. Продукт гидрируют под давлением 5,065·10⁵ Па в присутствии 0,10 г катализатора - 10% палладия на угле. После гидрирования катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме и полученный технический продукт перекристаллизовывают.

Метод В

3,45 г (25,0 ммол) карбоната калия, 3,92 г (22,5 ммол) дитионита натрия и 0,14 г (0,25 ммол) N,N'-бис-октадецил-4,4'-бипиридинийдибромида растворяют в 100 мл воды, после чего под азотом добавляют раствор или суспензию 5,0 ммол нитросоединения, использованного в качестве исходного материала, образованную со 100 мл этилацетата. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 дней и делят слои. Водную фазу экстрагируют четырьмя порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через угольный слой и выпаривают в вакууме. Полученный технический продукт перекристаллизовывают.

Метод С

6,8 ммол нитросоединения суспендируют в смеси 130 мл этанола и 30 мл воды. К суспензии добавляют 1,5 г катализатора - 10% палладия на угле, после чего в течение 10 минут прибавляют 19,0 г (383,0 ммол) 98% гидразингидрата. Реакционная масса разогревается до 36°С, и исходный материал растворяется. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение двух с половиной часов, при этом реакционная смесь охлаждается до 25°С, и осаждается продукт. Катализатор отфильтровывают и промывают дважды порциями по 100 мл этанола и дважды порциями по 200 мл хлороформа. Фильтрат выпаривают в вакууме. К кристаллическому остатку добавляют 300 мл воды, смесь перемешивают в течение часа. Кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Полученный таким образом технический продукт перекристаллизовывают.

Характеристики полученных таким образом соединений приведены в следующей Таблице 4.

Claims

1. Производные 2,3-бензодиазепина формулы I

где R¹ означает метил, формил, карбокси; циано, -CH=NNHCONH₂ или -NR⁵R⁶, где

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, либо вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее один или более дополнительных атомов азота;

R² - нитро или амино;

R³ означает водород, низший алканоил или -CO-NR⁷R⁸, где

R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкокси, низший алкил или низший циклоалкил, либо вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее один или более дополнительных атомов азота;

R⁴ представляет собой водород;

пунктирные линии имеют следующее значение:

если R³ и R⁴ отсутствуют, связь между положениями С⁸ и С⁹ является одинарной, а связь между С⁸ и N⁷ - двойной связью;

если R³ и R⁴ присутствуют, связь между положениями С⁸ и С⁹ и связь между С⁸ и N⁷ является одинарной; и

если R³ присутствует, a R⁴ отсутствует, связь между положениями С⁸ и С⁹ является двойной, а связь между положениями С⁸ и N⁷ является одинарной;

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Производные 2,3-бензодиазепина по п.1 общей формулы

где R¹ и R² - как указано в п.1,

3. Производные 2,3-бензодиазепина по п.1 общей формулы

где R¹, R², R³ и R⁴ - как указано в п.1,

4. Производные 2,3-бензодиазепина по п.1 общей формулы

где R¹, R² и R³ - как указано в п.1,

5. Производные 2,3-бензодиазепина по любому из пп.1-4, где R² является аминогруппой.

6. Производные 2,3-бензодиазепина общей формулы IB по п.5.

7. Производные 2,3-бензодиазепина по п.6, где R¹ означает метил или циано; R² является аминогруппой; R³ представляет собой низший алканоил или CO-NR⁷R⁸; R⁷ - водород; R⁸ - низший алкил, низший алкокси или низший циклоалкил и R⁴ представляет собой водород.

8. Производное 2,3-бензодиазепина по п.7: 7-ацетил-5-(4-амино-3-метилфенил)-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]-бензодиазепин.

9. Производные 2,3-бензодиазепина по п.7:

5-(3-метил-4-аминофенил)-7-пропионил-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин;

5-(4-амино-3-метилфенил)-7-(N-циклопропилкарбамоил)-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин;

10. Производные 2,3-бензодиазепина по п.4, где R¹ представляет собой метил; R² означает амино; R³ - низший алканоил или -CO-NR⁷R⁸; R⁷ - водород и R⁸ представляет собой низший алкил, низший алкокси или низший циклоалкил.

11. Производные 2,3-бензодиазепина по п.10:

7-ацетил-5-(4-амино-3-метилфенил)-8-метил-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h]-[2,3] бензодиазепин;

7-(N-метилкарбамоил)-5-(4-амино-3-метилфенил)-8-метил-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h]-[2,3]бензодиазепин;

12. Способ получения производного 2,3-бензодиазепина по п.1, 8-формил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепина формулы III

или его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий окисление 8-метил-5-(4-нитро-3-метилфенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h]-[2,3]бензодиазепина формулы II

и, если необходимо, превращение полученного соединения в его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль, или высвобождение этого соединения из соли.

13. Способ получения производного 2,3-бензодиазепина по п.1 общей формулы VI

где R⁷ и R⁸ - как указано в п.1,

или его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий взаимодействие карбоновой кислоты формулы IV

или ее реакционноспособного производного формулы V

где Y представляет собой уходящую группу,

с амином общей формулы HNR⁷R⁸ и, если необходимо, превращение полученного соединения в его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль, или высвобождение этого соединения из соли.

14. Способ получения производного 2,3-бензодиазепина по п.1 общей формулы VII

где R¹' означает циано-, -CH=NOH или -CH=NNHCONH₂,

или его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий превращение в соединении формулы III формильной группы в группу R^1', и, если необходимо, превращение полученного соединения в его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль, или высвобождение этого соединения из соли.

15. Способ получения производного 2,3-бензодиазепина по п.1 общей формулы IX

где R^3' - низший алканоил,

или его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий взаимодействие соединения общей формулы VIII

где R¹ и R⁴ - как указано в п.1,

с соединением, способным вводить низшую алканоильную группу и, если необходимо, превращение полученного соединения в его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль, или высвобождение этого соединения из соли.

