SK146394A3

SK146394A3 - Indolocarbazole imides and their use

Info

Publication number: SK146394A3
Application number: SK1463-94A
Authority: SK
Inventors: Jurgen Kleinschroth; Christoph Schachtele; Johannes Hartenstein; Claus Rudolph; Hubert Barth; Julian Aranda; Hans J Betche
Original assignee: Goedecke Ag
Priority date: 1992-05-30
Filing date: 1993-05-28
Publication date: 1995-08-09
Also published as: US5883114A; RU94046306A; FI945625A; RU2126007C1; ES2152252T3; CA2135768C; JP3587522B2; NZ253090A; EP0642513B1; CA2135768A1; FI945625A0; AU4319493A; WO1993024491A1; HUT71102A; AU687350B2; ATE195315T1; NO944564D0; US5945440A; DE4217964A1; KR950701811A

Description

Oblasť techniky

Predmetom vynálezu sú indolokarbazolimidy so všeobecným vzorcom I _w

Ľoterajší stav techniky

Sú známe imidy so všeobecným vzorcom I, v ktorom 1 2 zvyšky R a R znamenajú vodík (EP 269 025, zlúčeniny so všeobecným vzorcom IV: J. Org. Chem. 1989, 54,824; Angew. Chem. 1980, 92,463; Tetrahedroh Lett. 1983,1441; St.J. Berthel, G.W.Grible, 197thACS National Meeting, Ľallas, Texas, 1989, abstract 116). Pre tieto zlúčeniny neboli až doposiaľ popísané žiadne farmakologické-účinky-alebo účinky inhibujúce proteínkinázu.

Ďalej sú známe indolbkarbazol-N- alebo N,N’-glykozidy mikrobiálneho.alebo-polosyntetického pôvodu, u ktorých bol popísaný prevažne protinádorový účinok a ktorých aglykón je obsiahnutý vo vzorci I. Z týchto publikácií sa ale nedá odvodiť, že“ aglýk'ón'týchto indolokarbazoľglykozidov poprípade syntetické deriváty, popísané v predloženej prihláške vynálezu majú.takisto farmakologické účinky (napr.

US 4,552.842; US 4,524.145; EP 269025;· EP 388962; EP 450327;

EP 445736; JP 024571 a WO 8907-105-A; J6 3295-589-A; WO 6807-045-A). Samostatná zlúčenina syntetického pôvodu príbuzná týmto inodlokarbazolglykozidom, u ktorých sa udávané takisto farmakologické účinky, je popísaná v EP 410389.

Pri doterajšom stave poznatkov musí byť prekvapujúce, že zlúčeniny so všeobecným vzorcom I podľa vynálezu sú potenciálne inhibítory proteínkináz, predovšetkým proteínkinázy C a/alebo ayozín-light-chain-kinázy. Z literatúry (Bio-Technology 1990, 8,732-5) je známe, že N-glykozidické indolokarbazolimid.y ako napríklad rebekamycín alebo AT 2433 na rozdiel od staurosporínu proteínkinázy neinhibujú. Autori z toho usudzujú, že štruktúra zvyšku cukru je pre aktivitu inhibujúcu proteínkinázy rozhodujúca (l.c., s. 734,1 odstavec). Pri 1omto predsudku odborného sveta musel teda odborník predpokladať, že len N-glykozidické indolokar bazoly typu staurosporínu by mohli predstavovať východiskový bod pre vývoj možných a selektívnych inhibítorov proteínkináz. Syntetické rozvíjanie takýchto derivátov stroskotáva ale na chýbajúcich metódach spájania indolokarbazolového systému so zvyškom glykozidu. Úplná syntéza staurosporínu nebola až doteraz uskutočnená. Neglykodizické indolokarbazolimidy mali tú technickú výhodu, že sa dali podstatne ľahšie syntetizovať. Nechýbali síce pokusy vyvinúť neglykozidické indolokarbazolimidy ako inhibítory proteínkináz, ale v literatúre (J. Biol. Chem. 1991, 266,15771-15781) sa poukazovalo na to, že oxidačná cyklizácia bis-indolylmal'eimidov na indolokarbazolimid.y je spojená s úbytkom inhibujúceho účinku a s úplnou stratou špecifickosti. Že sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom I podľa vynálezu prejavili ako možné a čiastočne selektívne inhibítory PKC a MLGK, sa teda pri tomto stave vecí nedalo očakávať. Napokon sa pri systémoch testov, uskutočňovaných prihlasovateľmi, zistilo, že pokial ide o zlúčeninu 16 vyššie uvedenej literatúry (J. Biol. Chem., l.c.), príklad 7a popisu tejto prihlášky vynálezu, s prekvapením zistilo, že ide o potenciálny inhibítor MLC-kinázy, ktorý prichádza do úvahy

- 3 pre možné účinky liečiva, ktoré sú nárokovené.

V EP 388 956 je síce popísaný mikrobiálne produkovaný neglykozidický indolokarbazolimid (BE-13793C) s protinádorovým účinkom (vzorec I, R^= ρΐθ =0H, R^ - R^ = r4 _

- R^ = H). Inhibujúci účinok voči proteínkinázam nie je známy. Podľa stavu techniky bolo nutné predpokladať, že protinédorový účinok je ako v prípade rebekamycínu a podobných zlúčenín uskutočňovaný iným mechanizmom ako cestou inhibície proteínkináz. 8 ohľadom na nárokovaný protinádorový účinok zlúčenín so všeobecným vzorcom I je táto zlúčenina vylúčená zo všeobecného patentového nároku. íalej sú známe N-glykozidy BE-13793C s protinátorovým účinkom (WO 9118003).

Rakovina je chybná regulácia raslu buniek, ktorá je ovplyvnená mnohými faktormi. Aktivácia PKC poprípade nadmerná expresia tohto enzýmu sa považuje za príčinu, ktorá je zodpovedná za určité nádory. Pre špecifickú terapiu takýchto nádorov sú potrebné potenciálne e selektívne C-inhibítory proteínkináz. Do tej miery predstavujú zlúčeniny podľa vynálezu pokrok oproti známym derivátom indolokarbazolu s nešpecifickým protinádorovým účinkom.

Niekoľko derivátov indolokarbazolu so všeobecným vzorcom I je popísaných v patentových prihláškach EP 328000 a EP 370236 ako medziprodukty ..pre zlúčeniny podľa vynálezu, ale bez údajov farmakologických účinkov alebo vlastností inhibujúcich proteínkinázu.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú indolokarbazolimidy so všeobecným vzorcom I

- 4 Η

2

R a R sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodík, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu až so 6 atómami uhlíka, epoxyalkylovú skupinu až so 4 atómami uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú arylovú alebo aralkylovú skupinu až s 12 atómami uhlíka, kyanoskupinu, lineárnu alebo rozvetvenú kyanoalkylovú, kyanóalkenylovú, kyanoalkinylovú, óikyanoalkylovú, azodoalkylovú, azidoalkenylovú, halogénalkyovú, di- alebo trihalogénalkylovú, halogénhydroxyalkylovú, hydroxyalkylovú, scyloxyalkylovú, dihydroxyalkylovú, alkoxyalkylovú, alkyltioalkylovú,alkylsulfinylalkylovú, alkylsulfonylalkylovú, kyanoalkoxyalkylovú, kyanoalkyltioalkylovú, izokyanoalkylovú, karboxyalkylovú, amidinoalkybvú, amidinotioalkylovú, /2-nitroguanidino/alkylovú, kyanátoalkylovú, izokyanátoalkylovú, tiokyanátoalkylovú, izétiokyanátoalkýlovú skupinu až so 6 atómami uhlíka, arylsulfonyloxyalkylovú alebo alkylsulfonyloxyalkylovú skupinu až s 12 atómami uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú aminoalkylovú skupinu až s 12 atómami uhlíka -na atóme dusíka,· nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú benzylovými alebo alkylovými zvyškami s 1 až 4 atómami uhlíka alebo u dvoch substituentov na dusíku spolu s atómom dusíka alebo- jednýmsubstituent. na atóme, dusíka, a jedným substi tuent _Om alkylového reťazca spolu s atómom dusíka jé tvorenýhetero cyklický kruh. s 3 až .6 atómami uhlíka, ktorý obsahuje tiež atómy kyslíka,·-síry a/alebo áalšie atómy dusíka a môže byť

- 5 substituovaný alkylovými zvyškami s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylový reťazec môže byť substituovaný óalšími C^-C^-alkylovými zvyškami, hydroxyskupinou alebo C^-C^-alkox.y skupinou, acylaminoalkylový zvyšok až so 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylový zvyšok až so 7 atómami uhlíka, zvyšok

-(CH₂)_n-C0N^_Rl2

12 s n=l až 3, v ktorom R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo R^ a p

R spolu alkylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže byť poprípade substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nesubstituovanú alebo benzylom alebo alkylom s 1 až 4 atómami uhlíka monosubstituovanú alebo disubstituovanú skupinu, a R^ až R^ nezávisle od seba znamenajú vodík, C^_^alkyl, C^_^alkoxyskupinu, C^_^alkyltioskupinu, benzyloxyskupinu, C^_^-acylovú skupinu, halo^n, nitroskupinu, hydroxyskupinu acyloxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, nesubstituovanú alebo monosubstituovanú alebo disubstituovanú benzylovými alebo alkylovými zvyškami s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoalkyl alebo eminoalkoxyskupinu až s 12 atómami uhlíka, na dusíku nesubstituovanú alebo monosubstituovanú alebo disubstituovanú benzylovými alebo alkylovými zvyškami s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkyl až so 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, acylaminoskupinu až so 4 atómami uhlíka, haloalkylovú skupinu až so 4 atómami uhlíka, C-^_^-alkylsulfinylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu, sulfoskupinu, karbamoylovú skupinu, mono- a di-/C^_^-alkyl/karbamoylovú skupinu, kyanoskupinu alebo dva susedné zvyšky spolu znamenajú metvléndioxyskupinu, ale nie všetky ostatné zvyšky R až R^ znamenajú vodík, ako aj ich farmakológie- 6 ky nezávadné soli na výrobu liečiv na liečenie a/alebo prevenciu rakoviny, vírusových ochorení (napríklad infekcií HIV), srdcových a cievnych ochorení (ako napríklad vysokého krvného tlaku, trombózy, porúch srdcového rytmu, aterosklerózy), bronchopulmonálnych chorôb, degeneratívnych chorôb centrálneho nervového systému (napríklad Alzheimerovej choroby), zápalových chorôb (napríklad reumatizmu, artritídy) chorôb imunitného systému (napríklad alergií), ako aj psoriázy alebo pre použitie ako imunosupresívum.

Výhodné su zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, v kto1 2 rom R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, lineárnu alebo rozvetvenú C^^-alkylovú alebo C-^_g-alkenylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú kyanoalkylovú, kyanoalkenylovú, azidoalkylovú, azidoalkenylovú, chlóralkylovú, brómalkýlovú, fluóralkylovú, chlórhydroxy8lkylovú, hydrox.yalkylovú, ecetoxyalkylovú, dihydroxyelkylovú, alkoxyalkylovú, alkyltioalkylovú, kyanoalkoxyalkylovú, izokyanoalkylovú, karboxyalkvlovú, amidinoalkylovú, emidinotioalkylovú alebo (2-nitroguanidino)alkylovú skupinu až s δ atómami uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú aminoalkylovú skupinu až s 12 atómami uhlíka, na atóme dusíka nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú alkylovými zvyškami s 1 až 4 atómami uhlíka alebo u dvoch substituentov na atóme dusíka spolu s atómom dusíka alebo jedným substituentom na atóme dusíka a jedným substituentom alkylového reťazca spolu s atómom dusíka je tvorený heterocyklický kruh s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorý obsahuje aj atómy kyslíka, síry a/alebo dalšie atómy dusíka a môže byť substituovaný alkylovými zvyškami s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylový reťazec môže byť substituovaný dalšími ^-alkylovými zvyškami, hydroxyskupinou alebo C^_^-alkoxyskupinou, alkoxykarbonylalkylový zvyšok až so 6 atómami uhlíka, zvyšok

R¹¹

-(CH_O) -CON/f^ ^{2 Ω} \ R**

11 12 s n=l až 3, v ktorom R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo R a R spolu znamenajú alk.ylénovú skupinu s 1 8Ž 4 atómami uhlíka, ktorá môže byť poprípade substituovaná hydroxyskupinou a R^ a R^° majú vyššie uvedený výz· nam.

Osobitne výhodné sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom 1 2

I, v ktorých R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, lineárnu alebo rozvetvenú C^_^-alkylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú kyenoalkylovú, azidoalkylovú, hydroxyalkylovu, dihydroxyalkylovú, chlórhydroxyalkylovú, kyanoalkoxyalkylovú, izokyanoalkylovú, amidinoalkylovú ale bo amidinotioalkylovú skupinu až so 6 atómami uhlíka, nesubstituované alebo substituované aminoalkvlové skupiny až s 12 atómami uhlíka, ako napríklad nesubstituované aminoal kýlové skupiny, predovšetkým 2-aminoetylové skupiny, 3-ami nopropylové skupiny, 4-aminobutylové skupiny, 5-aminopentylové skupiny, l-amino-2-propylové skupiny, N,N-dialkylaminoalkylové skupiny alebo N,N-alkylbenzylaminoalkylové skupiny s C^_^-alkylovými substituentmi na atóme dusíka a a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, pričom alkylové reťazce môžu byť substituované óalšími C^__^-alkylovými zvyškami, hydroxyskupinou alebo C^_^-slkoxyskupinou, predovšetkým 2-dimetylamÍnoetylové skupiny, 3-dimetylamino -1-propylové skupiny, 3-dimetylamino-2-prop.ylové skupiny,

3-dietylamino-l-propylové skupiny, 1-metylamino-l-propylové skupiny, 3-izopropylamino-l-propylové skupiny, 3-diizopropylamino-l-propylové skupiny, 3-et.ylamino-l-propylové skupiny, 2-dietylaminoetvlovej skupiny, 2-(N-benzyl-N-metylemino)et,ylové skupiny, 3-(N-benzyl-N-met,ylamino)propylové skupiny, 3-dietylamino-2-hydroxy-l-propylové skupiny,

3-dietylamino-2-metoxy-l-propylové skupiny, 3-metylamino-2-hydroxy-l-propylové skupiny, 3-etylamino-2-hydroxy-l-propylové skupiny, 3-=izopropylamino-2-hydroxy-l-propylové skupiny, 3-diizopropylamino-2-hydroxy-l-propylové skupiny,

4-dimetylamino-3-hydroxy-l-butylové skupiny, 3-dimetylamino-2-metoxy-l-propylové skupiny, 3-dimetylamino-2-hydroxy-1-propylové skupiny alebo 2-piperidinoetvlové skupiny, 3-piperidinopropylové skupiny, 2-pyrolidinoetylové skupiny, 3-pyrolidinopropylové skupiny, 3-pyrolidi.no-2-hydroxy-l-propylové skupiny, 2-morfolinoetylové skupiny, 3-morfolinopropylové skupiny, 3-morfolino-2-hydroxy-l-propylové skupiny, pyrolidín-2-yl-metylové skupiny a N-metylpyrolidín-2-yl-metylové skupiny, zvyšok /R¹¹

-(CH₀) -CON<

n \pl2

12 s n=l až 3, v ktorom R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo R a R spolu alkylénovú skupinu s 2 az 4 atómami uhlíka, ktorá môže byť poprípade substituovaná hydroxyskupinou, a R^ a R^O nezávisle od seba znamenajú vodík, C₁_^-alkylovú skupinu, C^^-alkoxyskupinu, benzyloxyskupinu, formylovú skupinu, acetylovú skupinu propionylovú skupinu, chlór, bróm, nitroskupinu, hydroxyskupinu, acetoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu,aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, aminometylovú skupinu, aminoetylovú skupinu, dimetylaminometylovú skupinu, dimetylaminoetylovú skupinu, 3-dimetylaminopropoxyskupinu, hydroxymetylovú skupinu, hydroxyetylovú skupinu, acetamidoskupinu, dimetylovú skupinu 8lebo dietylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu alebo dva susedné zvyšky spolu metylénd ioxyskupinu.

