RU2002103311A - Новые производные 2,3-бензодиазепина - Google Patents
Новые производные 2,3-бензодиазепинаInfo
- Publication number
- RU2002103311A RU2002103311A RU2002103311/04A RU2002103311A RU2002103311A RU 2002103311 A RU2002103311 A RU 2002103311A RU 2002103311/04 A RU2002103311/04 A RU 2002103311/04A RU 2002103311 A RU2002103311 A RU 2002103311A RU 2002103311 A RU2002103311 A RU 2002103311A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- methyl
- amino
- benzodiazepine
- dioxolo
- Prior art date
Links
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 9
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 7
- 230000001154 acute Effects 0.000 claims 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 6
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 5
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 4
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 claims 4
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 claims 4
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims 3
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims 3
- 208000008208 Craniocerebral Trauma Diseases 0.000 claims 3
- 206010013663 Drug dependence Diseases 0.000 claims 3
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 claims 3
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 claims 3
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 claims 3
- 206010028334 Muscle spasms Diseases 0.000 claims 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims 3
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims 3
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 claims 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 3
- 230000001684 chronic Effects 0.000 claims 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 3
- UCBJVNOYWSKEPO-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-amino-3-methylphenyl)-8-methyl-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C(C)=C1 UCBJVNOYWSKEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CALBNWCVABYKKX-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-amino-3-methylphenyl)-8-methyl-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2C=C(C)N(C(=O)C)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 CALBNWCVABYKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HCZACUVCPVZGEU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methyl-4-nitrophenyl)-9H-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-8-carbaldehyde Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(C=2C3=CC=4OCOC=4C=C3CC(=NN=2)C=O)=C1 HCZACUVCPVZGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XQOADTPIGYFDNJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-3-methylphenyl)-8-methyl-7-propanoyl-9H-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-8-carbonitrile Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C#N)(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 XQOADTPIGYFDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BWRYYYSLIZXMRJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-3-methylphenyl)-N,8-dimethyl-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-7-carboxamide Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 BWRYYYSLIZXMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WTRFFBKFAXGUAT-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-3-methylphenyl)-N,8-dimethyl-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-7-carboxamide Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2C=C(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 WTRFFBKFAXGUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MGKZHTYEMJQJKX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-3-methylphenyl)-N-cyclopropyl-8-methyl-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-7-carboxamide Chemical compound CC1CC2=CC=3OCOC=3C=C2C(C=2C=C(C)C(N)=CC=2)=NN1C(=O)NC1CC1 MGKZHTYEMJQJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AHUMROJABZTHMV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-3-methylphenyl)-N-cyclopropyl-8-methyl-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-7-carboxamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(C=2C3=CC=4OCOC=4C=C3C=C(C)N(C(=O)NC3CC3)N=2)=C1 AHUMROJABZTHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BBISOVRRGDGMDK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-3-methylphenyl)-N-methoxy-8-methyl-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-7-carboxamide Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)N(C(=O)NOC)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 BBISOVRRGDGMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KGRCNDRWABDPMZ-UHFFFAOYSA-N 7-acetyl-5-(4-amino-3-methylphenyl)-8-methyl-9H-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-8-carbonitrile Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C#N)(C)N(C(=O)C)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 KGRCNDRWABDPMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940005530 ANXIOLYTICS Drugs 0.000 claims 2
