JP2004026842A

JP2004026842A - インドロカルバゾールイミドおよびその使用

Info

Publication number: JP2004026842A
Application number: JP2003285658A
Authority: JP
Inventors: Juergen Kleinschroth; クラインシュロース，ユルゲン; Christoph Schaechtele; シェーヒテル，クリストフ; Johannes Hartenstein; ハルテンシュテイン，ヨハネス; Claus Rudolph; ルドルフ，クラウス; Hubert Barth; バールト，フーベルト; Julian Aranda; アランダ，ユリアン; Hans Juergen Betche; ベットヒェ，ハンス・ユルゲン
Original assignee: KTB Tumorforschungs GmbH
Current assignee: KTB Tumorforschungs GmbH
Priority date: 1992-05-30
Filing date: 2003-08-04
Publication date: 2004-01-29
Also published as: US5883114A; RU94046306A; FI945625A; RU2126007C1; ES2152252T3; CA2135768C; JP3587522B2; NZ253090A; EP0642513B1; CA2135768A1; FI945625A0; AU4319493A; WO1993024491A1; HUT71102A; AU687350B2; ATE195315T1; NO944564D0; US5945440A; DE4217964A1; KR950701811A

Abstract

【課題】　新規なインドロカルバゾールイミドの提供およびこれを含む、癌、ウイルス疾患（例えばＨＩＶ感染）、心臓および血管疾患（例えば、高血圧、血栓症、心律動障害およびアテローム動脈硬化症）、気管支肺疾患、中枢神経系の変性疾患（例えばアルツハイマー病）、炎症性疾患（例えばリウマチおよび関節炎）、免疫系の疾患（例えばアレルギー）ならびに乾癬の治療および／または予防剤および免疫抑制剤として使用する医薬組成物の提供。
【解決手段】　一般式Ｉ：
【化１７】

のインドロカルバゾールイミド化合物およびこの使用。
【選択図】　　　なし

Description

　本発明は、癌、ウイルス疾患、心臓および血管疾患、気管支肺疾患、中枢神経系の変性疾患、炎症性疾患、免疫系の疾患および乾癬の治療および／または予防剤および免疫抑制剤として使用する医薬組成物を製造するためのインドロカルバゾールイミド（これらの化合物の若干は新規である）の使用に関するものである。

　さらに詳しくは、本発明は、癌、ウイルス疾患（例えば、ＨＩＶ感染）、心臓および血管疾患（例えば、高血圧、血栓症、心律動障害およびアテローム動脈硬化症）、気管支肺疾患、中枢神経系の変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、炎症性疾患（例えば、リウマチおよび関節炎）、免疫系の疾患（例えば、アレルギー）ならびに乾癬の治療および／または予防剤および免疫抑制剤として使用する医薬組成物を製造するための、一般式（Ｉ）

のインドロカルバゾールイミドならびにその薬理的学的に許容し得る塩の使用に関するものである。

　上記式において
　Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子；６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基；４個までの炭素原子を有するエポキシアルキル基；それぞれの場合において１２個までの炭素原子を有する置換されていないかまたは置換されたアリールまたはアラルキル基；シアノ基；それぞれの場合において６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のシアノアルキル、シアノアルケニル、シアノアルキニル、ジシアノアルキル、ジシアノアルケニル、アジドアルキル、アジドアルケニル、ハロアルキル、ジ−またはトリ−ハロアルキル、ハロヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シアノアルコキシアルキル、シアノアルキルチオアルキル、イソシアノアルキル、カルボキシアルキル、アミジノアルキル、アミジノチオアルキル、（２−ニトログアニジノ）−アルキル、シアネートアルキル、イソシアネートアルキル、チオシアネートアルキルまたはイソチオシアネートアルキル基；１２個までの炭素原子を有するアリールスルホニルオキシアルキルまたはアルキルスルホニルオキシアルキル基；１２個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアミノアルキル基［この基は、窒素原子上において置換されていないかまたは１個、２個または３個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されており、または窒素原子上の２個の置換分が窒素原子と一緒になってまたは窒素原子上の１個の置換分およびアルキル鎖の１個の置換分が窒素原子と一緒になって３−６個の炭素原子を有する複素環式環（この環は、酸素、硫黄および／またはさらに窒素原子を含有していてもよく、そして４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されていてもよい）を形成していてもよく、そしてアルキル鎖は、さらに、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基、ヒドロキシ基またはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシ基により置換されていてもよい］；６個までの炭素原子を有するアシルアミノアルキル基；７個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル基；一般式　　　

　（式中、ｎは、１、２または３であり、そしてＲ¹¹およびＲ¹²は、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子または６個までの炭素原子を有するアルキル基または４個までの炭素原子を有するアシル基である）の基であるか；または
　Ｒ¹およびＲ²は、一緒になって、場合によってはヒドロキシ基、４個までの炭素原子を有するアルコキシ基またはアミノ基（この基は、置換されていないかまたは１個または２個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されている）により置換されていてもよい２−４個の炭素原子を有するアルキレン基を示す。

　Ｒ³〜Ｒ¹⁰は、相互に独立して、それぞれ、水素原子；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル；Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ；ベンジルオキシ；Ｃ₁−Ｃ₄−アシル；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；アシルオキシ；トリフルオロメチル；置換されていないかまたは１個または２個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されているアミノ；窒素原子上において置換されていないかまたは１個または２個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されている１２個までの炭素原子を有するアミノアルキルまたはアミノアルコキシ；４個までの炭素原子を有するヒドロキシアルキル；カルボキシル；４個までの炭素原子を有するアシルアミノ；４個までの炭素原子を有するハロアルキル；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル；スルホ；カルバモイル；モノ−またはジ−（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）−カルバモイル；またはシアノであり、そしてまた、２個の隣接する基は一緒になってメチレンジオキシ基を示していてもよく、
　そして但し、Ｒ³およびＲ¹⁰が同時にヒドロキシ基を示す場合は、他の基Ｒ¹〜Ｒ¹⁰のすべてが水素原子を示すことはできない。

　一般式（Ｉ）の化合物において、好ましい化合物は、
　Ｒ¹およびＲ²が、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子、直鎖状または分枝鎖状のＣ₁−Ｃ₄−アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆−アルケニル基；それぞれの場合において６個までの炭素を有する直鎖状または分枝鎖状のシアノアルキル、シアノアルケニル、アジドアルキル、アジドアルケニル、クロロアルキル、ブロモアルキル、フルオロアルキル、クロロヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アセトキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、シアノアルコキシアルキル、イソシアノアルキル、カルボキシアルキル、アミジノアルキル、アミジノチオアルキルまたは（２−ニトログアニジノ）−アルキル基；１２個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアミノアルキル基［この基は、窒素原子上において置換されていないかまたは１個、２個または３個の４個までの炭素原子を含有するアルキル基により置換されており、またはこの場合によって、窒素原子上の２個の置換分が窒素原子と一緒になってまたは窒素原子上の１個の置換分およびアルキル鎖の１個の置換分が窒素原子と一緒になって３−６個の炭素原子を有する複素環式環（この環はまた、酸素、硫黄および／またはさらに窒素原子を含有していてもよく、そして４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されていてもよい）を形成していてもよく、そしてアルキル鎖は、さらにＣ₁−Ｃ₄−アルキル基、ヒドロキシ基またはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシ基により置換されていてもよい］；６個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル基；一般式

　（式中、ｎは、１、２または３であり、そしてＲ¹¹およびＲ¹²は、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子または６個までの炭素原子を有するアルキル基を示す）の基であるか；または
　Ｒ¹およびＲ²が、一緒になって場合によってはヒドロキシ基により置換されていてもよい２−４個の炭素原子を有するアルキレン基を示し、そして
　Ｒ³〜Ｒ¹⁰が上述した意義を有している化合物である。

　特に好ましい化合物は、
　Ｒ¹およびＲ²が、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子；または直鎖状または分枝鎖状のＣ₁−Ｃ₄−アルキル基；それぞれの場合において６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のシアノアルキル、アジドアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、クロロヒドロキシアルキル、シアノアルコキシアルキル、イソシアノアルキル、アミジノアルキルまたはアミジノチオアルキル基；１２個までの炭素原子を有する置換されていないかまたは置換されたアミノアルキル基、例えば、置換されていないアミノアルキル基、特に２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチルまたは１−アミノ−２−プロピル基；窒素原子上にＣ₁−Ｃ₄−アルキル置換分を有し、そしてアルキル鎖中に４個までの炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルまたはＮ，Ｎ−アルキルベンジルアミノアルキル基（アルキル鎖は、さらにＣ₁−Ｃ₄−アルキル基、ヒドロキシ基またはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシ基により置換されていてもよい）、特に２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノ−１−プロピル、３−ジメチルアミノ−２−プロピル、３−ジエチルアミノ−１−プロピル、３−メチルアミノ−１−プロピル、３−イソプロピルアミノ−１−プロピル、３−ジイソプロピルアミノ−１−プロピル、３−エチルアミノ−１−プロピル、２−ジエチルアミノエチル、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジエチルアミノ−２−メトキシ−１−プロピル、３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジイソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−１−ブチル、３−ジメチルアミノ−２−メトキシ−１−プロピル、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピロリジノエチル、３−ピロリジノ−プロピル、３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、ピロリジン−２−イルメチルまたはＮ−メチルピロリジン−２−イルメチル基；一般式

　（式中、ｎは、１、２または３であり、そしてＲ¹¹およびＲ¹²は、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子または４個までの炭素原子を有するアルキル基である）の基であるか；または
　Ｒ¹およびＲ²が、一緒になって場合によってはヒドロキシ基により置換されていてもよい２−４個の炭素原子を有するアルキレン基を示し、
　Ｒ³〜Ｒ¹⁰が、相互に独立して、それぞれ水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、ベンジルオキシ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシ、アセトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アセトアミド、ジメチル−またはジエチルカルバモイルまたはシアノであり、そしてまた、２個の隣接する基は、一緒になってメチレンジオキシ基を示していてもよい一般式Ｉの化合物である。

　全く特に好ましい化合物は、
　Ｒ¹およびＲ²が、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子、またはメチル、エチル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、３−シアノ−２−プロピル、２−アジドエチル、３−アジドプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−アミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−トリメチルアンモニオプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、エポキシメチル、２−エポキシエチル、３−メチルアミノプロピル、３−エチルアミノプロピル、３−イソプロピルアミノプロピル、３−ジイソプロピルアミノプロピル、３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジイソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルまたは基−（ＣＨ₂）₂ＣＯＮＨ₂であり、そして
　Ｒ³〜Ｒ¹⁰が、相互に独立して、それぞれ水素、メチル、メトキシ、ｎ−プロポキシ、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシルまたはアミノであり、そしてまた２個の隣接する基は、一緒になってメチレンジオキシ基を示していてもよく、
　但し、それぞれの場合において、Ｒ³およびＲ¹⁰が同時にヒドロキシル基を示す場合は、基Ｒ¹〜Ｒ¹⁰のすべてが水素原子を示さない一般式Ｉの化合物である。

　特に好ましい化合物は、Ｒ¹およびＲ²が、基Ｒ¹およびＲ²の少なくとも１個が水素原子以外の基であることを除いては、上述した意義を有し、そしてＲ³〜Ｒ¹⁰が、上述した意義を有す一般式Ｉの化合物である。

　基Ｒ¹〜Ｒ¹⁰においてキラル中心を有する一般式Ｉの化合物は、立体異性体混合物としてまたはエナンチオマーの形態で使用することができる。エナンチオマーは、普通立体異性体の光学的分割に使用されている方法によって得ることができる。