Najvýhodnejšie sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom 1 2

I, v ktorom R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, metyl, etyl, kyanomet.yl, 2-kyanoetyl, 3-kyanopropyl, 3-kyano-2-propy1, 2-azidoetyl, 3-azidopropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 3-chlór-2-hydroxy-l-propyl, 3-aminopropyl, 3-dimetylaminopropyl, 3-trimetylaminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, epoxymetyl, 3-metylaminopropyl, 3-etylaminopropyl,

- 9 3-izopropylaminopropyl, 3-diizopropylaminopropyl, 3-metylamino-2-hydroxy-l-propyl, 3-etylamino-2-hydroxy-l-propyl, 3-izopropylamino-2-hydroxy-l-propyl, 3-dimetylamino-2-hydroxy-l-propyl, l-dietylamino-2-hydroxy-l-propyl, 3-diizopropylamino-2-hydroxy-l-propyl, 3-pyrolidino-2-hydroxy-l-propyl alebo zvyšok -(CH^^CONl^ a R^ až R^ nezávisle od seba znamenajú vodík, metyl, metoxyskupinu, n-propoxyskupinu, chlór, bróm, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo dva susedná zvyšky spolu metyléndioxyskupi3 10 nu, teraz s tým, že v prípade kedy R a R znamenajú súčasne h.ydroxyskupinu, neznamenajú všetky ostatné zvyšky R¹ až R¹⁰ vodík.

Špeciálne výhodná sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom * I, v ktorom R a R majú vyššie uvedené významy, ale aspoň

3 jeden zo zvyš.-:ov R alebo R sa odlišujú od vodíka a R až majú vyššie uvedený význam.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, ktoré vykazujú chirálne centrum v zvyškoch R^ až R^, sa môžu používať ako zmesi stereoizomérov alebo vo forme enantiomérov. Enantioméry sa môžu získať obvyklými spôsobmi optického delenia zo stereoizomérov.

Bázické zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, ktoré vykazujú u aspoň jedného zo zvyškov R^ až R^ bázické centrum, sa prevádzajú s cieľom čistenia a z galenických dôvodov na kryštalické, farmakologicky znesiteľné soli. Soli sa získajú bežným spôsoton neutralizáciou báz zodpovedajúcimi anorganickými alebo organickými kyselinami. Ako kyseliny prichádzajú do úvahy·napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková, kyselina octová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina jablčná, kyselina salicylová, kyselina askorbová, kyselina malónová, kyselina fumárová, kyselina oxalová· alebo kyselina jantárová. Adičné soli s kyselinami sa zvyčajne získajú pomocou znýmych spôsobov zmiešaním voľných báz alebo ich roztokov so zodpovedajúcou kyselinou alebo jej roztokom v organickom rozpúšťadle, napríklad nízkom alkohole ako napríklad metanole, etanole alebo 2-propanole alebo nízkom ketóne, ako napríklad acetóne alebo 2-butanóne alebo éteri ako napríklad dietyléteri, diizopropyléteri, tetrahydrofuráne alebo dioxáne.

Zlúčeniny sa môžu podávať vo vhodných formuláciách enterálne alebo parenterálne, v dávkach 1 až 500 mg/kg, s výhodou 1 až 50 mg/kg.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, podľa vynálezu, sa môžu aplikovať v kvapalnej alebo pevnej forme orálne alebo parenterálne. Ako injekčný roztok prichádza do úvahy predovšetkým voda, ktorá obsahuje prísady ako stabilizátory, prostriedky uľahčujúce rozpúšťanie alebo pufre, ktoré sú obvyklé u injekčných roztokov.

Takéto prísady sú napríklad vínanové a citrátové pufre, etanol, komplexotvorné látky (ako napríklad etyldiemíntetraoctová kyselina a jej netoxické soli) ako aj vysokomolekulárne polyméry (ako napríklad kvapalný polyetylénoxid) na reguláciu viskozity. Pevné nosiče sú napríklad škrob, laktóza, mannit, metylcelulóza, mastenec, vysoko disperzné kyseliny kremičité, vyššie molekulárne mastné kyseliny (ako napríklad kyselina stearová), želatína, agar -agar, fosforečnan vápenatý, stearát horečnatý, zvieracie a rastlinné tuky, pevné vysokomolekulárne polyméry (ako napríklad polyetylénglykol); pre orálnu aplikáciiu vhodné prípravky môžu obsahovať poprípade dalej korigenciá chuti a/alebo sladidlá.

Predmetom vynálezu sú dalej nové indolokarbazolimidy so všeobecným vzorcom I, v ktorých substituenty R^ až

R^x' majú vyššie uvedený význam, s tým opatrením, že (1.) všetky zvyšky R¹ až R¹⁰ nesmú byť súčasne vodík, a že (2.) všetky ostatné zvyšky nesmú byť súčasne vodík, ak (a) r! je 3-úimetylaminopropylová skupina, alebo ak (b) θ ρΐθ znemenajú súčasne chlór, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, alebo ak (c) R^ a/alebo R^ znamenajú chlór, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu, alebo ak

C Q (d) R⁷ a/alebo R znemenajú metyl, metoxyskupinu, benzyloxyskupinu, chlór, bróm alebo fluór.

Najvýhodnejšie sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom 1 2

I, v ktorých R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, metyl, etyl, kyanomet.yl, 2-kyanoetyl, 3-kyanopropyl,

3-kyano-2-propyl, 2-azidoetyl, 3-szidopropyl, 2,3-dihydroxy propyl, 3-chlór-2-hydroxy-l-prop.yl, 3-aminopropyl, 3-dimetylaminopropyl, 3-trimetylamóniopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopent.yl, epoxymetyl, 2-epoxyetyl, 3-metylaminopropyl,

3-etylamino'propyl, 3-izopropylaminopropyl, 3-úiizopropylaminopropyl, 3-metylamino-2-hydroxy-l-propyl, 3-etylamino-2-hydroxy-l-propyl, 3-izopropylamino-2-hydroxy-l-propyl,

3-dimetylamino-2-hydroxy-l-propyl, 3-dietylamino-2-hydroxy-1-propyl, 3-diizopropylamino-2-hydroxy-l-propyl, 3-pyrolidino-2-hydroxy-l-propyl alebo zvyšok -(CH₉)₉CONH_? a R^ e- c- e.

až R nezávisle od seba znamenajú vodík, metyl, metoxyskupinu, n-propoxyskupinu, chlór, bróm, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo dva susedné zvyšky znamenajú metyléndioxyskupinu.

Špeciálne výhodné sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom 12

I, v ktorom R a R majú vyššie uvedené významy, ale aspoň

3 jeden zo zvyškov R alebo R sa odlišuje od vodíka a R až rIO majú vyššie uvedené významy.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, ktoré vykazujú chirálne centrum v zvyškoch R^ až sa môžu používať ako zmesi stereoizomérov alebo vo forme enantiomérov. Enantioméry sa môžu získať spôsobom, ktorý sa obvykle používa pre optické delenie stereoizomérov.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I sú podľa substitúcie potenciálne inhibítory proteínkinázy C alebo myozín light-chain kinázy. V dôsledku toho sa hodia na liečenie a/alebo prevenciu rakoviny, vírusových ochorení (napríklad infekcií HIV), srdcových a cievnych chorôb (ako napríklad vysokého krvného tlaku, trombózy, porúch srdcového rytmu, aterosklerózy), bronchopulmonálnych chorôb, degeneratívnych chorôb centrálneho nervového systému (napríklad Alzheimerove j choroby), zápalových chorôb (napríklad reumatizmu, artritídy), chorôb imunitného systému (napríklad alergií), ako aj lupienky. Okrem toho sa môžu tieto látky nasadiť ako imunosupresívum.

Výroba zlúčenín so všeobecným vzorcom I sa uskutočňuje podľa substitúcie jedným z týchto spôsobov;

A) Oxidačnou cyklizáciou bisindolylmaleimidov II, u ktorých R^ až R^ majú jeden z vyššie uvedených významov a ΐΡ·3 j_e vodík, metyl, alebo ľahko odštiepiteľná chrániaca skupina Z (Tetr8hedron Lett. 1990, 31, 9201; EP 398060; nemecká patentová prihláška P 3914764.9), alebo nových bisindolvlraaleimidov II, ktoré sa vyrábajú anelogickým spôsobom ako v literatúre, na zlúčeniny so všeobecným vzorcom I poprípade zlúčeniny so všeobecným vzorcom III

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom III, v ktorých R^ a/alebo R znamenajú nesubstituovaný N-mono alebo N, N-disubstituovaný 3^-amino-2-hydroxypropylový zvyšok alebo 4-amino-3-hydroxy-l-butylový zvyšok, sa s výhodou vyrábajú reakciou zlúčenín so všeobecným vzorcom III, v ktorých zodpovedsjúce zvyšky R a/8lebo R znamenajú epoxymetylový alebo 2-epoxyetylový zvyšok, s amoniakom alebo amínmi so všeobecným vzorcom HNRR^Z, v ktorom R a R' je vodík alebo C^-^-alkylová skupina alebo v R a R^z spolu s atómom dusíka je tvorený heterocyklický kruh s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorý obsahuje kyslík,síru a/alebo áalšie atómy dusíka a môže byť substituovaný C-^_^-alkylovými zvyškami.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom III, v ktorých R znamená metylovú skupinu, sa analogicky ako v reakcii zlúčenín so všeobecným vzorcom II, v ktorých R^ j_e metylová skupina, prevádzajú na zlúčeniny so všeobecným vzorcom II, v ktorých R^ j_e vodík (Tetrahedron 1988, 44,2887), reakciou s hydroxidom draselným vo vode alebo v alkoholoch na zodpovedajúce anhydridy a tieto sa reakciou s amoniakom, amóniumacetátom alebo hexametyldizilazánom a metanolom v dimetylformamide (Tetrahedron Lett. 1990,5201) prevedú známym spôsobom na zodpovedajúci nesubstituované imidy so všeo becným vzorcom I.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom III, v ktorých R^ je chrániaca skupina Z (napríklad SEM = 2-(trimetylsilyl)etoxymetylový zvyšok), sa prevedú vhodným odštiepením chrániacej skupiny Z (SEM napríklad s tetrabutylamóniumfluoridom; J. Org. Chem. 1984, 49, 203) takisto na zodpovedajúce nesubstituované imidy so všeobecným vzorcom I.

Popísaný spôsob oxidačnej c.yklizácie bisindolylmeleimidov II na indolokarbazoly so všeobecným vzorcom I nie je v princípe nový a bol už použitý pre syntézu známych indolokarbazolov so všeobecným vzorcom.I (Angew. Chem. 1980

- 15 92,463; Tetrahedron Lett. 1985, 26,4015; Keterocycles 1984, 21, 309; J. Org. Chem. 1987, 52,1177; Tetrahedron 1987,

28, 4441; EP 370236). Pre uskutočnenie cyklizácie sa s výhodou zahrievalo s výhodou s chinónom, ako napríklad chlo rahilom alebo 2,3-dichlór-5,6-dikyan-p-benzochinónom (LĽQ) a vhodnou kyselinou, s výhodou kyselinou p-toluénsulfónovou, v toluéne alebo chlórbenzéne. V niekoľkých prípadoch sa používali aj iné metódy tejto oxidačnej cyklizácie, popísané v literatúre.

B) Substitúciou známych, spôsobom podľa literatúry (Tetrahedron Lett. 1983, 24,1441; J. Chem. Soc. 1990, 2475;

J. Org. Chem. 1989, 54,824; St. J. Berthel, G.V/. Gribble, r

197th A^S National Meeting, Callas, Texas, 1989, Abstract 116) vyrobených, alebo nových, analogicky podľa literatúry, alebo spôsobom A, vyrobených indolokarbazolov so všeobecným vzorcom la alebo III a.

(Ia): R¹³ = H (Hla): R¹³ .= CH^ alebo.Z

1 2 v ktorých R a R je vodík, na jednom alebo na obidvoch dusíkových atómoch indolu, napríklad alkyláciou zlúčeninou

R^l4-X (IV)

14- X 2 v ktorom R¹⁴ má význam uvedený pre R¹ a R^ a X predstavuje vhodnú odštiepiteľnú skupinu, ako napríklad chlór, bróm, jód alebo tozyl, pri reakčných podmienakch, vhodných pre alkyláciu indolov poprípade karbazolov, ktoré sú známe, za vzniku zlúčenín so všeobecným vzorcom I alebo III.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo III, monosubstituované na atómoch dusíka indolu, podľa spôsobu B, sa môžu previesť čalšou substitúciou spôsobom B aj na zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo III, disubstituované na atómoch dusíka indolu, v ktorých R a R majú rozdielne významy.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom III podľa spôsobu B sa potom, rovnako tak ako je to popísané v spôsobe A, prevedú na zlúčeniny so všeobecným vzorcom I.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcami I alebo III podľa 1 2 spôsobu B, v ktorých R a/alebo R znamená 2-kyanoetyl,3—C,o-2-propyl, 2-alkoxykarbonylet.ylový zvyšok až so 7 atómami uhlíka alebo 2-karbamoyletylový zvyšok, sa s výhodou vyrábajú Michaelovou adíciou zlúčenín so všeobecným vzor1 2 com t alebo III, v ktorých R a/alebo R je vodík, katalyzovanou zásadami, aktivovaných olefínov so všeobecným vzorcom V

R¹⁵-CH=CH-R¹⁶ (V) t c 16 v ktorých R^±? je vodík alebo metyl a R⁴ kyanoskupina, alebo r!5 vodík a R^ alkoxykarbonylový zvyšok až s ô atómami uhlíka alebo CONI^. Predovšetkým je vhodnou bázou 1,8-diazabicyklo(5,4)undec-7-én (DBU), ako rozpúšťadlo sa s výhodou používa acetonňitril alebo dimetylformamid.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo III podľa spôsobu B, v ktorých R^ a/alebo R^ znamená N,N-disubstituovaný 3-smino-2-hydroxy-l-propylový zvyšok, sa vyrába alkyláciou zlúčenín so všeobecným vzorcom I alebo III, v kto1 2 rých R a/alebo R je vodík, 1,1-disubstituovanými 3-hydroxy acetidíniumhalogenidmi (J. Org. Chem. 1968, 523).