- -1 alkali metal formate Chemical class 0.000 claims 2
- 230000000949 anxiolytic Effects 0.000 claims 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 2
- 230000000324 neuroprotective Effects 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 2
- OGKQSENISCYGCJ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-amino-3-methylphenyl)-8-methyl-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 OGKQSENISCYGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KLMXTONNNLHNPS-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methyl-4-nitrophenyl)-9H-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-8-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(C=2C3=CC=4OCOC=4C=C3CC(=NN=2)C(O)=O)=C1 KLMXTONNNLHNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIBQVSUPEPZICQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-(3-methyl-4-nitrophenyl)-9H-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(C=2C3=CC=4OCOC=4C=C3CC(C)=NN=2)=C1 CIBQVSUPEPZICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010013990 Dysuria Diseases 0.000 claims 1
- 208000003715 Parkinsonian Disorders Diseases 0.000 claims 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L Sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L Tin(II) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims 1
- 230000002936 tranquilizing Effects 0.000 claims 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 claims 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- 0 Cc1cc(C2=NN(*)C(*)=Cc3c2cc2OCOc2c3)ccc1* Chemical compound Cc1cc(C2=NN(*)C(*)=Cc3c2cc2OCOc2c3)ccc1* 0.000 description 1
Claims (27)
1. Соединения общей формулы
где R1 означает метил, формил, карбокси, циано, -CH=NOH, -CH=NNHCONH2 или -NR5R6, где R5 и R6 - независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, либо образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или более дополнительных атомов азота, серы и/или кислорода;
R2 - нитро или амино;
R3 означает водород, низший алканоил или -CO-NR7R8, где
R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкокси, низший алкил или низший циклоалкил, либо образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или более дополнительных атомов азота, серы и/или кислорода;
R4 представляет собой водород или низший алкил;
пунктирные линии имеют следующее значение:
если R3 и R4 отсутствуют, связь между положениями С8 и С9 является одинарной, а связь между С8 и N7 - двойной связью;
если R3 и R4 присутствуют, связи между положениями С8 и С9 и между положениями С8 и N7 являются одинарными; и
если R3 присутствует, а R4 отсутствует, связь между положениями С8 и С9 является двойной, а связь между положениями С8 и N7 является одинарной связью) и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п.1 общей формулы
где R1 и R2 - как указано в п.1, и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
3. Соединения по п.1 общей формулы
где R1, R2, R3 и R4 - как указано в п.1, и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
4. Соединения по п.1 общей формулы
где R1, R2 и R3 - как указано в п.1, и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
5. Соединения по любому из пп.1-4, где R2 является аминогруппой.
6. Соединения общей формулы IB по п.5.
7. Соединения по п.6, где R1 означает метил или циано; R2 является аминогруппой; R3 представляет собой низший алканоил или CO-NR7R8; R7 - водород;
R8 - низший алкил, низший алкокси или низший циклоалкил и R4 представляет собой водород или метил.
8. Соединение по п.7: 7-ацетил-5-(4-амино-3-метилфенил)-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]-бензодиазепин.
9. Соединения по п.7
5-(3-метил-4-аминофенил)-7-пропионил-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин;
5-(4-амино-3-метилфенил)-7-(N-циклопропилкарбамоил)-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин;
5-(4-амино-3-метилфенил)-7-(N-метоксикарбамоил)-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин;
5-(4-амино-3-метилфенил)-7-(N-метилкарбамоил)-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин;
5-(4-амино-3-метилфенил)-7-ацетил-8-циано-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин;
5-(4-амино-3-метилфенил)-8-циано-7-пропионил-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин.
10. Соединения по п.4, где R1 представляет собой метил; R2 означает амино; R3 - низший алканоил или -CO-NR7R8; R7 - водород и R8 представляет собой низший алкил, низший алкокси или низший циклоалкил.
11. Соединения по п.10
7-ацетил-5-(4-амино-3-метилфенил)-8-метил-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h]-[2,3]бензодиазепин;
7-(N-метилкарбамоил)-5-(4-амино-3-метилфенил)-8-метил-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h]-[2,3]бензодиазепин;
7-(N-циклопропилкарбамоил)-5-(4-амино-3-метилфенил)-8-метил-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин.