　基Ｒ¹〜Ｒ¹⁰の少なくとも１個の基上に塩基性中心を有する一般式Ｉの塩基性化合物は、精製の目的のためにおよび製薬上の理由で、結晶性の薬理学的に許容し得る塩に変換される。塩は、普通の方法で、塩基を適当な無機酸または有機酸で中和することにより得られる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、アスコルビン酸、マロン酸、フマール酸、蓚酸またはコハク酸を使用することができる。酸付加塩は、一般に、有機溶剤、例えばメタノール、エタノールまたはプロパン−２−オールのような低級アルコール、またはアセトンまたはブタン−２−オンのような低級ケトン、またはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル中において、遊離塩基またはその溶液を適当な酸またはその溶液と混合することによって、既知の方法で得られる。

　化合物は、特に適当な処方で、１−５００mg／kgそして好ましくは１−５０mg／kgの投与量で経腸的にまたは非経口的に投与することができる。

　本発明による一般式Ｉの化合物は、液体または固体の形態で経口的にまたは非経口的に投与することができる。注射媒質としては、好適には、安定剤、可溶化剤および／または緩衝剤を含有する水が使用される。

　この種の添加剤は、例えば酒石酸塩およびクエン酸塩緩衝剤、エタノール、複合体形成剤（例えばエチレンジアミン−四酢酸およびその非毒性の塩）ならびに粘度調節のための高分子量重合体（例えば液状のポリエチレンオキシド）を包含する。固体の担体物質は、例えば澱粉、ラクトース、マンニトール、メチルセルローズ、タルク、高度に分散された珪酸、高分子量の脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物および植物脂肪および固体の高分子量重合体（例えばポリエチレングリコール）を包含する。経口投与に適した組成物は、必要に応じて、追加的な風味物質および／または甘味物質を含有することができる。

　本発明は、また、
　１．基Ｒ¹〜Ｒ¹⁰のすべてが同時に水素原子を示さず、そして
　２．（ａ）Ｒ¹が３−ジメチルアミノプロピル基である場合、または（ｂ）Ｒ³およびＲ¹⁰が同時に塩素、ヒドロキシまたはメトキシである場合、または（ｃ）Ｒ⁴および／またはＲ⁹が塩素、ヒドロキシまたはメトキシである場合、または（ｄ）Ｒ⁵および／またはＲ⁸がメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、塩素、臭素または弗素である場合は、すべての他の基は同時に水素原子であることはできない、という条件以外は置換分が上記意義を有する一般式Ｉの新規なインドロカルバゾールイミドを提供する。

　全く特に好ましい化合物は、
　Ｒ¹およびＲ²が、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素、メチル、エチル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、３−シアノ−２−プロピル、２−アジドエチル、３−アジドプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−アミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−トリメチルアンモニオプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、エポキシメチル、２−エポキシエチル、３−メチルアミノプロピル、３−エチルアミノプロピル、３−イソプロピルアミノプロピル、３−ジイソプロピルアミノプロピル、３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジイソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルまたは基−（ＣＨ₂）₂ＣＯＮＨ₂であり、そして
　Ｒ³〜Ｒ¹⁰が、相互に独立して、それぞれ、水素、メチル、メトキシ、ｎ−プロポキシ、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシまたはアミノを示し、そしてまた、２個の隣接する基は一緒になってメチレンジオキシ基を示していてもよい一般式Ｉの化合物である。

　特に好ましい化合物は、基Ｒ¹またはＲ²の少なくとも１個が水素原子以外の基である以外は、Ｒ¹およびＲ²が上述した意義を有し、そしてＲ³〜Ｒ¹⁰が上述した意義を有する一般式Ｉの化合物である。

　基Ｒ¹〜Ｒ¹⁰においてキラル中心を有する一般式Ｉの化合物は、立体異性体としてまたはエナンチオマーの形態で使用することができる。エナンチオマーは、普通立体異性体の光学分割に使用されている方法によって得ることができる。

　置換によって、一般式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼＣまたはミオシン軽鎖キナーゼの強力な阻害剤である。すなわち、これらの化合物は、癌、ウイルス疾患（例えばＨＩＶ感染）、心臓および血管疾患（例えば、高血圧、血栓症、心律動障害およびアテローム動脈硬化症）、気管支肺疾患、中枢神経系の変性疾患（例えばアルツハイマー病）、炎症性疾患（例えばリウマチおよび関節炎）、免疫系の疾患（例えばアレルギー）ならびに乾癬の治療および／または予防に使用することができる。さらに、これらの化合物は免疫抑制剤として使用することができる。

　置換によって、一般式Ｉの化合物の製造は、以下に記載される方法の何れかの方法によって行うことができる。

　（Ａ）一般式II：

　（式中、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰は上述した意義を有し、そしてＲ¹³は水素原子、メチル基または容易に分裂できる保護基Ｚである）の既知のビス−インドリルマレイミド（Tetrahedron, 1988, 44, 2887; Angew, Chem., 1990, 92, 463; EPO 328026; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5201; EPO 397 060;ドイツ特許出願Ｐ３９１４７６４．９参照）または文献に記載されている方法と同様な方法により製造された一般式IIの新規なビス−インドリル−マレイミドの酸化的環化によって、一般式ＩまたはIII：

　Ｉ：Ｒ¹³＝Ｈ
　III：Ｒ¹³＝ＣＨ₃またはＺの化合物を得る。

　一般式III（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は、置換されていないまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換された３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル基または４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ブチル基である）の化合物は、一般式III（式中相当するＲ¹および／またはＲ²は、エポキシメチルまたは２−エポキシエチル基を示す）の化合物を、アンモニアまたは一般式ＨＮＲＲ′（式中、ＲおよびＲ′は、水素またはＣ₁−Ｃ₄−アルキル基を示すか、またはＲおよびＲ′は、窒素原子と一緒になって、さらに酸素、硫黄および／または窒素原子を含有することができ、そしてＣ₁−Ｃ₄−アルキル基により置換されていてもよい３−６個の炭素原子を有する複素環式環を形成する）のアミンと反応させることにより製造される。

　一般式III（式中、Ｒ¹³はメチル基である）の化合物は、一般式II（式中、Ｒ¹³はメチル基である）を一般式II（式中、Ｒ³は水素原子である）の化合物に変換する反応（Tetrahedron,1988, 44, 2887 参照）と同様な方法で、水またはアルコール中で水酸化カリウムと反応させることにより相当する無水物に変換し、そしてこれらを既知の方法で、ジメチルホルムアミド中でアンモニア、酢酸アンモニウムとまたはヘキサメチルジシラザンおよびメタノールと反応させることにより、相当する置換されていない一般式Ｉのイミドに変換する（TetrahedronLett., 1990, 5201 参照）。

　一般式III（式中、Ｒ¹³は、保護基、例えば２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル基（ＳＥＭ）である）の化合物は、また、保護基Ｚの適当な分裂（例えばテトラブチルアンモニウムによるＳＥＭ;J. Org. Chem., 1984, 49, 203参照）によって、相当する置換されていない一般式Ｉのイミドに変換される。

　一般式IIのビス−インドリルマレイミドを酸化的環化して一般式Ｉのインドロカルバゾールを得る上述した方法は、原則的に新規ではなく、そして既に、一般式Ｉの既知のインドロカルバゾールの合成に使用されている（Angew.Chem., 1980, 92, 463; Tetrahedron Lett., 1985, 26, 4015; Heterocycles, 1984,21, 309; J. Org. Chem., 1987, 52, 1117; Tetrahedron, 1981, 28, 4441; EPO 370236参照）。環化の実施に際しては、トルエンまたはクロロベンゼン中においてキノン、例えばクロラニルまたは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＯＱ）および適当な酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸と一緒に加熱することが好ましい。この酸化的環化に対して文献に記載されている他の方法も、ある場合においては、使用することができる。

　（Ｂ）既知であるかまたは文献（Tetrahedron Lett., 1983,24, 1441; J. Chem. Soc., 1990, 2475; J. Org. Chem., 1989, 54, 824; St. J.BerthelおよびG.W. Gribble, 197th ACS National Meeting, Dallas, Texas, U.S.A.,1989, Abstract 116）から知られている方法により製造された一般式ＩａまたはIIIａのインドロカルバゾールの置換、または文献から知られている方法と同様にしてまたは方法Ａによって製造された一般式ＩａまたはIIIａの新規なインドロカルバゾール

　Ｉａ：Ｒ¹³＝Ｈ
　IIIａ：Ｒ¹³＝ＣＨ₃またはＺ
を、インドール窒素原子の一方または両方において、インドールまたはカルバゾールのアルキル化に適している既知の反応条件下において、一般式
　　　Ｒ¹⁴−Ｘ　　　　　　　　　　　　　（IV）
　（式中、Ｒ¹⁴は、Ｒ¹およびＲ²に対して与えた意義の一つを有し、そしてＸは、分裂することのできる適当な基、例えば塩素、臭素、沃素またはトシルである）の化合物でアルキル化することによって、一般式ＩまたはIIIの化合物を得る。

　方法（Ｂ）によってインドール窒素原子上においてモノ置換された一般式ＩまたはIII（式中、基Ｒ¹またはＲ²の一方は水素原子である）の化合物は、さらに方法（Ｂ）による置換によって、インドール窒素原子上においてジ置換された一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹およびＲ²は異なる意義を有す）に変換することができる。

　次に、方法（Ｂ）による一般式IIIの化合物は、方法（Ａ）の場合において記載したようにして、一般式Ｉの化合物に変換される。

　方法（Ｂ）による一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は、２−シアノエチルまたは３−シアノ−２−プロピル基、７個までの炭素原子を有する２−アルコキシカルボニルエチル基または２−カルバモイルエチル基である）の化合物は、好ましくは、一般式Ｖ
　　　Ｒ¹⁵−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ¹⁶　　　　　　（Ｖ）
　（式中、Ｒ¹⁵は水素原子またはメチル基であり、そしてＲ¹⁶はシアノ基であるか；または、Ｒ¹⁵は水素原子であり、そしてＲ¹⁶　は５個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニル基もしくは−ＣＯＮＨ₂である）の活性化オレフィンに対する式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は水素を示す）の化合物の塩基−接触マイケル付加によって製造される。特に好ましい塩基は、１，８−ジアザビシクロ［５．４］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）であり、そして溶剤としてはアセトニトリルまたはジメチルホルムアミドを使用することが好ましい。

　方法（Ｂ）による一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は、Ｎ，Ｎ−ジ置換された３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル基である）の化合物は、１，１−ジ置換された３−ヒドロキシアゼチジニウムハライドによる一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は水素原子である）の化合物のアルキル化によって製造される（J.Org. Chem., 1968, 523参照）。

　方法（Ｂ）による一般式ＩまたはIII［式中、Ｒ¹およびＲ²は、一緒になって、一般式VI：

　（式中、Ｒ¹⁷は、ヒドロキシ基、４個までの炭素原子を有するアルコキシ基または置換されていないかまたは１個または２個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されたアミノ基である）の置換されたプロピレン基を形成する］の化合物は、一般式ＩａまたはIIIａ（式中、Ｒ¹およびＲ²は水素である）の化合物を２当量の塩基およびエピクロロヒドリンまたはエピブロモヒドリンと反応させ、それによって、初期に形成されたヒドロキシ−置換されたプロピレン基を、既知方法によってＣ₁−Ｃ₄−アルコキシ−またはアミノ−置換されたプロピレン基に変換することによって製造される。

　一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹およびＲ²は一緒になって２−４個の炭素原子を有するアルキレン基を形成する）の化合物は、一般式ＩａまたはIIIａ（式中、Ｒ¹およびＲ²は水素原子である）の化合物を、２当量の塩基、例えば水素化ナトリウムおよびジハロアルカン、例えば１，４−ジブロモブタンまたは、１，３−ジブロモプロパンでアルキル化することにより製造される。