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo III podľa 1 2 spôsobu B, v ktorých R a R tvoria spolu substituovaný propylový zvyšok so všeobecným vzorcom VI

-CH_O-CH-CH_O4 I tĹ (VI)

Š¹⁷

Ί 7 · * v ktorom R je hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nesubstituovaná alebo benzylom alebo alkylom s 1 až 4 atómami uhlíka mono- alebo disubstituovaná aminoskupina, sa vyrobia reakciou zlúčenín so všeobecným 1 2 vzorcom la alebo Illa, v ktorých R a R sú vodík, s dvoma ekvivalentmi bázy a epichlórhydrínu alebo epibrómhydrínu, pričom sa najprv vzniknutý hydroxysubstituovaný propylénový zvyšok môže previesť známymi metódami na C^_^-alkoxyalebo aminosubstituované propylénové zvyšky.

Zlúčeniny so všeobecnými vzorcami I alebo III, v 12 ktorých R a R tvorí spolu alkylénovú skupinu s 2 az 4 atómami uhlíka, sa vyrobia alkyláciou zlúčenín so všeobec1 2 nými vzorcami la alebo Illa, v ktorých R a R sú vodík, s 2 ekvivalentmi bázy, napríklad natriumbormidu a dihylogénalkánom, napríklad 1,4-dibrómbutánom alebo 1,3-dibrómpropánom.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo III, v kto1 2 rých R a/alebo R sú metylový alebo etylový zvyšok, sa môžu vyrobiť tiež alkyláciou s dimetylsulfátom alebo dietylsulfátom o sebe známym spôsobom.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a III, v ktorých 1 2

R a/alebo R znamenajú kyanoskupinu, sa vyrobia reakciou zlúčenín so všeobecným vzorcom I alebo III, v ktorých R^ a/alebo Š znamenajú vodík, s natriumhydridom analogicky ako v literatúre (Tetrahedron Lett. 1990, 31,3681).

V zlúčeninách so všeobecnými vzorcami I alebo III,

2 v ktorých jeden alebo obidva zvyšky R a/alebo R boli zavedené reakciou s alkylačným činidlom so všeobecným vzorcom IV podľa spôsobu B, môžu byť zavedené zvyšky R^ a/alebo R nakoniec modifikované bežnými metódami organickej chémie (napríklad Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1966) tak, (napríklad hydrolýzou, štiepením éterom, tvorbou amidu alebo redukciou) 1 2 že sa získajú pre R a R iné významy ako tie, ktoré boli uvedené. Tak sa vyrobia napríklad zlúčeniny so všeobecnými vzorcami I alebo III, v ktorých R a/alebo R znamenajú karboxyalkylový zvyšok, s výhodou kyslou alebo zásaditou hydrolýzou zlúčenín so všeobecnými vzorcami I alebo III,

2 v ktorých R a/alebo R znamenajú alkoxvkarbonylalkylový zvyšok.

Zlúčeniny so všeobecnými vzorcami I alebo III, v 12 ktorých R a/alebo R znamenajú hydroxyalkylový zvyšok, sa vyrobia tiež hydrolýzou zlúčenín so všeobecnými vzorcami I alebo III, v ktorých R a/alebo R znamenajú halogénalk.ylový zvyšok, alebo štiepením éterom zlúčenín so všeobecnými vzorcami I alebo III, v ktorých R a/alebo R znamenajú alkoxyalkylový zvyšok, alebo reakciou zlúčenín so

2 všeobecnými vzorcami I alebo III, v ktorých R a/alebo R znamená vodík, alkylénoxidom, napríklad propylénoxidom.

Zlúčeniny so všeobecnými vzorcami I alebo III, v 1 2 ktorých R a/alebo R znamená zvyšok

- 19 -R

-(CH₀) -CON' 2 n ,12 sa vyrobia reakciou zlúčenín so všeobecnými vzorcami I ale 1 2 bo III, v ktorých R a/alebo R znamenajú alkoxykarbonyl11 12 alkylový zvyšok, s amínmi so vzorcom HNR R , v ktorom

12

R a R majú vyššie uvedené významy.

Zlúčeniny so všeobecnými vzorcami I alebo III, v 1 2 ktorých R a/alebo R znamenajú N-nesubstituovaný zvyšok, sa vyrobia s výhodou katalytickou hydrogenizáciou zlúčenín so všeobecnými vzorcami I alebo III, v ktorých R^ a/alebo p ,

R znamenajú kyenoalkylový zvyšok alebo azidoalkýlový zvyšok. Ako katalyzátor sa pre ky8noalkylové zvyšky používa s výhodou Raneyov nikel, pre azidoalkylové zvyšky s výhodou paládium na aktívnom uhlí.

Zlúčeniny so všeobecnými vzorcami I alebo III, v 1 2 ktorých R a/alebo R znamenajú amidinoalkylový zvyšok, sa vyrobia tiež známymi metódami zo zlúčenín so všeobecnými vzorcami I alebo III, v ktorých R a/alebo R znamená kyanoalkylový zvyšok alebo karboxyalkylový zvyšok.

Na N-nesubstituovené aminoalkylové skupiny R^ a/ale bo R v zlúčeninách so všeobecnými vzorcami I alebo III sa mcžu alkylovať alebo acylovať pomocou známych metód, pomocou 1,1-tiokarbonyldiimidazolu v izotiokyenátoalkylových skupinách, pomocou 3,5-dimetyl-N -nitro-l-pyrazol-l-karboxamidu v (2-nitroguanidino)alkylových skupinách a poprípade podľa áalších známych metód previesť na iné funkčné modifikácie jednej nesubstituovanej aminoalkylovéj skupiny.

2

Hydroxyalk.ylové skupiny R a/alebo R v zlúčeninách so všeobecnými vzorcami I alebo III sa môžu takisto funkčne známymi metódami modifikovať, napríklad acyláciou na acyloxyalkylové skupiny, na halogénalkylové skupiny alebo reakc iou s chlór idmi arylsulfónovej kyseliny na arylsulfonyloxyalkylové skupiny.

Arylsulfonyloxyalkylové skupiny a alkylsulfonyloxy1 2 alkylové skupiny R a/alebo R v zlúčeninách so všeobecnými vzorcami I alebo III sa môžu previesť známym spôsobom reakciou s kyanidom draselným na kyanoalkylové skupiny, reakciou s natriumazidom na azidoalkylové skupiny, reakciou s amínmi na aminoalkylové skupiny alebo reakciou s tiomočovinou na emidinotioalkylové skupiny.

2

Alkytioalkylové skupiny R a/alebo R v zlúčeninách so všeobecnými vzorcami I alebo III sa môžu oxidovať na alkylsulfinylalkylové skupiny alebo alkylsulfonylalkylové skupiny.

Ďalšia modifikácia zvyškov R a/alebo R v zlúčeninách so všeobecnými vzorcami I alebo III sa dá uskutočňovať známymi metódami.

Rovnako tak, ako to bolo popísané pre zvyšky R^ a/2 alebo R v zlúčeninách so všeobecnými vzorcami I alebo III sa môžu funkčne modifikovať aj zvyšky R^ ež R^ v zlúčeninách so všeobecnými vzorcami I alebo III, ak sa to vyžaduje·

Tak sa môžu napríklad zvyšky R^ až R^, ktoré znamenajú nitroskupinu, redukovať pomocou známych metód na zvyšky R^ až R^, ktoré znamenajú amíny.

Takisto zvyšky R^ až R^^, ktoré znamenajú metoxy, sa môžu prevádzať štiepením éterom, napríklad bórtribromi21 dom alebo pyridíniumthloridom, alebo zvyšky R^ až Σ^θ, ktoré znamenajú benzyloxyskupiny, katalytickou hydrogenizáciou na zvyšky R^ až R^, ktoré znamenajú hydroxyskupiny.

Zvyšky R^ až ktoré znamenajú hydroxyskupiny sa môžu nakoniec opäť alkylovať, acylovať alebo aminoalkylovať.

Takisto zvyšky R^ až R^, ktoré znamenajú aminozvyšky, sa alkylujú 8lebo acylujú.

Zvyšky R^ až R^^, ktoré znamenajú alkyltio, sa môžu oxidovať známym spôsobom na zvyšky R^ až R^, ktoré znamenajú alkylsulfinyl alebo alkylsulfon,yl.

Zlúčeniny so všeobecnými vzorcami I alebo III, v ktorých jeden alebo dva zvyšky R^ až R^^ znamenajú C^_^-alkyl, C^^-aeyl, chlór, bróm, alebo nitroskupinu, sa môžu tiež vyrobiť známymi spôsobmi elektrofilnej aromatickej substitúcie zo zlúčenín so všeobecným vzorcom I alebo III, v ktorých príslušné zvyšky R^ až R^ znamenajú vodík.

Príklady realizácie vynálezu

Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie vynálezu.

Príklad 1

13-/ky8noetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-metoxy-metyl-5,7-dioxo-ôH-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol

500 mg (1,18 mmol) 3-/l-/2-kysnoetyl/-5-metoxy-š-indolyl/-4-/l-metyl-3-indolyl/-lH-pyrol-2,5-diónu v 50 ml toluénu sa zahrieva s 225 mg (1,18 mmol) p-toluénsulfónovej kyseliny hydrátu a 315 mg (1,39 mmol) 2,3-dichlór22

-5,6-dikyán-p-benzochinónu (DĽQ) 30 minút pod spätným tokom. Po ochladení sa odparí vo vákuu a zvyšok sa zmieša so 100 ml 0,1 N roztoku hydroxidu sodného. Vodná suspenzia sa nasýti kuchynskou soľou a dvakrát sa extrahuje vždy 100 ml tetrahydrofuránu. Roztoky tetrahydrofuránu sa premyjú dvakrát vždy 100 ml nasýteného roztoku kuchynskej soli, usušia sa nad síranom sodným, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli toluénom/acetónom 4:1. Frakcia s Rf 0,3 sa izoluje, rozmieša sa s diizopropyléterom a vytvorené kryštály sa odfiltrujú. Získa ss 270 mg (54 %) 13-/2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-metoxy-l2-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-s/pyrolo/3,4-c/karbazol vo forme žltých kryštálov, ktoré sa asi od 260 °C rozkladajú (vývoj plynu). 3-/l-/kyanoetyl/-5-metoxy-3-indolyl/-4-/l-metyl-3-indolyl-lH-pyrol-2,5-dión (tmavožltý amorfný prášok, ktorý sa rozkladá asi od 200 °C), používaný ako východiskový produkt, sa vyrobí analogicky ako v EP 328 026 z l-/2-kyanoetyl/-5-metoxyindolu a l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny.

l-/2-kyanoet,yl/-5-metoxyindol sa vyrába v kvantitatívnom výťažku adíciou akrylonitrilu, katalyzovanou zásadami, na 5-metoxyindol v acetonitrile.

Analogickým spôsobom sa získajú tieto zlúčeniny:

la. 12-/2-kyanoetyl/-6, 7,12,13-tetrahydro-í3-nietyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žlté kryštály, ktoré sa rozkladajú asi od 200 °C.

lb. 12-/2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-metoxy-13-me ty1-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3~a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žlté kryštály sa rozkladajú asi od 200 °C. 3-/l-/2-kyanoetyl/-3-indolyl/-4-/5-metoxy-l-me tyl-3-indol.yl/-lH-pyrol-2,5-dión (svetločervený amorfný prášok, teplota rozkladu asi 250 až 258°C), používaný ako východiskový produkt, sa

- 23 vyrobí enalogicky ako v EP 328026 z l-/2-kyanoetyl/indolu a 5-metoxy-l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny.

lc. 12-/2-kyanoetyl/-6,7^-2,13-tetrahydro-3-9-dimetoxy-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pyrolo/3,4-c/karbezol; žlté kryštály, ktoré sa rozkladajú asi od 270 °C. 3-ZÍ-/2-ky 8noetyl/-5-metoxy-3-indolyl7-4-/5-nietoxy-l-metyl-3-indolyl/-lH-pyrol-2,5-dión (oranžovočervený amorfný prášok), používaný ako východiskový produkt (teplota rozkladu asi 355-263 °C) sa vyrobí analogicky ako v EP 328026 z 1-/2-kyanoetyl/~5-metoxyindolu a 5-metoxy-l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny.

ld. 12-/3-kyano-2-propyl/-6,7,12,13-tetrah.ydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žlté kryštály, ktoré sa rozkladajú asi od 270 °C. 3-/í-/3-ky8no-2-propyl/-3-indolyl7-4-/l-metyl-3-indolyl/-lH-pyrol-2,5-dión (červený amorfný prášok, teplota rozkladu asi 218-226 °C), používaný ako východiskový produkt sa vyrobí analogicky ako v EP 328026 z l-/3-kyano-2-prop.yl/indolu a 1-metyl-3-indolyloctovej kyseliny, l-/3-kyano-2-prop,yl/indol sa vyrobí v malom výťažku adíciou krotónnitrilu, katalyzovenou zásadou (DBU), na indol v acetonitrile.

le. 12-kyanometyl-6,7,12,13-tetrshydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-á/pyrolo/3,4-c7karbezol; žltý amorfný prášok, ktorý sa asi od 330 °C rozkladá. 3-/l-kyanometyl-5-indolyl/-4-/l-metyl-3-indolyl/-lH-pyrol-2,5-dión (červený amorfný prášok) používaný ako východiskový produkt, sa vyrobí enalogicky ako v EP 328026 z 1-kyanometylindolu (j. Amer. Chem. Soc. 1975, 97,4o98) a l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny.