12. Способ получения соединений общей формулы I, где
R1 означает метил, формил, карбокси, циано, -CH=NOH, -CH=NNHCONH2 или -NR5R6, где
R5 и R6 - независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, либо образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или более дополнительных атомов азота, серы и/или кислорода;
R2 - нитро или амино;
R3 означает водород, низший алканоил или -CO-NR7R8, где
R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкокси, низший алкил или низший циклоалкил, либо образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или более дополнительных атомов азота, серы и/или кислорода;
R4 представляет собой водород или низший алкил; пунктирные линии имеют следующее значение:
если R3 и R4 отсутствуют, связь между положениями С8 и С9 является одинарной, а связь между С8 и N7 - двойной связью;
если R3 и R4 присутствуют, связи между положениями С8 и С9 и между положениями С8 и N7 являются одинарными связями; и если R3 присутствует, а R4 отсутствует, связь между положениями С8 и С9 является двойной, а связь между положениями С8 и N7 является одинарной связью), и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий
а) для получения 8-формил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепина формулы
окисление 8-метил-5-(4-нитро-3-метилфенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h]-[2,3]бензодиазепина формулы
или
b) для получения 5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h]-[2,3]бензодиазепин-8-карбоновой кислоты формулы
окисление 8-формил-5-(3-метил-4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h]-[2,3]бензодиазепина формулы III;
или с) для получения соединений общей формулы
где Y представляет собой уходящую группу, взаимодействие соединения формулы IV с соединением, способным вводить группу Y; или
d) для получения соединения общей формулы
где R7 и R8 - как указано выше, взаимодействие карбоновой кислоты формулы IV или ее реакционноспособного производного формулы V с амином общей формулы HNR7R8; или
е) для получения соединений общей формулы
где R1' означает циано-, -CH=NOH или -CH=NNHCONH2, превращение в соединении формулы III формильной группы в группу R1'; или
f) для получения соединений общей формулы
где R1 и R4 - как указано выше, насыщение двойной связи С8-N7 по реакции присоединения или восстановления; или
g) для получения соединений общей формулы
где R3’ - низший алканоил, взаимодействие соединения общей формулы VIII с соединением, способным вводить низшую алканоильную группу; или
h) для получения соединений общей формулы
где Y - уходящая группа, а R1 и R4 - как указано выше, взаимодействие соединения общей формулы VIII с соединением, способным вводить группу -COY; или
i) для получения соединений общей формулы
где R1, R4, R7 и R8 - как указано выше, взаимодействие соединения общей формулы Х или соответствующей свободной карбоновой кислоты с амином общей формулы HNR7R8; или
j) для получения соединений общей формулы
где Z означает уходящую группу, взаимодействие соединения формулы II с соединением, способным вводить группу -COZ; или
к) для получения соединений общей формулы
где R7 и R8 - как указано выше, взаимодействие соединения общей формулы XII с амином общей формулы HNR7R8 ; или
1) для получения соединений общей формулы I, где R2 означает аминогруппу, восстановление соответствующего соединения общей формулы I, где R2 является нитрогруппой; и, если это требуется, превращение соединения общей формулы I в его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль, или высвобождение соединения общей формулы I из соли.
13. Способ согласно способу 1) п.12, который включает восстановление соединения общей формулы II, VII, IX, XI, XII или XIII.
14. Способ по п.13, который включает проведение восстановления с помощью хлорида олова(II), дитионита натрия либо посредством каталитического гидрирования.