　一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²はメチルまたはエチル基を示す）の化合物は、また、既知方法で、硫酸ジメチルまたは硫酸ジエチルでアルキル化することにより製造することができる。

　一般式ＩおよびIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²はシアノ基を示す）の化合物は、一般式ＩおよびIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は水素原子を示す）の化合物を、文献（TetrahedronLett., 1990, 31, 3681 参照）に記載されている方法と同様にして、ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムおよびシアン酸フェニルと反応させることにより製造される。

　置換分Ｒ¹および／またはＲ²の一方または両方が、方法（Ｂ）による一般式IVのアルキル化剤との反応により導入された一般式ＩまたはIIIの化合物の場合においては、次に、導入された基Ｒ¹および／またはＲ²は、これらがＲ¹およびＲ²に対する意義と別の意義を有するように、有機化学の普通の方法（例えばHouben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie, Pub. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1966 参照）によって、例えば加水分解、エーテル開裂、アミド形成または還元によって、変性することができる。すなわち、例えば、一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²がカルボキシアルキル基を示す）の化合物は、好ましくは、一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²はアルコキシカルボニルアルキル基を示す）の化合物の酸性また塩基性加水分解によって製造される。

　一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は、ヒドロキシアルキル基を示す）の化合物は、また一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は、ハロアルキル基を示す）の化合物の加水分解によって、または一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²はアルコキシアルキル基を示す）の化合物のエーテル開裂によって、または一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／または　Ｒ²は水素を示す）の化合物をアルキレンオキシド、例えばプロピレンオキシドと反応させることにより製造することができる。

　一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は、一般式

の基を示す）の化合物は、一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は、アルコキシカルボニルアルキル基を示す）の化合物を、一般式ＨＮＲ¹¹Ｒ¹²（式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、上述した意義を有す）のアミンと反応させることにより製造される。

　一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は、Ｎ−置換されていないアミノアルキルを示す）の化合物は、好ましくは、一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は、シアノアルキルまたはアジドアルキル基を示す）の化合物の接触水素添加により製造される。触媒としては、シアノアルキル基の場合においては、好ましくはラネーニッケルが使用され、そしてアジドアルキルの場合においては、好ましくはパラジウム付活性炭が使用される。

　一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は、アミジノアルキル基を示す）の化合物は、また、既知の方法によって、一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²はシアノアルキルまたはカルボキシアルキルを示す）の化合物から製造することができる。

　一般式ＩまたはIIIの化合物におけるＮ−置換されていないアミノアルキル基Ｒ¹および／またはＲ²は、既知の方法によって、１，１′−チオカルボニルジイミダゾールの助けによってアルキル化またはアシル化してイソチオシアネートアルキル基を得、または３，５−ジメチル−Ｎ²−ニトロ−１−ピラゾール−１−カルボキサミドの助けによってアルキル化またはアシル化して（２−ニトログアニジノ）−アルキル基を得、そして場合によってはさらに既知の方法によって、置換されていないアミノアルキル基を他の官能性基に変換することもできる。

　一般式ＩまたはIIIの化合物におけるヒドロキシアルキル基Ｒ¹および／またはＲ²は、また、既知方法により官能性に変性することができる。例えばアシル化によりアシルオキシアルキル基を得、またはハロアルキル基を得、またはアリールスルホン酸クロライドとの反応によってアリールスルホニルオキシアルキル基を得ることができる。

　一般式ＩまたはIIIの化合物におけるアリールスルホニルオキシアルキル基およびアルキルスルホニルオキシアルキル基Ｒ¹および／またはＲ²は、既知の方法で、シアン化カリウムとの反応によりシアノアルキル基に、ナトリウムアジドとの反応によりアジドアルキル基に、アミンとの反応によりアミノアルキル基に、またはチオ尿素との反応によりアミジノチオアルキル基に変換することができる。

　一般式ＩまたはIIIの化合物におけるアルキルチオアルキル基Ｒ¹および／またはＲ²は、酸化してアルキルスルフィニルアルキルまたはアルキルスルホニルアルキル基にすることができる。

　一般式ＩまたはIIIの化合物における基Ｒ¹および／またはＲ²のさらに他の基への変性も、既知方法により可能である。

　一般式ＩまたはIIIの化合物における基Ｒ¹および／またはＲ²に対すると同じ方法で、必要に応じて、一般式ＩまたはIIIの化合物における基Ｒ³〜Ｒ¹⁰は、また、官能性に変性することができる。

　すなわち、例えばニトロ基を示す基Ｒ³〜Ｒ¹⁰は、既知方法によって還元してアミノ基を示す基Ｒ³〜Ｒ¹⁰を得ることができる。

　同じ方法において、メトキシ基を示す基Ｒ³〜Ｒ¹⁰は、例えば三臭化硼素またはピリジニウム塩酸塩によるエーテル開裂によって、ヒドロキシル基を示す基Ｒ³〜Ｒ¹⁰に変換することができ、または、ベンジルオキシ基を示す基Ｒ³〜Ｒ¹⁰は、接触水素添加により、ヒドロキシル基を示すＲ³〜Ｒ¹⁰に変換することができる。

　次に、ヒドロキシル基を示す基Ｒ³〜Ｒ¹⁰は、再びアルキル化、アシル化またはアミノアルキル化することができる。同じ方法において、アミノ基を示す基Ｒ³〜Ｒ¹⁰は、アルキル化またはアシル化することができる。

　アルキルチオ基を示す基Ｒ³〜Ｒ¹⁰は、既知方法で酸化して、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基を示すＲ³〜Ｒ¹⁰を得ることができる。

　一般式ＩまたはIII（式中、基Ｒ³〜Ｒ¹⁰の１個または２個は、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシル、塩素、臭素またはニトロを示す）の化合物は、また、一般式ＩまたはIII（式中、問題のＲ³〜Ｒ¹⁰は水素原子を示す）の化合物からの求電子芳香族置換の既知方法により製造することができる。

　技術の現状
　（１）基Ｒ¹およびＲ²が水素原子を示す一般式Ｉのイミドは、知られている（EPO 269 025 、一般式IVの化合物;J. Org. Chem., 1989, 54, 824; Angew. Chem., 1980, 92, 463; Tetrahedron Lett.,1983, 1441; St. J. Berthel およびG.W. Gribble, 197th ACS National Meeting, Dalles,Texas, U.S.A., 1989, Abstract 116 参照）。これまで、薬理学的作用またはプロテインキナーゼ−阻害作用は、これらの化合物に対して記載されていない。

　（２）また、主に抗−腫瘍作用を有することが記載されている微生物のまたは半−合成源のインドロカルバゾール−Ｎ−およびＮ，Ｎ′−グリコシドおよび本発明に包含されるそのアグリコンも知られている。しかしながら、本願に記載されているこれらのインドロカルバゾールグリコシドのアグリコンまたは合成誘導体もまた薬理学的作用を有しているということは、これらの発表から推論することはできない（例えば、US 4,552,842; US 4,524,145; EPO 269 025; EPO 388 962; EPO 450 327;EPO 445 736; JP 024571; WO 8907-105-A; JP 3295589-A; WO 8807-045-A)。これらのインドロカルバゾールグリコシドに関連した合成源の個々の化合物およびこれらの化合物について示された薬理学的作用もまた、ＥＰＯ　４１０　３８９に記載されている。

　（３）現在の知識の現状において、本発明による一般式Ｉの化合物が、プロテインキナーゼ、特にプロテインキナーゼＣおよび／またはミオシン軽鎖キナーゼの強力な阻害剤であるということは驚くべきことであるとみなされる。文献（Bio/Technology 1990, 8, 132-135 参照）から、スタウロスポリンに対比して、レベカマイシンまたはＡＴ２４３３のようなＮ−グリコシドインドロカルバゾールイミドはプロテインキナーゼを阻害しないということが知られている。このことから、発表者等は、糖基の構造がプロテインキナーゼに対する阻害活性に対して決定的な原因であると結論づけている（同上記文献、７３４第１パラグラフ）。専門家の世界の予断の点からみて、専門家は、スタウロスポリン型のＮ−グリコシドインドロカルバゾールのみが、強力且つ選択的プロテインキナーゼ阻害剤の開発に対する適当な出発点を示すであろうということを仮定している。しかしながら、インドロカルバゾール系をグリコシド基と結合させる方法が存在しないために、このような誘導体の合成開発は成功していない。スタウロスポリンの全合成はまだ達成されていない。非−グリコシドインドロカルバゾールは、これらの化合物が合成的にかなり容易に得ることができるという工業的有利点を有している。明らかに、プロテインキナーゼの阻害剤として非−グリコシドインドロカルバゾールイミドを開発しようとする試みは、不足していない。しかしながら、文献においては、インドロカルバゾールイミドを与えるビス−インドリル−マレイミドの酸化的環化は、阻害活性度の減少および特異性の完全な喪失を招くということを指摘している（J.Biol. Chem., 1991, 266, 15771-15781参照）。一般式Ｉの本発明による化合物が、ＰＫＣおよびＭＬＣＫの強力なそしてある場合においては選択的な阻害剤であることを証明したことは、この状態の事情下において、予期されることではない。さらに、上述した文献（上記参照のJ.Biol. Chem.）の化合物１６に対する本発明者等の試験系において、本発明者は、驚くべきことには、それは強力なＭＬＣ−キナーゼ阻害剤であり、したがって、この阻害剤は、利用可能な医薬作用を有するものであるとみなすことができるということを見出した。

　（４）ＥＰＯ　３８８　９５６には、明らかに、抗腫瘍作用を有する微生物学的に製造された非−グリコシドインドロカルバゾールイミド（ＢＥ−１３１９３Ｃ）（式Ｉ、Ｒ³＝Ｒ¹⁰＝ＯＨ、Ｒ¹−Ｒ²＝Ｒ⁴−Ｒ⁹＝Ｈ）が記載されている。プロテインキナーゼに対する阻害活性は知られていていない。従来の技術によれば、レベカマイシンおよび同様な化合物におけるような抗腫瘍作用は、プロテインキナーゼの阻害による以外の機構によって起るものと仮定されていた。一般式Ｉの化合物に対する請求された抗腫瘍作用のために、この化合物は、一般的な請求の範囲から除かれる。さらに、抗腫瘍作用を有するＢＥ−１３１９３ＣのＮ−グリコシドが知られている（ＷＯ　９１１８００３参照）。

　（５）癌は、細胞生長の多要素からなる不完全な調節である。ＰＫＣの活性化またはこの酵素の過度な発現は、ある腫瘍の原因であることが支持されている。このような腫瘍の特異的治療の目的のために、強力な且つ選択的なプロテインキナーゼＣ阻害剤が必要である。この点に関して、本発明による化合物は、非−特異的抗腫瘍作用を有する既知のインドロカルバゾール誘導体に関する進歩を示すものである。

　（６）一般式Ｉのインドロカルバゾール誘導体は、薬理学的作用またはプロテインキナーゼ阻害の性質の記載なしに、本発明による化合物に対する中間体としてＥＰ特許出願１０　０　３２８　０００およびＥＰ　０　３７０　２３６に記載されている。

　一般式Ｉの化合物の生物学的データ
　１．酵素ＭＬＣキナーゼ（ＥＣ３．６．１．３；軽ミオシン鎖のキナーゼ；ミオシン軽鎖キナーゼ）の阻害。ＭＬＣキナーゼは、平滑筋緊張力の調節に対して重要な基本的な酵素である（例えば、R.S. AdelsteinおよびE. Eisenberg, Ann. Rev. Biochem., 49, 921-956, 1980参照）。この酵素の活性化は、平滑筋の収縮を招くので、ＭＬＣキナーゼの阻害剤は平滑筋収縮を弱め、そして生体内において血圧の低下を招くことが期待される。これまで明確な抗高血圧作用は証明されていないけれども、近年ＭＬＣキナーゼの若干の阻害剤が既に文献（S.Nakanishi等、J. Biol. Chem. 263, 6215-6219, 1988;およびMol. Pharmacol., 31, 482-488,1990参照）に記載されている。