If. 3-chlór-13-/2-kyanoety1/-6,7,12,13-tetrahydro-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žltý amorfný prášok s teplotou topenia 281-286 °C. 3-/5- 25 1 j. 12-/3-dimetylaminopr opyl/-6,7,12,13-tetrah.ydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/kerbazol; žlté kryštály s teplotou topenia 236 až 243 °C. Vyrobí sa analogicky ako v príklade 1, ale s 2 ekvivalentmi kyseliny p-toluénsulfónovej hydrátu a 2 ekvivalentmi ĽDQ. 3-/Ϊ-/3-dimetylaminopropyl/-3-indol,yl7-4-/l-metyl-3“indolyl-lH-pyrol-2,5-dión, používaný ako východiskový produkt sa vyrobí analogicky ako v EP 328026 z l-/3-dimetylaminopropyl/indolu a l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny. Príklad lj sa môže tiež vyrobiť reakciou príkladu li s dimetylamínom bežným spôsobom.

lk. l3-/3-dimetylaminopropyl/-6,7-12,13-tetrahydro-3-metoxy-12-met,yl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrólo/3,4-c/karbazol; žlté kryštály s teplotou topenia 240 až 246 °C. 3-ZÍ-/3-dimetylaminopropyl/-5-nietoxy-3-indolyl7-4-/l-nietyl-3-inčolyl/-lH-pyrol-2,5-dión sa vyrobí analogicky ako v

EP 328026 z l-/3-dimetylaminopropyl/-5-metoxyindolu (vyrobeného analogicky ako v Syntesis 1984,29.) a l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny.

ll. 12-/3-azidopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/kerbazolí žlté kryštály, ktoré sa asi od 220 °C rozkladajú. 3-Zl-/szidopropyl/-3-indolyl/-4-/l-metyl-3-indol.yl/-lH-pyrol-2,5-dión, používaný ako východiskový produkt sa vyrobí podľa EP 328026 z l-/3-brómpropyl/indolu a l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny. Takisto sa príklad 11 dá vyrobiť reakciou príkladu li s natriumszidom v dimetylformamide.

lm. 12-/2-azidoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žlté kryštály s teplotou rozkladu 237 až 241 °C. 3-/l-/2-azidoetyl/-3-indolyl7-4-/l-metyl-3-indolyl/-lH-pyrol-2,5-dión, používaný ako východiskový produkt sa vyrobí analogicky ako v pri26 klade 11 a EP 328026 z l-/2-chlóretyl/indolu a l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny.

ln. 3-chlór-13-/2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-9-metoxy-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-s/pyrolo/3,4-c/karbazol; žltý amorfný prášok s teplotou topenia > 300 °C. 3-/5-chlór-l-/2-kyanoetyl/-3-indolyl/-4-/5-metoxy-l-metyl-3-indolyl7-lH-pyrol-2,5-dión sa vyrobí analogicky ako v EP 328026 z 5-chlórl-/2-k,yanoetyl/indolu a 5-metoxy-l-metyl-3-indoloctevej kyseliny.

lo. 13-/2-kyanoetyl/-6,7-12,13-tetrahydro-2,3-dimetoxy-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žlté kryštály s teplotou topenia 293-296 °C. 3-/l-/2-kyanoetyl/-?,6-dimetox,y-3-indolyl/-4-/l-metyl-3-indolyl/-lH-pyrol-2,5-dión, používaný ako východiskový produkt, sa vyrobí analogicky ako v EP 328026 z l-/2-kyanoetyl/-5,6-dimetoxyindolu a l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny. 1-/2-kyanoetyl/-5,6-dimetylindol sa vyrobí adíciou (ĽBU) akrylo nitrilu, katalyzovanou zásadami, na 5,6-dimetoxyindol a acetonitr Llu.

lp. 13-/2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-12-metyl-5,7-dioxo-3-n-propoxy-5H-indolo/2,3-e/pyrolo/3,4-c/karbazol; žltý amorfný prášok, s teplotou topenia 255-258 °C.

lq. 13-/3-kyanopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-πletoxy-12-me tyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žltý amorfný prášok, ktorý sa rozkladá asi pri 280 až 285 °C. 3-/l-/3-kyanoprop.yl/-5-metoxy-3-indolyl/-4-/l-metyl-3-indolyl-lH-pyrol-2,5-dión, ktorý sa používa ako východiskový produkt, sa vyrobí analogicky ako v EP 328026 z 1-/3-kyanopropyl/-5-metoxyindolu a l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny. l-/3-kyanopropyl/-5-matoxyindol sa vyrobí z 1-/3-kyanoetyl/-5-metoxyindolu analogicky ako l-/3-kyanopropyl/ indolu ,(pozri príklad lg).

lr. 12-/3-kyanopropvl/-6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimetoxy-13-me tyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-θ/pyrolo/3,4-c/karbazol; žltý amorfný prášok, ktorý sa rozkladá asi pri 285 až 290 °C. 3-/l-/3-kyanopropyl/-5-metoxy-3-indolyl/4-/5-metoxy-l-metyl-3-indolyl/-lH-pyrol-2,5-dión, ktorý sa používa ako východiskový produkt a vyrobí sa analogicky ako v EP 328026 z l-/3-kyanopropyl/-5-metoxyindolu a 5-metoxy-l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny.

ls. 13-/2-kyenoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-2,3,9-trimetoxy-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,š-a/pyrolo/3,4-c /karbazol; hnedý amorfný prášok, ktorý sa rozkladá asi od 275 °C. 2-/l-/2-k,yenoetyl/-5,6-dimetoxy-3-indolyl/-4-/5-metoxy-l-metyl-3-indolyl/-lH-pyrol-2,5-dión, používaný ako východiskový produkt, sa vyrobí analogicky ako v EP 328026 z l-/2-kyanoetyl/-5,6-óimetoxyindolu a 5-metoxy-l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny. l-/2-kyanoetyl/-5,6-dimetoxyindol sa vyrobí adíciou (ĽBU) akrylonitrilu, katalyzovanou zásadami, na 5,6-dimetoxyindol v acetonitrile.

lt. 13-/2-kyenoetyl/-6,7-12,13-tetrahydro-l-metoxy-12-me tyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/p.vrolo/3,4-c/karbazol; žltý amorfný prášok, s teplotou topenia > 300 °C. 3-/1-/2-kyanoetyl/-7-metoxy-3-indolyl7-4-/l-metyl-3-indolylAH-pyrol-2,5-dión, používaný ako východiskový produkt, sa vyrobí analogicky ako v EP 328026 z l-/2-kyanoetyl/-7-metoxyindolď a l-metyl-3-indoloctovej kyseliny. l-/2-ky8noetyl/ -7-metoxyinóol sa vyrobí adíciou ĽBU, katalyzovanou zásadami, akrylonitrilu na 7-metoxyindol v acetonitrile.

lu. 13-/2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-2-metoxy-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol, hnedý amorfný prášok, ktorý sa rozkladá asi od 200 °C. 3-/l-/2-kyanoetyl/-6-metoxy-3-indolyX/-4-/l-metyl-3-indolyl/-lH-pyrol-2,5-dión sa vyrobí analogicky ako v EP 328026 z l-/2-kyanoetyl/-6-metox,yindolu a l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny. l-/2-kyenoetyl/-6-metoxyindol sa vyrobí adíciou /DBU/ katalyzovanou zásadami, akrvlonitrilu na 6-metoxyindol v acetonitrile.

lv. 12-/4-azd iobu t.yl/-6,7,12,13-tetr ahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žltý amorfný prášok, s teplotou topenia 186 8Ž 188 °C. 3-/l-/4-azidobutyl/-3-indolyl/-4-/l-metyl-3-indolyl/-lH-pyrol-2,5-dión sa vyrobí podľa EP 328026.

lw. 12-/5-azidopent,yl/-6,7,12,13-tetr ahydr o-13-metyl-5,7 -dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žltý amorfný prášok s teplotu topenia 165 až 170 °C. 3-/l-5-azidobutyl/-3-indolyl/-4-/l-metyl-3-indolyl/-lH-pyrol-2,5-dión sa vyrobí podľa EP 328026.

lx. 12-/2-dimetylaminoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žltý amorfný prášok, ktorý sa asi od 260 °C rozkladá. Vyrába sa analogicky ako v príklade lj. 3-/l-/2-dimetylaminoetyl/-3-indolyl74-/l-metyl-3-indolyl/-lH-pyrol-2,5-dión, používaný ako východiskový produkt sa vyrába analogicky ako v EP 328026 z l-/2-dimetylaminoetyl/indolu a l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny.

ly. 12-/3-d imetylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-metoxy-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazolj žltý amorfný prášok s teplotou topenia 221 až 227 °C. 3-/1-/2-dimet.ylaminopropyl/-3-indolyl7-4-/5-metoxy-l-metyl-3-indol.yl/-lH-pyrol-2,>-dión, používaný ako východiskový produkt sa vyrobí analogicky ako v EP 328026 z 1-/3-dimetylaminopropyl/indolu a 5-metoxy-l-metyl-3-indolylocotvej kyseliny.

lz. 13-/3-dime ty lamino pr op.yl/-6,7,12,13-tetrahydro-2,3-dimetoxy-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-s/pyrolo/3,4-c/- 29 karbazol; žltý amorfný prášok s teplotou topenia 190-196 °C. 3-Z3»6-dimetoxy-l-/3-dimetylaminopropyl/-3-indolyX7-4-/l-metyl-3-indolyl/-lH-pyrol-2,5-dión, používaný ako východiskový produkt sa vyrobí analogicky ako v EP 328026 z 5,6-dimetoxy-l-/3-dimetylaminopropyl/indolu a 1-metyl-3-indolyloctovej kyseliny.

laa. 12-epoxymetyl-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbezol; hnedý amorfný prášok s teplotou topenia 142-148 °C. 3-/l-epoxymetyl-3-indolyl/-4-/l-metyl~3-indolyl/-lH-pyrol-2,5-dión, používaný ako východiskový produkt, sa vyrobí analogicky ako v EP 328026 z 1-epoxymetylidnolu a l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny.

lab. /+/-12-/3-chlór-2-hydroxy-l~propyl/-6,7,12,13-tetra hydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbažol; žltý amorfný prášok s teplotou topenia 238-254 °C, vyrobený podľa príkladu laa. reakciou s chlorovodíkom poprípade ako vedľajší produkt pri výrobe príkladu laa.

Príklad2

13-/2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol

200 mg (0,45 mmol) 13-/2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetra hydro-3-metoxy-3-metox,y-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazolu (príklad 1) v 15 ml dichlórmetánu sa ochladí na -10 °C a prikvapká sa 0,7 ml (0,7 mmol)

IM roztoku bórtribromidu v dichlórmetáne. Vzhľadom na to, že sa po 3 hodinách pri -10 °C neprejavila žiadna reakcia (ĽC), pridá sa ešte raz 1,4 ml IM roztoku bórtribromidu v dichlórmetáne a mieša sa 16 hodín pri 20 °C. Pridá sa 100 ml vody a 100 ml tetrahydrofuránu, organická fáza sa oddelí, premyje vodou (100 ml) a usuší nad síranom sodným. Po

- 30 filtrácii θ odparení sa zvyšok chromatografuje na silikagéli, najprv dichlórmetánom/metanolom 95:5, potom opäť toluénom/tetrahydrofuránom 4:1. Izoluje sa frakcia s Rf 0,3 v toluéne/tetrahydrofuráne 2:1, rozmieša sa s diizopropyléterom/acetónom a vzniknuté kryštály sa odfiltrujú.

Získa sa 13-/2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-hydroxy-12-me tyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,-3-s/pyrolo/3,4-c/karbazol vo forme žltých kryštálov, ktoré sa rozkladajú asi od 315 °C.

Analogickým spôsobom sa získajú tieto zlúčeniny:

2a. 12-/2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-hydroxy-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žltý amorfný prášok, ktorý sa rozkladá asi od 320 °C. (vyrobené z príkladu IB).

2b. 13-/2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-2,3-dihydroxy-12-metyl-5,7-<3ioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; oranžový amorfný prášok, ktorý sa rozkladá asi od 270 °C (vyrobené z príkladu lo)

2c. 12-/3-dimetylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dihydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbszol; tmavožlté kryštály, ktoré sa rozkladajú asi od 200 °C (vyrobené z príkladu 7)

2d. 12-/3-dimetylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3/9/-hydroxy-9/3/-metoxy-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol. Svetlohnedý amorfný prášok, ktorý sa rozkladá asi od 195 °C (asi 2:1 zmesi regioizomérον, vyrobené z príkladu 7.

2e. 6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dihydr ox,y-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; svetlohnedý amorfný prášok

- 31 teplota topenia > 350 °C (vyrobené z 6,7,12,13-tetrahydro-3,9-<3imetoxy-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol, pozri príklad lld).

2f. 12-/kyanoetyl/-6,7,12,13-tetr ahydro-3-, 9-d ihydroxy-13-mety1-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; tmavožltý amorfný prášok, ktorý sa rozkladá asi od 270 °C (vyrobené z príkladu lc).

2g. 13-/3-dimetylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-hydroxy-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-s/pyrolo/3,4-c/karbazol; žltý amorfný prášok s teplotou topenia 270-273 °C (vyrobené z príkladu lk).

2h. 12-/3-di izopropylsminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-hydroxy-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazolf žlté kryštály s teplotou topenia 303-306 °C.

P r í k 1 ad 3

12-/3-dimetylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazolmetojodid

57,6 mg (0,136 mmol) 12-/3-dimetyl8minopropyl/-6,7,12,13 -tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-e/pyrolo/3,4-c/karbazolu (príklad lj) sa rozpustí v 50 ml etylacetátu, doplní sa 3 kvapkami metyljodidu a mieša sa 16 hodín pri 20 °C. Kryštály, ktoré vypadnú sa odfiltrujú, premyjú etylacetátom a usušia.

Získa sa metojodid vo forme žltých kryštálov, ktoré sa rozkladajú asi od 280 °C. ĽC: silikagél, butylacetát/octán etylnatý/voda 3:2:1, Rf - 0,45

Príklad 4

- 32 12-/2-aminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol.

760 mg (1,94 mmol) 12-/2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/kerbazolu (príklad la) v 100 ml metanolu sa hydrogenizuje s 500 mg Raneyovho niklu pri 60 °C a 50-65 baroch tlaku 20 hodín v autokláve. Odparí sa, zvyšok sa vyberie do 100 ml dimetylformamidu, odfiltruje sa od katalyzátora a opäť sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s dichlórmetánom/metanolom, nasýteným NH^, v pomere 95:5· Frakcie sa izolujú s Rf 0,1, rozmiešajú sa s etanolom a nerozpustený produkt sa odfiltruje. Získa sa 12-/3-aminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13~nietyl-5,7-dioxo-5R-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-a/karbazol, ako amorfný žltý prášok, ktorý sa rozkladá asi od 250 °C.

Príklad 4 sa získa tiež katalytickou hydrogenizáciou príkladu 11 s 10% paládiom na aktívnom uhlí v etylacetáte pri normálnom tlaku a 20 °C.

Analogickým spôsobom ako v príklade 4 sa získajú tieto zlúčeniny:

4a. 13-/3-sminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-metoxy-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; tmavožltý amorfný prášok, ktorý sa rozkladá asi od 240 °C (vyrobené z príkladu 1).

4b. 13-/3-aminoprop.yl/-3-chlór-6,7,12,13-1 e trahydro-9-metoxy-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbszol; žltý amorfný prášok s teplotou topenia 276-281 °C (vyrobené z príkladu ln).

Pri hydrogenizácii príkladu la v metanole/amoniaku/tetrahydrofuráne v prítomnosti acetónu, pri podmienkach 4 sa izoluje nasledujúca zlúčenina:

4c. 13-/3-izopropylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-inóolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žltý amorfný prášok s teplotou topenia 205-210 °C.

Príklad 5

12-/2-karbamoyletyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol

a) 740 mg (1,86 mmol) 12-/2-karbox,yetyl-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxoindolo/2,3-a/furano/3,4-c/karbazolu sa zahrieva v autokláve so 100 ml etanolu nasýteného amoniakom 12 hodín na 140 °C. Po odparení sa zvyšok chromatografuje na silikagéli s toluénom/tetrshydrofuránom 4 :1 a frakcia s Rf 0,4 sa izoluje.

Získa sa l2-/2-karbamoylstyl/~6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol vo forme tmavožltých kryštálov, ktoré sa rozkladajú od 310 °C. 12-/2-karboxyetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxoindolo/2,3-a/furano/3,4-c/karbazol, používaný ako východiskový produkt sa vyrobí takto:

500 mg (1,47 mmol) 6,7,12,13-tetrahydro-6-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol v 50 ml scetonitrilu sa mieša 4 dni pri 20 °C s 1,05 g (14,8 mmol) smidu kyseliny akrylovej a 0,1 ml DBU. Suspenzia sa odparí, rozmieša sa s 30 ml dichlórmetánu/metanolu 95:5 8 nerozpustené kryštály sa odfitlrujú.

Získa sa 12-/2-karbamyoletyl/-6,7,12,13-tetrahydro-6-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol vo forme žltých kryštálov.

6,7,12,13-tetrehydro-6-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3

-a/pyrolo/3,4-c/karbazol, používaný ako východisková látka sa vyrobí takto:

g (2,93 mmol) imidu 3,4-bis/indol-3-yl/-N-metylmaleínovej kyseliny ss vyrí s 800 mg (3,52 mmol) DDQ a 560 mg (2,94 mmol) kyseliny p-toluénsulfónovej hydrátu v 200 ml toluénu 1 h pod spätným tokom. Rozpúšťadlo sa z dvoch tretín oddestiluje, zrazenina ss odfiltruje s rozmieša so 100 ml 0,1 N roztoku hydroxidu sodného. Prefiltruje sa, zrazenina sa premyje vodou, potom sa suspenduje v etanole a opäť prefiltruje.

Získa sa 6,7,12,13-tetrahydro-6-metyl-5,7-dioxo-5R-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol ako žltý amorfný prášok s teplotou topenia > 350 °C.

3,4-bis/indol-3-yl/-N-metylimid kyseliny maleínovej, používaný ako východiskový produkt, sa vyrobí spôsobom podľa literatúra (Tetrahedron 1988, 44,2887).

b) 12-/2-karbamoyletyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol (príklad 5) sa môže vyrobiť tiež z 12-/2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-6-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazolu reakciou s metanolickým roztokom hydroxidu draselného a potom reakciou s amoniakom v etanole v autokláve, ako to bolo popísané pod a). l2-/2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-6-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2-, 3-s/pyrolo/3,4-c/karbazol sa vyrobí reakciou 6,7,12,13-tetrahydro-6-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/kerbazolu s akrylonitrilom a EBU v acetonitrile, analogickým spôsobom ako pri reakcii, ktorá je popísaná pod a) s amidom kyseliny akrylovej.

Príklad 6

- 35 /+/-12-/3-dietyl8mino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-e/pyrolo/3,4-c/karbazol

285 mg (0,63 mmol) /+/-12-/3-dietylamino-2-hydroxy-1-propy1/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxoindolo/2,3-s/furano/3,4-c/karbazolu sa zahrieva v 30 ml nasýteného roztoku amoniaku v etanole 6 hodín v autokláve na 140 °C. Roztok sa odparí, zvyšok sa zahrieva v 50 ml diizopropyléteru/tetrahydrofuránu 4:1 a kryštály sa odfiltrujú po ochladení. Získa sa /+/-12-/3-dietylamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pýrolo/3,4-c/karbazol vo forme žltých kryštálov, ktoré sa rozkladajú od 235 °C.

Východiskový produkt sa vyrobí takto:

440 mg (0,94 mmol) /+/-12-/3-dietylamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetr ahydro-6-msty 1-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-8/pyrolo/3,4-c/karbazolu sa zahrieva v 100 ml 10% metanolického roztoku hydroxidu draselného 1,5 h pod spätným tokom. Po ochladení sa okyslí polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, prefiltruje sa a filtrát sa odparí. Zvyšok sa vyberie 10% roztokom uhličitanu draselného a etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou a usuší nad síranom sodným. Prefiltrujesa, odparí, zvyšok sa rozmieša s 25 ml diizopropyléteru a vzniknuté kryštály sa odfiltrujú.

Získa sa /+/-12-/3-dietylamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxoindio/2,3-s/furano/3,4-c/karbazol ako žlté kryštály, ktoré sa asi od 200 °C rozkladajú .

Východiskový materiál sa vyrobí takto:

g (2,95 mmol) 6,7,12,13-tetrahydro'-6-metyl-5,7-di- 36 oxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol (predstupeň pre príklad 5) sa rozpustí v 75 ml suchého dimetylformamidu a nakvapká sa k suspenzii 100 mg (3,3 mmol) natriumhydridu (80% v parafínovom oleji) v 25 ml dimetylformamidu (atmosféra argónu). Po 1 hodine miešania pri 20 °C sa pridá 975 mg (5,9 mmol) (l,l-dietyl-3-hydrox.yacetidíniumchloridu a 3 dni sa mieša pri 20 °C. Odparí sa vo vákuu, zvyšok sa vyberie vodou (150 ml) a etylecetátom (500 ml), organická fáza sa oddelí a usuší sa nad síranom sodným. Po filtrácii sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli dichlórmetánom/metanolom 99:1. Frakcia s Rf 0,2 v dichlórmetáne/metanole 95:5 sa izoluje, rozmieša sa s 20 ml diizopropyléteru, kryštály sa odfiltrujú. Získa sa /+/-12-/3-dietylamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-6-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-s/pyrolo/3,4-c/karbazol ako žlté kryštály s teplotou rozkladu 220-228 °C.

Príklad 7

12-/3-dimetylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimetoxy-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-s/pyrolo/3,4-c/karbazol

510 mg (1,08 mmol) 12-/3-dimetylaminopropyl/-6,7,12,13 -tetrahydro-3,9-dimetoxy-5,7-dioxoindolo/2,3-a/furano/3,4-c/karbazolu sa zahrieva v 40 ml nasýteného roztoku amoniaku v etanole v autokláve 24 hodín na 140 °C. Po ochladení sa zrazenina, ktorá vypadla, odsaje, chromatografuje sa na silikagéli toluénom/etanolom 10:1 a frakcia s Rf 0,25 v toluéne/etanole 5:1 sa izoluje. Získa sa 12-/3-dimetylaminopr opyl/-6 ,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimetoxy-5,7-dioxo-5N-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol ako žlté kryštály, ktoré sa asi od 230 °C rozkladajú. Táto zlúčenina sa môže vyrobiť tiež z rovnakého materiálu, reakciou s hexametyldisilazénom a metanolom v dimetylformamide analogicky ako

- 37 v literatúre (Tetrahedron Lett. 1990, 31,5201).

Východiskový materiál sa vyrobí z 12-/3-dimetylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimetyl-6-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-s/pyrolo/3,4-c/karbazolu reakciou s metanolickým roztokom hydroxidu draselného, analogickým spôsobom ako to bolo popísané v predstupni príkladu 6· 12-/3-dimetyleminopropyl/-6,7,12,13-tetrshydro-3,9-dimetoxy-6-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol sa vyrobí takto:

Roztok 2,0 g (5 mmol) 6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimetoxy-6-metyl-6,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazolu v 100 ml suchého dimetylformamidu sa nakvapká pri 20 °C k suspenzii 182 mg (6,1 mmol) natriumhydridu (80% v parafínovom oLeji) v 5 ml dimetylformamidu. Po 1 hodine miešania pri 20 °C sa pridá 738 mg (6,1 mmol) l-dimetylaminopropylchloridu a 20 hodín sa mieša pri 20 °C. Rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu, zvyšok sa doplní etylacetátom (150 ml) a vodou (150 ml) a pevná látka, (nerozpustná v oboch fázach) sa odfiltruje. Pevná látka sa vyberie do tetrahydrofuránu, roztok tetrahydrofuránu sa premyje nasýteným roztokom kuchynskej soli, usuší sa nad síranom sodným, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa chromatografuje spolu so zvyškom z etylacetátového roztoku na silikagéli etylacetátom/metanolom 4:1. Frakcia s Rf 0,2 v etylacetáte/metanole 2:1 sa izoluje a rozmieša sa s diizopropyléterom/etylecetátom 9:1. Vzniknuté kryštály sa odfiltrujú. Získa sa 12-/3-dimetylaminopropyl/-6,7,12,13-tetr ahydro-3-, 9-dimetoxy-6-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/p,vrolo/3,4-c/karbazol ako žltohnedé kryštály.

6,7,12,13-1etrahydro-3,9-dimetoxy-6-metyl-5,7-dioxo- -5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol sa vyrobí oxidačnou cyklizáciou imidu 3,4-bis/5-metox.yindol-3-yl/-N-metylmaleí38 novej kyseliny (vyrobené analogicky ako v Tetrahedron 1986, 44,2887 je popísané) s DĽQ a kyselinou p-toluénsulfónovou v toluéne, analogickým spôsobom ako v príklade 5 to bolo popísané pre 3,4-bis/indol-3-yl/-N-metylimid kyseliny maleínovej.

Analogickým spôsobom sa vyrobia tieto zlúčeniny:

7a. 12-/3-dimetylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; svetložlté kryštály, ktoré sa rozkladajú od 289 °C.

7b. 6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimetoxy-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-e/pyrolo/3,4-c/karbazol; žlté kryštály s teplotou topenia > 330 °C. 6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimetoxy-6,12-dimety1-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-e/pyrolo/3,4-c/karbazol, používaný ako východisková látka sa vyrobí metyláciou 6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimetoxy-6-mety1-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazolu (predstupeň pre príklad 7) s metyljodidom alebo dimetylsulfátom týmto spôsobom :

roztok 1 g (2,5 mmol) 6,7,l2,13-tetrahydro-3,9-dimetoxy-6-met.yl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazolu v 50 ml suchého dimetylformamidu sa nakvapká pri 20 °C k suspenzii 91 mg (3,0 mmol) natriumhydridu (80% v parafínovom oleji) v 5 ml dimetylformamidu (atmosféra argónu). Po 1 hodine miešania pri 20 °C sa pridá 0,2 ml (3,2 mmol) metyljodidu a 16 hodín sa mieša pri 20 °C. Odparí sa vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Etylacetátová fáza sa oddelí, usuší nad sírsnom sodným, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa rozmieša s diizopropyléterom/etylacetátom 2:1 (30 ml) a nerozpustený produkt sa odfiltruje. Získa sa 6,7,12,13-tetrehydro-3;9-dimetoxy-6,12-dimetyl-6,7-dioxo-5H-indolo/2,3-s/pyrolo/3,4-c/karbazol ako svetlohnedý amorfný prášok.

- 39 Analogickým spôsobom môže sa uskutočňovať tiež metylácia s dimetylsulfátom ako alkylačným činidlom.

7c. 6,7,12,13-tetrahydro-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-s/pyrolo/3,4-c/karbazol; žlté kryštály s teplotou topenia > 340 °C.

7d. 6,7,12,13-tetrahydrο-3-metoxy-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/kerbazol} oranžovo zafarbené kryštály, ktoré sa asi od 335 °C rozkladajú.

7e. 6,7,12,13-tetrahydro-12,13-dimetyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žlté kryštály s teplotou topenia > 330 °C. 6,7,l2,13-tetrahydro-6,12,13-trimetyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-s/pyrolo/3,4-c/karbazol (žlté kryštály, ktoré sa rozkladajú od 305 °C), používaný ako východisková látka, sa vyrobí dimetyláciou 6,7,12,13-tetr sh.ydro-6-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazolu (predstupeň pre príklad 5) s dvoma ekvivalentmi natriumhydriôu a dvoma ekvivalentmi metylačného činidla, ako to je popísané v príklade 7b, alebo trimetyláciou známeho 6,7,12,13 -tetrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-s/pyrolo/3,4-c/karbazolu (príklad 11) s tromi ekvivalentmi natriumhydridu a tromi ekvivalentmi metylačného Činidla, takisto analogicky ako v príklade 7b.

7f, 6,7,12,13-tetr ahydr o-12,13-dietyl-5 ,-7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; svetložlté kryštály s teplotou topenia 370 °C. Výroba analogická ako v príklade 7e, ako alkylaČné činidlo bol použitý eiylbromid.

7g. 12-/3-diizopropylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žltý amorfný prášok s teplotou topenia 225-227 °C,

7h. 12-/3-diizopropylami.nopropyl/-6,7,12,13-tetr ahydr o- 40 -13-me tyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyr olo/3,4-c/karbazol: žlté kryštály s teplotou topenia 268-270 °C. Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky ako v príklade 7, vychádza sa od

6,7,12,13-tetrahydro-6,12-dimetyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazolu. Predstupen sa vyrobí oxidačnou cyklizáciou imidu 3,4-bis/indol-3-yl/-N-metylmalínovej kyseliny s DDQ e kyselinou p-toluénsulfónovou hydrátom v toluéne, analogickým spôsobom, ako to bolo popísané v príklade 5 pre imid 3,4-bis/indol-3-yl/-N-metylmaleínovej kyseliny.

7i. 6,7,12,13-tetrahydro-5,7-d ioxo-3,9-d i-n-propoxy-5H-indolo/2,3-e/p.yrolo/3,4-c/karbazol,· oranžovo zafarbené kryštály s teplotou topenia > 350 °C. Zlúčeniná sa vyrobí analogicky ako v príklade 7, vychádzajúc z 6,7,12,13-tetra hydro-6-metyl-5,7-dioxo-3,9-di-n-propoxy-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazolu. Predstupen sa vyrobí oxidačnou cyklizáciou imidu 3-/5-n-propoxy-3-indol.yl/-4-/5-n-propoxy -3-indolyl/-N-metylmaleínovej kyseliny s ĽĽQ a kyselinou p-toluénsulfónovou hydrátom v toluéne,analogickým spôsobom ako to bolo popísané v príklade 5 pre imid 3,4-bis/indol-3-yl/-N-metylmaleínovej kyseliny. Imid 3-/5-n-propoxy-3-indolyl/-4-/5-n-propoxy-3-indolyl/-N-metylmaleínovej kyseliny sa vyrobí analogicky ako v literatúre (Tetrahedron 1988, 44,2887) z imidu 3,4-dibróm-N-metylmaleínovej kyseliny a 5-n-propoxyindolu.

Príklad 8

12-/2,3-dihydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo -5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol

150 mg (0,34 mmol) 12-/2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl/metyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/ pyrolo/3,4-c/karbezolu sa mieša 16 hodín pri 60 °C v 50 ml

IN kyseliny chlorovodíkovéj/etanolu 1:1. Po ochladení sa neutralizuje 10% roztokom káliumhydrogenkarbonátu a dvakrát sa extrahuje etylacetátom (po 100 ml). Etylacetátová extrakty sa premyjú vodou (100 ml), usušia nad síranom sodným, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s toluénom/acetónom 4:1 a frakcia s Rf 0,2 v toluéne/acetóne 3:1 se izoluje. Získa sa 12-/2,3-dihydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5K-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol vo forme oranžového amorfného prášku, ktorý sa rozkladá asi od 310 °C.

Východiskový materiál sa vyrobí z 12-/2,2-dimetyl-1,3-d ioxolan-4-yl-me tyl/-6,7,12,13-1etrahydrο-6-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazolu reakciou s 15% metanolickým roztokom káliumhydroxidu (16 hodín pod spätným tokom) analogicky ako v príklade 6, čím vznikne 12-/2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-.ylnietyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxoindolo/2,3-a/furano/3,4-c/karbazol θ nasledujúcou reakciou s hexametyldisilazánom a metanolom v dimetylformamide analogicky ako v príklade uvedenom v Tetrahedron Lett. 1990, 5201.