15. Способ по п.14, который включает использование никеля Ренея, палладиевого или платинового катализатора, а в качестве источника водорода - водорода, гидразина, гидразингидрата, муравьиной кислоты, формиата триалкиламмония или формиата щелочного металла.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение общей формулы I, где R1 означает метил, формил, карбокси, циано, -CH=NOH,-CH=NNHCONH2 или -NR5R6, где R5 и R6 - независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, либо образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или более дополнительных атомов азота, серы и/или кислорода; R2 - нитро или амино; R3 означает водород, низший алканоил или -CO-NR7R8, где R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкокси, низший алкил или низший циклоалкил, либо образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или более дополнительных атомов азота, серы и/или кислорода; R4 представляет собой водород или низший алкил; пунктирные линии имеют следующее значение: если R3 и R4 отсутствуют, связь между положениями С8 и С9 является одинарной связью, а связь между С8 и N7 - двойной; если R3 и R4 присутствуют, связи между положениями С8 и С9 и между положениями С8 и N7 являются одинарными связями; и если R3 присутствует, а R4 отсутствует, связь между положениями С8 и С9 является двойной связью, а связь между положениями С8 и N7 - одинарной), или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, содержащая в качестве активного ингредиента соединение общей формулы I, где R2 является аминогруппой.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, содержащая в качестве активного ингредиента соединение общей формулы IB.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, содержащая в качестве активного ингредиента соединение общей формулы IB, где R1 означает метил или циано; R2 является аминогруппой; R3 представляет собой низший алканоил или CO-NR7R8; R7 - водород; R8 - низший алкил, низший алкокси или низший циклоалкил и R4 представляет собой водород или метил.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, содержащая в качестве активного ингредиента 7-ацетил-5-(4-амино-3-метилфенил)-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]-бензодиазепин.
21. Фармацевтическая композиция по п.19, содержащая в качестве активного ингредиента 5-(3-метил-4-аминофенил)-7-пропионил-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин;
5-(4-амино-3-метилфенил)-7-(N-циклопропилкарбамоил)-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин;
5-(4-амино-3-метилфенил)-7-(N-метоксикарбамоил)-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин;
5-(4-амино-3-метилфенил)-7-(N-метилкарбамоил)-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин;
5-(4-амино-3-метилфенил)-7-ацетил-8-циано-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин;
5-(4-амино-3-метилфенил)-8-циано-7-пропионил-7,8-дигидро-8-метил-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин.
22. Фармацевтическая композиция по п.16, содержащая в качестве активного ингредиента соединение общей формулы IC, где R1 представляет собой метил; R2 означает амино; R3 - низший алканоил или -CO-NR7R8; R7 - водород и R8 представляет собой низший алкил, низший алкокси или низший циклоалкил.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, которая включает в качестве активного ингредиента
7-ацетил-5-(4-амино-3-метилфенил)-8-метил-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h]-[2,3]бензодиазепин;
7-(N-метилкарбамоил)-5-(4-амино-3-метилфенил)-8-метил-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h]-[2,3]бензодиазепин;
7-(N-циклопропилкарбамоил)-5-(4-амино-3-метилфенил)-8-метил-7Н-1,3-диоксоло-[4,5-h][2,3]бензодиазепин.
24. Фармацевтическая композиция по п.16, содержащая в качестве активного ингредиента соединение общей формулы I, охарактеризованное в п.1, или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль, обладающая нейрозащитным действием, пригодная для лечения симптомов, сопровождаемых всеми типами острой и хронической нейродегенерации, особенно болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, амиотрофического латерального склероза, паралича, острых ранений головы, эпилепсии, против спазмов, для облегчения боли, для воздействия на рвоту, шизофрению, мигрень, затруднения мочеиспускания, в качестве транквилизаторов, против наркомании и для уменьшения выраженности симптомов паркинсонизма.
25. Способ получения фармацевтических композиций, охарактеризованных в пп.16-23, включающий смешивание соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли с инертными твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и приготовление из этой смеси лекарства по официально утвержденным прописям.
26. Применение соединений общей формулы I и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей для приготовления фармацевтических композиций, обладающих нейрозащитным действием, пригодных для лечения симптомов, сопровождаемых всеми видами острой и хронической нейродегенерации, особенно при болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, амиотрофическом латеральном склерозе, параличе, острых ранениях головы, эпилепсии, против спазмов, для облегчения боли, для воздействия на рвоту, шизофрению, мигрень, затруднения мочеиспускания, в качестве транквилизаторов, против наркомании и для уменьшения выраженности симптомов паркинсонизма.