　ＭＬＣキナーゼの阻害は、試験管内酵素試験において測定した。この目的のために、Ngai等の文献（Biochem.J., 218, 863-870, 1984)で、ＭＬＣキナーゼを、にわとりの胃から精製した。軽ミオシン鎖もまたにわとりの胃から得た（D.R.Hathaway およびJ.R. Haeberle, Anal. Bio-Chem., 135, 37-43, 1983参照）。

　酵素活性は、次の条件下で32Ｐ−標識したホスフェートを混合することにより測定した。２００μlの反応バッチは、５０mMのＭＯＰＳ−ＮａＯＨ（pH７．２）、５mMの塩化マグネシウム、１００Mの塩化カルシウム、１００nMのカルモジュリン、１mMのＤＴＴ、２５０ MのＡＴＰならびに２０ Mのミオシン軽鎖を含有する。反応は、１nMのＭＬＣキナーゼの添加により開始した。３０℃で２０分培養した後、反応をＴＣＡで中止し、そしてそれから試料をろ去した。ホスフェート混合は、フィルターのCerenkovカウンテングにより行った。

　次の表１は、多数の例に対するこの試験からの結果を示す。
　それがＭＬＣキナーゼの選択的阻害の問題であるかどうかを確かめるために、化合物を、プロテインキナーゼＣに対する試験を包含するプロテインキナーゼに対する他の酵素試験において調査した。ＰＫＣ試験からの結果もまた、次の表１に示した。さらに、この表は、ＩＣ50値の比の測定により計算された選択的ファクターを含有する。これらのデータから、特に、例４、４ａ、４ｂ、５、７ｂ、７ｃ、１１ｃおよび１１ｄにおいては、ＭＬＣキナーゼの強力な且つ選択的な阻害剤とみなすことができ、そしてこれに対して例１は強力な且つ選択的なプロテインキナーゼＣ阻害剤であるということが理解される。

　例５、７ｃおよび１１ｄについては、キナーゼ試験における力価および選択性のほかに、生体内の用量−依存性抗高血圧作用を証明することができる。試験モデルとしては、麻酔をかけた自然発生の高血圧ラット（ＳＨＲ）を使用した。ＭＬＣキナーゼの阻害剤の静脈内投与後、それぞれの場合において、化合物の投与の６０分において、次の表２に示される平均動脈血圧の低下が見出された。心拍数の影響は、ほとんど観察できなかった（表２参照）。

　２．試験管内抗−腫瘍作用
　酵素プロテインキナーゼＣは、細胞生長の調節および分化において重要な役割を果す。この性質を基にして、ＰＫＣの阻害は、腫瘍治療に対する新規な治療原理であるとみなされる（A. GesckerおよびI.L. Dale, Anti-Cancer Drug Design, 4, 93-105, 1989; H.Grunicke等、Adv. Enzyme Regulation, 28, 201-216, 1989 参照）。

　化合物の試験管内抗−腫瘍作用を試験する一つの可能性は、コロニー試験（H.H.Fiefig 等、Eur. J. Canc. Clin. Onc., 23, 931-948, 1987 参照）である。この試験のために、ヒトの腫瘍細胞を裸体マウス上の通過によって充実性腫瘍として保持する。試験に際しては、個々の細胞懸濁液を製造し、そしてそれから細胞を軟らかい寒天を含有する血中でプレートにする。これらの条件下において、腫瘍細胞は増殖しそしてコロニーを形成する。抗腫瘍作用を有する化合物、例えばアドリアマイシンもまた、このコロニー形成を防止することができる。

　例２ｃ、７ｇおよび１０においては、ある腫瘍型の場合において、腫瘍細胞の生長は濃度に依存して阻害され得るということを証明することができる。表３は、例として例２ｃを使用したときのこれらの知見を示す。

３．抗−ＨＩＶ作用
　最近の知見によれば、プロテインキナーゼＣは、潜在段階からのＨＩＶウイルスの再活性化に寄与する（AL. Kinter等、J. Virol., 64, 4306-4312, 1990参照）。
　この仮説の確立の場合においては、前単球細胞系統ＵＩを使用する。

　刺激なしには、ＨＩＶの形成はこれらの細胞において測定することはできない。しかしながら、ホルボールエステルＰＭＡによる１５分の刺激後においては、ＨＩＶの大量の増殖を生ずる。もしもＰＭＡ刺激前１時間、細胞をＰＫＣ阻害剤Ｈ−７と一緒に培養し、そして刺激後、さらに阻害剤と一緒に４８時間の培養を行う場合は、ＨＩＶの増殖は完全に抑制することができるということが証明された。

　本発明によるＰＫＣ阻害剤の若干を、このモデルにおいて調査した。ＨＩＶ増殖の測定としてＥＬＩＳＡ試験の助けによる場合は、ウイルスプロテインＰ２４を測定し、または指標細胞の助けによる場合は、合胞体（個々の細胞の融合により生成された巨大細胞）のＨＩＶ−誘発形成を測定した。

　両方の試験方法を使用して、抗−ＨＩＶ作用は、例１および２ｃに対して測定することができた。得られた結果は、次の表４に要約される通りである。比較対照実験を基にして、抗ＨＩＶ作用は、細胞毒性作用により起らないということを証明することができる。

　以下の例は、本発明の説明の目的のために記載するものである。
実施例１
　１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール

　トルエン５０ml中の３［１−（２−シアノエチル）−５−メトキシ−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン５００mg（１．１８mmol）を、ｐ−トルエンスルホン酸水和物２２５mg（１．１８mmol）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−Ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）３１５mg（１．３９mmol）とともに３０分間還流下に加熱する。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を０．１N水酸化ナトリウム溶液１００mlとともに攪拌する。得られた水性懸濁液を塩化ナトリウムで飽和させ、テトラヒドロフラン１００mlでそれぞれ２回抽出する。このテトラヒドロフラン溶液を飽和塩化ナトリウム溶液１００mlでそれぞれ２回洗浄する。残渣を、トルエン／アセトン（４：１　ｖ／ｖ）でシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。Ｒｆが０．３の分画を単離し、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌し、生じた結晶を濾別する。１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール２７０mg（理論値の５４％）が黄色の結晶の形態で得られ、これはガスの発生を伴って約２６０℃で分解する。

　出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−５−メトキシ−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（約２００℃以上で分解する暗黄色の非晶質粉末）は、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−５−メトキシ−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。１−（２−シアノエチル）−５−メトキシインドールは、アセトニトリル中で５−メトキシインドールへのアクリロニトリルの塩基接触（ＤＢＵ）付加により定量的収率で製造する。

　以下の化合物は、同様の方法で得られる。
　１ａ）１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　約２００℃以上で分解する黄色の結晶。

　１ｂ）１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　約３００℃以上で分解する黄色の結晶。
　出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−３−インドリル］−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（淡赤色の非晶質粉末；分解点：約２５０〜２５８℃）は、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−インドールおよび５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

　１ｃ）１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　約２１０℃以上で分解する黄色の結晶。
　出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−５−メトキシ−３−インドリル］−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（橙赤色の非晶質粉末；分解点：約２５５〜２６３℃）は、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−５−メトキシ−インドールおよび５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

　１ｄ）１２−（３−シアノ−２−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　約２７０℃以上で分解する黄色の結晶。
　出発物質として使用する３−［１−（３−シアノ−２−プロピル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（赤色の非晶質粉末；分解点：約２１８〜２２６℃）は、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−シアノ−２−プロピル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。１−（３−シアノ−２−プロピル）−インドールは、アセトニトリル中でインドールへのクロトニトリルの塩基接触（ＤＢＵ）付加によって低収率で製造される。

　１ｅ）１２−シアノメチル−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　約３３０℃以上で分解する黄色の非晶質粉末。
　出発物質として使用する３−（１−シアノメチル−３−インドリル）−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（赤色の非晶質粉末）は、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、１−シアノメチルインドール（J.A.C.S.,1975,97,4098 ）および１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

　１ｆ）３−クロロ−１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の非晶質粉末；融点：２８１〜２８６℃。
　出発物質として使用する３−［５−クロロ−１−（２−シアノエチル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（橙色の非晶質粉末；融点：２４０〜２４３℃）は、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、５−クロロ−１−（２−シアノエチル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。５−クロロ−１（２−シアノエチル）−インドールは、アセトニトリル中で５−クロロ−インドールへのアクリロニトリルの塩基接触（ＤＢＵ）付加によって製造する。

　１ｇ）１２−（３−シアノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の結晶；融点：２５９〜２６１℃。
　出発物質として使用する３−［１−（３−シアノプロピル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（暗赤色の非晶質粉末）は、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−シアノプロピル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。１−（３−シアノプロピル）−インドールは、１−（２−シアノエチル）−インドールから製造される（J.Chem.Soc.1967,2599およびJ.A.C.S.,1975,97,4095による１−［３−（４−メチルフェニル−スルホニルオキシ）−プロピル］インドールの合成、およびジメチルホルムアミド中でシアン化カリウムと反応させて１−（３−シアノプロピル）−インドールが得られる）。

　１ｈ）１２−（３−シアノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　約２６５℃で分解する黄色の非晶質粉末。
　出発物質として使用する３−［１−（３−シアノプロピル）−３−インドリル］−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（分解点２７５〜２７９℃の赤色の非晶質粉末）は、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−シアノプロピル）−インドールおよび５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

　１ｉ）１２−［３−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−プロピル］−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　約１９５℃以上で分解する黄色の非晶質粉末。
　出発物質として使用する３−［１−［３−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−プロピル］］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（赤色の非晶質粉末）は、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、１−［３−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−プロピル］インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造される。

　１ｊ）１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の結晶；融点：２３６〜２４３℃。
　２等量のｐ−トルエンスルホン酸水和物と２等量のＤＤＱを使用した以外は実施例１と同様に製造する。出発物質として使用する３−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。実施例１ｊ）の化合物は、通常の方法でジメチルアミンと実施例１ｉ）の化合物との反応によって製造することもできる。

　１ｋ）１３−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の結晶；融点：２４０〜２４６℃。
　出発物質として使用する３−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−メトキシ−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−メトキシインドール（Synthesis1984,29 に記載されている方法と同様に製造した）および１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

　１ｌ）１２−（３−アジドプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　約２２０℃以上で分解する黄色の結晶。
　出発物質として使用する３−［１−（３−アジドプロピル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法に従って、１−（３−ブロモプロピル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。実施例１ｌ）の化合物は、ジメチルホルムアミド中でアジ化ナトリウムと実施例１ｉ）の化合物との反応によって製造することもできる。

　１ｍ）１２−（２−アジドエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の結晶；分解点：２３７〜２４１℃。
　出発物質として使用する３−［１−（２−アジドエチル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、実施例１ｌ）および欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−クロロエチル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

　１ｎ）３−クロロ−１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−９−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ａ］カルバゾール；
　黄色の非晶質粉末；融点：＞３００℃。
　出発物質として使用する３−［５−クロロ−１−（２−シアノエチル）−３−インドリル］−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、５−クロロ−１−（２−シアノエチル）−インドールおよび５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

　１ｏ）１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−２，３−ジメトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−１−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の結晶；融点：２９３〜２９６℃。
　出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−５，６−ジメトキシ−３−インドリル）−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−５，６−ジメトキシインドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。１−（２−シアノエチル）−５，６−ジメトキシインドールは、アセトニトリル中で５，６−ジメトキシインドールへのアクリロニトリルの塩基接触（ＤＢＵ）付加によって製造する。

　１ｐ）１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−３−ｎ−プロポキシ−５Ｈ−１−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の非晶質粉末；融点：２５５〜２５８℃。

　１ｑ）１３−（３−シアノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　２８０〜２８５℃で分解する黄色の非晶質粉末。
　出発物質として使用する３−［１−（３−シアノプロピル）−５−メトキシ−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−シアノプロピル）−５−メトキシインドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。１−（３−シアノプロピル）−５−メトキシインドールは、１−（３−シアノプロピル）−インドールの場合と同様の方法で、１−１０（３−シアノエチル）−５−メトキシインドールから製造する（実施例１ｇ参照）。

　１ｒ）１２−（３−シアノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　約２８５〜２９０℃で分解する黄色の非晶質粉末。
　出発物質として使用する３−［１−（３−シアノプロピル）−５−メトキシ−３−インドリル）−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、　１−（３−シアノプロピル）−５−メトキシインドールおよび５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

　１ｓ）１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−２，３，９−トリメトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　約２７５℃以上で分解する褐色の非晶質粉末。
　出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−５，６−ジメトキシ−３−インドリル］−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−５，６−ジメトキシインドールおよび５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。１−（２−シアノエチル）−５，６−ジメトキシインドールは、アセトニトリル中で５，６−ジメトキシインドールへのアクリロニトリルの塩基接触（ＤＢＵ）付加によって製造する。

　１ｔ）１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［２，３−ｃ］カルバゾール；
　黄色の非晶質粉末；融点：＞３００℃。
　出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−７−メトキシ−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−７−メトキシインドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。１−（２−シアノエチル）−７−メトキシインドールは、アセトニトリル中で１−メトキシインドールへのアクリロニトリルの塩基接触（ＤＢＵ）付加によって製造する。

　１ｕ）１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−２−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　約２００℃から分解する褐色の非晶質粉末。
　出発物質として使用する３−［１−（２−シアノエチル）−６−メトキシ−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−シアノエチル）−６−メトキシインドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。１−（２−シアノエチル）−６−メトキシインドールは、アセトニトリル中で６−メトキシインドールへのアクリロニトリルの塩基接触（ＤＢＵ）付加によって製造する。

　１ｖ）１２−（４−アジドブチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の非晶質粉末；融点：１８６〜１８８℃。
　出発物質として使用する３−［１−（４−アジドブチル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして製造する。

　１ｗ）１２−（５−アジドペンチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の非晶質粉末；融点：１６５〜１７０℃。
　出発物質として使用する３−［１−（５−アジドブチル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして製造する。

　１ｘ）１２−（２−ジメチルアミノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　約２６０℃以上で分解する黄色の非晶質粉末。
　実施例１ｊ）と同様の方法で製造する。出発物質として使用する３−［１−（２−ジメチル−アミノエチル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−アミノエチル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）
−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（２−ジメチルアミノエチル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

　１ｙ）１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の非晶質粉末；融点：２２１〜２２７℃。
　出発物質として使用する３−［１−（２−ジメチルアミノプロピル）−３−インドリル］−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−インドールおよび５−メトキシ−１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

　１ｚ）１３−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−２，３−ジメトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の非晶質粉末；融点：１９０〜１９６℃。
　出発物質として使用する３−［５，６−ジメトキシ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、５，６−ジメトキシ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−インドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

　１ａａ）１２−エポキシメチル−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　褐色の非晶質粉末；融点：１４２〜１４８℃。
　出発物質として使用する３−［１−エポキシメチル−３−インドリル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、欧州特許第0 328 026 号明細書に記載されている方法と同様にして、１−エポキシメチルインドールおよび１−メチル−３−インドリル酢酸から製造する。

　１ａｂ）（＋）−１２−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の非晶質粉末；融点：２３８〜２５４℃。
　実施例１ａａ）で得られた化合物を塩化水素と反応させるか、あるいは、実施例１ａａ）の化合物を製造する際の副生成物として得られる。

実施例２
　１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ「２，３−ａ］ピロロ「３，４−ｃ］カルバゾール

　ジクロロメタン１５ml中の１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ「２，３−ａ］ピロロ「３，４−ｃ］カルバゾール（実施例１）２００mg（０．４５mmol）を−１０℃まで冷却し、そこへ三臭化ホウ素の１Mジクロロメタン溶液０．１ml（０．７mmol）を滴下する。−１０℃で３時間後、反応が生じない（ＴＬＣ）ので、三臭化ホウ素の１M 溶液１．４mlをさらに加え、続いて、２０℃で１６時間攪拌する。水１００mlおよびテトラヒドロフラン１００mlを添加して、有機相を分離し、水１００mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および蒸発後、最初に残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５　ｖ／ｖ）で、続いてさらにトルエン／テトラヒドロフラン（４：　１　ｖ／ｖ）でクロマトグラフィーにかける。トルエン／テトラヒドロフラン（２：１　ｖ／ｖ）中のＲｆ＝０．３の分画を単離し、ジイソプロピルエーテル／アセトンで攪拌し、生じる結晶を濾別する。１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ「２，３−ａ］ピロロ「３，４−ｃ」カルバゾールが黄色の結晶の形態で得られるが、これは約３１５℃以上で分解する。

　以下の化合物が同様の方法で得られる。
　２ａ）１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ「２，３−ａ］ピロロ「３，４−ｃ］カルバゾール；
　約３２０℃以上で分解する黄色の非晶質粉末（実施例１ｂの化合物から製造）。

　２ｂ）１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−２，３−ジヒドロキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ「２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　約２１０℃以上で分解する橙色の非晶質粉末（実施例１ｏの化合物から製造）。

　２ｃ）１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジヒドロキシ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ「２，３−ａ］ピロロ「３，４−ｃ］カルバゾール；
　約２００℃以上で分解する暗黄色の結晶（実施例７の化合物から製造）。

　２ｄ）１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３（９）−ヒドロキシ−９（３）メトキシ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ「２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　約１９５℃以上で分解する淡褐色の非晶質粉末（約２：１の位置異性体混合物、実施例７の化合物から製造）。

　２ｅ）６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジヒドロキシ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ「２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　淡褐色の非晶質粉末；融点：＞３５０℃（６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ「２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールから製造、実施例１１ｄ参照」。

　２ｆ）１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジヒドロキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　約２１０℃以上で分解する暗黄色の非晶質粉末（実施例１ｃの化合物から製造）。

　２ｇ）１３−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の非晶質粉末；融点：２７０〜２７３℃（実施例１ｋの化合物から製造）。

　２ｈ）１２−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の結晶；融点：３０３〜３０６℃。

実施例３
　１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールメチオダイド。

　１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール（実施例１ｊの化合物）５７．６mg（０．１３６mmol）を、酢酸エチル５０mlに溶解し、３滴のヨウ化メチルと混合し、２０℃で１６時間攪拌する。沈殿する結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。メチオダイドが黄色結晶の形態で得られ、これは約２８０℃以上で分解する。薄層クロマトグラフィー：シリカゲル；酢酸ブチル／酢酸エチル／水（３：２：１　ｖ／ｖ／ｖ）；Ｒｆ＝０．４５。

実施例４
　１２−（３−アミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール

　メタノール１００ml中の１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール（実施例１ａの化合物）７６０mg（１．９４mmol）を、オートクレーブ中で６０℃、気圧５０〜６５バール、ラネーニッケル５００mgの存在下で水素化する。反応混合物を蒸発させ、残渣をジメチルホルムアミド１００mlにとり、結晶を濾取して、再び真空中で蒸発させる。この残渣を、アンモニアで飽和したジクロロメタン／メタノール（９５：５　ｖ／ｖ）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。Ｒｆ＝０．１の分画を単離し、エタノール中で攪拌し、未溶解の生成物を濾取する。１２−（３−アミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールを黄色の非晶質粉末として得る。これは、約２５０℃以上で分解する。
　また、実施例４の生成物は、常圧および２０℃で酢酸エチル中、活性炭素上での１０％パラジウム存在下、実施例１ｌの生成物を触媒により水素化することによっても得られる。

　以下の化合物が同様の方法によって得られる。
　４ａ）１３−（３−アミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　暗黄色の非晶質粉末、約２４０℃以上で分解。（実施例１の化合物から製造）。

　４ｂ）１３−（３−アミノプロピル）−３−クロロ−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−９−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の非晶質粉末；融点：２７６〜２８１℃。（実施例１ｎの化合物から製造）。
　実施例４の条件で、アセトンの存在下、メタノール／アンモニア／テトラヒドロフラン中で実施例１ａの化合物の水素化を行うと、以下の化合物が得られる。

　４ｃ）１３−（３−イソプロピルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の非晶質粉末；融点：２０５〜２１０℃。

実施例５
　１２−（２−カルバモイルエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール

　ａ）１２−（２−カルボキシエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−インドロ［２，３−ａ］フラノ［３，４−ｃ］カルバゾール７４０mg（１．８６mmol）を、アンモニア飽和エタノール１００mlを用いて、オートクレーブ中で１２時間１４０℃に加熱する。蒸発後、残渣をトルエン／テトラヒドロフラン（４：１　ｖ／ｖ）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、Ｒｆ＝０．４の分画を単離する。
　１２−（２−カルバモイルエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールが暗黄色の結晶の形態で得られる。これは３１０℃以上で分解する。
　出発物質として使用する１２−（２−カルボキシエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−インドロ［２，３−ａ］フラノ［３，４−ｃ］カルバゾールは以下のようにして製造する。１２−（２−カルバモイルエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール９８０mg（２．３９mmol）を、１５％水酸化カリウムのメタノール溶液２００ml中で１．５時間還流下で加熱する。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を２N塩酸で酸性にして、沈殿する生成物を濾別し、水で洗浄する。
　１２−（２−カルボキシエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−インドロ［２，３−ａ］フラノ［３，４−ｃ］カルバゾールが褐色の非晶質粉末として得られる。
　出発物質として使用する１２−（２−カルバモイルエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールは以下のようにして製造する。アセトニトリル５０ml中の６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール５００mg（１．４７mmol）を、アクリルアミド１．０５g（１４．８mmol）およびＤＢＵ０．１mlとともに２０℃で４日間攪拌する。この懸濁液を蒸発させ、ジクロロメタン／メタノール（９５：５　ｖ／ｖ）３０mlで攪拌し、未溶解の結晶を濾別する。１２−（２−カルバモイルエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールが黄色の結晶の形態で得られる。
　出発物質として使用する６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールは以下のようにして製造する。３，４−ビス−（インドル−３−イル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミド１ｇ（２．９３mmol）を、トルエン２００ml中のＤＤＱ８００mg（３．５２mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物５６０mg（２．９４mmol）とともに、１時間還流下で沸騰する。溶媒の３分の２を蒸留し、沈殿物を濾別し、０．１N水酸化ナトリウム溶液１００mlとともに攪拌する。これを濾過し、沈殿物を水で洗浄し、その後、エタノール中に懸濁し、再び濾別する。６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールが、黄色の非晶質粉末の形態で得られる；融点：＞３５０℃。
　出発物質として使用する３，４−ビス−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドを文献（Tetrahedron,1988,44,2887参照）に記載されている方法によって製造する。

　ｂ）また、１２−（２−カルバモイルエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールは、水酸化カリウムのメタノール溶液との反応、その後、上記ａ）に記載した方法でエタノール中のアンモニアとの反応によって、１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］　カルバゾールから製造することができる。１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールを、上記ａ）に記載した、アクリルアミドとの反応に類似の方法によって、アセトニトリル中のＤＢＵおよびアクリロニトリルと６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールとの反応によって製造する。

実施例６
　（±）−１２−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール
　（±）−１２−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソインドロ［２，３−ａ］フラノ［３，４−ｃ］カルバゾール２８５mg（０．６３mmol）を、オートクレーブ中、エタノール中のアンモニア飽和溶液３０ml中で１４０℃で６時間加熱する。溶液を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテル／テトラヒドロフラン（４：１　ｖ／ｖ）５０ml中で加熱して、冷却後、得られた結晶を濾別する。（±）−１２−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールが黄色の結晶の形態で得られる。これは、２３５℃以上で分解する。

　出発物質は以下の方法で製造する。（±）−１２−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール４４０mg（０．９４mmol）を、１０％水酸化カリウムのメタノール溶液１００ml中で１．５時間還流下に加熱する。冷却後、反応混合物を中程度の濃度の塩酸を用いて酸性にし、濾過して、濾液を蒸発させる。残渣を１０％炭酸カリウム溶液および酢酸エチルに取り、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。これを濾過して蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテル２５mlとともに攪拌し、形成される結晶を濾別する。（±）−１２−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−インドロ［２，３−ａ］フラノ［３，４−ｃ］カルバゾールが黄色の結晶の形態で得られる。これは、約２００℃以上で分解する。

　出発物質は以下の方法によって製造する。６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール１ｇ（２．９５mmol）（実施例５の化合物の前駆体）を、乾燥ジメチルホルムアミド１５mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に、ジメチルホルムアミド２５ml中の水素化ナトリウム（パラフィン油中８０％）１００mg（３．３mmol）の懸濁液に滴下する。２０℃で１時間攪拌後、１，１−ジエチル−３−ヒドロキシアゼチジニウムクロリド９１５mg（５．９mmol）を加え、反応混合物を２０℃で３日間攪拌する。反応混合物を真空中で乾燥し、残渣を水１５０mlおよび酢酸エチル５００ml中に取り、有機相を分取し、無水酢酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９９：１　ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。ジクロロメタン／メタノール（９５：５　ｖ／ｖ）中でＲｆ＝０．２の分画を単離し、ジイソプロピルエーテル２０mlとともに攪拌し、得られた結晶を濾別する。（±）−１２−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールが黄色の結晶の形態で得られる；分解点：２２０〜２２８℃。

実施例７
　１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール
　１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−５，７−ジオキソ−インドロ［２，３−ａ］フラノ［３，４−ｃ］カルバゾールをオートクレーブに入れ、エタノール中のアンモニア飽和溶液４０ml中で１４０℃にて２４時間加熱する。冷却後、得られた沈殿を吸引により濾別して、トルエン／エタノール（１０：１　ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。そして、トルエン／メタノール（５：１　ｖ／ｖ）中のＲｆ＝０．２５の分画を単離する。黄色の結晶の形態で１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールが得られる。これは約２３０℃以上で分解する。この化合物はまた、文献（TetrahedronLett.,1990,31,5201）に記載されている方法と同様にして、ジメチルホルムアミド中のヘキサメチルジシラザンとメタノールとの反応によって、同一の出発物質からも得られる。

　出発物質は、実施例６の対応する前駆体のために記載された方法と同様にして、水酸化カリウムのメタノール溶液との反応によって１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−６−メチル−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールから製造する。１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールは、以下の方法によって製造する。乾燥ジメチルホルムアミド１００ml中の６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール２ｇ（５mmol）の溶液を、ジメチルホルムアミド５ml中の水素化ナトリウム１８２mg（６．１mmol）（パラフィン油中８０％）の懸濁液に２０℃で滴下する。２０℃で１時間攪拌の後、３−ジメチルアミノプロピルクロリド７３８mg（６．１mmol）を加え、反応混合物を２０℃で２０時間攪拌する。溶媒を真空中で蒸留し、残渣を、酢酸エチル１５０mlおよび水１５０mlと混合し、両相に不溶な固体物質を濾別する。この固体物質をテトラヒドロフランに取り、このテトラヒドロフラン溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発する。残渣を酢酸エチル溶液からの残渣と一緒にして、酢酸エチル／メタノール（４：１　ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。酢酸エチル／メタノール（３：１　ｖ／ｖ）中でＲｆ＝０．２の分画を単離し、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（９：１　ｖ／ｖ）とともに攪拌する。形成する結晶を濾別する。１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールが黄褐色の結晶の形態で得られる。

　３，４−ビス−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドについて実施例５で記載した方法と同様にして、トルエン中のＤＤＱおよびｐ−トルエンスルホン酸水和物とともに、３，４−ビス−（５−メトキシインドール−３−イル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミド［Tetrahedron 1988,44,2887に記載の方法と同様に製造］の酸化環化によって、６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールを製造する。

　以下の化合物は、同様の方法で製造される。
　７ａ）１３−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　２８８℃以上で分解する明黄色の結晶。

　７ｂ）６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の結晶；融点：＞３３０℃。
　出発物質として使用する６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−６，１２−ジメチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールを、以下の方法で、ヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルで６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール（実施例７の前駆体）をメチル化することによって製造する。
　乾燥ジメチルホルムアミド５０ml中の６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール１g（２．５mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド５ml中の水素化ナトリウム９１mg（３．０mmol）（パラフィン油中で８０％）の懸濁液に２０℃で滴下する。２０℃で１時間攪拌後、ヨウ化メチル０．２ml（３．２mmol）を加え、反応混合物を２０℃で１６時間攪拌する。続いて真空中で蒸発し、残渣を酢酸エチルと水との間で分画する。酢酸エチル相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発する。残渣をジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（２：１　ｖ／ｖ）３０mlと攪拌し、未溶解の生成物を濾別する。６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−６，１２−ジメチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールが淡褐色の非晶質粉末の形態で得られる。
　メチル化は、アルキル化剤として硫酸ジメチルを用いて同様の方法によって行うこともできる。

　７ｃ）６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の結晶；融点：＞３４０℃。

　７ｄ）６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　約３３５℃以上で分解する橙色の結晶。

　７ｅ）６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１２，１３−ジメ　チル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の結晶；融点：＞３３０℃。
　出発物質として使用する６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６，１２，１３−トリメチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール（３０５℃以上で分解する黄色の結晶）は、実施例７ｂ）に記載した方法で、６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール（実施例５の化合物の前駆体）と２当量の水素化ナトリウムおよび２当量のメチル化剤によるジメチル化、または実施例７ｂ）に記載した方法と同様にして公知の６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール（実施例１１ａの化合物）と３当量の水素化ナトリウムおよび３当量のメチル化剤によるトリメチル化によって製造する。

　７ｆ）６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１２，１３−ジエチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　明黄色の結晶；融点：３７０℃。
　実施例７ｅ）と同様にアルキル化剤として臭化エチルを使用して製造する。

　７ｇ）１２−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の非晶質粉末；融点：２２５〜２２１℃。

　７ｈ）１２−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の結晶；融点：２６８〜２７０℃。
　この化合物は、６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６，１２−ジメチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールから出発し、実施例１と同様にして製造する。前駆体は、３，４−ビス−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドのために実施例５に記載した方法と同様にして、トルエン中のＤＤＱおよびｐ−トルエンスルホン酸水和物を用いた３−（１−メチル−３−インドリル）−４−（３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドの酸化環化によって製造する。

　７ｉ）６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−３，９−ジ−ｎ−プロポキシ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　橙色の結晶；融点：＞３５０℃。
　この化合物は、６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−ジオキソ−３，９−ジ−ｎ−１０−プロポキシ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールから出発し、実施例７と同様にして製造する。前駆体は、３，４−ビス−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドのために実施例５に記載した方法と同様にして、トルエン中のＤＤＱおよびｐ−トルエンスルホン酸水和物を用いて、３−（５−ｎ−プロポキシ−３−インドリル）−４−（５−ｎ−プロポキシ−３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドの酸化環化によって製造する。３−（５−ｎ−プロポキシ−３−インドリル）−４−（５−ｎ−プロポキシ−３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドは、文献（Tetrahedron,1988,44,2887）に記載されている方法と同様にして、３，４−ジブロモ−Ｎ−メチルマレイン酸イミドおよび５−ｎ−プロポキシインドールから製造する。

実施例８
　１２−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール
　１N 塩酸／エタノール（１：１　ｖ／ｖ）５０ml中の１２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール１５０mg（０．３４mmol）を６０℃で１６時間攪拌する。冷却後、反応混合物を１０％炭酸水素カリウム溶液で中和し、それぞれ１００mlの酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル抽出物を水１００mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発する。残渣をトルエン／アセトン（４：１　ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、トルエン／アセトン（３：１　ｖ／ｖ）中のＲｆ＝０．２の分画を単離する。１２−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールが、約３１０℃以上で分解する橙色の非晶質粉末として得られる。

　出発物質は、実施例６と同様にして１２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールを、１６時間還流下で加熱しながら１５％水酸化カリウムのメタノール溶液と反応させて、１２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールを得て、続いて、Tetrahedron Lett.1990,5201に記載されている方法と同様にしてジメチルホルムアミド中のヘキサメチルジシラザンおよびメタノールと反応させることによって製造する。
　１２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールは以下の方法で製造する。
　６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール（実施例５の化合物の前駆体）３ｇ（８．８４mmol）を、窒素雰囲気下、トルエン２００ml中水酸化カリウム粉末５９５mg（９mmol）、炭酸カリウム６２０mg（４．５mmol）および１８−クラウン−６の３００mg（１．１mmol）とともに２０℃で２時間攪拌する。続いて、２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキソラン（Biochemistry,1971,10,3204参照）２．６g （９mmol）を加え、反応混合物を１６時間還流下で加熱する。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発し、残渣を酢酸エチルおよび水に取る。酢酸エチル溶液を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発する。残渣をトルエン／アセトン（９：１　ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、トルエン／アセトン（３：１）中のＲｆ＝０．６５の分画を単離し、ジイソプロピルエーテル／アセトン（４：１　ｖ／ｖ）とともに攪拌した。１２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールの黄色の結晶が形成され、これを濾別する。

実施例９
　１２−（４−アミノブチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール。
　テトラヒドロフラン／エタノール（１：１　ｖ／ｖ）４０ml中の１２−（４−アジドブチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール（実施例１ｗ）参照）３００mg（０．１mmol）を、オートクレーブ中で気圧５０バール、
２５℃で活性炭素上での５％パラジウム３００mgの存在下に、４８時間水素化する。溶液を濾過後、溶媒を留去し、残渣をエタノールから結晶化する。１２−（４−アミノブチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールが黄色結晶の形態で得られる；融点：２２０〜２２３℃。

　以下の化合物は、同様の方法で得られる。
　９ａ）１２−（５−アミノペンチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の結晶；融点：１７７〜１８１℃。実施例１ｗの化合物から製造する。

実施例１０
　（±）−１２−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール
　（±）−１２−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−インドロ［２，３−ａ］フラノ［３，４−ｃ］カルバゾール７５０mg（１．７mmol）は、オートクレーブ中で１４０℃で２０時間アンモニア飽和エタノール５０mlとともに加熱する。未溶解の生成物を濾別して、エタノールから再び結晶化する。（±）−１２−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールが黄色の非晶質粉末の形態で得られる；融点：２６０〜２７０℃。

　出発物質は以下の方法で製造する。（±）−１２−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６，１３−ジメチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール９５０mg（２．１mmol）を、１５％水酸化カリウムのメタノール溶液１５０ml中で１６時間還流しながら加熱する。この溶液を半分にまで蒸発させ、水１００mlと混合して、中程度の濃度の塩酸で弱酸性にする。得られた沈殿を濾別し、５％炭酸水素ナトリウム溶液　５０mlとともに攪拌し、再び濾過し乾燥する。（±）−１２−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−インドロ［２，３−ａ］フラノ［３，４−ｃ］カルバゾールが黄色の非晶質粉末の形態で得られる。

　出発物質は以下の方法によって製造する。（±）−１２−エポキシメチル−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６，１３−ジメチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールは、３３％ジメチルアミンのエタノール溶液１５０ml中で５０℃で２時間加熱する。冷却後、溶液を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテル／アセトン（４：１　ｖ／ｖ）とともに撹拌し、生成物を濾別する。（±）−１２−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６，１３−ジメチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールが黄色の粉末の形態で得られる；融点：１９８〜２０３℃。

　出発物質は以下の方法によって製造する。（±）−３−（１−エポキシメチル−３−インドリル）−４−（１−メチル−３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイミド３．９g （９．５mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸水和物２．１６g （１１．４mmol）およびＤＤＱ４．２g（１９mmol）を、トルエン１．５ｌ中で１５時間還流下に加熱する。反応混合物を真空蒸発し、残渣を超音波浴中で１N水酸化ナトリウム溶液３００mlで処理し、塩化ナトリウムの飽和溶液で、そしてそれぞれ３００mlのテトラヒドロフランで２回抽出する。このテトラヒドロフラン溶液を、それぞれ３００mlの飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。残渣を、溶離剤としてジクロロメタンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。トルエン／アセトン（３：１）中でＲｆ＝０．１の分画を単離し、２０mlのジイソプロピルエーテル／アセトン（４：１　ｖ／ｖ）とともに攪拌し、未溶解の生成物を濾別する。（±）−１２−エポキシメチル−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−６，１３−ジメチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールが黄色の非晶質粉末の形態で得られる。

　出発物質は以下の方法で製造する。乾燥ジメチルホルムアミド１００ml中の３−（１−メチル−３−インドリル）−４−（３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミド４．０ｇ（１１．２mmol）を分割して、窒素雰囲気下で０℃にて４０５mg（１３．５mmol）の水素化ナトリウム（鉱油中で８０％）と混合する。０℃で１時間攪拌後、ジメチルホルムアミド１０ml中のエピブロモヒドリン３．１g（２２．６mmol）を滴下し、続いて、反応混合物を２０℃で１６時間攪拌する。この溶液を塩化ナトリウムの飽和溶液４００mlおよびテトラヒドロフラン４００mlと混合し、有機相を分離し、水相を再びテトラヒドロフラン４００mlで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液４００mlでそれぞれ２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発する。残渣を、ジクロロメタンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。トルエン／アセトン（３：１　ｖ／ｖ）中でＲｆ＝０．６の分画を単離する。
（±）−３−（１−エポキシメチル−３−インドリル）−４−（１−メチル−３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドが赤色の非晶質物質の形態で得られる。出発物質は、文献（Tetrahedron,1988,44,2887参照）に記載されている方法と同様にして、３−ブロモ−４−（１−メチル−３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドとインドリル臭化マグネシウムとの反応によって製造する。

　３−ブロモ−４−（１−メチル−３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドは以下のように製造する。乾燥テトラヒドロフラン３３０ml中の３−ブロモ−４−（３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミド（Tetrahedron,1988,44,2887）を一部づつ、水素化ナトリウム（鉱油中で８０％）１．５g（５０mmol）とともに、４℃で窒素雰囲気下で混合する。４℃で１時間攪拌後、テトラヒドロフラン３５ml中のヨウ化メチル７．５g（５３mmol）を滴下し、次いで、反応混合物を２０℃で１５時間攪拌する。溶液を塩化ナトリウム溶液３００mlでそれぞれ２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣はメタノール１００mlから結晶化する。３−ブロモ−４−（１−メチル−３−インドリル）−Ｎ−メチルマレイン酸イミドが橙色の粉末の形態で得られる。

　以下の化合物は、類似の方法で得られる。
　１０ａ）（±）−１２−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の非晶質粉末；約１８５〜２６０℃以上で軟化。
　１０ｂ）（±）−１３−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の非晶質粉末；融点：２３５〜２４０℃。
　１０ｃ）（±）−１２−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の非晶質粉末；融点：２４０〜２５０℃。
　１０ｄ）（±）−１２−（３−ジイソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の非晶質粉末；融点：２５６〜２６０℃。
　１０ｅ）（±）−１２−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の非晶質粉末；融点：１３０〜１３５℃。

実施例１１
　文献に公知の方法、または文献に公知の方法と同様にして製造した、インドール窒素原子に非置換の一般式（Ｉａ）で示される以下の公知のインドロカルバゾール誘導体（１１ａ〜１１ｈ）は、驚くべきことに、プロテインキナーゼ、特にプロテインキナーゼＣおよび／またはミオシン短鎖キナーゼに対する阻害活性も認められた。

　１１ａ）６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の結晶；融点：＞３７０℃。
　１１ｂ）６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　暗黄色の結晶；融点：＞３３０℃。
　１１ｃ）２−クロロ−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　明黄色の結晶；融点：＞３５０℃。
　１１ｄ）６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の結晶；融点：＞３００℃。
　１１ｅ）６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　橙色の結晶；融点：＞３００℃。
　１１ｆ）３，９−ジクロロ−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の結晶；融点：＞３００℃。
　１１ｇ）３，９−ジブロモ−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　黄色の結晶；融点：＞３００℃。
　１１ｈ）１，１１−ジクロロ−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール；
　暗黄色の結晶；融点：＞３４０℃。

Claims

　一般式（Ｉ）

のインドロカルバゾールイミドまたはその薬理学的に許容し得る塩（但し、６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾールを除く）：
　上記式において
　Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子；６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基；４個までの炭素原子を有するエポキシアルキル基；それぞれの場合において１２個までの炭素原子を有する置換されていないかまたは置換されたアリールまたはアラルキル基；シアノ基；それぞれの場合において６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のシアノアルキル、シアノアルケニル、シアノアルキニル、ジシアノアルキル、ジシアノアルケニル、アジドアルキル、アジドアルケニル、ハロアルキル、ジ−またはトリ−ハロアルキル、ハロヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスル　フィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シアノアルコキシアルキル、シアノアルキルチオアルキル、イソシアノアルキル、カルボキシアルキル、アミジノアルキル、アミジノチオアルキル、（２−ニトログアニジノ）−アルキル、シアネートアルキル、イソシアネートアルキル、チオシアネートアルキルまたはイソチオシアネートアルキル基；１２個までの炭素原子を有するアリールスルホニルオキシアルキルまたはアルキルスルホニルオキシアルキル基；１２個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアミノアルキル基［この基は、窒素原子上において置換されていないかまたは１個、２個または３個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されており、または窒素原子上の２個の置換分が窒素原子と一緒になってまたは窒素原子上の１個の置換分およびアルキル鎖の１個の置換分が窒素原子と一緒になって３−６個の炭素原子を有する複素環式環（この環は、酸素、硫黄および／またはさらに窒素原子を含有していてもよく、そして４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されていてもよい）を形成していてもよく、そしてアルキル鎖は、さらに、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基、ヒドロキシ基またはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシ基により置換されていてもよい］；６個までの炭素原子を有するアシルアミノアルキル基；７個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル基；一般式

　（式中、ｎは、１、２または３であり、そしてＲ¹¹およびＲ¹²は、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素原子または６個までの炭素原子を有するアルキル基または４個までの炭素原子を有するアシル基である）の基であるか；または
　Ｒ¹およびＲ²は、一緒になって、場合によってはヒドロキシ基、４個までの炭素原子を有するアルコキシ基またはアミノ基（この基は、置換されていないかまたは１個または２個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されている）により置換されていてもよい２−４個の炭素原子を有するアルキレン基を示す。
　Ｒ³〜Ｒ¹⁰は、相互に独立して、それぞれ、水素原子；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル；Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ；ベンジルオキシ；Ｃ₁−Ｃ₄−アシル；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；アシルオキシ；トリフルオロメチル；置換されていないかまたは１個または２個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されているアミノ；窒素原子上において置換されていないかまたは１個または２個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されている１２個までの炭素原子を有するアミノアルキルまたはアミノアルコキシ；４個までの炭素原子を有するヒドロキシアルキル；カルボキシル；４個までの炭素原子を有するアシルアミノ；４個までの炭素原子を有するハロアルキル；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル；スルホ；カルバモイル；モノ−またはジ−（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）−カルバモイル；またはシアノであり、そしてまた、２個の隣接する基は一緒になってメチレンジオキシ基を示していてもよく、
　そして但し、（１）Ｒ³およびＲ¹⁰が同時にヒドロキシ基を示す場合は、他の基Ｒ¹〜Ｒ¹⁰のすべてが水素原子を示すことはできず、
　（２）基Ｒ¹〜Ｒ¹⁰のすべてが、同時に水素原子を示さず、
そして
　（３）（ａ）Ｒ¹が３−ジメチルアミノプロピル基である場合、または（ｂ）Ｒ³およびＲ¹⁰が同時に塩素、ヒドロキシまたはメトキシである場合、または（ｃ）Ｒ⁴および／またはＲ⁹が塩素、ヒドロキシまたはメトキシを示す場合、または（ｄ）Ｒ⁵および／またはＲ⁸がメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、塩素、臭素または弗素である場合は、すべての他の基は同時に水素原子を示すことはできない。
　Ｒ¹およびＲ²が、同一または異なり、そしてそれぞれの場合において、水素、メチル、エチル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、３−シアノ−２−プロピル、２−アジドエチル、３−アジドプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−アミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−トリメチルアンモニオプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、エポキシメチル、２−エポキシエチル、３−メチルアミノプロピル、３−エチルアミノプロピル、３−イソプロピルアミノプロピル、３−ジイソプロピルアミノプロピル、３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジイソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルまたは基−（ＣＨ₂）₂ＣＯＮＨ₂であり、そして
　Ｒ³〜Ｒ¹⁰が、相互に独立して、それぞれ水素、メチル、メトキシ、ｎ−プロポキシ、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシまたはアミノであり、そしてまた２個の隣接する基は一緒になってメチレンジオキシ基を示す、請求項１記載の化合物。
　１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−（３−シアノ−２−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−シアノメチル−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　３−クロロ−１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−（３−シアノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４．−ｃ］−カルバゾール；
　１２−（３−シアノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−［３−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−プロピル］−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１３−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−（３−アジドプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−（２−アジドエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　３−クロロ−１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−９−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−２，３−ジメトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−３−ｎ−プロポキシ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１３−（３−シアノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−（３−シアノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−２，３，９−トリメトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−２−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−（４−アジドブチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−（５−アジドペンチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−（２−ジメチルアミノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１３−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−２，３−ジメトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−エポキシメチル−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；または
　（±）−１２−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）
−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾールである請求項１記載のインドロカルバゾールイミド。
　１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１３−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−２，３−ジヒドロキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジヒドロキシ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３（９）−ヒドロキシ−９（３）−メトキシ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジヒドロキシ−５，１−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジヒドロキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１３−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；または
　１２−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾールである請求項１記載のインドロカルバゾールイミド。
　１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾールメチオダイドである請求項１記載のインドロカルバゾールイミド。
　１２−（３−アミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１３−（３−アミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１３−（３−アミノプロピル）−３−クロロ−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−９−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；または
　１３−（３−イソプロピルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾールである請求項１記載のインドロカルバゾールイミド。
　１２−（２−カルバモイルエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾールである請求項１記載のインドロカルバゾールイミド。
　（±）−１２−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾールである請求項１記載のインドロカルバゾールイミド。
　１２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３，９−ジメトキシ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１２，１３−ジメチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１２，１３−ジエチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　１２−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；または
　６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−３，９−ジ−ｎ−プロポキシ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾールである請求項１記載のインドロカルバゾールイミド。
　１２−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾールである請求項１記載のインドロカルバゾールイミド。
　１２−（４−アミノブチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；または
　１２−（５−アミノペンチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾールである請求項１記載のインドロカルバゾールイミド。
　（±）−１２−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　（±）−１２−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　（±）−１３−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　（±）−１２−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−３−メトキシ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；
　（±）−１２−（３−ジイソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール；または
　（±）−１２−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５，７−ジオキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾールである請求項１記載のインドロカルバゾールイミド。
　（Ａ）一般式II

　（式中、Ｒ¹−Ｒ¹⁰は、請求項１に記載した意義を有し、そしてＲ¹³は、水素原子またはメチル基または容易に分裂することのできる保護基Ｚである）のビス−インドリルマレイミドの酸化的環化によって、一般式（Ｉ）またはIII：

　（Ｉ）：Ｒ¹³＝Ｈ
　（III）：Ｒ¹³＝ＣＨ₃またはＺ
の化合物を得、それによって、
　（ａ）一般式III（式中、相当する基Ｒ¹および／またはＲ²はエポキシメチルまたは２−エポキシエチル基を示す）の化合物を、アンモニアまたは一般式ＨＮＲＲ′（式中、ＲおよびＲ′は水素原子またはＣ₁−Ｃ₄−アルキル基を示すか、またはＲおよびＲ′は窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄および／または窒素原子を含有することができ、そしてＣ₁−Ｃ₄−アルキル基により置換されていてもよい３−６個の炭素原子を有する複素環式環を形成する）のアミンと反応させることによって、一般式III（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は置換されていないかまたはＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ置換された３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル基または４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ブチル基である）の化合物を製造し；または
　（ｂ）一般式III（式中、Ｒ¹³はメチル基である）の化合物を、既知の方法で、水またはアルコール中で水酸化カリウムと反応させることにより相当する無水物に変換し、そしてこれを、ジメチルホルムアミド中でアンモニア、酢酸アンモニウムとまたはヘキサメチルジシラザンおよびメタノールと反応させることにより、一般式Ｉの相当する置換されていないイミドに変換し；または
　（ｃ）一般式III（式中、Ｒ¹³は保護基Ｚである）の化合物を、保護基Ｚの適当な分裂によって、一般式Ｉの相当する置換されていないイミドに変換し；または
　（Ｂ）一般式（Ｉａ）または（IIIａ）：

　（Ｉａ）：Ｒ¹³＝Ｈ
　（IIIａ）：Ｒ¹³＝ＣＨ₃またはＺ
（式中、Ｒ³〜Ｒ¹⁰は、請求項１に記載の通りである）
のインドロカルバゾールを、インドール窒素原子の一方または両方において、例えばインドールまたはカルバゾールのアルキル化に適した既知の反応条件下で、一般式（IV）：
　　　Ｒ¹⁴−Ｘ　　　　　　　　　　　　　（IV）
　（式中、Ｒ¹⁴は、Ｒ¹およびＲ²に対して与えられた意義の一つを有し、そしてＸは分裂できる適当な基、例えば塩素、臭素、沃素またはトシルである）の化合物でアルキル化することにより置換して、一般式ＩまたはIIIの化合物を得、
　（ａ）基Ｒ¹およびＲ²の一方が水素原子を示すインドール窒素原子上においてモノ置換された一般式ＩまたはIIIの化合物を、インドール窒素原子上においてさらに置換することにより、一般式ＩまたIII（式中、Ｒ¹およびＲ²は異なる意義を有す）のジ置換された化合物に変換し；
　（ｂ）その後、一般式IIIの化合物を、方法（Ａ）の場合において記載したように、一般式Ｉの化合物に変換し；
　（ｃ）一般式Ｖ
　　　Ｒ¹⁵−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ¹⁶　　　　　　（Ｖ）
　（式中、Ｒ¹⁵は水素原子またはメチル基であり、そしてＲ¹⁶はシアノ基であるか；またはＲ¹⁵は水素原子であり、そしてＲ¹⁶は５個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニル基または−ＣＯＮＨ₂である）の活性化オレフィンに対する一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は水素原子である）の化合物の塩基−接触マイケル付加によって、一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は、２−シアノエチルまたは３−シアノ−２−プロピル基、７個までの炭素原子を有する２−アルコキシカルボニルエチル基または２−カルバモイルエチル基を示す）の化合物を製造し；
　（ｄ）一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は水素原子である）の化合物を１，１−ジ置換された３−ヒドロキシアゼチジニウムハライドでアルキル化することによって、一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²はＮ，Ｎ−ジ置換された３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル基である）の化合物を製造し；
　（ｅ）一般式ＩａまたはIIIａ（式中、Ｒ¹およびＲ²は水素原子である）の化合物を、２当量の塩基およびエピクロロヒドリンまたはエピブロモヒドリンと反応させ、それによって、初期に形成されたヒドロキシ−置換されたプロピレン基を既知方法によりＣ₁−Ｃ₄−アルコキシ−またはアミノ−置換されたプロピレン基に変換させることによって、一般式ＩまたはIII［式中、Ｒ¹およびＲ²は一緒になって一般式VI

　（式中、Ｒ¹⁷はヒドロキシ基、４個までの炭素原子を有するアルコキシ基または置換されていないかまたは１個また２個のベンジル基または４個までの炭素原子を有するアルキル基により置換されたアミノ基である）の置換されたプロピレン基を形成する］の化合物を製造し；
　（ｆ）一般式ＩａまたはIIIａ（式中、Ｒ¹およびＲ²は水素原子である）の化合物を、２当量の塩基およびジハロアルカンでアルキル化することによって、一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹およびＲ²は一緒になって２−４個の炭素原子を有するアルキレン基を形成する）の化合物を製造し；
　（ｇ）一般式（II）または（III）（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は、水素原子である）の化合物を、既知方法で硫酸ジメチルまたは硫酸ジエチルでアルキル化することによって、一般式ＩまたはIII（式中Ｒ¹および／またはＲ²はメチルまたはエチル基である）の化合物を製造し；
　（ｈ）一般式ＩまたはIII（式中Ｒ¹および／またはＲ²は水素原子である）の化合物を、ジメチルホルムアミド中において水素化ナトリウムおよびシアン酸フェニルと反応させることにより、一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²はシアノ基である）の化合物を製造し；
　（ｉ）Ｒ¹および／またはＲ²の一方または両方が一般式IVのアルキル化剤との反応により導入された一般式ＩまたはIIIの化合物の場合においては、導入された基Ｒ¹および／またはＲ²を、その後、それがＲ¹およびＲ²に対する意義と別の意義を有するように、加水分解、エーテル開裂、アミド形成または還元によって一般式（Ｉ）または（III）の化合物に変性し得；
　（ｊ）一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²はハロアルキル基である）の化合物の加水分解によって、または一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²はアルコキシアルキル基である）の化合物のエーテル開裂によって、または一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は水素原子である）の化合物をアルキレンオキシド、例えばプロピレンオキシドと反応させることによって、一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²はヒドロキシアルキルである）の化合物を製造し；
　（ｋ）一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²はアルコキシカルボニルアルキル基である）の化合物を、一般式ＨＮＲ¹¹Ｒ¹²（式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は上述した意義を有す）のアミンと反応させることによって、一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は一般式

の基である）の化合物を製造し；
　（ｌ）好ましくは、一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は、シアノアルキルまたはアジドアルキル基である）の化合物の接触水素添加によって、一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²は、Ｎ−置換されていないアミノアルキル基である）の化合物を製造し；
　（ｍ）既知方法によって、一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²はシアノアルキルまたはカルボキシアルキルである）の化合物から一般式ＩまたはIII（式中、Ｒ¹および／またはＲ²はアミジノアルキル基である）の化合物を製造し；
　（ｎ）一般式ＩまたはIIIの化合物におけるＮ−置換されていないアミノアルキルＲ¹および／またはＲ²を、既知方法によって、１，１′−チオカルボニルジイミダゾールの助けによってアルキル化またはアシル化してイソチオシアナトアルキル基を得、または３，５−ジメチル−Ｎ²−ニトロ−１−ピラゾール−１−カルボキサミドの助けによってアルキル化またはアシル化して（２−ニトログアニジノ）−アルキル基を得、そして場合によっては、さらに既知方法によって置換されていないアミノアルキル基を他の官能性基に変換し得；
　（ｏ）一般式ＩまたはIIIの化合物におけるヒドロキシアルキル基Ｒ¹および／またはＲ²を、既知の方法によって、例えばアシル化によりアシルオキシアルキルを得、またはハロアルキル基を得、またはアリールスルホン酸クロライドとの反応によりアリールスルホニルオキシアルキル基を得ることによって、官能基的に変性し得；
　（ｐ）式ＩまたはIIIの化合物におけるアリールスルホニルオキシアルキル基またはアルキルスルホニルオキシアルキル基Ｒ¹および／またはＲ²を、既知の方法で、シアン化カリウムとの反応によりシアノアルキル基に、ナトリウムアジドとの反応によりアジドアルキル基に、アミンとの反応によりアミノアルキル基に、またはチオ尿素との反応によりアミジノチオアルキル基に変換し得；
　（ｑ）一般式ＩまたはIIIの化合物におけるアルキルチオアルキル基Ｒ¹および／またはＲ²を酸化してアルキルスルフィニルアルキルまたはアルキルスルホニルアルキル基を得、あるいはまた、
　（Ｃ）一般式ＩまたはIIIの化合物における基Ｒ¹および／またはＲ²に対して記載したように、一般式ＩまたはIIIの化合物における基Ｒ³〜Ｒ¹⁰を、官能基的に変性し、それによって、
　（ａ）ニトロ基を示す基Ｒ³〜Ｒ¹⁰を、既知方法により還元して、アミノ基を示す基Ｒ³〜Ｒ¹⁰を得；
　（ｂ）メトキシ基を示す基Ｒ³〜Ｒ¹⁰を、エーテル開裂によって、またはベンジルオキシ基を示す基Ｒ³〜Ｒ¹⁰を、接触水素添加によって、ヒドロキシル基を示す基Ｒ³〜Ｒ¹⁰に変換し；
　（ｃ）次に、ヒドロキシル基を示す基Ｒ³〜Ｒ¹⁰を、再びアルキル化、アシル化またはアミノアルキル化し；
　（ｄ）アミノ基を示す基Ｒ³〜Ｒ¹⁰を、アルキル化またはアシル化し；
　（ｅ）アルキルチオ基を示す基Ｒ³〜Ｒ¹⁰を酸化してアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルを示すＲ³〜Ｒ¹⁰とし、あるいはまた、
　（ｆ）問題の基Ｒ³〜Ｒ¹⁰が水素原子である一般式ＩまたはIIIの化合物からの既知の求電子芳香族置換によって、一般式ＩまたはIII（式中、基Ｒ³〜Ｒ¹⁰の１個または２個は、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシル、塩素、臭素またはニトロを示す）の化合物を製造する、
ことからなる請求項１〜１２の何れか１項記載のインドロカルバゾールの化合物の製法。
　請求項１〜１２の何れか１項記載のインドロカルバゾールの化合物の少なくとも１種ならびに慣用補助剤および添加物質を含有する医薬組成物。