12-/2,2-d imetyl-1,3-dioxolan-4-yl-met.yl/-6,7,12,13-tetrahydrο-6-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/ kerbazol sa vyrobí takto:

g (8,8 mmol) 6,7,12,13-tetrahydro-6-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazolu (predstupeň pre príklad 5) sa miešajú s 595 mg (9 mmol) práškovitého hydroxidu draselného, 620 mg (4,5 mmol) uhličitanu draselného a 300 mg (1,1 mmol) 18-Crown-6- v 200 ml toluénu 2 hodiny pri 20 °C (atmosféra dusíka). Potom sa pridá 2,6 g (9 mmol) 2,2-dimetyl-4-/4-metylfenylsulfonyloxymety1/-1,3-dioxolánu (Biochemistry 1971, 10,3204) zahris/a sa 16 hodín pod spätným tokom. Po ochladení sa odparí vo vákuu a zvyšok sa vyberie do etylacetátu a vody. Roztok etylacetátu sa oddelí, premyje vodou, usuší nad síranom sodným, prefiltru- 42 je s odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli toluénom/acetónom 9:1. Frekcia s Rf 0,65 v toluéne/acetóne 3:1 sa izoluje, rozmieša sa s 20 ml diizopropyléteru/acetónu 4:1 a vytvorené žlté kryštály 12-/2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-ylmetyl/-6,7,12,13-tetr ahydr ο-6-me ty 1-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/p.yrolo/3,4-c/karbazolu sa odfiltrujú.

Príklad 9

12-/4-aminobutyl/-6,7,12,13-tetrahydrο-13-mety1-5,7-d ioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol

300 mg (0,7 mmol) 12-/4-8zidobutyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-e/p_tyrolo/3,4-c/karbazolu (príklad lw) v 40 ml tetrahydrofuránu/etanolu (1:1) sa hydrogenizuje 300 mg paládia na aktívnom uhlí (5#) ako katalyzátore pri 25 °C a 50 baroch tlaku 48 hodín v autokláve. Po filtrácii roztoku sa oddestiluje rozpúšťadlo a zvyšok ss nechá vykryštalizovať z etanolu. Získa sa 12-/4-aminobutyl/-6,7,12,13-tetrahydrο-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazolu vo forme žltých kryštálov s teplotou topenia 220-223 °C.

Analogickým spôsobom sa získa táto zlúčenina:

9a. 12-/5-aminopentyl/-6,7,12,13-tetrehydro-13-metyl-5,7-dioxo-5K-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žlté kryštály s teplotou topenia 177 až 181 °C (vyrobené z príkladu lw).

PríkladlO /+/-12-/3-dimetylamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-diox®-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol

750 mg (1,7 mmol) /+/-12-/3-dimetylamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrehydro-15-metyl-5,7-dioxoindolo/2,3-a/furano/3,4-c/karbezolu sa zahrieva s 50 ml etanolu nasýteného amoniakom 20 hodín na 140 °C v autokláve. Nerozpustený produkt sa odfiltruje a opäť sa nechá vykryštalizovať z etanolu. Získa sa /+/-12-/3-dimetylamino-2-hydroxylpropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-e/pyrolo/3,4-c/karbazol ako žltý amorfný prášok s teplotou topenia 260-270 °C.

Východiskový produkt sa vyrobí takto:

950 mg (2,1 mmol) /+/-12-/3-dimetylamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-6,13-dimetyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazolu sa zahrieva v 150 ml 15% metanolického roztoku hydroxidu draselného 16 hodín pod spätným tokom. Roztok sa z polovice odparí, doplní sa 100 ml vody a mierne sa okyslí polokoncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, rozmieša sa s 5% roztokom natriumhydrogénkarbonátu (50 ml), opäť prefiltruje a usuší. Získa sa /+/-12~/3-dimetylamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxoindolo/2,3-a/furano/3,4-c/karbazol ako žltý amorfný prášok.

Východiskový produkt sa vyrobí takto:

950 mg (2,3 mmol) /+/-12-epoxymet.yl-6,7,12,13-tetrahydro-6,13-dimetyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazolu sa zahrieva v 150 ml 33% roztoku óimetylamínu v etanole 2 hodiny na 50 °C. Po ochladení sa roztok odparí, zvyšok sa rozmieša s 25 ml diizoprop.yéteru/acetónu 4:1 a produkt sa odfiltruje. Získa sa /+/ 6,7,12,13-tetrahydro-6,13-dimetýl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol ako žltý prášok s teplotou topenia 198-203 °C.

Východiskový produkt sa vyrobí takto:

3,9 g ^9,5 mmol) imidu /+/-3-/l-epoxymetyl-3-indolyl/-4-/l-metyl-3-indolyl/-N-metylmaleínovej kyseliny, 2,16 g (11,4 mmol) p-toluénsulfónovej kyseliny hydrátu a 4,2 g (19 mmol) DEQ sa zahrievajú v 1,5 1 toluénu 15 hodín pod spätným tokom. Odparí sa vo vákuu, zvyšok sa spracuje s 300 ml 1 N lúhu sodného v ultrazvukovom kúpeli, nasýti sa kuchynskou soľou a dvakrát sa extrahuje vždy 300 ml tetrahydrofuránu. Tetrshydrofuránové roztoky sa premyjú dvakrát vždy 300 ml nasýteného roztoku kuchynskej soli, usušia (síran sodný) a odparia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli dichlórmetánom ako elučným činidlom. Frakcia s Rf 0,7 v toluéne/acetóne 3:1 sa izoluje, rozmieša s diizopropyléterom/acetónom 4:1 (20 ml) a nerozpustený produkt sa odfiltruje. Získa sa /+/-2-epoxymetyl-6,7,12,13-tetrahydro-6,13-dimetyl -5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/p.yrolo/3,4-c/karbazol ako žltý amorfný prášok. Východiskový produkt sa vyrobí takto:

4,0 g (11,2 mmol) imidu 3-/l-metyl-3-indolyl/-4-/3-indolyl/ -N-metylmaleínovej kyseliny v 100 ml suchého dimetylformamidu pod atmosférou dusíka sa po častiach doplní pri 0 °C 405 mg (13,5 mmol) natriumhydridu (80% v minerálnom oleji). Po jednej hodine miešania pri 0 °C sa prikvapká 3,1 g (22,6 mmol) epibrómhydrínu v 10 ml ĽMF a potom sa mieša 16 hodín pri 20 °C. Roztok sa doplní 400 ml nasýteného roztoku kuchynskej soli a 400 ml tetrahydrofuránu, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa opäť extrahuje 400 ml tetrahydrofuránu. Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom kuchynskej soli (dvakrát 400 ml), usušia nad síranom sodným, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli dichlórmetánom. Frakcia s Rf 0,6 v toluéne/ecetóne 3:1 sa izoluje. Získa sa imid /+/-3-/l-epoxymetyl-3-indolyl/-4-/l-metyl-3-indolyl/-N-metylmaleínovej kyseliny ako červená amorfná látka. Východiskový produkt sa vyrobí reakciou imidu 3-bróm-4-/l-metyl-3-indolyl/-N-metylmaleínovej kyseliny s indolylmagnéziumbromióom analogicky ako to je popísané v literatúre (Tetrahedron 1988, 44,2987).

Imid 3-bróm-4-/l-metyl~3-indolyl/-N-metylmaleínovej kyseliny sa vyrobí takto:

g (49,2 mmol) imidu 3-bróm-4-/3-indolyl/-N-metylmaleínovej kyseliny (Tetrahedron 1988, 44,2887) v 330 ml suchého tetrahydrofuránu sa doplní pod atmosférou dusíka po častiach pri 4 °C 1,5 g (50 mmol) natriumhydridu (80% v minerálnom oleji). Po jednej hodine miešania sa pri 4 °C prikvapká 7,5 g (53 mmol) metyljodidu v 35 ml THF a potom sa mieša 15 hodín pri 20 °C. Roztok sa premyje dvakrát vždy 300 ml roztoku kuchynskej soli, usuší nad síranom sodným, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo 100 ml metanolu. Získa sa imid 3-bróm-4-/l-metyl-3-indolyl/ -N-metylmaleínovej kyseliny ako oranžovo zafarbený prášok.

Analogickým spôsobom sa získajú tieto zlúčeniny:

10a. /+/-l2-/3-dietylamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žltý amorfný prášok, msknutie asi od 185 °C až 260 °C.

10b. /+/-13-/3-dimetvlamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13

-tetrahydro-3-metoxy-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žltý amorfný prášok s teplotou topenia 235-240 °C.

10c. /+/-12-/3-dimetylamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13 -tetrahydro-3-metox.y-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žltý amorfný prášok s teplotou topenia 240 ež 250 °C.

10Ó. /+/-12-/3-diizopropylamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/p.yrolo/3,4-c/karbazol; žltý amorfný prášok s teplotou topenia 256-260 °C.

- 46 10c. /i/-12-/3-pyrolidino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žltý amorfný prášok, s teplotou toepnia 130-135 °C.

Príklad 11

U nasledujúcich známych (príklady lla-llh) derivátov indolokarbazolu, nesubstituovaných na atómoch dusíka indolu, so všeobecným vzorcom I, vyrobených pomocou spôsobu podľa literatúry alebo spôsobu analogického spôsobu, ktorý je v literatúre popísaný, boli s prekvapením takisto zistené účinky inhibujúce proteínkinázy, predovšetkým proteínkinázu C a/elebo myozín-ligh-chain-kinázu.

11a. 6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žlté kryštály s teplotou topenia > 370 °C.

llb. 6,7,12,13-’tetrahydro-3-metoxy-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; tmavožlté kryštály s teplotou topenia > 330 °C.

llc. 2-chlór-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3 -c/pyrolo/3,4-c/karbazol; svetložlté kryštály s teplotou topenia > 350 °C.

lld. 6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimetoxy-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žlté kryštály s teplotou topenia > 300 °C.

Íle. 6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimetyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-s/pyrolo/3,4-c/karbazol; oranžové kryštály s teplotou topenia > 300 °C.

llf. 3,9-dichlór-6,7,12,13-tetrahydrp-5,7-dioxo-5H-indolo

- 47 /2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; žlté kryštály s teplotou topenie > 300 °C.

llg. 3,9-dibróm-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo /2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol. Žlté kryštály s teplotou topenia > 300 °C.

llh. l,ll-dichlór-6,7,12,13-tetrshydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; tmavožlté kryštály s tep lotou topenia > 340 °C.

Biologické dáta zlúčenín so všeobecným vzorcom I:

I. Inhibícia enzýmu MLC-kinázy (EC 3.6.1.3); kinázy ľahkého myozínového reťazca ; (Myosin Light Chain kinázy). MLC-kináza je dôležitý kľúčový enzým pre reguláciu tonusu hladkého svalstva (pozri napríklad Adelstein, R.S. Eisenberg, E., Ann. Rev. Biochem. 49,92L-956, 1980). Vzhľadom na to, že aktivácia enzýmu vedie ku kontrakcii hladkého svalstva, dá sa očakávať, že inhibujúce účinky MLC-kinázy budú oslabovať kontrakciu hladkého svlastva a in vivo povedú k zníženiu krvného tlaku. V posledných rokoch boli už v literatúre popísané niektoré inhibujúce látky MLC-kinázy (Nakanishi, S. et al., J. Biol. Chem. 263, 6215-6219, 1988 a Mol. Pharmacol. 17, 482-488, 1990), jednoznančý účinok znižujúci krvný tlak nebol až doteraz preukázaný.

Inhibícia MLC-kinázy bola meraná pri jednom enzýmovom teste in vitro. Pre ten+o cieľ bola MLC-kináza opierajúc ss o Ngai et al. (Biochem. J. 218, 863-870, 1984) čistená z kuracieho žalúdka. Ľahký myozínový reťazec bol takisto získaný z kuracieho žalúdka (Hathaway, B.E., Haeberl

J. R., Anál. Biochem. 135, 37-43, 1983.

Aktivita enzýmu bola určovaná pomocou vstavby P značeného fosfátu pri týchto podmienkach:

- 48 Reakčná sádzka 200/Ul obsahovala 50 mM MOPS-NaOH, pH 7,2, 5mM MgCl2» 100/UM CaC^, 100 nM calmodulínu, lmM ĽTT, 250 /UM ATP, ako aj 20/UM myozínu Light-Chain. Reakcia bola odštartovaná prísadou 1 nM MLC-kinázy. Po 20 minútach inkubácie pri 30 °C bola reakcia zastavená pomocou TCA a potom boli vzorky odfiltrované. Vstavba fosfátu sa uskutočňovala pomocou Cerenkovovho počítania filtra.

Tabuľka 1 ukazuje výsledky tohto testu pre výber príkladov.

Aby sa zistilo, či ide o selektívnu inhibíciu MLC-kinázy, boli látky skúmané aj pomocou iných enzym8tických testov pre proteínkinázy, okrem iného pre proteínkinázu C. Výsledky PKC-testu sú takisto uvedené v tabuľke 1. Tabuľka 1 obsahuje okrem toho faktory selektivity, ktoré boli vypočítané stanovením pomerov hodnôt IC^q. Z týchto dát vyplýva, že sa predovšetkým na príklady 4, 4a, 4b, 5, 7b, 7c, 11c a lld sa dá pozerať ako na potenciálne selektívne inhibítory MLC-kinázy, zatiaľ čo napríklad príklad 1 je potenciálnym a selektívnym C-inhibítorom proteínkinázy.

V príkladoch 5,7c a lld bolo možné okrem potencie a selektivity pri teste kinázy in vivo dokázať antihypertenzívny účinok v závislosti od dávky. Ako testovaný model bol použitý narkotizovaný, spontánne hypertenzívny potkan (SHR). Po intravenóznej aplikácii látky inhibítora MLC-kinázy bolo teraz po 60 minútach po aplikácii látky zistené zníženie stredného arteriálneho krvného tlaku, ktoré je uvedená v tabuľke 2. Ovplyvnenie srdcovej frakvencie bolo sotva postrehnuteľné (porovnaj tabuľku 2).