27. Способ лечения симптомов, сопровождаемых всеми типами острой и хронической нейродегенерации, особенно при болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, амиотрофическом латеральном склерозе, параличе, острых ранениях головы, эпилепсии, против спазмов, для облегчения боли, для воздействия на рвоту, шизофрению, мигрень, затруднения мочеиспускания, в качестве транквилизаторов, против наркомании и для уменьшения выраженности симптомов паркинсонизма, включающий назначение пациенту, нуждающемуся в таком лечении фармацевтически эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP9902291 | 1999-07-07 | ||
| HU9902291A HU227128B1 (en) | 1999-07-07 | 1999-07-07 | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002103311A true RU2002103311A (ru) | 2003-09-20 |
| RU2243228C2 RU2243228C2 (ru) | 2004-12-27 |
Family
ID=89998666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002103311/04A RU2243228C2 (ru) | 1999-07-07 | 2000-07-04 | Новые производные 2,3-бензодиазепина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7053082B1 (ru) |
| EP (1) | EP1200442B8 (ru) |
| JP (1) | JP2003504372A (ru) |
| KR (1) | KR100818001B1 (ru) |
| CN (1) | CN1162432C (ru) |
| AT (1) | ATE243699T1 (ru) |
| AU (1) | AU5836300A (ru) |
| BG (1) | BG65405B1 (ru) |
| CA (1) | CA2378305A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20014698A3 (ru) |
| DE (1) | DE60003561T2 (ru) |
| DK (1) | DK1200442T3 (ru) |
| HK (1) | HK1047581B (ru) |
| HR (1) | HRP20020015B1 (ru) |
| HU (1) | HU227128B1 (ru) |
| PL (1) | PL351839A1 (ru) |
| RO (1) | RO121853B1 (ru) |
| RU (1) | RU2243228C2 (ru) |
| SK (1) | SK286680B6 (ru) |
| UA (1) | UA72261C2 (ru) |
| WO (1) | WO2001004122A2 (ru) |
| YU (1) | YU402A (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU225100B1 (hu) | 2000-12-21 | 2006-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk |
| US6858605B2 (en) | 2003-02-04 | 2005-02-22 | Ivax Drug Research Institute, Ltd. | Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives |
| JP2009522245A (ja) * | 2005-12-30 | 2009-06-11 | エギシュ ヂョヂセルヂャール ニルヴァーノサン ミケデ レースヴェーニタールササーグ | ジヒドロ−２，３−ベンゾジアゼピンの光学異性体及びその立体選択的合成 |
| FR2972454B1 (fr) | 2011-03-08 | 2013-03-01 | Servier Lab | Nouveaux derives dihydro-oxazolobenzodiazepinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU191702B (en) * | 1984-06-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for preparing 1-aryl-5 h-2,3-benzodiazepines |
| HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
| HU195788B (en) * | 1986-05-21 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| HU206719B (en) * | 1990-12-21 | 1992-12-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/4-acylamino-phenyl/-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, acid addicional salts and pharmaceutical compositions containing them |
| HU219777B (hu) * | 1993-07-02 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Optikailag aktív 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és eljárás előállítására |
| DE4428835A1 (de) * | 1994-08-01 | 1996-02-08 | Schering Ag | Neue 3-substituierte 3H-2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| PT771198E (pt) * | 1994-08-31 | 2002-06-28 | Lilly Co Eli | Derivados de di-hidro-2,3-benzodiazepina |
| US5891871A (en) * | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| UA67749C2 (ru) * | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Производные 8-замещенного-9н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3/бензодиазепина, которые являются ингибиторами амра/каинитного рецептора |
-
1999
- 1999-07-07 HU HU9902291A patent/HU227128B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-07 UA UA2002020975A patent/UA72261C2/ru unknown