16. Способ получения производного 2,3-бензодиазепина по п.1 общей формулы XI

где R¹, R⁴, R⁷ и R⁸ - как указано в п.1,

или его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий взаимодействие соединения общей формулы Х

где Y - уходящая группа;

R¹ и R⁴ - как указано выше,

или соответствующей свободной карбоновой кислоты с амином общей формулы HNR⁷R⁸, и, если необходимо, превращение полученного соединения в его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль, или высвобождение этого соединения из соли.

17. Способ получения производного 2,3-бензодиазепина по п.1 общей формулы XIII

где R⁷ и R⁸ - как указано в п.1,

или его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий взаимодействие соединения общей формулы XII

где Z означает уходящую группу,

с амином общей формулы HNR⁷R⁸, и, если необходимо, превращение полученного соединения в его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль, или высвобождение этого соединения из соли.

18. Способ получения производного 2,3-бензодиазепина по п.1 общей формулы I, где R² означает аминогруппу, или его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий восстановление соответствующего соединения общей формулы I, где R² является нитрогруппой, и, если необходимо, превращение полученного соединения в его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль, или высвобождение этого соединения из соли.

19. Способ по п.18, который включает восстановление соединения общей формулы II, VII, IX, XI, XII или XIII.

20. Способ по п.19, который включает проведение восстановления с помощью хлорида олова(II), дитионита натрия либо посредством каталитического гидрирования.

21. Способ по п.20, который включает использование никеля Ренея, палладиевого или платинового катализатора, а в качестве источника водорода - водорода, гидразина, гидразин-гидрата, муравьиной кислоты, формиата триалкиламмония или формиата щелочного металла.

22. Фармацевтическая композиция, обладающая нейрозащитным действием, содержащая в качестве активного ингредиента производное 2,3-бензодиазепина общей формулы I, где R¹ означает метил, формил, карбокси, циано, -CH=NNHCONH₂ или -NR⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ - независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, либо вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее один или более дополнительных атомов азота; R² - нитро или амино; R³ означает водород, низший алканоил или -CO-NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкокси, низший алкил или низший циклоалкил, либо вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее один или более дополнительных атомов азота; R⁴ представляет собой водород; пунктирные линии имеют следующее значение: если R³ и R⁴ отсутствуют, связь между положениями С⁸ и С⁹ является одинарной, а связь между С⁸ и N⁷ - двойной связью; если R³ и R⁴ присутствуют, связь между положениями С⁸ и С⁹ и связь между С⁸ и N⁷ является одинарной; и если R³ присутствует, а R⁴ отсутствует, связь между положениями С⁸ и С⁹ является двойной, а связь между положениями С⁸ и N⁷ является одинарной, или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль.

23. Фармацевтическая композиция по п.22, содержащая в качестве активного ингредиента производное 2,3-бензодиазепина общей формулы I, где R² является аминогруппой.

24. Фармацевтическая композиция по п.23, содержащая в качестве активного ингредиента производное 2,3-бензодиазепина общей формулы IB.

25. Фармацевтическая композиция по п.24, содержащая в качестве активного ингредиента производное 2,3-бензодиазепина общей формулы IB, где R¹ означает метил или циано; R² является аминогруппой; R³ представляет собой низший алканоил или CO-NR⁷R⁸; R⁷ - водород; R⁸ - низший алкил, низший алкокси или низший циклоалкил и R⁴ представляет собой водород.

26. Фармацевтическая композиция по п.25, содержащая в качестве активного ингредиента 7-ацетил-5-(4-амино-3-метилфенил)-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]-бензодиазепин.

27. Фармацевтическая композиция по п.25, содержащая в качестве активного ингредиента 5-(3-метил-4-аминофенил)-7-пропионил-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин;

5-(4-амино-3-метилфенил)-7-(N-метоксикарбамоил)-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло [4,5-h][2,3]бензодиазепин;

28. Фармацевтическая композиция по п.22, содержащая в качестве активного ингредиента соединение общей формулы IC, где R¹ представляет собой метил; R² означает амино; R³ - низший алканоил или -CO-NR⁷R⁸; R⁷ - водород и R⁸ представляет собой низший алкил, низший алкокси или низший циклоалкил.

29. Фармацевтическая композиция по п.28, которая включает в качестве активного ингредиента 7-ацетил-5-(4-амино-3-метилфенил)-8-метил-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин;

7-(N-циклопропилкарбамоил)-5-(4-амино-3-метилфенил)-8-метил-7Н-1,3-диоксоло-[4,5-h][2,3]бензодиазепин.

30. Фармацевтическая композиция по п.22, содержащая в качестве активного ингредиента производное 2,3-бензодиазепина общей формулы I, охарактеризованное в п.1, или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль, обладающая нейрозащитным действием, пригодная для лечения симптомов, сопровождаемых всеми типами острой и хронической нейродегенерации, особенно болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, амиотрофического латерального склероза, паралича, острых ранений головы, эпилепсии, против спазмов, для облегчения боли, для воздействия на рвоту, шизофрению, мигрень, затруднения мочеиспускания, в качестве транквилизаторов, против наркомании и для уменьшения выраженности симптомов паркинсонизма.

31. Способ лечения симптомов, сопровождаемых всеми типами острой и хронической нейродегенерации, особенно при болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, амиотрофическом латеральном склерозе, параличе, острых ранениях головы, эпилепсии, против спазмов, для облегчения боли, для воздействия на рвоту, шизофрению, мигрень, затруднения мочеиспускания, в качестве транквилизаторов, против наркомании и для уменьшения выраженности симптомов паркинсонизма, включающий назначение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.