- 49 Tabuľka 1

Inhibícia myozín Light-Chain kinázy a proteínkinázy C imi dom indolokarbazolu

Príklad	Inhibícia proteínkináz (IC₅₀;_/UM)	Pomer IC_5Q C-kinázy IC^qMLC-kinázy
MLC-kináza	C-kinóza
1	0,2	0,0015	0,008.
la	0,055	0,038	0,7
lb	0,049	0,035	0,7 -
lc	0,18	0,019	0,1
ld	0,062	0,035	0,6
le	0,017	0,014	0,8
lg	0,022	0,036	1,6
lh	0,024	0,024	1
ij	0,045	0,500	11,1
lk	0,061	0,44	7,2
11	0,13	0,05	0,4
ln	0,032	0,020	0,6
lo	0,017	0,006	0,4
iq	0,032	0,0047	0,15
Ír	0,029	0,017	0,6
ls	0,033	0,024	0,7
lu	0,54	4,7	8,7
lx	0,0072	0,052	7,2
ly	0,0076	0,031	4,1
lz	0,020	0,026	1,3
2	0,019	0,024	1,3
2a	0,018	0,031	1,7
2b	0,032	0,230	7,2
2c	0,0061	0,014	2,3
2d	0,016	0,038	2,4

Tabuľka 1 (pokračovanie)

Príklad	inhibícia proteínkináz (^50 ’	Pomer ΙΟ^θ C-kinázy IC 5 qMLC -kinázy
MLC-kináza	C-kináza
2e	0,0057	0,007	1,3
2f	0,010	0,0042	0,4
ľg	0,0050	0,040	8
3	0,076	0,190	2,5
4	0,0012	0,039	33
4a	0,0049	0,360	74
4b	0,0015	0,034	23
4c	0,021	0,053	2,5
5	0,0037	0,087	24
6	0,17	0,50	2,9
7	0,040	0,38	9,5
7a	0,052	0,53	10
7b	0,0087	>10(46)	> 1149
7c	0,023	>10(22)	> 435 .
7d	0,0084	0,025	3,0
7g	0,110	0,042	0,4
8	0,0052	0,059	11,3
10	0,12	0,021	0,2
10a	0,37	0,12	0,1
10b	0,12	0,004	0,033
11a	0,42	1,9	4,5
11b	0,060	0,28	4,7
11c	0,086	4,0	47
lld	0,021	>10(45)	>476
Íle	0,60	>10(10)	> 17
Hg	0,37	4,6	12

Tabuľka 2

Antihypertenzívny účinok inhibítorov MLC-kinázy model: narkotizované SHR, IV-splik. (stredná hodnota = SĽ)

Príklad dávka zníženie stredného úbytok srdco- počet (mg/kg) arteriárneho krv- vej frekven- pokusov

		ného	tlaku (%)	c ie	(%)
5	1	15	+ 5	3	i 3	6
	3	23	í 3	7	í 4	5
	10	40	i 8	4	+ 3	6
7c	3	10	Í 7	7	+ 3	6
	10	23	+ 2	8	+ ²	6
lld	3	16	í 3	6	+ 2	6
	10	35	í 5	10	Í 3	6

2. In vitro protinádorový účinok

Enzým proteínkináza C hrá dôležitú úlohu pri regulácii rastu buniek a diferenciácii. Na základe tejto vlastnosti sa inhibícia PKC považuje za nový terapeutický princíp liečenia nádorov (Cescher, A., Dale, I.L., Anti-Cancer Ľrug Ľesign 4, 93-105, 1989; Grunicke, H. et al., Adv. Enzýme Regulation 28, 201-216, 1989).

Možnosť testovať in vitro protinádorový účinok látok, predstavuje test kolónie (Fiebig, H.H. et al. Eur. J. Cene. Clin. One. 23, 937-948, 1987). Pre tento test sa ľudské nádorové bunky udržia pasážou na holej myši ako pevný nádor. Pre tento test bola vyrobená suspenzia jednotlivých buniek a bunky sa potom nanesú v miskách na mäkký agar.

Pri týchto podmienkach sa rozmnožia nádorové bunky a vytvoria sa kolónie. Látky s protinádorovým účinkom, ako napríklad adriamycín, sú schopné zabrániť tvorbe kolónií.

Pre príklady 2c, 7g a 10 mohlo byť dokázané, že môžu zabrániť pre určité typy nádorov rastu nádorových buniek v závislosti od koncentrácie. Tabuľka 3 ukazuje ako príklad tento nález pre príklad 2c.

Tabuľka 3

Zabránenie tvoreniu kolónií ľudských nádorových buniek pomocou príkladu 2c

Zabránenie tvoreniu kolónií (%)	pri	koncentrácii látky (1
typ nádoru	10⁷	10	'^b 10^_::	’ ic₅₀(_/Um)
colon (trakčníka)	8	37	94	1,7
colorectal (trakčníka e .
konečníka)	0	8	62	6,0
gastric 1 (žalúdka)	29	47	99	1,2
gastric 2	65	66	77	<0,1
Lung (pľúc) (Large celí)	97	100	100	<0,1
Lung (Small celí 1)	82	97	97	<0,1
Melanoma 1 (melanóm)	48	81	89	0,12
Melanoma 2	-90	99	97	<0,1
Ovarian 1 (vaječníka)	40	75	96	0,2
Ovarian 2	5	33	75	2,6
Ovarian 3	74	94	99	<0,1
Pankreas 1 (podžalúdková
žľaza)	38	44	83	1,5
Prostata 1 (predstopá
žľaza)	29	⁹⁹	98	0,2

3. Účinok proti HIV

Podľa nového zistenia zúčastňuje sa proteínkináza C reaktivácie HIV vírusov z latentného štádia (Kinter,

A.L. et al. J. Virol. 64, 4306-4312, 1990).

Pri etablov8ní tejto hypotézy bola použitá promonozotická bunková línia Ul, ktorá je infikovaná latentné HIV-1 Bez stimulácie sa v týchto bunkách nemôže namerať žiadna tvorba HIV, po 15-minútovej stimulácii forbolesterom PMA dochádza ale k mohutnej produkcii HIV. Ak sa bunka pred stimuláciou PMA inkubuje jednu hodinu s inhibítorom proteínkinázy H-7, pričom po stimulácii nasleduje dalŠia 48-hodinová inkubácia s inhibítorom, tak sa ukazuje, že sa môže potlačiť úplne produkcia HIV.

V tomto modeli boli tiež skúmané niektoré inhibítory podľa predloženej patentovej prihlášky. Ako miera produkcie HIV bol bud pomocou ELISA testu určovaný vírusový proteín p24 alebo pomocou indikátorovej bunky sa merala tvorba sync.ytiénov (zo splynutia jednotlivých buniek vzniknutých obrovitých buniek), sprostredkovaných HIV.

Pre príklady 1 a 2c sa pomocou oboch testovacích metód mohol dokázať účinok proti HIV. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 4. Na základe kontrolných pokusov mohlo byť dokázané, že k účinku proti HIV nedošlo v dôsledku cytotoxického účinku.

- 54 Tabuľka 4

Zabránenie reaktivácii HIV vyvolanej forbolesterom látka mi inhibujvcimi PKC

	Zabránenie produkcii HIV IC₅₀ (nM)
Príklad	p24-expresia /stredná hodnota + SĽ f n = 3	tvorba syncytiénu stredná hodnota n + 2

118 + 98 28

2c 36 + 15 29

W ^63- 55 -

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Indolokarbazolimidy so všeobecným vzorcom I v ktorom zvyšky I ô

R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu až so 6 atómami uhlíka, epoxyalkylovú skupinu až so 4 atómami uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú arylovú alebo aralkylovú skupinu až s 12 atómami uhlíka, kyanoskupinu, lineárnu alebo rozvetvenú kyanoalkylovú, kyanoalkenylovú, kyanoalkinylovú, dikyanoalkylovú, dikyanoalken.ylovú, azidoalkylovú, azidoalkenylovú, halogénalkylovú, di- alebo trihalogénalkylovú, halogénhýdroxyalkylovú, hydroxyalkylovú, acyloxyalkylovú, dihydroxyalkylovú, alkoxyalkylovu, alkyltioalkylovú, alkylsulfinylalkylovú, alkylsulf onylalkylovú , kyanoalkoxyalkylovú, kyanoalkyltioalkylovú, izokyanälkyovú, karboxyalkylovú, amidinoalkylovú, amidinotioalkylovú,.(2-nitroguanidino)alkylovú, kyanatoal- kýlovú ,-.-izokyanatoalkylovú,-;tiokyanatoalkylovú, izotiokyanatoalkylovú skupinu až so 6 atómami uhlíka, arylsulfonyloxyalkylovú alebo alkylsulfonyloxyalkylovú skupinu až s 12 atómami uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú aminoalkylovú

- 56 skupinu až s 12 atómami uhlíka, nesubstituovanú na atóme dusíka alebo mono-, di- alebo trisubstituovanú benzylovými alebo alkylovými zvyškami s 1 až 4 atómami uhlíka alebo u dvoch substituentov na atóme dusíka je tvorený spolu s atómom dusíka heterocyklický kruh s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo jeden substituent na atóme dusíka a jeden substituent alkylového reťazca a atóm dusíka tvoria spolu heterocyklický kruh s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorý môže obsahovať ej atómy kyslíka, síry alebo óalšie atómy dusíka a môže byť substituovaný alkylovými zvyškami s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom alk.ylový reťazec môže byť substituovaný óalšími -alkylovými zvyškami, hydroxyskupinou alebo C^_^-alkoxyskupinou, acylaminoalkylový zvyšok až so 6 atómami uhlíka, slkoxykarbonylový zvyšok až so 7 atómami uhlíka, zvyšok (CH-) -CON. 2 n

11 12 s n = 1 az 3, v ktorom R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo R a R spôLu znamenajú alk.ylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť poprípade substituovaná hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nesubstituovanou alebo benzylom alebo alkylom s 1 až 4 atómami uhlíka mono- alebo disubstituovanú aminoskupinu a

R^ až R^O nezávisle od seba znamenajú vodík, C^_^-alkyl, C^_^-alkoxyskupinu, C^_^-alkyltioskupinu, benzyloxyskupinu, C^-^-acyl, halogén, nitroskupinu, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, trifluórmetyl, tr ifluórmet.ylovú skupinu, aminoskupinu, nesubstituovanú alebo mono- alebo disubstituovanú benzylom alebo alkylovými zvyškami s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoalkyl alebo aminoelkylox.yskupinu až s 12 atómami uhlíka, na atóme dusíka nesubstituovanú alebo mono- alebo di57 substituovanú benzylovými zvyškami alebo alkylovými zvyškami s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkyl až so 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, acylaminoskupinu až so 4 atómami uhlíka, haloalkyl až so 4 atómami uhlíka, C^_^-alkylsulfinyl alebo alkylsulfonyl, sulfoskupinu, karbamoylovú skupinu, mono- a di(C-^_^-alkyl)karbamoylovú skupinu, kyanoskupinu alebo dva susedné zvyšky spolu znamenajú metyléndioxyskupinu, s tým opatrením, že ak R^ a R¹⁰ znamenajú súčasne hydroxyskupinu, neznamenajú všetky ostatné zvyšky až R^^ vodík, ako aj ich farmakologicky nezávadné soli.
2. Indolokarbezolimidy so všeobecným vzorcom I, podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že substituenty r! až rIQ, ktoré majú význam uvedený v nároku 1, s tým opatrením, že (1.) nie všetky zvyšky R^ až R^ smú znamenať súčasne vodík, a že (2.) všetky ostatné zvyšky nesmú byť súčasne vodík, ak (a) r! je 3-dimetylaminopropylová skupina alebo ek (b) R^ a rIO znamenajú súčasne chlór, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu, alebo ak (c) R^ a/alebo R^ znamenajú chlór, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu, alebo ak ~ Q (d) R^{3 * * * * * 9} a/alebo R znamenajú metyl, metoxyskupinu, chlór, bróm alebo fluór.
3. Zlúčeniny podľa nároku 2, vyznačujúce sa t ý m, že R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, metyl, etyl, kyanometyl, 2-kyanoetyl, 3-kyanopropyl,

3-kyano-2-propyl, 2-azidoetyl, 3-azidopropyl, 2,3-dihydroxy propyl, 3-chlór-2-hydroxy-l-propyl, 3-aminopropyl, 3-dimetylaminopropyl, 3-trimetylamóniopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, epoxymetyl, 2-epoxyetyl, 3-metylaminopropyl, 3-etylaminopropyl, 3-izopropylaminopropyl, 3-diizopropylaminopropyl, 3-metylamino-2-hydroxy-l-propyl, 3-etylemino-258 -hydroxy-l-propyl, 3-izopropylamino-2-hydroxy-l-propyl,

3-dimetylamino-2-hydroxy-l-propyl, 3-dietylamino-2-hydroxy-1-prop.yl, 3-diizopropylamino-2-hydroxy-l-propyl, 3-pyrolidino-2-hydroxy-l-propyl alebo zvyšok -(CH₀)₀CONH₀ a TO až R nezávisle od seba znamenajú vodík, metyl, metoxyskupinu, n-propoxyskupinu, chlór, bróm, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo dva susedné zvyšky spolu znamenajú metyléndloxyskupinu.
4. Indolokarbazolimidy so všeobecným vzorcom I, teda

13-/2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-metoxy-12-metyl-5,7-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

12-/2-kyenoetyl/-6,7,12,13-tetrahydrο-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

12-/2-kyanoety1/-6,7,12,13-tetrahydro-3-metoxy-5,7-dioxo-5H-indlo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

12-/2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimetoxy-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/p,yrolo/3,4-c/karbazol;

12-/3-kyano-2-propyl/-6,7,12,13-tetrshydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

12-kyanometyl-6,7,12,13-tetrahydrο-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

3-chlór-13-/2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

12-/3-kyanopropyl/-6,7,12,13-tetrahydrο-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

12-/3-kyanopropyl/-6,7,12,13-tetrshydro-3-metoxy-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

59 12-/3-/4-metylfenylsulfonyloxy/propyl7~6,7-12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol

12- /3-dimetylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydrο-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

13- /3-dimetylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-met.oxy-12-metyl-5,7-d.ioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

12-/azidopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indôlo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazolj

12- /2-azidoety1/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

3-chlór-13-/2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydrο-9-metoxy-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

13- /2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-2,3-dimetoxy-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-s/pyrolo/3,4-c/karbazol;

13-/2-kyanoet,yl/-6,7,12,13-tetrahydro-12-metyl-5,7-dioxo-3-n-propox.y-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

13-/3-kyanopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-metox,y-12-metyl-5,7-d ioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

12- /3-kyanopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimetoxy-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

13- /2-kyanoet,yl/-6,7,12,13-tetrahydro-2,3,9-trimetoxy-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

13-/2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-l-metoxy-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

13-/2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-2-metoxy-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/karbazol;

12-/4-azidobutyl/-6,7,12,13-tetrahydr o-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

12-/5-ezidopentyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo -5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

12-/2-dimetylaminoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

12- /3-dimety1aminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3~metoxy-13-metyl-5,7-d ioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

13- /3-dimetylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-2,3-dimetox.y-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2 ,'3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol a /+/-12-/3-chlór-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,l3-tetrahydro-13-πϊetyl-5 ,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol.
5. Indolokarbazolimidy so všeobecným so vzorcom I, ted

13-/2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-h.ydroxy-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

12- /2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-hydroxy-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

13- /2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-2,3-dihydroxy-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

12-/3-dimetylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dihydro

x.y-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

12-/3-dimetylaminopropy1/-6,7,12,13-te t rahydro-3/9^£-hydr oxy-9/3/-metoxy-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;
6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dihydroxy-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

12- /2-kyanoetyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dihydroxy-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-e/pyrolo/3,4-c/karbazol;

13- /3-dimetylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-hydroxy-12-metyl-5,7-dioxo-5F-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

12-/3-diizopropyleminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-hydroxy-13-metyl-5,7-d ioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol

6. 12-/3-dimetylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazolmetjodid.
7. Indolokarbazolimidy so všeobecným vzorcom I, teda

12- /3-aminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-ε/pyrolo/3,4-c/karbazol;

13- /3-aminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-metoxy-12-metyl-6,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

12- /3-aminopropyl/-3-chlór-6,7,12,13-tetrahydro-9-metoxy-12-metyl-5,7-d ioxo-5H-indolo/2 ,-3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

13- /3-izopropylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydrο-13-metyl-5,7-dÍ0X0-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;
8. 12-/2-karbamoyletyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;
9. /+/-12-/3-d ietylamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol ;
10. Indolokarbazolimidy so všeobecným vzorcom I, teda

12-/3-dimetylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimetoxy -5,7-d ioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

6.7.12.13- tetrahydro-3,9-dimetoxy-l2-mety1-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

6.7.12.13- tetrahydro-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

6.7.12.13- tetrahydro-3-metoxy-12-meiyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

6.7.12.13- tetrahydro-12,13-dimetyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

6.7.12.13- tetrahydro-12,13-dietyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

12-/3-diizopropyaminopropyl/-6,7,12,13-tetrshydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-e/pyrolo/3,4-c/karbazol;

12-/diizopropylsminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol; a

6.7.12.13- tetrahydro-5,7-dioxo-3,9-di-n-propoxy-5H-indolo-/2,3-s/pyrolo/3,4-c/karbazol.
11. 12-/2,3-dihydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrabydro-5,7-d ioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol.

- 63 12. Indolokarbazolimidy so všeobecným vzorcom I, teda
12-/4-aminobutyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol a

12-/5-aminopentyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol.
13. Indolokarbazolimidy so všeobecným vzorcom I, teda /+/-12-/3-dimetylamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

/+/-12-/3-dietylamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol ;

/+/-l3-/3-dimetylamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-metoxy-12-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

/+/-12-/3-dimetylamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-metoxy-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol;

/+/-12-/3-diizopropylamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydrο-13-mety1-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol a /+/-12-/3-pyrolidino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrolo/3,4-c/karbazol.
14. Spôsob výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom I podľa nárokov 2 až 13, vyznačujúci sa tým, že

- 64 sa oxidačnou cyklizáciou bisindolylmaleimidov II, v ktorých R¹ až R¹⁰ majú jeden z vyššie uvedených významov a R¹³ je vodík, metyl alebo ľahko odštiepiteľná chrániaca skupina Z, získajú zlúčeniny I poprípade zlúčeniny III (I): R¹³ = H ' (III)': R¹³ = ČH₃ alebo Z

- 65 pričom

a) zlúčeniny so všeobecným vzorcom III, v ktorých R^ a/alebo R znamenajú nesubstituovaný alebo N-mono- alebo Ν,Ν-disubstituovanú 3-amino-2-hydroxy-l-propylový zvyšok alebo 4-amino-3-hydroxy-l-butylový zvyšok, sa vyrobia reakciou zlúčenín III, v ktorých zodpovedajúce zvyšky R^ a/alebo R znamenajú epoxymetylový zvyšok.alebo 2-epoxymetylový zvyšok, s amoniakom alebo amínmi so všeobecným vzorcom HNRR v ktorom R a R* znamenajú vodík alebo C^_^-alkylovú skupinu v ktorom R a R' spolu s atómom dusíka tvoria heterocyklický kruh s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorý obsahuje aj óalšie atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka a môže byť substituovaný C^_^-alkylovými zvyškami;

b) zlúčeniny so všeobecným vzorcom III, v ktorom R^ je metylová skupina, sa prevedú reakciou s hydroxidom draselným vo vode alebo alkoholoch na zodpovedajúce anhydridy a tieto sa prevedú reakciou s amoniakom, amóniumacetátom alebo hexametyldisilazánom a metanolom v dimetylformamide o sebe známymi spôsobmi na zodpovedajúce nesubstituované imidy so všeobecným vzorcom I; alebo

c) zlúčeniny so všeobecným vzorcom III, v ktorých R^ je chrániaca skupina Z, sa prevedú vhodným odštiepením chrá niacej skupiny Z na zodpovedajúce nenasýtené imidy so všeobecným vzorcom I;

B) substitúciou indolokarbazolov so všeobecnými vzorcami la alebo Hla, (la): R¹³ = Η (Illa): R¹³ = CH^ alebo Z v ktorých R¹ a R^ je vodík, na jednom alebo obidvoch atómoch dusíka indolu, napríklad alk.yláciou zlúčeninou IV

R¹⁴-X (IV) η < η 2 v ktorej R¹^ má jeden z významov uvedených pre R^x a R a X predstavuje vhodnú odštiepiteľnú skupinu, ako napríklad chlór, bróm, jód alebo tozyl, sa pri reakčných podmienkach známych pre alkyláciu indolov poprípade karbazolov, vyrobia zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo všeobecným vzo rcom III; pričom

a) zlúčeniny so všeobecnými vzorcami I alebo Eli, monosubstituované na atómoch dusíka indolu, v ktorých jeden 1 2 zo zvyškov R alebo R je vodík,, sa môžu previesť substitúciou na zlúčeniny so všeobecnými vzorcami I alebo III

Ί disubstituované na atómoch dusíka indolu, v ktorých R a 2

R majú rozdielne významy;

b) zlúčeniny so všeobecnými vzorcami III sa potom prevedú,.ako to je.popísané v spôsobe;A, na zlúčeniny so všeo

- 67 becnými vzorcami T;

c) zlúčeniny so všeobecnými vzorcami I alebo III, v ktorých R*^- a/alebo R^ je 2-kyanoetylový zvyšok, 3-kysno-2-propylový zvyšok, 2-alkoxykarbonylet,ylový zvyšok až so 7 atómami uhlíka alebo 2-karbamoyletylový zvyšok, sa vyrobia Michaelovou adíciou zlúčenín so všeobecnými vzorcami I alebo III, v ktorých R a/alebo R je vodík, katalyzovanou bázami, na aktivované olefíny so všeobecným vzorcom V,

R¹⁵-CH=CH-R¹⁶ (V) v ktorom R^ j_e vodík alebo metyl a R^ j_e kyanozvyšok, alebo R ^J je vodík a R^1- je alkoxykarbonylový zvyšok až s 5 atómami uhlíka alebo CONH₂;

d) zlúčeniny so všeobecnými vzorcami I alebo III, v ktorých R¹ a/alebo R^ je Ν,Ν-disubstituovaný 3-emino-2-hydroxy-l-propylový zvyšok, sa vyrobia alkyláciou zlúčenín so 1 2 všeobecnými vzorcami I alebo III, v ktorých R a/alebo R je vodík, 1,1-disubstituovanými 3-hydroxyacetidíniumhalogenidmi;

e) zlúčeniny so všeobecnými vzorcami I alebo III v kto12 rých R a R tvoria spolu substituovaný propylénový zvyšok so všeobecným vzorcom VI

-ch₂-ch-ck₂(VI)

Ŕ¹⁷ v ktorom R je hydroxyškupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nesubstituovaná alebo benzylom alebo alky lom s 1 až 4 atómami uhlíka mono- alebo disubstituovaná aminoskupina, sa vyrobia reakciou zlúčenín so všeobecnými 1 2 vzorcami la alebo Illa, v ktorých R a R je vodík, s dvoma

68 ekvivalentmi bázy a epichlórhydrínu alebo epibrómhydrínu, pričom sa najprv vytvorený hydroxyskupinou substituovaný propylénový zvyšok môže previesť pomocou známych metód na C^-^-alkoxyskupinou alebo aminoskupinou substituované propylénové zvyšky;

f) zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo III, v ktorých R a R tvoria spolu alkylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, sa vyrobia alkyláciou zlúčenín so všeobecnými vzorcami la alebo Hla, v ktorých R a R sú vodík, s 2 ekvivalentmi bázy a dih.ylogénalkánom;

g) zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo III, v ktorých R a/alebo R je met,ylový alebo etylový zvyšok, sa vyrobia tiež alkyláciou s dimetylsulfátom alebo dietylsulfátom, uskutočňovanou pomocou známych spôsobov;

h) zlúčeniny so všeobecnými vzorcami I alebo III, v

1 2 ktorých R a/alebo R je kyanoskupina, sa vyrobia reakciou zlúčenín so všeobecnými vzorcami I alebo III, v ktorých R a/alebo R je vodík, s natriumhydridom a fenylkyanátom v dimetylformamide;

i) v zlúčeninách so všeobecnými vzorcami I alebo III, v ktorých jeden zo zvyškov alebo obidva zvyšky a/alebo R² boli zavedené reakciou s alkylačným činidlom so všeobecným vzorcom IV, sa zavedené zvyšky R a/alebo R nakoniec môžu modifikovať hydrolýzou, éterovým štiepením, tvorbou amidu 1 2 alebo redukciou, takže sa získjú iné významy pre R a R ako tie, ktoré sú uvedené;

j) zlúčeniny so všeobecnými vzorcami I alebo III, v ktorých R a/alebo R sú hydroxyalkylový zvyšok, sa môžu tiež vyrobiť hydrdýzou zlúčenín so všeobecnými vzorcami I 1 2 alebo III, v ktorých. R a/alebo R znamenajú halogénalkylový zvyšok, alebo éterovým štiepením zlúčenín so všeobec- 69 1 2 ným vzorcom I alebo III, v ktorých R a/alebo R znamenajú alkoxyalkylový zvyšok, alebo reakciou zlúčenín so vŠeobec1 2 nými vzorcami I alebo III, v ktorých R a/alebo R je vodík, s alkylénoxidom, napríklad propylénoxidom;

k) zlúčeniny so všeobecnými vzorcami I alebo III, v

1 2 ktorých R a/alebo R znamenajú zvyšok

-(^CH2)_n-^c°N<^

R¹¹

R¹² sa vyrobia reakciou zlúčenín so všeobecnými vzorcami I ale1 2 bo III, v ktorých R a/alebo R znamenajú elkoxykarbonyl11 12 alkylový zvyšok, s amínmi so všeobecným vzorcom HNR R ,

11 12 v ktorom R a R majú vyššie uvedené významy;

l) zlúčeniny so všeobecnými vzorcami I elebo III, v ktorých R a/alebo R znamenajú N-substituovaný aminoalkylový zvyšok, sa vyrobia s výhodou, katalytickou hydrogenizáciou zlúčenín so všeobecnými vzorcami I alebo III, v kto1 2 rých R a/alebo R znamenajú kyanoalkylový zvyšok alebo azidoalkylový zvyšok;

m) zlúčeniny so všeobecnými vzorcami I alebo III, v

1 2 ktorých R a/alebo R znamenajú amidínalkylový zvyšok, sa dajú vyrobiť aj pomocou známych metód zo zlúčenín so všeobecnými vzorcami I alebo III, v ktorých R a/alebo R znamenajú kyanoalkylový zvyšok alebo karboxyalkylový zvyšok;

n) N-nesubstituované aminoalkylové skupiny a/alebo 2

R v zlúčeninách so všeobecnými vzorcami I alebo III sa môžu katalyzovať alebo acylovať pomocou známych metód, pomocou 1,1 - tiokarbonyldiimidazolu v izotiokyanátoalkylových skupinách, pomocou 3,5-dimetyl-N -nitro-l-pyrazol-l-karboxamidu v (2-nitroguanidino)alkylových skupinách a poprípade

- 70 podľa óalších známych metód sa môžu previesť na iné funkčné modifikácie nesubstituovanej aminoalkylovéj skupiny;

1 2

o) hydroxyalkylové skupiny R a/alebo R v zlúčeninách so všeobecnými vzorcami I alebo III sa môžu funkčne modifikovať pomocou známych metód, napríklad acyláciou na acyloxyalkylové skupiny, na halogénalkylové skupiny alebo reakciou s chloridmi arylsulfónovej kyseliny na arylsulfonyloxy alkylové skupiny;

p) arylsulfonyloxyalkylové skupiny a alkylsulfonyloxy1*2 alkylové skupiny R a/alebo R v zlúčeninách so všeobecnými vzorcami I alebo III sa môžu previesť pomocou známych spôsobov reakciou s káliumkyanidom na kyanoalkýlové skupiny, reakciou s natriumazidom na azidoalkylové skupiny, reakciou s amínmi na aminoalkylové skupiny alebo reakciou s tiomočovinou na amidinotioalkylové skupiny;

1 2

q) alkyltioalkylové skupiny R a/alebo R v zlúčeninách so všeobecnými vzorcami I alebo III sa môžu oxidovať na alkylsulfinylalkylové skupiny alebo alkylsulfonylalkylové skupiny; alebo aj

1 2

C) ako to je popísané pre zvyšky R a/alebo R v zlúčeninách so všeobecnými vzorcami I alebo III, zvyšky R^ až R^^ v zlúčeninách so všeobecnými vzorcami I alebo III sa môžu funkčne modifikovať, pričom

a) zvyšky R^ až R^, ktoré znamenajú nitroskupinu, sa môžu redukovať pomocou známych metód na zvyšky R^ až R¹^, ktoré znamenajú amíny;

b) zvyšky R^ až R¹^, ktoré znamenajú metoxyskupinu, sa môžu previesť éterovým štiepením, alebo zvyšky R^ až R^, ktoré znamenajú benzyloxyskupinu katalytickou hydrogenizá- 71 ciou na zvyšky až R¹⁰, ktoré znamenajú hydroxyskupinu;

c) zvyšky R^ až R¹⁰, ktoré znamenajú hydroxyskupinu, sa môžu potom opäť alkylovať, acylovať alebo aminoalkylovať;

d) zvyšky R^ až R^^, ktoré znamenajú aminoskupinu, sa môžu alkylovať alebo acylovať;

e) zvyšky R^ až R^, ktoré znamenajú alkyltioskupinu, sa môžu oxidovať na zvyšky R^ až R^^, ktoré znamenajú alkylsulf inylalebo alkylsulfonyl; alebo aj

f) zlúčeniny so všeobecnými vzorcami I alebo III, v ktorých jeden alebo dva zvyšky R^ až znamenajú C^_^-alkyl, C^_^-acyl, chlór, bróm alebo nitroskupinu, sa môžu vyrobiť podľa známych metód elektrofilnou aromatickou substitúciou zo zlúčenín so všeobecnými vzorcami I alebo III, v ktorých dotyčné zvyšky R^ až znamenajú vodík.
15. Liečivo obsahujúce zlúčeniny so všeobecným vzorcom I podľa nárokov 2 až 13 okrem obvyklých pomocných látok a prísad.
16. Použitie indolokarbazolimidov so všeobecným vzorcom I na výrobu liečiv na liečenie a/alebo prevenciu rakoviny, vírusových chorôb, napríklad infekcií HIV, srdcových a ciev nych chorôb, ako napríklad vysokého krvného tlaku, trombóz, porúch srdcového rytmu, aterosklerózy, bronchópulmonálnych chorôb, degeneratívnych chorôb centrálneho nervového systému, napríklad Alzheimerovej choroby, zápalových chorôb, napríklad reumatizmu, artritídy, chorôb imunitného systému, napríklad alergií, ako aj lupienky alebo pre použitie ako imunosupresívum.