- 2000-07-04 KR KR1020027000200A patent/KR100818001B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-04 CN CNB008100152A patent/CN1162432C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-04 YU YU402A patent/YU402A/sh unknown
- 2000-07-04 US US10/030,436 patent/US7053082B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-04 AU AU58363/00A patent/AU5836300A/en not_active Abandoned
- 2000-07-04 AT AT00944129T patent/ATE243699T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-04 JP JP2001509731A patent/JP2003504372A/ja active Pending
- 2000-07-04 EP EP00944129A patent/EP1200442B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-04 WO PCT/HU2000/000074 patent/WO2001004122A2/en active IP Right Grant
- 2000-07-04 SK SK17-2002A patent/SK286680B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-04 DK DK00944129T patent/DK1200442T3/da active
- 2000-07-04 RO ROA200200003A patent/RO121853B1/ro unknown
- 2000-07-04 CZ CZ20014698A patent/CZ20014698A3/cs unknown
- 2000-07-04 PL PL00351839A patent/PL351839A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-07-04 DE DE60003561T patent/DE60003561T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-04 CA CA002378305A patent/CA2378305A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-04 RU RU2002103311/04A patent/RU2243228C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-07 HR HR20020015A patent/HRP20020015B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-07 BG BG106281A patent/BG65405B1/bg unknown
- 2002-10-18 HK HK02107601.4A patent/HK1047581B/zh not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3991731A1 (en) | Pyrimidine five-membered nitrogen heterocyclic derivative, preparation method thereof and pharmaceutical use thereof | |
| CN1102596C (zh) | 5H－噻唑并[3,2－a]嘧啶衍生物 | |
| JP2019516795A (ja) | （Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドの調製 | |
| US20070027156A1 (en) | Crf antagonists and heterobicyclic compounds | |
| TW200902015A (en) | Amino-heterocyclic compounds | |
| US11851431B2 (en) | Tricyclic Janus kinase 1 inhibitors, and compositions and methods thereof | |
| TNSN04156A1 (fr) | Pyridinones substituees servant de modulateurs de la map-kinase p38 | |
| RU95112537A (ru) | Терапевтические гетероциклические соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| JP2004026842A (ja) | インドロカルバゾールイミドおよびその使用 | |
| TNSN05250A1 (fr) | Pyrimidinones substituees | |
| CN1274353A (zh) | 经卤素取代的四环四氢呋喃衍生物 | |
| JP4916662B2 (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用な置換２，４−ジヒドロ−ピロロ（３，４−ｂ）−キノリン−９−オン誘導体 | |
| RU2002103311A (ru) | Новые производные 2,3-бензодиазепина | |
| TW490465B (en) | Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof | |
| CN115023224A (zh) | 组合 | |
| CA2454654A1 (en) | Pharmaceutically active compounds having a tricyclic pyrazolotriazolopyrimidine ring structure and methods of use | |
| CN101022801A (zh) | N－芳基二氮杂螺环化合物在成瘾治疗中的用途 | |
| RU2208013C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ЗАМЕЩЕННОГО-9H-1,3-ДИОКСОЛ/4,5-h//2,3/БЕНЗОДИАЗЕПИНА, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ ИНГИБИТОРАМИ AMPA/КАИНАТНОГО РЕЦЕПТОРА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ | |
| CA2383599C (en) | Methods, kits and compositions for using pyrrole derivatives | |
| CN116041371B (zh) | 7-羰基星孢菌素衍生物及其制备方法和应用 | |
| WO2010053127A1 (ja) | α1GABAA受容体またはα5GABAA受容体の調整剤 | |
| CN113429440B (zh) | 一种螺环化合物的前药、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| HUT68215A (en) | Use of 5ht1a receptor antagonist compounds for production of antitobacco medicament | |
| TW200413301A (en) | Improved process for the preparation of 1,3-substituted indenes | |
| RU2399621C2 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АЛКИЛАМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |