HUT71102A - Indolocarbazol-imides process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Indolocarbazol-imides process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HUT71102A
HUT71102A HU9403419A HU9403419A HUT71102A HU T71102 A HUT71102 A HU T71102A HU 9403419 A HU9403419 A HU 9403419A HU 9403419 A HU9403419 A HU 9403419A HU T71102 A HUT71102 A HU T71102A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
dioxo
tetrahydro
indolo
formula
Prior art date
Application number
HU9403419A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403419D0 (en
Inventor
Hubert Barth
Claus Rudolph
Julian Aranda
Johannes Hartenstein
Christoph Schaechtele
Juergen Kleinschroth
Hans Betche
Original Assignee
Goedecke Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Goedecke Ag filed Critical Goedecke Ag
Publication of HU9403419D0 publication Critical patent/HU9403419D0/hu
Publication of HUT71102A publication Critical patent/HUT71102A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya az /1/ általános képletű indolokarbazol-imidek - ahol r! és azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenilvagy alkinilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos epoxi-alkil-csoport, szubsztitu?álatlan vagy szubsztituált, legfeljebb 12 szénatomos aril- vagy aralkilcsoport, cianocsoport, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos ciano-alkil-, ciano-alkenil-, ciano-alkinil-, diciano-alkil-, diciano-alkenil-, azido-alkil-, azido-alkenil-, halogén-alkil-, di- vagy trihalogén-alkil-, halogén-hidroxi-alkil-, hidroxi-alkil-, acil-oxi-alkil-, dihidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, alkil-tio-alkil-, alkil-szulfinil-alkil-, alkil-szulfonil-alkil-, ciano-alkoxi-alkil-, ciano-alkil-tio-alkil-, izociano-alkil-, karboxi-alkil-, amidino-alkil-, amidino-tio-alkil-, /2-nitro-guanidino/-alkil-, cianáto-alkil-, izocianáto-alkil-, tiocianáto-alkil-, izotiocianáto-alkil-csoport, legfeljebb 12 szénatomos aril-
-szulfonil-oxi-alkil- vagy alkil-szulfonil-oxi-alkíl-csoport; egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 12 szénatomos amino-alkil-csoport, amely a nitrogénatomon szubsztituálatlan, vagy benzil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport mono-, di- vagy triszubsztituálja, vagy a nitrogénatom két szubsztituense-. a nitrogénatommal együtt, vagy a nitrogénatom egy szubsztituense és az alkillánc egy szubsztituense a nitrogénatommal együtt 3-6 szénatomos heterociklusos gyűrűt alkot, amely oxigén-, kén- és/vagy további nitrogénatomokat tartalmazhat és
1-4 szénatomos alkilcsoportok szubsztituálhatják, és az alkilláncot magát további 1-4 szénatomos alkilcsoportok, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport helyettesíthetik; legfeljebb 6 szénatomos acil-amino-alkil-csoport, legfeljebb 7 szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-csoport, /1/ általános képletű csoport - ahol n = 1, 2 vagy 3 és z 12 λ*
R és R azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
1-4 szénatomos acilcsoport; vagy
R·1- és R2 együtt 2-4 szénatomos alkiléncsoportot képez, amelyet adott esetben hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy szubsztituálatlan vagy benzilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport helyettesíthet, és
O IQ
- R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, benzil-oxi-, 1-4 szénatomos acilcsoport, halogénatom, nitro-, hidroxil-, acil-oxi-, trifluor-metil- vagy aminocsoport, amely szubsztituálatlan, vagy benzilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált; legfeljebb 12 szénatomos amino-alkil- vagy amino-alkoxi-csoport, amelyek a nitrogénatomon szubsztituálatlanok, vagy benzil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal monovagy diszubsztituáltak; legfeljebb 4 szén-
atomos hidroxi--alkil-csoport, karboxilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos acil-amino-csoport, legfeljebb 4 szénatomos halogén-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoport, szulfo-, karbamoil-, mono- és di-/l-4 szénatomos alkil/-karbamoil-, cianocsoport, vagy két szomszédos csoport együtt metilén-dioxi-csoportot alkot; azzal a feltétellel, hogy ha R·^ és egyidejűleg hidroxilcsoportot jelent, a többi R1· - csoport közül nem mindegyik jelent hidrogénatomot, valamint e vegyületek farmakológiailag elfogadható sóinak felhasználása rák, vírusos megbetegedések /például HlV-fertőzések/, szív- és érrendszeri betegségek /például magas vérnyomás, trombózis, szívritmuszavarok, ateroszklerózis/, hörgő- és tüdőbetegségek, a központi idegrendszer elfajulásos betegségei /például Alzheimer-kór/, gyulladásos betegségek /például reuma, arthritis/, az immunrendszer betegségei /például allergiák/, valamint pikkelysömör kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, vagy immunszuppresz szív szerként való felhasználásra.
Előnyben részesítjük azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, ahol • ·
1/2 /
R és R azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó, 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport, egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomos ciano-alkil-, ciano-alkenil-, azido-alkil-, azido-alkenil-, klór-alkil-, bróm-alkil-, fluor-alkil-, klór-hidroxi-alkil-, hidroxi-alkil-, acetoxi-alkil-, dihidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, alkil-tio-alkil-, ciano-alkoxi-alkil-, izociano-alkil-, karboxi-alkil-, amidino-alkil-, amidino-tio-alkil- vagy /2-nitro-guanidino/-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó, legfeljebb 12 szénatomos amino-alkil-csoport, amely a nitrogénatomon szubsztituálatlan, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport mono-, di- vagy triszubsztituálja, vagy a nitrogénatom két szubsztituense a nitrogénatommal együtt, vagy a nitrogénatom egy szubsztituense és az alkillánc egy szubsztituense a nitrogénatommal együtt 3-6 szénatomos heterociklusos gyűrűt alkot, amely oxigén-, kén- és/vagy további nitrogénatomokat is tartalmazhat, és az alkilláncot további 1-4 szénatomos alkilcsoportok, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport helyettesíthetik;
legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-karbonil
-csoport, /1/ általános képletű csoport ahol n = 1,
R11 és r! és R2 együtt vagy 3 és
R12 azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek - , vagy
2-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, amelyet hidroxilcsoport szub sztituálhat, és
R^ - rIQ jelentése a fenti
Különösen előnyösek azok az /1/ általános képletü vegyületek, ahol
2
R és R azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó, 1-4 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy el ágazó, legfeljebb 6 szénatomos ciano
-alkil-, azido-alkil-, hidroxi-alkil-, dihidroxi-alkil-, klór-hidroxi-alkil-, ciano-alkoxi-alkil-, izociano-alkil-, aminido-alkil- vagy amidino-tio-alkil *
• · ·
-csoport; szubsztituálatlan vagy szubsztituált, legfeljebb 12 szénatomos amino-alkil-csoportok, mint szubsztituálatlan amino-alkil-csoportok, különösen 2-amino-etil-, 3-amino-propil-, 4-amino-butil-, 5-amino-pentil-, l-amino-2-propil-, Ν,Ν-dialkil-amino-alkil- vagy N,N-alkil-benzil-amino-alkil-csoportok a nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilszubsztituensekkel és az alkilláncban
1- 4 szénatommal, ahol az alkilláncokat további 1-4 szénatomos alkilcsoportok, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport helyettesítheti, különösen
2- dimetil-amino-etil-, 3-dimetil-amino-1-propil-, 3-dimetil-amino-2-propil-,
3- dietil-amino-l-propil-, 3-metil-amino-1-propil-, 3-izopropil-amino-l-propil-,
3-diizopropil-amino-l-propil-, 3-etil-amino-l-propil-, 2-dietil-amino-etil-, 2-/N-benzil-N-metil-amino/-etil-, 3-/N-benzil-N-metil-amino/-propil-, 3-dietil-amino-2-hidroxi-l-propil-, 3-dietil-amino-2-metoxi-l-propil-, 3-metil-amino-2-hidroxi-propil-, 3-etil
-amino-2-hidroxi-l-propil-, 3-izopropil-amino-2-hidroxi-l-propil-, 3-diizopropil-amino-2-hidroxi-l-propil-, 4-dimetil-amino-3-hidroxi-l-butil-, 3-dimetil-amino-2-metoxi-1-propil-, 3-dimetil-amino-2-hidroxi-l-propil- vagy 2-piperidino-etil-, 3-piperidino-propil-,
2-pírrólidino-etil-, 3-pirrolidino-propil-, 3-pix,rolidino-2-hidroxi-l-propil-, 2-morfolino-etil-, 3-morfolino-propil-, 3-morfolino-2-hidroxi-l-propil-, pirrolidin-2-il-metil- és N-metil-pirrolidin-2-il-metil-csoport, /1/ általános képletű csoport, ahol n = 1, 2 vagy 3 és
12
R és R azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy z 2
R és R együtt 2-4 szénatomos alkiléncsoportot alkot, amelyet adott esetben hidroxilcsoport helyettesíthet, és
10
R - R egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, formil-, acetil-, propionilcsoportot, klór-, brómatomot,
- 10 nitro-, hidroxil-, acetoxi-, trifluor-metil-, amino-, metil-amino-, dimetil-amino-, amino-metil-, amino-etil-, dimetil-amino-metil-, dimetil-amino-etil-,
3- dimetil-ainino-propoxi-, hidroxi-metil-, hidroxi-etil-, acetamido-, dimetil- vagy aietil-karbamoil-, cianocsoportot jelent, vagy két szomszédos csoport együtt metilén-dioxi-csoportot képez.
Egészen különösen előnyösek azok az /1/ általános képletű vegyületek, ahol ι ο
R és R azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, metil-, etil-, ciano-metil-,
2- ciano-etil-, 3-ciano-propil-, 3-ciano-2-propil-, 2-azido-etil-, 3-azido-propil-,
2,3-dihidroxi-propil-, 3-klór-2-hidroxi-1-propil-, 3-amino-propil-, 3-dimetil-amino-propil-, 3-trimetil-ammonio-propil-,
4- amino-butil-, 5-amino-pentil-, epoxi-metil-, 3-metil-amino-propil-, 3-etil-amino-propil-, 3-izopropil-amino-propil-,
3- diizopropil-amino-propil-, 3-metil-amino-2-hidroxi-l-propil-, 3-etil-amino-2-hidroxi-l-propil-, 3-izopropil-amino-2-hidroxi-l-propil-, 3-dimetil-amino-
- 11 -2-hidroxi-l-propil-, 3-dietil-amino-2-hidroxi-l-propil-, 3-diizopropil-2-hidroxi-l-propil-, 3-pirrolidino-2-hidroxi-l-propil-csoport vagy
-/CHg/gCOIíHg csoport és
10
R - R egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil-, metoxi-, n-propoxicsoportot, klór-, brómatomot, nitro-, hidroxi-, aminocsoportot jelent, vagy két szomszédos csoport együtt metilén-dioxi-csoportot alkot, z 10 azzal a feltétellel, hogy ha R és R egyidejűleg hidroxilcsoportot jelentenek, a többi r1 - r!° csoport közül nem mindegyik jelent hidrogénatomot.
Különösen előnyösek azok az /1/ általános képletű
1,2 1 vegyületek, ahol R és R jelentése a fenti, de az R vagy p
R csoportok közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő
10 jelentésű, és R - R jelentése megadott.
Azok az /1/ általános képletű vegyületek, amelyek az R1 - R10 csoportokban királis centrumot tartalmaznak, sztereozimer keverékek vagy enantiomerek formájában használhatók. Az enantiomerek a sztereoizomerek optikai elválasztására használatos eljárásokkal állíthatók elő.
Az /1/ általános képletű bázikus vegyületeket, « · ·
- 12 amelyek az R·^ - β^θ csoportok közül legalább az egyiken bázikus centrumot tartalmaznak, tisztítás céljából és galénuszi okokból előnyösen kristályos, farmakológiailag elfogadható sókká alakítjuk át. A sókat szokásos módon úgy állítjuk elő, hogy a bázisokat megfelelő szervetlen vagy szerves savakkal semlegesítjük. Savakként például hidrogén-klorid, kénsav, foszforsav, hidrogén-bromid, ecetsav, borkősav, tejsav, citromsav, almasav,szalicilsav, aszkorbinsav, malonsav, fumársav, oxálsav vagy borostyánkősav jön tekintetbe.A savaddiciós sókat általában önmagában ismert módon állítjuk elő úgy, hogy a szabad bázist vagy oldatát a megfelelő savval vagy oldatával keverjük össze szerves oldószerben, például rövidszénláncu alkoholban, mint metanolban, etanolban vagy 2-propanolban, vagy rövidszénláncu ketonban, mint acetonban vagy 2-butanonban, vagy éterben, mint dietil-éterben, diizopropil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban.
A vegyületek a mindenkori alkalmas készítményben enterálisan vagy parenterálisan adagolhatok, 1 - 500 mg/kg, előnyösen 1-50 mg/kg dózisokban.
A találmány szerinti /1/ általános képletű vegyületek^olyékony vagy szilárd formában orálisan vagy parenterálisan adhatók be. Injekciós oldatként mindenekelőtt vizet használunk, amely az injekciós oldatok szokásos adalékait, mint stabilizáló, oldódást elősegítő szert vagy puffért tartalmazhat.
»· · · • · · ·
Ilyen adalékanyag például a tartarát- és citrátpuffer, etanol, komplexképzők /mint etilén-diamin-tetracetsav és nem mérgező sói/, valamint nagy molekulájú polimerek /mint folyékony oilietilénoxid/ a viszkozitás szabályozása céljából. Szilárd hordozó például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagy diszperzitásu kovasavak, nagy molekulájú zsírsavak /mint sztearinsav/, zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagy molekulájú polimerek /mint polietilénglikol/; az orálisan alkalmazandó készítmények kívánt esetben további ízesítő és/vagy édesítő anyagokat tartalmazhatnak.
A találmány tárgyát továbbá uj /1/ általános képletű indolokarbazol-imidek képezik, amelyekben jelentése a fenti, azzal a kikötéssel, hogy /1./ az Ip· - csoportok közül egyidejűleg nem jelenthet mindegyik hidrogénatomot és /2./ minden további csoport nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot, ha /a/ R^ jelentése 3-dimetil-amino-propil-csoport, vagy ha /b/ R és R egyidejűleg klóratomot, hidroxil- vagy metoxicsoportot jelent, vagy ha /c/ Rn és/vagy R jelentése klóratom, hidroxil- vagy metoxi-
8 csoport, vagy ha /d/ R és/vagy R metil-, metoxi-, benzil-oxi-csoportot, klór-, bróm- vagy fluoratomot jelent.
Egészen különösen előnyösek azok az /1/ általános képletű vegyületek, ahol • 9 » ♦ 9 • · » ·
- 14 Ί Ο
R és R azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, metil-, etil-, ciano-metil-, 2-ciano-etil-, 3-ciano-propil-,
3-ciano-2-propil-, 2-azido-etil-, 3-azido-propil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 3-klór-2-hidroxi-l-propil-, 3-amino-propil-, 3-dimetil-amino-propil-, 3-trimetil-ammonio-propil-, 4-amino-butil-,
5-amino-pentil-, epoxi-metil-, 2-epoxi-etil-, 3-metil-amino-propil-, 3-etil-amino-propil-, 3-izopropil-amino-propil-, 3-diizopropil-aniino-propil-, 3-nietil-amino-2-hidroxi-l-propil-, 3-etil-amino-2-hidroxi-l-propil-, 3-izopropil-amino-2-hidroxi-l-propil-, 3-dimetil-amino-2-hiaroxi-l-propil-, 3-dietil-amino-2-hidroxi-l-propil-, 3-diizopropil-amino-2-hidroxi-l-propil-, 3-pirrolidino~2-hidroxi-l-propil-csoport vagy -/CHg/gCONH képletű csoport, és
10
Rr - R egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil-, metoxi-, n-propoxicsoportot, klór-, brómatomot, nitro-, hidroxil-, aminocsoportot jelent, vagy két szomszédos csoport metilén-dioxi-csoportot képez.
ΓΧΊ «♦ · · «· • · · » · · • ♦♦ * ···* * « * · ♦ ·4 · ·« • ·» ·> > * ««
- 15 Különlegesen előnyösek azok az /1/ általános
Ί2 képletű vegyületek, ahol R és R jelentése a fenti, de az
1p
Rx és ά csoport közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és R^ - R jelentése a fenti.
Azok az /1/ általános képletű vegyületek, amelyek az R^ - rIQ csoportokban királis centrumot tartalmaznak, sztereoizomer keverékként vagy enantiomerek formájában használhatók. Az enantiomerek sztereoizomerek optikai elválasztására használt szokásos eljárások szerint állíthatók elő.
Az /1/ általános képletű vegyületek a szubsztitúciótól függően hatásosan gátolják a protein kináz C-t vagy a myosin-light-chain kinase”-t. Ezért alkalmasak rák, vírusos megbetegedések /például HIV-fertőzések/, szív- érrendszeri betegségek /mint például magas vérnyomás, trombózis, szívritmuszavarok, ateroszklerózis/, bronchopulmonális betegségek, a központi idegrendszer degenerativ betegségei /például Alzheimer-kór/, gyulladásos betegségek /például reuma, arthritis/, az immunrendszer betegségei /például allergiák/, valamint pszoriázis kezelésére és/vagy megelőzésére. Ezért e vegyületek immunszuppresszív szerekként alkalmazhatók.
Az /1/ általános képletű vegyületek a szubsztitúciótól függően az alább leirt eljárások egyikével állíthatók elő:
A/ Ismert /11/ általános képletű biszindolil-maleimidek - ahol « *
- 16 R1 _ R10 a fentebb megadott szubsztituensek egyike és hidrogénatomot, metilcsoportot vagy könnyen lehasitható Z védőcsoportot jelent /Tetrahedron 44. 2387, 1988; Angew. Ghem. 92, 463, 1990; EP 328026; Tetrahedron Lett. J31, 5201, 1990; EP 397060; P 3914764.9 számú német szabadalmi bejelentés/ - , vagy az irodalomból ismert módon előállított uj biszindolil-maleimidek oxidativ ciklizálás utján /1/ ill. /111/ általános képletű vegyületekké alakíthatók át.
Az olyan /111/ általános képletű vegyületeket, ahol R és/vagy R szubsztituálatlan, N-monoszubsztituált vagy Ν,Ν-diszubsztituált 3-amino-2-hidroxi-l-propil-csoportot vagy 4-amino-3-hidroxi-l-butil-csoportot jelent, előnyösen /111/ általános képletű vegyületek - ahol a megfelelő R^ p
és/vagy R csoportok epoxi-metil- vagy 2-epoxi-metil-csoportot jelentenek - ammóniával vagy HNRR’ általános képletű aminokkal - ahol
R és R* hidrogénatomot vágy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
R és R’ a nitrogénatommal együtt 3-6 szénatomos, adott esetben oxigén-, kén- és/vagy további nitrogénatomokat is tartalmazó és 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal szubsztituált • · · · ♦ » ·* ««* * * ♦·· ♦
- 17 heterociklusos csoportot jelent történő reagáltatása utján állítjuk elő.
Azokat a /111/ általános képletű vegyületeket, ahol R metilcsoportot jelent, a /11/ általános kepletü ve13 gyületek - ahol R metilcsoportot jelent - /11/ általános képletű vegyületekké - ahol R J hidrogénatomot jelent - való átalakításához hasonlóan /Tetrahedron 44« 2887 /1988// vízben vagy alkoholban kálium-hidroxiddal reagáltatva a megfelelő anhidridekké alakítjuk át, és az utóbbiakat ammóniával, ammónium-acetáttal vagy hexametil-diszilazánnal és metanollal dimetil-formamidban reagáltatva /Tetrahedron Lett. 5201, 1990/ önmagában ismert módon a megfelelő szubsztituálatlan /1/ általános képletű imidekké alakítjuk át.
A /111/ általános képletű vegyületeket, ahol R
Z védőcsoportot /például SEM = 2-/trimetil-szilil/-etoxi-metil-csoportot7 jelent, a Z védőcsoport megfelelő lehasitása utján /SEkI esetében például tetrabutil-ammónium-fluoriddal; J. Org. Chem. 49, 203 /1984// szintén a megfelelő szubsztituálatlan /1/ általános képletű imidekké alakítjuk át.
A /11/ általános képletű biszindolil-maleimidek /1/ általános képletű indolokarbazolokká történő oxidativ ciklizációja elvileg nem uj elj’árás és már alkalmazták isms rt /1/ általános képletű indolokarbazolok szintéziséhez /Angew. Chem. 92, 463, 1980; Tetrahedron Lett. 26, 4015, 1985; Heterocycles 21, 309, 1984; J· Org. Chem. 52, 1177, 1987;
*· 4 · ·4 * · ♦ · » * Α· · · * t «♦· ···« - 18 Tetrahedron 28, 4441, 1987; EP 370236/. A gyürüzárást előnyösen kinonnal, például klór-anilinnal vagy 2,3-diklór-5,6-dicián-p-benzokinonnal /DDQ/ és alkalmas savval, előnyösen p-toluolszulfonsavval, toluolban hevítve hajtjuk végre.
B/ Irodalomból ismert eljárásokkal /Tetrahedron Lett. 2£, 1441, 1983; J. Chem. Soc. 2475, 1990; J. Org. Chem. £4, 824, 1989; Berthel St.J., Gribble G.W., 19th National Meeting, Dallas, Texas, 1989, Abstract 116./ előállított, vagy uj, az irodalomból ismert eljárással vagy az A. eljárással előállított /la/ vagy /Illa/ általános képletű indolokarbazolok - ahol R és R hidrogénatomot jelent - szubsztitúciója utján, például az egyik vagy mindkét indol-nitrogénatom /IV/ általános képletű vegyülettel - ahol
R1^ azonos R1 és R2 egy megadott jelentésével és
Σ alkalmas távozó csoportot, mint klór-, bróm-, jódatomot vagy tozilcsoportot jelent történő alkilezése utján, indolok ill. karbazolok alkilezésére alkalmas, ismert reakciókörülmények között /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületeket kapunk.
Az indol nitrogénatomján monoszubsztituált vegyületek,: ahol R vagy R hidrogénatomot jelent, a B. eljárás szerint további szubsztitúció utján az indol-nitrogénatomon diszubsztituált /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületekké alakíthatók át, melyekben R és R eltérő jelentésüek.
A B. eljárás szerinti /111/ általános képletű ·· < * • · · » • · · · « • ··♦· 4«· ···♦ · ·
- 19 vegyületeket az A. eljárásban leirt módon végül /1/ általános képletű vegyületekké alakítjuk át.
A B. eljárás szerinti /1/ vagy /111/ általános
2 képletű vegyületeket, ahol R és/vagy R 2-ciano-etil-, 3-ciano-2-propil-, legfeljebb 7 szénatomos 2-alkoxi-karbonilvagy 2-karbamoil-etil-csoportot jelent, előnyösen az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületek - ahol R és/vagy R hidrogénatomot jelent - és az /V/ általános képletű aktivált olefinek - ahol
R^5 hidrogénatomot vagy metilcsoportot és r16 cianocsoportot, vagy
R J hidrogénatomot és
R legfeljebb 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot vagy CONí^ csoportot jelent bázis-katalizálta Michael-addiciója utján állítjuk elő. Különösen alkalmas bázis az l,8-diaza-biciklo/!?.47undec-7-én /DBU/; oldószerként előnyösen acetonitrilt vagy dimetil-formamidot alkalmazunk.
A B. eljárás szerinti /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületek, ahol R és/vagy R N,N-diszubsztituált 3-amino-2-hidroxi-l-propil-csoportot jelent, /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületek - ahol R és/vagy R hidrogénatomot jelent - 1,1-diszubsztituált 3-hidroxi-azetidinium-halogenidekkel /J. Org. Chem. 523, 1968/ történő alkilezésével állíthatók elő.
·· · • · · *· • · ···· <*«·· · ·♦·· · · ··
- 20 A B. eljárás szerinti /1/ vagy /111/ általános
2 képletű vegyületeket, ahol R és R együtt /VI/ általános képletű szubsztituált propiléncsoportot alkot, amelyben R jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy szubsztituálatlan, vagy benzilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, /la/ vagy /Illa/ általános képletű vegyületek - ahol R^ és R hidrogénatomot jelent - 2 ekvivalens bázissal és epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel való reagáltatása utján állítjuk elő, és a közvetlenül képződő hidroxi-szubsztituált propiléncsoportok ismert eljárásokkal 1-4 szénatomos alkoxi- vagy amino-szubsztituált propiléncsoportokká alakíthatók át.
Az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületeket, ahol R es R együtt 2-4 szénatomos alkiléncsoportot képez, /la/ vagy /Illa/ általános képletű vegyületek - ahol R^ és R hidrogénatomot jelent - 2 ekvivalens bázissal, például nátrium-hidriddel, és dihalogén-alkánnal, például 1,4-dibróm-butánnal vagy 1,3-dibróm-propánnal történő alkilezésével állítjuk elő.
Az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületek, ahol R és/vagy R metil- vagy etilcsoportot jelent, dimetilvagy dietil-szulfáttal önmagában ismert módon alkilezve is előállithatók.
Az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületek, ahol R és/vagy R cianocsoportot jelent, az /1/ vagy /111/ ff 1 2 általános képletű vegyületekből - ahol R és/vagy R hidrogénatomot jelent - nátrium-hidriddel és fenil-cianáttal dimetil-formamidban történő reagáltatás utján ismert módon állíthatók elő.
Az /1/ és /111/ általános képletű vegyületeknél, melyekbe az R1 és/vagy R2 csoportok egyikét vagy mindkettőt egy /IV/ általános képletű alkilezőszerrel vezettük be a B.
Íz 2 eljárás szerint, a bevitt R es/vagy R csoportok a szerves kémia szokásos eljárásaival, például hidrolízissel, éterhasítással, amidképzéssel vagy redukcióval /például HoubenWeyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag,
Ί 2
Stuttgart, 1966/ úgy módosíthatók, hogy R és R csoportjaik jelentése megváltozik. így például az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületek, ahol R és/vagy R karboxi-alkil-csoportot jelent, előnyösen savas vagy lúgos hidrolízissel olyan /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületekké alakíthatók át, ahol R és/vagy R alkoxi-karbonil-alkil-csoportot jelent.
Az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületek, ahol R és/vagy R hidroxi-alkil-csoportot jelent, az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületek - ahol R és/vagy R jelentése halogén-alkil-csoport - hidrolízise, vagy az /1/ vagy /Hl/ általános képletű vegyületek - ahol R és /vagy R alkoxi-alkil-csoportot jelent - éterhasitása, vagy az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületek - ahol R és/vagy R hidrogénatomot jelent - alkilén-oxiddal, például propilén22
-oxiddal történő reagáltatása utján is előállithatók.
Az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületeket, ahol R és/vagy R /1/ általános képletű csoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületeket, ahol R és/vagy R alkoxi-karbonil-alkil-csoportot jelent, HNR^^R·1·2 általános képletű aminokkal - ahol R^ és R jelentése a fenti - reagáltatjuk.
Az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületeket, ο
ahol R és/vagy R Ii-szubsztituálatlan amino-alkil-csoportot jelent, előnyösen az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyüle1 2 tek - ahol R és/vagy R jelentése ciano-alkil- vagy azido-alkil-csoport - katalitikus hidrogénezése utján állítjuk elő. Ciano-alkil-csoportok esetében katalizátorként előnyösen Raney-nikkelt, azido-alkil-csoportnál előnyösen Pd/C katalizátort alkalmazunk.
Az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületeket, ahol R és/vagy R amidino-alkil-csoportot jelent, ismert eljárásokkal az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületekből is - ahol R és/vagy R jelentése ciano-alkil- vagy karboxi-alkil-csoport - előállíthatjuk.
Az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületekben, ahol R és/vagy R N-szubsztituálatlan amino-alkil-csoportot jelent, e csoportok ismert eljárásokkal alkilezhetők vagy acilezhetők, igy ljl’-tiokarbonil-diimidazol segítségével o
izotiocianáto-alkil-csoportokká, 3,5-d.imetil-N -nitro-1- 23 -pirazol-l-karboxamid segítségével /2-nitro-guanidino/-alkil-csoportokká, és adott esetben további ismert módszerekkel egy szubsztituálatlan amino-alkil-csoport más funkcionális módosulataivá alakíthatók át.
Az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületekben, ahol R és/vagy R hidroxi-alkil-csoportot jelent, e csoportok ismert eljárásokkal funkcionálisan módosíthatók, például acilezéssel acil-oxi-alkil-csoportokká, halogén-alkil-csoportokká, vagy aril-szulfonsavkloridokkal reagálta tva aril-szulfonil-oxi-alkil-csoportokká.
Az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületekben, ahol R és/vagy R aril-szulfonil-oxi-alkil- es alkil-szulfonil-oxi-alkil-csoportot jelent, e csoportok ismert módon kálium-cianiddal reagáltatva ciano-alkil-csoportokká, nátrium-aziddal reagáltatva azido-alkil-csoportokká, aminokkal reagáltatva amino-alkil-csoportokká, vagy tiokarbamiddal reagáltatva amidino-tio-alkil-csoportokká alakíthatók át.
Az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületekben, ahol R és/vagy R alkil-tio-alkil-csoportot jelent, e csoportok alkil-szulfinil-alkil- vagy alkil-szulfonil-alkil-csoportokká oxidálhatok.
Az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületekben az R és/vagy R csoportok további módosításai ismert eljárásokkal hajthatók végre.
Az /1/ vagy /III/ általános képletű vegyületekben
- 24 1 2 az R és/vagy R csoportokhoz hasonlóan kívánt esetben az
310
R-, - R csoportok funkcionális módosítása is lehetséges.
z- 310 így például a nitrocsoportot jelentő R - R szubsztituensek ismert eljárásokkal aminocsoportot jelentő
310
R^ - R szubsztituensekké redukálhatok.
„3 10
Éppen igy a metoxicsoportot jelentő R - R szubsztituensek éterhasitás utján, például bór-tribromiddal vagy piridinium-hidrokloriddal, vagy a benzil-oxi-csoportot jelentő R - R csoportok katalitikus hidrogénezéssel hid310 roxilcsoportot jelentő Rt - R szubsztituensekké alakíthatók át.
310
A hidroxilcsoportot jelentő ív - R csoportok végül újból alkilezhetők, acilezhetők vagy aminoalkilezhetők.
310
Az aminocsoportot jelentő R - R szubsztituensek szintén alkilezhetők vagy acilezhetők.
310
Az alkil-tio-csoportot jelentő R - R szubsztituensek ismert módon alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoportot jelentő R^ - R szubsztituensekké oxidálhatok.
Az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületek,
10 melyekben az R - R szubsztituensek közül egy vagy kettő
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos acilcsoportot, klór-, brómatomot vagy nitrocsoportot jelent, ismert elektrofil aromás szubsztitúcióval olyan /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületekből állíthatók elő, amelyekben a szóban forgó R·^ R10 csoportok hidrogénatomot jelentenek.
A technika állása:
1/ Ismertek olyan /1/ általános képletű imidek, ahol r! és hidrogénatomot jelent /EP 269025, /IV/ általános képletű vegyületek; J. Org. Chem. 54, 824, 1989; Angew. Chem. 92, 463, 1980; Tetrahedron Lett. 1441, 1983; Berthel St. J., Gribble G.W., 19th ÁCS National Meeting, Dallas, Texas, 1989, 116. Abstract/. Eddig nem Írták le e vegyületek farmakológiai vagy protein kinázt bénító hatását.
2/ Ismertek továbbá mikrobiálig eredetű vagy félszintetikus indolo-karbazol-N- vagy -Ν,Ν’-glikozidok, melyeknek főként tumorgátló hatását Írták le és aglikonjuk az /1/ általános képlettel adható meg. E közleményekből azonban nem tűnik ki, hogy az indolokarbazol glikozidok aglikonja, ill. a bejelentésünkben leirt szintetikus származékok rendelkeznie farmakológiai hatásokkal /például U.S. 4,552,842;
U.S. 4,524,145; EP 269025; EP 388962; EP 450327; EP 445736; JP 024571 és WO 8907-105-A; J6 3295-589-A; WO 8807-045-A/.
Farmakológiailag hatásosnak leirt, egy az indolokarbazol-glikozidokkal rokon egyedi vegyületet az EP 410389 számú szabadalmi bejelentésben ismertetnek.
3/ A tudomány jelenlegi állása alapján meglepőnek kell tekinteni, hogy a találmány szerinti /1/ általános képletű vegyületek hatásosan gátolják a protein kinázokat /PK/, különösen a protein kináz C-t /PKC/ és/vagy a myosin-light-chain-kinase”-t /MLCK/. Az irodalomból /Bio/Technology 8,
732-735 /199O/_7 ismeretes, hogy N-glikozidos indolokarbazol-iraidek, mint Rebeccamycin vagy AT 2433 - ellentétben a staurosporin protein kinázokkal - nem gátolnak. A szerzők ebből arra következtetnek, hogy a cukorrész szerkezete döntő a protein kinázt gátló aktivitás szempontjából /fenti idézet, 734. oldal, 1. bekezdés/. A szakmabeliek ezen előitéleteiből kiindulva a szakembernek azt is el kellett volna fogadnia, hogy csak a staurosporin-tipusu, N-glikozidos indolokarbazolok jelentenének alkalmas kiindulópontot hatásos és szelektív protein kináz-bénitók kifejlesztéséhez. Ilyen származékok szintetikus előállításának kudarca ténylegesen azokra a hiányzó módszerekre vezethető vissza, amelyek az indolokarbazolrendszer és a glikozidrész összekapcsolásához szükségesek. A staurosporin totálszintézisét még nem valósították meg! Nem-glikozidos indolokarbazol-imidek azzal a technikai előnynyel rendelkeznének, hogy szintetikusan sokkal könnyebben hozzáférhetők. Kísérletekben nem volt hiány protein kinázokat bénító, nem-glikozidos indolokarbazol-imidek kifejlesztését illetó'en. Az irodalomban azonban arra utalnak /J. Bioi. Chem. 266, 15771-15781 /1991//, hogy biszindolil-maleimidek indolokarbazol-imidekké való oxidatív ciklizálása a gátló aktivitás csökkenésével és a specificitás teljes elvesztésével” jár.
Hogy az /1/ általános képletű találmány szerinti vegyületek a PKC és IviLCK hatásos és részben szelektív bénitóinak bizonyultak, ennél a tényállásnál tehát nem volt várható. Egyébként
- 27 kísérleti rendszerünkben a fenti irodalom /J. Bioi. Chem., idézett hely/ 16. vegyületéről /leírásunk 7a példája/ meglepő módon azt találtuk, hogy hatásos MLCK-bénitóról van szó, amely tekintetbe jön az általunk leirt potenciális gyógyszerhatás szempontjából.
4/ Az EP 388956 számú szabadalmi bejelentésben tumorgátló hatású, mikrobiális utón termelt nem-glikozidos indolokarbazol-imidet /BE-13733C/ Írnak le /”/1/ általános képlet, R3 = R10 = OH, R1 - R2 = R4 - R9 = H_7. Protein kinázokkal szembeni gátló hatás nem ismeretes. A technika állása alapján feltételezhető volt, hogy a tumorgátló hatás, mint Rebeccamycin és hasonló vegyületek esetében, a protein kináz-bénitástól eltérő mechanizmuson át valósul meg. Az /1/ általános képletű vegyületekre leirt tumorgátló hatás miatt e vegyületet az általános igényből kizárják. Ezenfelül a BE-13793C tumorgátló hatással rendelkező N-glikozidjai is ismertek /WO 9118003/.
5/ A rák a sejtnövekedés multifaktoriális szabályozási hibája. A PKC aktiválódását, ill. az enzim túlzott kifejeződését okozatilag felelőssé tették bizonyos daganatok kifejlődéséért. Ilyen daganatok specifikus terápiája céljából szükség van hatásos és szelektív protein kináz C-bénitókra. Ennyiben a találmány szerinti vegyületek a nem-specifikus tumorgátló hatású ismert indolokarbazol-származékokkal szemben előrelépést jelentenek.
6/ Egyes /1/ általános képletű indolokarbazolszármazékokat az EP 328000 és EP 370236 számú szabadalmi bejelentésekben a találmány szerinti vegyületek közbenső termékeként Írják le, de nincsenek adatok a farmakológiai hatásról vagy protein kinázt bénító tulajdonságokról.
Az /1/ általános képletű vegyületek biológiai adatai:
1. Az MLC-kináz enzim /EC 3.6.1.3; könnyű miozinlánc kináza; myosin-light-chain-kinase/ gátlása
Az MLC-kináz fontos kulcsenzim a simaizomtónus szabályozásában /lásd például Adelstein R.S., Eisenberg E., Ann. Rév. Biochem. 49, 921-956 /1980//. Minthogy az enzim aktiválása a simaizom összehúzódásához vezet, várható, hogy az MLCK gátlóanyagai gyengítik a simaizom kontrakciót és in vivő a vérnyomás csökkenését eredményezik. Az utóbbi években már leírták az MLCK egyes gátlóanyagait /Rakanishi S. és munkatársai, J. Bioi. Chem. 263. 6215-6219, 1988 és Mól. Pharmacol. 37, 482-488, 1990/, de egyértelmű vérnyomáscsökkentő hatást eddig nem mutattak ki.
Az MLCK gátlását in vitro enzimpróbában határoztuk meg. Ehhez az MLCK-t Ngai és munkatársai módszerével /Biochem. J. 218, 863-870 /1984// tyukgyomorbol vontuk ki. A könnyű miozinláncot szintén tyukgyomorbol izoláltuk /Hathaway, D.R., Haeberle J.R., Anal. Biochem. 135, 37-43 • *
- 29 /1983//.
Az enzimaktivitást^2P-ral jelölt foszfát beépülése alapján határoztuk meg a következő körülmények között:
200 ul reakciókeverék 50 mM MOPS-NaOH puffért /pH 7,2/, 5 mM IvIgCl2-ot, 100 uM CaCl2-ot, 100 nM kalmodulint, 1 mM DTT-t /ditiotreitol/, 250 uM ATP-t, valamint 20 uM myosin-lightchain”-t tartalmazott. A reakciót 1 nM MLCK hozzáadásával indítottuk el. 30°C-on 20 perces inkubálás után a reakciót triklór-ecetsavval leállítottuk és a próbákat leszűrtük. A radioaktív foszfát beépülését a szűrő Cerenkov-számlálása utján határoztuk meg.
Az 1. táblázat e próba eredményeit mutatja, melyeket a megadott példák vegyületeinek alkalmazásakor kaptunk.
Annak megállapítása céljából, hogy az MLCK szelektív gátlásáról van-e szó, az anyagokat protein kinázok, egyebek mellett a protein kináz C meghatározására szolgáló egyéb enzimpróbákban is vizsgáltuk. A PKC-teszt eredményeit szintén az 1. táblázat tartalmazza. A táblázatban ezenfelül szelektivitási faktorok találhatók, amelyeket az IC^Q-értékek arányainak meghatározása utján számítottunk ki. Ezekből az adatokból kitűnik, hogy mindenekelőtt a 4, 4a, 4b, 5, 7b, 7c, 11c és lld példák vegyületei az MLCK hatásos és szelektív gátlóanyagainak tekinthetők, míg például az 1. példa vegyülete hatásos és szelektív PKC-inhibitor.
« ·
- 30 Az 5, 7c és lld példa vegyületeinél a kináztesztben a hatékonyságon és szelektivitáson kívül dózis-függő antihipertenziv hatás is kimutatható volt. Teszt-modellként elaltatott, spontán hipertenziós patkányt /SHR/ alkalmaztunk. Az MLCK gátlóanyagainak intravénás alkalmazása után 60 perc múlva a közepes artériás vérnyomásnak a 2. táblázatban feltüntetett csökkenése következett be. A szivfrekvencia befolyásolása elhanyagolható volt /lásd a 2. táblázatot/.
1. táblázat
Indolokarbazol-imidek Myosin-Light-Chain-Kinase-t és protein kináz C-t gátló hatása
Példa Protein kinázok gátlása IC50 C-kináz/ IC5Q MLC-kináz aránya
... /o ; uM/
MLC-kináz C-kináz
1 0,2 0,0015 0,008
la 0,055 0,038 0,7
lb 0,049 0,035 0,7
le 0,18 0,019 0,1
ld 0,062 0,035 0,6
le 0,017 0,014 0,8
lg 0,022 0,036 1,6
lh 0,024 0,024 1
lj 0,045 0,500 11,1
lk 0,061 0,44 7,2
U 0,13 0,05 0,4
* * • · * · * • ·· · · · · ·
- 31 1, táblázat /folytatás/
In 0,032 0,020 0,6
lo 0,017 0,0067 0,4
lq 0,032 0,0047 0,15
Ír 0,029 0,017 0,6
Is 0,033 0,024 0,7
lu 0,54 4,7 8,7
lx 0,0072 0,052 7,2
iy 0,0076 0,031 4,1
Íz 0,020 0,026 1,3
2 0,019 0,024 1,3
2a 0,018 0,031 1,7
2b 0,032 0,230 7,2
2c 0,0061 0,014 2,3
2d 0,016 0,038 2,4
2e 0,0057 0,007 1,3
2f 0,010 0,0042 0,4
2g 0,0050 0,040 8
3 0,076 0,190 2,5
4 0,0012 0,039 33
4a 0,0049 0,360 74
4b 0,0015 0,034 23
4c 0,021 0,053 2,5
5 0,0037 0,087 24
6 0,17 0,50 2,9
7 0,040 0,38 9,5
7a 0,052 0,53 10
7b 0,0087 >10/46/ >1149
7c 0,023 >10/22/ ^>435
7d 0,0084 0,025 3,0
7g 0,110 0,042 0,4
8 0,0052 0,059 11,3
10 0,12 0,021 0,2
10a 0,37 0,12 0,3
10b 0,12 0,004 0,033
·♦ ♦ * · * • · · · · · • · · · · ··« • ···«·»·· ·
1. táblázat /folytatás/
11a 0,42 1,9 4
11b 0,060 0,28 4
11c 0,086 4,0 47
lld 0,021 >10/45/ >476
He 0,60 >10/10/ >17
llg 0,37 4,6 12
2. táblázat
MLC-kináz gátlóanyagainak antihipertenziv hatása.
Modell: narkotizált SHR, iv. alkalmazás /középérték + SD/
Példa Dózis, mg/kg Közepes artériás vérnyomás csökkenése, % Szivfrekvencia csökkenése Kísérletek száma
5 1 15 + 5 3 + 3 6
3 23 + 3 7 + 4 5
10 40 + 8 4+3 6
7c 3 10+7 7 + 3 6
10 23 + 2 8+2 6
lld 3 16 + 3 6 + 2 6
10 35 + 5 10 + 3 6
9· ♦ · · « * · · « · · * · · ♦ · ··« « ·»···«·· » •*»r · ♦ ··
- 33 2. In vitro tumorgátló hatás
A proteinkináz C enzim fontos szerepet játszik a sejtnövekedés és differenciálódás szabályozásában. Ennek alapján a PKC gátlását uj terápiás elvnek tekintik a daganatterápiában /Cescher A., Dalé I.L., Anti-Cancer Drug Design £, 93-105, 1989; Grunicke H. és munkatársai, Adv. Enzyme Regulation 28, 201-216, 1989/.
Anyagok tumorgátló hatásának in vitro tesztelésére lehetőséget nyújt a kolónia-próba /Fiebig H.H. és munkatársai, Eur. J. Cancer Clin. Onc. 2£, 937-948 /1987//. E próbához emberi tumorsejteket ”nude /csupasz/ egérbe átoltva tartunk fenn tömör daganat formájában.A próbához egysejt-szuszpenziót állítunk elő, majd a sejteket csészében, lágy agaron szélesztjük. Ilyen körülmények között a tumorsejtek szaporodnak és telepeket képeznek. Tumorgátló vegyületek, például Adriamycin a kolóniaképzést gátolni tudják.
A 2c, 7g és 10 példák vegyületeiről kitűnt, hogy bizonyos meghatározott tumor-típusoknál a daganatsejtek növekedését koncentrációfüggően gátolják. A 3. táblázat ezt az észlelést példaként a 2c példa vegyületén mutatja be.
- 34 3» táblázat
Humán tumorsejtek kolóniaképzésének gátlása a 2c példa szerinti vegyülettel
Kolóniaképződés gátlása /%/ a következő szubsztrát-koncentráclóknál /M/:
Tumor-tipus 10“7 1O-6 10-5 I050
Colon 8 37 94 1,7
Colorektális 1 0 8 62 6,0
Gyomor 1 29 47 99 1,2
Gyomor 2 65 66 77 <0,1
Tüdő /nagy sejtes/
97 100 100 < 0,1
Tüdő /kis sejtes 1/ 82 97 97 <0,1
Melanoma 1 48 81 89 0,12
Melanoma 2 90 99 97 < 0,1
Melanoma 3 38 76 73 0,21
Ovárium 1 40 75 96 0,2
Ovárium 2 5 33 75 2,6
Ovárium 3 74 94 99 <0,1
Pankreász 1 38 44 83 1,5
Prosztata 1 29 99 98 0,2
• · ·♦·
- 35 3. Anti-HIV-hatás
Uj észlelések szerint a protein kináz G résztvesz a látens HIV-virusok reaktiválásában /Kinter A.L.,
J. Virol. 64, 4306-4312 /1990//.
E hipotézis felállításához látens HIV-virussal fertőzött U1 promonocitás sejtvonalat alkalmaztak. Stimulálás nélkül e sejtekben HIV-képződés nem mérhető, de a IMA forbol-észterrel történő 15 perces stimulálás után masszív HIVképződés következik be. Ha a sejteket a HÍA-stimulálás előtt 1 órával a H-7 jelű PKC-gátlóanyaggal inkubálják, majd ezt követően a gátlóanyaggal további 48 órás inkubálást végeznek, a HÍV termelődése teljesen visszaszorítható.
E modellben vizsgáltunk meg néhány bejelentésünkben szereplő PKC-gátlcanyagot. A HIV-képződés mértékeként ELISA-teszt segítségével meghatároztuk a p24 virusfehérjét, vagy egy indikátor-sejt segítségével a szinciciumok /sejtfal nélkül egymásba folyó óriássejtek/ HIV-közvetitette képződését.
Az 1 és 2c példa vegyületénél mindkét tesztmódszerrel kimutatható volt a HIV-elleni hatás. Az eredményeket a 4. táblázatban foglaltuk össze. Kontroll kísérletekben kimutatható volt, hogy a HIV-elleni hatás nem citotoxikus hatáson át valósul meg.
·» · • « · · · ··«« €«·>
···· · · »·
- 36 4« táblázat
Porbol-észter-közvetitette HIV-reaktiválás gátlása PKGgátlóanyagokkal'
HIV-képződés gátlása ic50 /nlví/
Példa -p24-kifejeződés Szincicium-képződés /Középérték + SD; n = 3/ /Középérték; n = 2/
118 + 98 28 c 36 + 15 29 • ··
A következő példák a találmány közelebbi megvilágítására szolgálnak:
1. példa
13-/2-Ciano-etil/-6,7,12,13~tetrahidro-3-metoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirr-olo/3,4-c7karbazol
500 mg /1,18 mmol/ 3-/l-/2-ciano-etil/-5-metoxi-3-indolil7-4-/l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont 50 ml toluolban 225 mg /1,18 mmol/ p-toluolszulfonsav-hidráttal és 315 mg /1,39 mmol/ 2,3-diklór-5,6-dicián-p-benzokinonnal /DDQ/ 30 percen át visszafolyatás közben forralunk. A keveréket lehűtés után vákuumban bepároljuk és a maradékot elkeverjük 100 ml 0,ln nátrium-hidroxid-oldattal. A vizes szuszpenziót • ♦ itt konyhasóval telítjük és 2 x 100 ml tetrahidrofuránnal extraháljuk. A tetrahidrofurános oldatot 2 x 100 ml telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, toluol/aceton 4:1 eleggyel kromatografáljuk. Az R^ = 0,3 frakciót izoláljuk, diizopropil-éterrel eldörzsöljük és a képződött kristályokat leszűrjük. 270 mg /54%/ 13-/2-ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-metoxi-12-metil-5, 7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7piI’rol0/3,4~c7karbazolt kapunk sárga kristályok formájában, amelyek mintegy 260°C-on bomlanak /gázfejlődés/.
A kiindulóanyagként használt 3-/T-/2-ciano-etil/-5-metoxi-3-indolil7-4-/l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont /200°C-on elbomló, sötétsárga amorf por/ az EP 328 026 számú szabadalmi bejelentés szerint l-/2-ciano-etil/-5-metoxi-indolból és l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő.
l-/2-Ciano-etil/-5-metoxi-indolt kvantitatív kitermeléssel bázissal /DBU/ katalizált addíciós reakcióval állítsunk elő akril-nitrilből és 5-metoxi-indolból acetonitrilben.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
la. / 12-/2-Ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3 , 4-c7karbazol; sárga kristályok, amelyek mintegy 200°C-on elbomlanak.
lb. / 12-/2-Ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-metoxi-13~
-metil-5,7“dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/J,4-c7karbazol;
·· « • · · · t · ♦ · * · * ♦·· • ♦♦«· ··«· M »··· ♦ ♦ ··
- 38 sárga kristályok, amelyek kb. 3OO°C-tól bomlanak. A kiindulóanyagként használt 3-/I-/2-ciano-etil/-3-indolil7 -4-/5-metoxi-l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont /halványpiros amorf por; bomláspontja kb. 250-258°0/ az EP 328026 számú szabadalmi bejelentés szerint 1-/2-ciano-etil/-indolból és 5-metoxi-l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő.
le./ 12-/2-Ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dimetoxi-13-iüetil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pii'rolo/5,4-c7karbazol; sárga kristályok, amelyek kb. 270°C-tól bomlanak. A kiindulóanyagként használt 3- ZI -/2-ciano-etil/-5-metoxi-3-indolil/-4-/5-metoxi-l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont /narancspiros amorf por, bomláspontja kb. 255263°C/ az EP 328026 számú szabadalmi bejelentés szerint l-/2-ciano-etil/-5-metoxi-indolból és 5-metoxi-l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő.
ld./ 12-/3-Ciano-2-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pii’rolo/3,4-c7karbazol; sárga kristályok, amelyek kb. 27O°C-tól bomlanak. A kiindulóanyagként használt 3-/l-/3-ciano-2-propil/-3-indolil7-4-/l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont /piros amorf, por, bomláspontja kb. 218-226°C/ az EP 328026 számú szabadalmi bejelentés szerint l-/3-ciano-2-propil/-indolból és l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő. l-/3-Ciano-2-propil/-indolt csekély kitermeléssel bázis- 39 ·· · * • · · · 4 · • · · ♦ * ♦·· ► «*·· ···· · «··» · ··« sál /DBU/ katalizált addíciós reakcióban krotonitrilből és indolból állítunk elő acetonitrilben.
le. / 12-Ciano-metil-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; sárga amorf por, amely kb. 33O°C-tól bomlik. A kiindulóanyagként használt 3-/l-ciano-metil-3-indolil/-4-/l~metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont /piros amorf por/ az EB 328026 számú szabadalmi bejelentés szerint 1-ciano-metil-indolból /J. Am. Chem. Soc. 97, 4098 /1975// és l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő.
lf. / 3-Klór-13-/2-ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3“a7pirrolo/5,4-c7karbazol; 281-286°C-on olvadó sárga amorf por. A kiindulóanyagként használt 3-/5-klór-l-/2-ciano-etil/-3-indolil/-4-/l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont /240-243°C-on olvadó narancsszínű amorf por/ az EB 328026 számú szabadalmi bejelentés szerint 5-klór-l-/2-ciano-etil/-indolból és l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő. 5-Klór-l-/2-ciano-etil/-indolt bázissal /DBU/ katalizált addíciós reakcióban állítunk elő akril-nitrilból és 5-klór-indolból acetonitrilben.
lg. / 12-/3-Ciano-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo^2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; 259-261°Con olvadó sárga kristályok. A kiindulóanyagként használt 3-/T-/3-ciano-propil/-3-indolil7-4-/l-metil-3-indolil/- 40 -lH-pirrol-2,5-diont /sötétpiros amorf por/ az EP 328026 számú szabadalmi bejelentés szerint l-/3-ciano-propil/-indolból és l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő. l-/3-Ciano-propil/-indolt l-/2-ciano-etil/-indolból állítunk elő /l-/J-/4-metil-fenil-szulfonil-oxi/-propil7-indol szintézise a J. Chem. Soc. 2599, 1967 és a J. Am. Chem. Soc. 97., 4095, 1975 szerint, majd kálium-cianiddal dimetil-formarnidban reagáltatva l-/3-cianor -propil/-indolt kapunk/.
lh. / 12-/3-Ciano-propil-6,7,12,13-tetrahidro-3-metoxi-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; 265°C-on elbomló sárga amorf por. A kiindulóanyagként használt 3-/I-/3-ciano-propil/-3-indolil7-4-/5-metoxi-l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont /piros amorf por, bomláspont 275-279°C/ az EP 328026 számú szabadalmi bejelentés szerint l-/3-ciano-propil/-indolból és 5-metoxi-l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő.
li. / 12-/5-/4-Metil-fenil-szulfonil-oxi/-propil7-6,7,12,13~
-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; kb. 195°C felett elbomló sárga amorf por. A kiindulóanyagként használt 3-/I-{ 3-/4-metil-fenil-szulfonil-oxi/-propilJ_7-4-/l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont /piros amorf por/ az EP 328026 számú szabadalmi bejelentés szerint l-/J-/4-metil-fenil-szulfonil-oxi/-propil7-indolból és l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő.
1 j . / 12-/3-üimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-87ρίΐΊ·ο1ο/3,4-c7karbazol; 236-243°C--on olvadó sárga kristályok. Az 1. példa szerint állítjuk elő, de 2 ekvivalens p-toluolszulfonsav-hidrátot és 2 ekvivalens DDQ-t használunk. A kiindulóanyagként használt 3-/I-/3-dimetil-amino-propil/-3-indolil7-4-/l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont az EP 328026 számú szabadalmi bejelentés szerint l-/3-dimetil-amino-propil/-indolból és l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő. Az lj vegyület az li vegyület dimetil-aminnal történő szokásos reagáltatása utján is előállítható.
lk./ 13-/3-Dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-metoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indoloá/2,3“a7pirrolo/3,4-c7karbazol; 240-246°C-on olvadó sárga kristályok. A kiindulóanyagként használt 3-/I-/3-dimetil-amino-propil/-5-metoxi-3-indolil7-4-/l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont az EP 328026 számú szabadalmi bejelentés szerint l-/3“dimetil-amino-propi}./-5-metoxi-indolból /előállítva a Synthesis 29, 1984 közlemény szerint/ és 1-metil-3-indolil-ecetsaból állítjuk elő.
£./ 12-/3-Azido-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/J,4-c7karbazol; 220°C felett bomló sárga kristályok. A kiindulóanyagként használt 3-/I-/3-azido-propil/-3-indolil/-4-/l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont az EP 328026 számú szabati 9 <♦· ·· ♦ · w« • · ·· • · · ·♦ • ····*»·· ···· · ·
- 42 dalmi bejelentés szerint l-/3-bróm-propil/-indolból és l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő. Az 11 vegyület az li vegyület nátrium-aziddal történő reagáltatása utján is előállítható dimetil-formamidban.
lm. / 12-/2-Azido-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-SH-indolo^S!,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; 237-241°C bomláspontu sárga kristályok. A kiindulóanyagként használt 3-/I-/2-azido-etil/-3-indolil7-4-/l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont a 11. példa és az EP 328026 számú szabadalmi bejelentés szerint l-/2-klór-etil/-indolból és l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő.
ln. / 3-Klór-13-/2-ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-9-metoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7piΓrolo/5,4-c7karbazol; 300°C felett olvadó sárga amorf por. A kiindulóanyagként használt 3-/5-klór-l-/2-ciano-etil/-3-indolil/-4-/5-metoxi-l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont az EP 328026 számú szabadalmi bejelentés szerint 5-klór-l-/2-ciano-etil/-indolból és 5-metoxi-l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő.
lo. / 13-/2-Ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-2,3-dimetoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; 293-296°C-on olvadó sárga kristályok. A kiindulóanyagként használt 3-/I-/2-ciano-etil/-5,6-dimetoxi-3-indolil/-4-/l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont az EP 328026 szabadalmi bejelentés szerint l-/2-ciano-etil/-5,6-di• · · · · · » · · ·· ··· * ···«·»«· , ···· · « «4
- 43 metoxi-indolból és l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő. l-/2-Ciano-etil/-5,6-dimetoxi-indolt bázissal katalizált /DBU/ addíciós reakcióban akril-nitrilből és 5,6-dimetoxi-indolból állítunk elő acetonitrilben.
lp. / 13-/2-Ciano-etil/-6,7 »12,13-tetrahidro-12-metil-5,7-dioxo-3-n-propoxi-5H-indolo/-2,3-a7pirrolo/3» 4-c7karbazol; 255-258°C olvadáspontu sárga amorf por.
lq. / 13-/3-Ciano-propil/-6, 7,12,13-tetrahidro-3-metoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/Z,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; mintegy 280-285°C-on elbomló sárga amorf por. A kiindulóanyagként használt 3- zr -/3-ciano-propil/-5-metoxi-3~ -indolil7-4-/l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont az EP 328026 számú szabadalmi bejelentés alapján 1-/3-ciano-propil/-5-metoxi-indolból és l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő. l-/3-Ciano-propil/-5-metoxi-indolt l-/3-ciano-etil/-5-metoxi-indolból állítunk elő az l-/3-ciano-propil/-indolhoz hasonló módon /lásd az lg példát/.
Ír./ 12-/3-Ciano-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dimetoxi-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; mintegy 285-290°C-on elbomló sárga amorf por. A kiindulóanyagként használt 3- -/3-ciano-propil/-5-metoxi-3-indolil7-4-/5-metoxi-l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont az EP 328026 számú szabadalmi bejelentés alapján l-/3-ciano-propil/-5-metoxi-indolból és 5-metoxi-l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő.
- 44 la./ 13-/2-Ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-2,3,9-trimetoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo(/5,4-c7karbazol; mintegy 275°C felett elbomló barna amorf por.
A kiindulóanyagként használt 3~ -/2-ciano-etil/-5,6-dimetoxi-3-indolil7“4-/5-metoxi-l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont az EP 328026 számú szabadalmi bejelentés alapján l-/2-ciano-etil/-5,6-dimetoxi-indolból és 5-metoxi-l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő. l-/2-Ciano-etil/-5,6-dimetoxi-indolt bázissal /DBU/ katalizált addició utján akril-nitrilből és 5,6-dimetoxi-indolból állítunk elő.
lt. / 13-/2-Ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-l-metoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo^2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; 300°C felett olvadó sárga amorf por. A kiindulóanyagként használt 3-/I-/2-ciano-etil/-7-metoxi-3-indolil7-4-/l-metil-3-indolil7-4-/l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont az EP 328026 számú szabadalmi bejelentés alapján l-/2-ciano-etil/-7-nietoxi-indolból és l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő. l-/2-Ciano-etil/-7-metoxi-indolt bázissal /DBU/ katalizált addiciós reakcióban akril-nitrilből és 7-metoxi-indolból állítunk elő acetonitrilben.
lu. / 13-/2-Ciano-etil/-6,7,12,13~tetrahidro-2-metoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/£,3-a7pii'rolo/3»4-c7karbazol; 200°C felett elbomló barna amorf por. A kiindulóanyagként
- 45 használt 3- fi -/2-ciano-etil/-6-metoxi-3-indolil/-4-/l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont az EP 328026 számú szabadalmi bejelentés alapján l-/2-ciano-etil/-6-metoxi-indolból és l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő. l-/2-Ciano-etil/-6-metoxi-indolt bázissal /DBU/ katalizált addiciós reakcióban akril-nitrilből és metoxi-indolból állítunk elő acetonitrilben.
Ív./ 12-/4-Azido-butil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c/karbazol; 186-188°Con olvadó sárga amorf por. A kiindulóanyagként használt 3-/I-/4-azido-butil/-3-indolil7-4-/l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont az EP 328026 számú szabadalmi bejelentés alapján állítjuk elő.
lw. / 12-/5-Azido-pentil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/S,3-a7pirrolo/J,4-c7karbazol; 165-170°C között olvadó sárga amorf por. A kiindulóanyagként használt 3-/I-/5-azido-butil/-3-indolil7-4-/l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont az EP 328026 számú szabadalmi bejelentés szerint állítjuk elő.
lx. / 12-/2-Dimetil-amino-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-
-5,7-dioxo-5H-indolo/S,3-a7pirrolo/J,4-c7karbazol; mintegy 260°C felett elbomló sárga amorf por. Az Íj példa szerint állítjuk elő. A kiindulóanyagként használt 3-/l-/2-dimetil-amino-etil/-3-indolil7-4-/l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont az EP 328026 számú szaba- 46 dalmi bejelentés alapján 1—/2-dimetil-amino-etil/-indolból és l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő.
ly./ 12-/3-Dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-metoxi-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirxOlo/3,4-c7karbazol; 221-227°C-on olvadó sárga amorf por. A kiindulóanyagként használt 3-/I-/2-dimetil-amino-propil/-3-indolil7-4-/5-metoxi-l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont az EP 328026 számú szabadalmi bejelentés szerint l-/3-dimetil-amino-propil/-indolból és 5-metoxi-l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő.
Íz./ 13-/3-Dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-2,3-dimetoxi-12-metil-5,7--dioxo-5H-indoloZ2,3~a7pirrolo/3,4-c7karbazol; 19O-196°C olvadáspontu sárga amorf por. A kiindulóanyagként használt 3-/5,6-dimetoxi-l-/3-dimetil-amino-propil/-3-indolil7-4-/l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont az EP 328026 számú szabadalmi bejelentés szerint 5,6-dimetoxi-l-/3-dimetil-amino-propil/-indolból és l-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő.
laa./ 12-Epoxi-metil-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/J,4-c7karbazol; 142-148°C-on olvadó barna amorf por. A kiindulóanyagként használt 3-/I -epoxi-metil-3-indolil7-4-/l-metil-3-indolil/-lH-pirrol-2,5-diont az EP 328026 számú szabadalmi bejelentésben megadott módon 1-epoxi-metil-indolból és 1-metil-3-indolil-ecetsavból állítjuk elő.
láb./ /+/-12-/3-Klór-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5 ,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/5, 4-c7karbazol; 238-254°C-on olvadó sárga amorf por. Előállítva az laa./ példa vegyületéből hidrogén-kloriddal való reagáltatás utján, ill. közbenső termékként az laa./ vegyület előállításakor.
2. példa
13-/2-Ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3“a7pirrolo^,4-c7karbazol
200 mg /0,45 mmol/ 13-/2-ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-3~metoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo^5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazolt /1. példa/ 15 ml diklór-metánban lehütünk -10°C-ra és diklór-metánnal készült IM bór-tribromidoldat 0,7 ml-ét /0,7 mmol/ csepegtetjük hozzá. Minthogy 3 óra múlva -10°C-on nem jön létre átalakulás /vékonyrétegkromatográfia alapján/, még egyszer 1,4 ml IM diklór-metános bór-tribromid-oldatot adunk hozzá és 16 órán át 20°C-on keverjük. 100 ml vizet és 100 ml tetrahidrofuránt adunk az elegyhez, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel /100 ml/ mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először diklór-metán/metanol 95:5, majd tolul/tetrahidrofurán 4:1 eluenst használva. Az R^ = 0,3 értkü, toluol/tetrahidrofurán 2:1 eleggyel eluált frakciót izoláljuk, eldörzsöljük diizopropil- 48 -éter/aceton eleggyel és a képződött kristályokat leszűrjük.
13-/2-Ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-hidroxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pii*rolo/3,4-c7karbazolt kapunk sárga kristályok formájában, amelyek 315°C felett elbomlanak.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket :
2a./ 12-/2-Ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-hidroxi -13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; 32O°C felett elboruló sárga amorf por /előállítva az lb./ példa szerint/.
2b./ 13-/2-Ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-2,3-dihidroxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol'; 270°C felett elbomló narancsszínű amorf por /előállítva a lo/ példa vegyületéből/.
2c./ 12-/3-Dimetil-amino-propil/,6,7,12,13-tetrahiaro-3,9-dihidroxi-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/J,4-c/karbazol; 2OO°C felett elbomló sötétsárga kristályok /előállítva a 7. példa vegyületéből/.
2d./ 12-/3-Dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3/9/-hidroxi-9/3/-metoxi-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/5,4-c7karbazol; mintegy 195°C felett bomló világosbarna amorf por /kb. 2:1 arányú régióizomer-keverék, előállítva a 7. példa szerinti vegyületből/.
2e./ 6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dihidroxi-5,7-dioxo-5H-indolo^5,3-a7pirrolo/5,4-c7karbazol; 350° C felett olvadó világossárga por /előállítva 6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dimetoxi-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pi2?rolo/3,4-c7karbazolból; lásd a 11.d példát/.
2f./ 12-/2-Ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dihidroxi-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7piriOlo/5,4-c7karbazol; mintegy 270°C felett elbomló sötétsárga amorf por /előállítva az le. példa vegyületéből/.
2g./ 13-/3-Dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-hidroxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/5,4-c/ karbazol; 270-273°C-on olvadó sárga amorf por /előállítva az lk. példa vegyületéből/.
2h./ 12-/3-diizopropil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-hidroxi-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; 3O3-3O6°C olvadáspontu sárga kristályok.
3. példa
12-/3-Dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/^,3-a7pir2?olo/3,4-c7karbazol-metojodid
57,6 mg /0,136 mmol/ 12-/3-dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pirrolo/3,4-c7karbazolt /lj példa/ 50 ml etil-acetátban oldunk, 3 csepp metil-jodidot adunk hozzá és 16 órán át 20°C-on keverjük.
- 50 A kivált kristályokat leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk.
A metojodidot mintegy 28o°C felett bomló sárga kristályok formájában kapjuk meg. Vokonyrétegkrimatográfia: szilikagél; butil-acetát/etil-acetát/viz 3:2:1; Rf = 0,45.
4. példa
12-/3-Amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5 ,7-dioxo-5H-indolo^S,3-a7pirrolo/J,4-c7karbazol
760 mg /1,94 mmol/ 12-/2-ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo^5,3-a7pi^rolo/5,4-c7~ karbazolt /la példa/ 100 ml metanolban,500 mg Raney-Ni jelen' létében, 60°C-on és 50-65 bar nyomáson 20 órán át autoklávban hidrogénezünk. Bepároljuk, a maradékot 100 ml dimetil-formamidban oldjuk, a katalizátort leszűrjük és az oldatot vákuumban ismét bepároljuk. A maradékot NH^-val telitett diklór-metán/metanol -95:5 eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. Az Rf = 0,1 frakciót izoláljuk, etanollal elkeverjük és az oldhatatlan terméket leszűrjük. 12.-/3-Amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo^2,3-a7pirrolo/5,4-c7~ karbazolt kapumk 25O°C felett elbomló amorf, sárga por alakjában.
A fenti vegyület úgy is előállítható, hogy a 11. példa vegyületét etil-acetátban, 10% Pd/C katalizátorral légköri nyomáson hidrogénezzük.
- 51 A 4. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:
4a./ 13-/3-Amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-metoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/j2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; mintegy 240°C felett elbomló sötétsárga amorf por /előállítva az 1. példa szerinti vegyületböl/.
4b./ 13-/3-Ainino-propil/-3-klór-6,7,12,13-tetrahidro-9-metoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7 karbazol; 276-281°C-on olvadó sárga amorf por /előállítva az In. példa szerinti vegyületböl/.
Az la. példa szerinti vegyületet metanol/ammónia/ tetrahidrofurán elegyben, aceton jelenlétében hidrogénezve a 4. példa körülményei között a következő vegyületet izoláljuk:
4c./ 13-/3-Izopropil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; 205-210°C-on olvadó sárga amorf por.
5. példa
12-/2-Karbamoil-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-5H-indolo,/2,3-a7pirrolo^3,4-c7karbazol a/ 740 mg /1,86 mmol/ 12-/2-karboxi-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-indolo^2,3-a7í‘1-irano/3,4-c7- 52 karbazolt autoklávban, ammóniával telített 100 ml etanollal órán át 140°C-on hevítünk. Bepárlás után a maradékot szilikagélen, toluol/tetrahidrofurán 4:1 eleggyel kromatografáljuk és az R^ = 0,4 frakciót izoláljuk.
12-/2-/karbamoil-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazolt kapunk 310°C felett elbomló sötétsárga kristályok formájában. A kiindulóanyagként használt 12-/2-karboxi-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-indolo/5,3-a7furano/5,4-c7karbazolt a következőképpen állítjuk elő:
980 mg /2,39 mmol/ 12-/2-karbamoil-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-6-metil-5,7-dioxo-5H-indolo^2,3-a7piriOlo/5,4-c7karbazolt 200 ml 15% metanolos kálium-hidroxid-oldatban 1,5 órán át visszafolyatás közben forralunk. Lehűtés után átszűrjük, a szürletet 2n sósavoldattal megsavanyitjuk, a kivált terméket leszűrjük és vízzel mossuk. 12-/2-Karboxi-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-indolo/2,3-a7í'urano/5,4-c7~ karbazolt kapunk barnás amorf por alakjában.
A kiindulóanyagként használt 12-/2-karbamoil-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-6-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/J,4-c7karbazolt a következőképpen állítjuk elő:
500 mg /1,47 mmol/ 6,7,12,13-tetrahidro-6-metil-5,7-dioxo-5H-indolo^2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazolt 50 ml acetonitrilben 1,05 g /14,8 mmol/ akrilsavamiddal és 0,1 ml DBU-val 4 napon át 20°c-on keverünk. A szuszpenziót bepároljuk,
- 53 elkeverjük 30 ml diklór-metán/metanol 95:5 eleggyel és az oldatlanul maradt kristályokat leszűrjük. 12-/2-Karbamoil-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-6-metil-5,7-dioxo-5H-indolo^5,3-a7pii*rolo/3,4-c7karbazolt kapunk sárga kristályok formájában.
A kiindulóanyagként használt 6,7,12,13-tetrahidro-6-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/J,4-c7karbazolt a következőképpen állítjuk elő:
g /2,93 mmol/ 3,4-bisz/indol-3-il/-N-metilmaleinsavimidet 800 mg /3,52 mmol/ DDQ-val és 560 mg /2,94 mmol/ p-toluolszulfonsav-hidráttal 200 ml toluolban 1 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldószer 2/3 részét lepároljuk, a csapadékot leszűrjük és 100 ml O,ln nátrium-hidroxid-oldattal kikeverjük. Leszűrjük, a csapadékot vízzel mossuk, majd etanolban szuszpendáljuk és ismét leszűrjük.
6,7,12,13-Tetrahidro-6-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7~ pirrolo/J,4-c7karbazolt kapunk 35O°C felett olvadó sárga amorf por alakjában.
A kiindulóanyagként használt 3,4-bisz/indol-3-il/-N-metil-maleinsavimidet az irodalomból ismert eljárással /Tetrahedron 44, 2887 /1988// állítjuk elő.
b/ A 12-/2-karbamoil-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-SíT-dioxo-SH-indolo/S^-a/pirrolo/J^-c/karbazol /5. példa/ úgy is előállítható, hogy 12-/2-ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-6-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2·,3-a7PÍrrol°/3,4-c7karbazolt metanolos kálium-hidroxid-oldattal', majd autoklávban NH^-val telitett etanollal reagáltatunk, a fenti a/ pontban leírtak szerint. 12-/2-Ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-6-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/5,4-c7karbazolt úgy állítunk elő, hogy 6,7,12,13-tetrahidro-6-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazolt acetonitrilben akril-nitrillel és DBU-val reagáltatunk, az akrilsavamiddal való reagáltatásra az a/ pontban leirt módon.
6. példa /+/-12-/3-Dietil-amino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7-karbazol
285 mg /0,63 mmol/ /+/-12T3-dietil-amino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-indolo/2,3-a7furano/3,4-c7karbazolt ammóniával telitett 30 ml etanolban, autoklávban 6 órán át 140°C-on hevítünk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 50 ml diizopropil-éter/tetrahidrofurán 4:1 elegyben hevítjük és lehűtés után a kristályokat leszűrjük. /+/-12-/3-Dietil-amino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-5H-indolo/~2,3-a7pirrolo/J,4-c7karbazolt kapunk 235°C felett boruló sárga kristályok alakjában.
A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: 440 mg /0,94 mmol/ /+/-12-/3-dietil-amino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-6-metil-5,7-dioxo-5H• «
-55-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazolt 100 ml 10% metanolos KOH-oldatban 1,5 órán át visszafolyatás közben forralunk. Lehűtés után féltömény. ' sósavoldattal megsavanyitjuk, átszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot felvesszük 10% kálium-karbonát-oldatban és etil-acetátban, a szerves fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Leszűrjük, bepároljuk, a maradékot elkeverjük 25 ml diizopropil-éterrel és a képződött kristályokat leszűrjük.
/+/-12-/3-Dietil-amino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-indolo/2,3-a7furano/“3,4-c7karbazolt kapunk mintegy 200°C felett elbomló sárga kristályok formájában.
A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő:
g /2,95 mmol/ 6,7,12,13-tetrahidro-6-metil-5,7“ -dioxo-5H-indolo^?,3-a7pirrolo^J,4-c7karbazolt /az 5. példa vegyületének kiindulóanyaga/ 75 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és az oldatot hozzácsepegtetjük 100 mg /3,3 mmol/ nátrium-hidrid /80%-os oaraffinos keverék/ és 25 ml dimetil-formamid szuszpenziójához /argonatmoszféra/. 1 órán át 20°C-on keverjük, majd 975 mg /5,9 mmol/ l,i-dietil-3-hidroxi-azetidinium-kloridot adunk hozzá és 3 napon át 20°C-on keverjük. Vákuumban bepároljuk, a maraaéxnoz vizet /150 ml/ és etil-acetátot /500 ml/ adunk, a szerves fázist elkülönítjük és natrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után bepároljuk és a maradékot szilikagélen, diklór-metán/metanol 99:1 oldószereleggyel
- 56 kromatografáljuk. Az Rf = 0,2 frakciót diklór-metán/metanol 95:5 elegyben izoláljuk, 20 ml diizopropil-éterrel elkeverjük és a kristályokat leszűrjük. /+/-12-/3-Dietil-amino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-6-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazolt kapunk 220-228°C bomláspontu sárga kristályok formájában.
7. példa
12-/3-Dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dimetoxi-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7~ karbazol
510 mg /1,08 mmol/ 12-/3-dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dimetoxi-5,7-dioxo-indolo/2,3-a7~ furano/3,4-c7karbazolt autoklávban, ammóniával telitett 40 ml etanolban 24 órán át 140°C-on hevítünk. Lehűlés után a kivált csapadékot leszivatjuk, szilikagélen toluol/etanol 10:1 eleggyel kromatografáljuk és az Rf = 0,25 frakciót toluol/ etanol 5:1 elegyben izoláljuk. 12-/3-Dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dimetoxi-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3, 4-c7karbazolt kapunk mintegy 230°C felett elbomló sárga kristályok alakjában. E vegyület azonos kiindulóanyagból dimetil-formamidban hexametil-diszilazánnal és metanollal reagáltatva is előállítható irodalomból ismert eljárás segítségével /Tetrahedron Lett. 31, 5201 /1990//.
- 57 A kiindulóanyagot 12-/3-dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dimetoxi-6-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo^5,4-c7karbazolból állítjuk elő.metanolos kálium-hidroxid-oldattal való reagáltatás utján, a 6. példa szerinti vegyület megfelelő előanyagának előállítására leirt módon. 12-/3-Dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dimetoxi-6-metil-5,7-dioxo-5H-indolő/5.,3-a7pirrolo/5,4-67karbazolt a következőképpen állítunk elő:
2,0 g /5 mmol/ 6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dimetoxi-6-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 182 mg /6,1 mmol/ nátrium-hidrid /80%-os, paraffinolajban/ és 5 ml dimetil-formamíd szuszpenziójához csepegtetjük. 1 órán át 2O°C-on keverjük, majd 738 mg /6,1 mmol/ 3-dimetil-amino-propil-kloridot adunk hozzá és 20 órán át 20°C-on keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékhoz etil-acetátot /150 ml/ és vizet /150 ml/ adunk és a két fázis oldhatatlan csapadékát leszűrjük. A szilárd anyagot tetrahidrofuránban felvesszük, a tetrahidrofurános oldatot telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot az etilacetátos oldat maradékával együtt szilikagélen, etil-acetát/metanol 4:1 eleggyel krimatografáljuk. Az Rf = 0,2 frakciót etil-acetát/metanol 3:1 elegyben izoláljuk és elkeverjük diizopropil-éter/etil-acetát 9:1 eleggyel. A képződött kristályokat leszűrjük.: 12-/3-Dimetil-amino-propil/·· ♦ · ·.
• · · · · • · ♦ · * · ·
- 58 -6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dimetoxi-6-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/?,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazolt kapunk sárgásbarna kristályok formájában.
6,7,12,13-Tetrahidro-3,9-dimetoxi-6-ni.etil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazolt 3,4-bisz/5-metoxi-indol-3-il/-N-metil-maleinsavimid /előállítva a Tetrahedron 44, 2887 /1988/ közlemény szerint/ DDQ-val és p-toluolszulfonsav-hidráttal történő oxidativ ciklizálása utján toluolban állítunk elő, az. 5. példában 3,4-bisz/indol-3-il/-N-metil-maleinsavimidre leírt módon.
Hasonlóképpen állii^k elő a következő vegyületeket:
7a./ 12-/3-Dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; 330°C felett olvadó sárga kristályok. A kiindulóanyagként használt 6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dimetoxi-6,12-dimetil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazolt
6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dimetoxi-6-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol /7. példa szerinti vegyület előanyaga/ metil-jodiddal vagy dimetil-szulfáttal történő metilezéssel állítjuk elő a következőképpen: 1 g /2,5 mmol/ 6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dimetoxi-6-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/J,4-c7karbazolt 50 ml vízmentes dimetil-formamidban
- 59 oldunk és az oldatot 20°C-on 91 mg /3,0 mmol/ nátriumhidrid /80%-os, paraffinolajban/ és 5 ml dimetil-főrmamid szuszpenziójához csepegtetjük /argonatmoszféra/. 1 órán át 20°C-on keverjük, majd 0,2 ml /3,2 mmol/ metil-jodidot adunk hozzá és 16 órán át 20°C-on keverjük. Vákuumban bepároljuk és a maradékot összerázzuk etil-acetáttal és vízzel. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kikeverjük 30 ml diizopropil-éter/etil-acetát 2:1 eleggyel és az oldhatatlan terméket leszűrjük.
6,7,12,13-Tetrahidro-3,9-dimetoxi-6,12-dimetil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pi3?rolo/J,4-c7karbazolt kapunk világosbarna amorf por alakjában.
Hasonló módon a metilezéshez alkilezőszerként .dimetil-szulfátot is használhatunk.
7c./ 6,7,12,13-Tetrahidro-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; 34O°C felett olvadó sárga kristályok.
7d./ 6,7,12,13-Tetrahidro-3-metoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; mintegy 335°C felett elboruló narancsszínű kristályok.
7e./ 6,7,12,13-Tetrahidro-12,13-dimetil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/5,4-c7karbazol; 33O°C felett olvadó sárga kristályok. A kiindulóanyagként használt 6,7,12,13-tetrahidro-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pirrolo··· 4
- 60 /3,4-c7karbazol; 34O°C felett olvadó sárga kristályok.
7d./ 6,7,12,13-Tetrahidro-3-metoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo^2,3-a7pirrolo^5,4-c7karbazol; 335°C felett elboruló narancsszínű kristályok.
7e./ 6,7,12,13-Tetrahidro-12,13-dimetil-5,7-dioxo-5H-indolo^5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; 33O°C felett olvadó sárga kristályok. A kiindulóanyagként használt 6,7,12,13-tetrahidro-6,12,13-trimetil-5,7-dioxo-5H-indolo(/2,3-a7pirrolo^/3,4-c7karbazolt /3O5°C felett elboruló sárga kristályok/ 6,7,12,13-tetrahidro-6-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/J,4-c7karbazol /az 5. példa vegyületének előanyaga/ 2 ekvivalens nátrium-hidriddel és 2 ekvivalens metilezőszerrel /a 7b. példában leírtak szerint/ történő dimetilezésével, vagy az ismert 6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol /11a. példa/ 3 ekvivalens nátrium-hidriddel és 3 ekvivalens metilezőszerrel való trimetilezésével állítjuk elő, ugyancsak a 7b. példában leírtak szerint.
7f./ 6,7,12,13-Tetrahidro-12,13-dietmil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; 37O°C-on olvadó világossárga kristályok. A 7e. példa szerint állítjuk elő, alkilezőszerként etil-brómidot használva.
7g./ 12-/3-Diizopropil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/~3,4-c7karbazol; 225-227°C-on olvadó sárga amorf por.
• · · · r a ♦ · ♦ * ? «·« • ····«»«· · ·*·· · ♦ f,
- 61 7h./ 12-/3-Diizopropil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pinOlo/J,4-c7karbazol; 268-270°C-on olvadó sárga kristályok..E vegyületet a 7. példa szerint, 6,7,12,13-tetrahidro-6,12-dimetil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazolból kiindulva állítjuk elő. Az előanyag előállítása céljából 3-/l-metil-3-indolil/-4-/3-indolil/-N-metil-maleinsavimidon toluolban DDQ-val és p-toluolszulfonsav-hidráttal oxidativ ciklizálást hajtunk végre, az 5. példában a 3,4-bisz/indol-3-il/-N-metil-maleinsavimidre leírtak szerint.
7i./ 6,7,12,13-Tetrahidro-5,7-dioxo-3,9-di-n-propoxi-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/J,4-c7karbazol; 35O°C felett olvadó narancsszínű kristályok. A vegyületet a 7. példához hasonlóan állítjuk elő 6,7,12,13-tetrahidro-6-metil-5,7-dioxo-3, 9-di-n-propoxi-5H-indolo/5,3-a7piI,I,olo/3,4-c7karbazolból kiindulva.Az előanyag előállítása céljából 3-/5-n-propoxi-3-indolil/-4-/5-n-propoxi-3indolil/-N-metil-maleinsavimiden toluolban, DDQ-val és p-toluolszulfonsav-hidráttal oxidativ ciklizálást hajtunk végre, az 5. példában 3,4-bisz/indol-3-il/-N-metil-maleinsavimidre leírtak szerint. 3-/5-n-Propoxi-3-indolil/-4-/5-n-propoxi-3-indoliil/-N-metil-maleinsavimidet az irodalomból /Tetrahedron 44, 2887 /1988// ismert módon állítunk elő 3,4-dibróm-N-metil-maleinsavimidből és 5-n-propoxi-indolból.
* » *· » • · «
·»«·
8. példa
12-/2,3-Dihidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol
150 mg /0,34 mmol/ 12-/2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metil/-6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-cj?arbazolt 50 ml In sósavoldat/etanol 1:1 elegyben 16 órán át 60°C-on keverünk. Lehűtés után 10% kálium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatokat vízzel /100 ml/ mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, toluol/aceton 4:1 eleggyel kromatografáljuk és az Rf = 0,2 frakciót toluol/aceton 3:1 elegyben izoláljuk. 12-/2,3-0ihidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/J,4-c7karbazolt kapunk 310°C felett elbomló narancsszínű por alakjában.
A kiindulcanyagot 12-/2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metil/-6,7,12,13-tetrahidro-6-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pir2?olo/J,4-c7karbazolból állítjuk elő 15%-os metanolos kálium-hidroxid-oldattal reagáltatva /16 órai reflux/, és igy a 6. példa szerint 12-/2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-nietil/-6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-indolo/2,3-a7furano/3,4-c7karbazolt kapunk, amelyet hexametil-diszilazánnal és metanollal reagáltatunk dimetil-formamidban a Tetrahedron Lett. 5201,/1990/ közlemény szerint.
- 63 12-/2,2-Dimetil-l,3-dioxolan-4-il-metil/-6,7,12,13-tetrahidro-6-metil-5 ^-dioxo^H-indolo/^^-aZpirrolo/^, 4-c7karbazolt a következőképpen állítunk elő:
g /8,84 mmol/ 6,7,12,13-tetrahidro-6-metil-5,7-dioxo-5H-indolo^2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazolt /az 5. példa vegyületének előanyaga/ 595 mg /9 mmol/ poralaku kálium-hidroxiddal, 620 mg /4,5 mmol/ kálium-karbonáttal és 300 mg /1,1 mmol/ 18-korona-6-tal 200 ml toluolban 2 órán át 20°C-on keverünk /nitrogénatmoszféra/. Ezután 2,6 g /9 mmol/ 2,2-dimetil-4-/4-metil-fenil-szulfonil-oxi-metil/-l,3-dioxolánt /Biochemistry 10, 3204 /1971// adunk hozzá és 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után vákuumban bepároljuk és a maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, toluol/aceton 9:1 eleggyel kromatografáljuk, az Rf = 0,65 frakciót toluol/aceton 3:1 elegyben izoláljuk, elkeverjük 20 ml diizopropil-éter/aceton 4:1 eleggyel és a 12-/2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metil/-6,7,12,13-tetrahidro-6-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol sárga kristályait leszűrjük.
9. példa
12-/4-Amino-butil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/Z,3-a7pirrolo73}4-c7karbazol ·<· • · · · • * » · · • 4··· ·*·· ···· · ·
- 64 300 mg /0,7 mmol/ 12-/4-azido-butil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/5,4-c/karbazolt /lw. példa/ 40 ml tetrahidrofurán/etanol 1:1 elegyben 300 mg 5% Pd/C katalizátorral 25°C-on és 50 bar nyomáson autoklávban hidrogénezünk. Az oldat szűrése után az oldószert lepároljuk és a karadékot etanolból kristályosítjuk. 12-/4-Amino-butil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazolt kapunk 220-223°C-on olvadó sárga kristályok formájában.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:
9a./ 12-/5-Amino-pentil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; 177-181°C-on olvadó sárga kristályok /előállítva az lw. példa vegyületéből/.
10. példa /+/-12-/3-Dimetil-amino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7~ pirrolo/5,4-c7karbazol
750 mg /1,7 mmol/ /+/-12-/3-Dimetil-amino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-indolo/2,3-a7furano/3,4-c7karbazolt autoklávban ammóniával telitett etanollal /50 ml/ 20 órán át 140°C-on hevítünk. A nem oldódott ·«·
- 65 terméket leszűrjük és újból etanolból kristályosítjuk.
/+/-12-/3-Dimetil-amino-2-hidroxi-l-propil/~6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c/karbazolt kapunk 260-270°C-on olvadó sárga amorf por alakjában.
A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő:
950 mg /2,1 mmol/ /+/-12-/3-dimetil-amino-2-hidroxi-l-propil/-o,7,12,13-tetrahidro-6,13-dimetil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/J,4-c7karbazolt 150 ml 15%-os metanolos kálium-hidroxid-oldatban 16 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldat térfogatának felét lepároljuk, a maradékhoz 100 ml vizet adunk és féltömény sósavoldattal gyengén megsavanyitjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, 5% nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal /50 ml/ elkeverjük, ismét átszűrjük és szárítjuk. /+/-12-/3-Dimetil-amino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-indolo/5,3-a7furano/5,4-c7karbazolt kapunk sárga amorf por alakjában.
A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő:
950 mg /2,3 mmol/ /+/-12-epoxi-metil-6,7,12,13-tetrahidro-6,13-dimetil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pi^rolo/5,4-c/karbazolt etanollal készült 33%-os dimetil-amin-oldatban 2 órán át 50°C-on melegítünk. Lehűtés után az oldatot bepároljuk, a maradékot elkeverjük 25 ml diizopropil-éter/aceton 4:1 eleggyel és a terméket leszűrjük. /+/-12-/3-Dimetil-amino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-6,13-dimetil♦· ·♦· ♦ ·»
Η· Η·
- 66 -5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazolt kapunk 198-203°C-on olvadó sárga por alakjában.
A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: 3,9 g /9,5 mmol/ /+/-3-/l-epoxi-metil-3-indolil/-4-/l-metil-3-indolil/-lI-metil-maleimidet, 2,16 g /11,4 mmol/ p-toluolszulfonsav-hidrátot és 4,2 g /19 mmol/ DDQ-t 1,5 liter toluolban 15 órán át visszafolyatás közben forralunk. A keveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot 300 ml In nátronlugoldattal ultrahangfürdőben kezeljük, konyhasóval telitjük és 2 x 300 ml tetrahidrofuránnal extraháljuk. A THF-oldatokat 2 x 300 ml telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk /NagSO^/ és bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán eluenssel kromatografáljuk. Az Rf = 0,7 frakciót toluol/aceton 3:1 elegyben izoláljuk, elkeverjük diizopropil-éter/aceton 4:1 eleggyel /20 ml/ és az oldatlanul maradt terméket leszűrjük. /+/-12-Epoxi-metil-6,7,12,13-dimetil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pii*rolo/3,4-c7karbazolt kapunk sárga amorf por alakjában. A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: 4,0 g /11,2 mmol/ 3-/l-metil-3-indolil/-4-/3-indolil/-N-metil-maleinsavimidhez 100 ml vízmentes dimetil-formamidban, nitrogénatinoszféra alatt, 0°C-on részletekben 405 mg /13,5 mmol/ nátrium-hidridet /80%-os, ásványolajban/ adunk. 1 órán át 0°C-on keverjük, majd 3,1 g /22,6 mmol/ epibrómhidrin 10 ml HíF-dal készült oldatát csepegtetjük hozzá és 16 órán át 20°C-on keverjük. Az oldathoz 400 ml telített konyhasóoldatot és 400 ml ·
• · ···· * · ♦ · • · · · ···· ·»·· • · ·· • » ··· ·*· tetrahidrofuránt adunk, a szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist ismét 400 ml tetrahidrofuránnal extraháljuk. A szerves fázisokat telitett konyhasóoldattal /2 x 400 ml/ mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metánnal kromatografáljuk. Az Rf = 0,6 frakciót toluol/aceton 3:1 elegyben izoláljuk. /+/-3-/l~Epoxi-metil-3-indolil/-4-/l-metil-3-indolil/-N-metil-maleinsaviraidet kapunk piros amorf anyag formájában. A kiindulóanyag előállítása céljából 3-bróm-4-/l-metil-3-indolil/-Ií-metil-maleinsavimidet indolil-magnézium-bromiddal reagáltatunk az irodalomból ismert módon /Tetrahedron 44, 2887 /1988//.
3-Bróm-4-/l-metil-3-indolil/-N-metil-nialeinsavimidet a következőképpen állítunk elő:
g /49,2 mmol/ 3-bróm-4-/3-indolil/-hT-metil-maleinsavimidhez Tetrahedron 44, 2887 /1988// 330 ml vízmentes tetrahidrofuránban, nitrogénatmoszféra alatt, 4°C-on, részletekben 1,5 g /50 mmol/ nátrium-hidridet /80%-os, ásványolajban/ adunk. 1 órán át 4°C-on keverjük, majd 7,5 g /53 mmol/ metil-jodid 35 ml THF-nal készült oldatát csepegtetjük hozzá és 15 órán át 20°C-on keverjük. Az oldatot 2 x 300 ml konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 100 ml metanolból kristályosítjuk. 3-Bróm-4-/l-metil-3-indolil/-N-metil-maleinsavimidet kapunk narancsszínű por alakjában.
• r · · · ·· · · ···
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
10a./ /+/-12-/3-Dietil-amino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/J,3-a7pirrolo/5,4-c7karbazol; sárga amorf por, lágyulási pontja körülbelül 185°-260°C.
10b./ /+/-13-/3“Oimetil-amino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-nietoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; 235-240°C-on olvadó sárga amorf por.
10c./ /+/-12-/3-Dimetil-amino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-metoxi-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/J,4-c7karbazol; 240-250°C-on olvadó sárga amorf por.
lOd./ /+/-12-/3-Diizopropil-amino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo^?,3a/pi^rolo/ji, 4-c7karbazol; 256-260°C-on olvadó sárga amorf por.
lOe./ /+/-12-/3-Pirrolidino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/S,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; 130-135°C-on olvadó sárga amorf por.
11. példa
Meglepő módon azt találtuk, hogy a következő ismert /11a - llh példa/, irodalmi eljárásokkal, vagy azokhoz hasonlókkal előállított, az indol nitrogénatomján szubsztitu
- 69 álatlan /la/ általános képletű indolkarbazol-származékok szintén hatásosan gátolják a protein kinázokat, különösen a protein kináz C-t és/vagy a ”myosin-light-chain-kinase-t.
lla. / 6,7,12,13-Tetrahidro-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/5,4-c7karbazol; 37O°C felett olvadó sárga kristályok.
llb. / 6,7,12,13-Tetrahidro-3-metoxi-5,7-dioxo-5H-indolo/Σ,3-a7piffolo/5,4-c7karbazol; 33O°C felett olvadó sötétsárga kristályok.
llc. / 2-Klór-6,7,12, 13-tetrahidro-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/5,4-c7karbazol; 35O°C felett olvadó világossárga kristályok.
lld. / 6,7,12,13-Tetrahidro-3,9-dimetoxi-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/5,4-c7karbazol; 300°G felett olvadó sárga kristályok.
lle. / 6,7,12,13-Tetrahidro-3,9-dimetil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; 300° C felett olvadó narancsszínű kristályok.
llf. / 3 f9-Diklór-6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-5H-indolo/^^-a/pirrolo/^já-c/karbazol; 30O°C felett olvadó sárga kristályok.
llg. / 3,9-Dibróm-6,7,12,13-tetrahidro-5,7~dioxo-5H-indolo/?,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; 300°C felett olvadó sárga kristályok.
llh. / 1,ll-Diklór-6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-5H-indolo- 70 /5,3-a7pirrolo/J,4-c7karbazol; 340°C felett olvadó sötétsárga kristályok.

Claims (15)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. /1/ általános képletű ind.olokarbazol-imid.ek
    19 z
    R és R azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatoinos alkil-, alkenilvagy alkinilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos epoxi-alkil-csoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált, legfeljebb 12 szénatomos aril- vagy aralkilcsoport, cianocsoport, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos ciano-alkil-, ciano-alkenil-, ciano-alkinil-, diciano-alkil-, diciano-alkenil-, azido-alkil-, azido-alkenil-, halogén-alkil-, di- vagy trihalogén-alkil-, halogén-hidroxi-alkil-, hidroxi-alkil-, acil-oxi-alkil-, dihidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, alkil-tio-alkil-, alkil-szulfinil-alkil-, alkil-szulfonil-alkil-, ciano-alkoxi-alkil-, ciano-alkil-tio-alkil-, izociano-alkil-, karboxi-alkil-, amidino-alkil-, amidino-tio-alkil-, /2-nitro-guanidino/-alkil-,
    - 72 cianáto-alkil-, izocianáto-alkil-, tiocianáto-alkil-, izotiocianáto-alkil-csoport, legfeljebb 12 szénatomos arilszulfonil-oxi-alkil- vagy alkil-szulfonil-oxi-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 12 szénatomos amino-alkil-csoport, amely a nitrogénatomon szubsztituálatlan, vagy benzil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport mono-, di- vagy triszubsztituálja, vagy a nitrogénatom két szubsztituense a nitrogénatommal együtt, vagy a nitrogénatom egy szubsztituense és az alkillánc egy szubsztituense a nitrogénatommal együtt 3-6 szénatomos heterociklusos gyűrűt alkot, amely oxigén-, kén- és/vagy további nitrogénatomokat tartalmazhat és
    1-4 szénatomos alkil.csoportok szubsztituálhatják, és az alkíláncot magát további 1-4 szénatomos alkilcsoportok, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport helyettesíthetik; legfeljebb
    6-szénatomos acil-amino-alkil-csoport, legfeljebb 7 szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-csoport, /1/ általános képletű csoport - ahol n = 1, 2 vagy 3 és
    111? zz z
    R és R azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
    1-4 szénatomos acilcsoport; vagy
    1 2
    R és R együtt 2-4 szénatomos alkiléncsoportot képez, amelyet adott esetben hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy szubsztituálatlan vagy benzilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport helyettesíthet, és
    3 10
    R - R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, benzil-oxi-, 1-4 szénatomos acilcsoport, halogénatorn, nitro-, hidroxil-, acil-oxi-, trifluor-metil- vagy aminocsoport, amely szubsztituálatlan, vagy benzilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált; legfeljebb 12 szénatomos amino-alkil- vagy amino-alkoxi-csoport, amelyek a nitrogénatomon
    - 74 szubsztituálatlanok, vagy benzil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal monovagy diszubsztituáltak; legfeljebb 4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, karboxilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos acil-amino-csoport, legfeljebb 4 szénatomos halogén-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoport, szulfo-, karbamoil-, mono- és di-/l-4 szénatomos alkil/-karbamoil-, cianocsoport, vagy két szomszédos csoport együtt metilén-dioxi-csoportot alkot; azzal a feltétellel, hogy ha R^ és egyidejűleg hidroxilosoportot jelent, a többi R1 - R^O csoport közül nem mindegyik jelent hidrogénatomot, valamint e vegyületek farmakológiailag elfogadható sóinak felhasználása rák; vírusos megbetegedések, például HlV-fertőzések; szív- és érrendszeri betegségek, például magas vérnyomás, trombózis, szívritmuszavarok, ateroszklerózis; hörgő- és tüdőbetegségek; a központi idegrendszer elfajulásos betegségei, például Alzheimer-kór; gyulladásos betegségek, például reuma, arthritis; az immunrendszer betegségei, például allergiák; valamint pikkelysömör kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, vagy immunszuppresz- 75 szív szerként való felhasználásra.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti /1/ általános képletü indolokarbazol-imidek, azzal jellemezve, hogy az fp· - R^^ szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a feltétellel, hogy /1./ az R1 - R10 csoportok mindegyike egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot, és /2./ minden többi csoport egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot, ha /a/ R1 jelentése 3-dimetil-amino-propil3 10 csoport, vagy ha /b/ R és R egyidejűleg klóratomot, hidroxil- vagy metoxicsoportot jelent, vagy ha /c/ R4 és/vagy
    R jelentése klóratom, hidroxil- vagy metoxicsoport, vagy ha
    5 8 /d/ R és/vagy R metil-, metoxi-, benzil-oxi-csoportot, klór-, bróm- vagy fluoratomot jelent.
  3. 3» A 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal j ellemezve, hogy
    1,2 z,
    R és R azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, metil-, etil-, ciano-metil-,
    2-ciano-etil-, 3-ciano-propil-, 3-ciano-2-propil-, 2-azido-etil-, 3-azido-propil-,
    2,3-dihidroxi-propil-, 3-klór-2-hidroxi-1-propil-, 3-amino-propil-, 3-dimetil-amino-propil-, 3-trimetil-ammonio-propil-,
  4. 4-amino-butil-, 5-amino-pentil-, epoxi- 76 -metil-, 3-metil-ainino-propxl-, 3-etil-amino-propil-, 3-izopropil-amino-propil-,
    3-diizopropil-amino-propil-, 3-metil-amino-2-hidroxi-l-propil-, 3-etil-amino-
    -2-hidroxi-l-propil-,
    -2-hidroxi-l-propil-,
    -2-hidroxi-l-propil-,
    -2-hidroxi-l-propil-,
    -hidroxi-1-propil-, 3
    3-izopropil-ammo-
    3-dimetil-amino3-dietil-amino3-diizopropil-2pirrolidino-2-hidroxi-l-propil-csoport vagy -/CI^/gCONHg csoport és
    3 10
    R - R egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil-, metoxi-, n-propoxicsoportot, klór-, brómatomot, nitro-, hidroxi-, aminocsoportot jelent, vagy két szomszédos csoport együtt metilén-dioxi-csoportot alkot.
    4. Az /1/ általános képletű indolokarbazol-imidek közül
    12-/2-ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-metoxi-2-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2_, 3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    12-/2-ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7~dioxo-5H-indolo^2,3-a7pirrolo/5,4-c7karbazol;
    12-/2-ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-metoxi-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol ·,
    12-/2-ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dimetoxi-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pii!rolo/3,4-c7karbazol;
    12-/3-ciano-2-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/5,4-c7karbazol;
    12-ciano-metil-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    3-klór-13-/2-ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    12-/3-ciano-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/S,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    12-/3-ciano-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-metoxi-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    12-/3-/4-nietil-fenil-szulfonil-oxi/-propil7-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo</3,4-c7karbazol;
    12- /3-dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pir3?olo/3,4-c7karbazol;
    13- /3-dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-metoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    12-/3-azido-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/?,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    12-/2-azido-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-őH-indolo/^^-a/pirrolo/^, 4-c7karbazol;
    3-klór-13-/2-ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-9-metoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-Q7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    - 78 13-/2-ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-2,3-dimetoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo^2,3-a7pi*,rolo75»4-c7karbazol;
    13-/2-ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-12-metil-5,7-dioxo-3-n-propoxi-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    13-/3-ciano-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-metoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indoloi/?, 3-a7pii’i,oloZ5,4-c7karbazol;
    12- /3-ciano-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dinietoxi-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo^Z.,3-a7pii'z,olo/3,4-c7karbazol;
    13- /2-ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-2,3,9-trimetoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo^5,4-c7karbazol;
    13-/2-ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-l-metoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/5,4-c7karbazol;
    13-/2-ciano-etil/-6,7,12,13-t etrahidro-2--metoxi~12-metil--5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo^3,4-c7karbazol;
    12-/4-azido-butil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo^S,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    12-/5-azido-pentil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/5,4-c7karbazol;
    12-/2-dimetil-amino-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pii,rolo^3,4-c7karbazol;
    12- /3-dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-nietoxi-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pi^roloZ3,4-c7karbazol;
    13- /3-dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-2,3-dimetoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    12-epoxi-metil-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H- 79 ·· * · · · ♦ · · · · • · » ·· · · ·
    -indolo/2,3-a7pirrolo/J,4-c7karbazol; és /+/-12-/3-klór-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol.
  5. 5. Az /1/ általános képletű indolokarbazol-
    -imidek közül
    13-/2-ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-hidroxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pi2?rolo/3,4-c7kar bazol;
    12- /2-ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-hidroxi-13-metil-
    -5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    13- /2-ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-2,3-dihidroxi-12-rnetil-5,7-dioxo-5H-indolo/S, 3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    12-/3-dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dihidroxi-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7 pirrolo , 4-c7karbazol;
    12-/3-dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3/9/-hidroxi-9/3/-metoxi-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
  6. 6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dihidroxi-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    12- /2-ciano-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dihidroxi-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo^2,3-a7pirrolo^5,4-c7karbazol;
    13- /3-dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-hidroxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol; é s
    12-/3-diizopropil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-hidroxi-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol.
    • · · · · · • · ♦ · · · • · ♦ · · · · · • ·····!«« *
    6. 12-/3-Dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo72,3-a7piriOlo/3,4-c7karbazol metojodid.
  7. 7. Az /1/ általános képletű indolokarbazol-
    -irnidek közül
    12- /3-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    13- /3-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-metoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    12- /3-amino-propil/-3-klór-6,7,12,13-tetrahidro-9-metoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    és
    13- /3-izopropil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pifiOlo/3,4-c7karbazol.
  8. 8. 12-/2-Karbamoil-etil/-6,7,12,13-tetrahidro-
    -5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7piriOlo/3,4-c7karbazol.
  9. 9. /+/-12-/3-Dietil-amino-2-hidroxi-l-propil/-
    -6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol.
  10. 10. Az /1/ általános képletű indolokarbazol-
    -imidek közül
    12-/3-dimetil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dimetoxi-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    6,7,12,13-tetrahidro-3,9-dimetoxi-12-metil-5,7-dioxo-5Hindolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    ·· * • · · « · · • ·· · » ··· • ···· ·*·· · ··*· · ·
    6.7.12.13- tetrahidro-12->-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7“ pirrolo/3,4-c7karbazol ;
    6.7.12.13- tetrahidro-3-metoxi-12-metíl-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    6.7.12.13- tetrahidr0-12,13-dimetil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    6.7.12.13- tetrahidro-,2113-dietil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/J,4-c7karbazol;
    12-/3-diizopropíl-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7piri*olo/3,4-c7karbazol;
    12-/3-diizopropil-amino-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/J,4-c7karbazol; és
    6.7.12.13- tetrahidro-5,7-dioxo-3,9-di-n-propoxi-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol.
  11. 11. 12-/2,3-Dihidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-5,7-dioxo-5H-indolo/2.,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol.
  12. 12. Az /1/ általános képletű indolokarbazol-imidek közül
    12-/4-amino-butil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol és
    12-/5-amino-pentil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol.
  13. 13. Az /1/ általános képletű indolokarbazol-imidek közül /+/-12-/3-dimetil-amino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetra82 hidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    /+/ -12-/3-dietil-amino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/5,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol;
    /+/-13-/3-dimetil-araino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-metoxi-12-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7piIΊ,olo/3 ,4-c7karbazol;
    /+/-12-/3-dimetil-amino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-3-metoxi-13-nietil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/5,4-c7karbazol;
    /+/-12-/3-diizopropil-amino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7piTrolo/3,4-c7karbazol; és /+/-12-/3-pirrolidino-2-hidroxi-l-propil/-6,7,12,13-tetrahidro-13-metil-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a7pirrolo/3,4-c7karbazol.
  14. 14. Eljárás a 2 - 13. igénypontok bármelyike szerinti /1/ általános képletű vegyületek előállítására, azzal j ellemezve , hogy /11/ általános képletű biszindolil-maleimideket - ahol rIQ jelentése a fentebb megadott szubszti tuensek egyike és
    R hidrogénatomot, metilcsoportot vagy könnyen lehasitható Z védőcsoportot jelent - 83 !
    oxidativ ciklizálás utján /1/ illetve /111/ általános képletű vegyületekké alakítunk át, miközben /a/ az olyan /111/ általános képletű vegyülete1 2 két, ahol R és/vagy R szubsztituálatlan, N-monoszubsztituált vagy Ν,Ν-diszubsztituált 3-amino-2-hidroxi-l-propil-csoportot vagy 4-amino-3-hidroxi-l-butil-csoportot jelent, előnyösen a /1TSJ általános képletű vegyületek - ahol a megfelelő R és/vagy R csoportok epoxi-metil- vagy 2-epoxi-metil-csoportot jelentenek - ammóniával vagy HNRR’ általános képletű aminokkal - ahol
    R és R’ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
    R és R’ a nitrogénatommal együtt 3-6 szénatomos, adott esetben oxigén-, kén- és/vagy további nitrogénatomokat is tartalmazó, 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal szubsztituált heterociklusos csoportot jelent történő reagáltatása utján állítjuk elő;
    /b/ azokat a /111/ általános képletű vegyületeket, ahol R metilcsoportot jelent, vízben vagy alkoholban kálium-hidroxiddal reagáltatva a megfelelő anhidridekké alakítjuk át, és az utóbbiakat dimetil-formamidban ammóniával, ammónium-acetáttal vagy hexametil-diszilazánnal és metanollal reagáltatva önmagában ismert módon a megfelelő szubsztituálatlan /1/ általános képletű imidekké alakítjuk át; vagy • · · · · • · » · · «·· **«·»·,, β ···· · * »·
    - 84 /c/ a /111/ általános képletű vegyületeket, ahol R^3 Z védőcsoportot jelent, a Z védőcsoport alkalmas lehasitása utján a megfelelő szubsztituálatlan /1/ általános képletű imidekké alakítjuk át.
    B/ az /la/ vagy /Illa/ általános képletű indolokarbazolok - ahol R és R hidrogénatomot jelent szubsztitúciója utján, például az egyik vagy mindkét indolnitrogénatom /IV/ általános képletű vegyülettel - ahol
    Rx4 azonos Rx és Rr egy fentebb megadott jelentésével és
    X alkalmas távozó csoportot, mint klór-, bróm-, jódatomot vagy tozilcsoportot jelent való alkilezésével indolok, illetve karbazolok alkilezésére alkalmas, ismert reakciókörülmények között /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületeket állítunk elő; és /a/ az indol nitrogénatomján monoszubsztitu12' ált vegyületeket, ahol R vagy R hidrogénatomot jelent, további szubsztitúció utján az indol-nitrogénatomon diszubsztituált /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületekké alakítunk át, melyekben R és R eltérő jelentésüek;
    /b/ a /YL1/ általános képletű vegyületeket az A/ eljárásban leírtak szerint végül /1/ általános képletű vegyületekké alakítjuk át;
    /c/ az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületeket, ahol R és/vagy R 2-ciano-etil-, 3-ciano-2·· · « ·« • * * 4 « • * * * * ··· ♦ ♦·» * *
    - 85 -propil-, legfeljebb 7 szénatomos 2-alkoxi-karbonil- vagy 2-karbamoil-etil-csoportot jelent, az /1/ vagy /111/ álta1 p lános képletű vegyületeknek - ahol R és/vagy R hidrogénatomot jelent - az /V/ általános képletű aktivált olefinekre - ahol r!5 hidrogénatomot vagy metilcsoportot és
    R4·0 cianocsopórtot, vagy
    R J hidrogénatomot és
    R1^ legfeljebb 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot vagy CONHg csoportot jelent történő, bázissal katalizált Hichael-addiciója utján állítjuk elő;
    /d/ az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületeket, ahol R és/vagy R Ν,Ν-diszubsztituált 3-amino-2-hidroxi-l-propil-csoportot jelent, /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületek - ahol R és/vagy R hidrogénatomot jelent - 1,1-diszubsztituált 3-hidroxi-azetidinium-halogenidekkel történő alkilezésével állítjuk elő;
    /e/ az /1/ vagy /111/ általános képletű veÍz 2 gyületeket, ahol R és R együtt /VI/ általános képletű szubsztituált propiléncsoportot alkot, amelyben R ' jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy szubsztituálatlan, vagy benzilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, az /la/ vagy /IHa/ általános képletű vegyületek - ahol R1 és R2 ·♦ » · ·« • · · · · * · · · · ·«<
    **·· ·* *· »* hidrogénatomot jelent - 2 ekvivalens bázissal és epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel való reagáltatása utján állítjuk elő, és a közvetlenül képződő hidroxi-szubsztituált propiléncsoportok ismert eljárásokkal 1-4 szénatomos alkoxivagy amino-szubsztituált propiléncsoportokká alakíthatók át;
    /f/ az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületeket, ahol R és R együtt 2-4 szénatomos alkiléncsoportot képez, /la/ vagy /Illa/ általános képletű vegyü1 2 letek - ahol R és R hidrogénatomot jelent - 2 ekvivalens bázissal és dihalogén-alkánnal történő alkilezésével állítjuk elő;
    /g/ az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületek, ahol R és/vagy R metil- vagy etilcsoportot jelent, dimetil- vagy dietil-szulfáttal önmagában ismert módon alkilezve állíthatók elő;
    /h/ az /1/ vagy /111/ általános képletű ve1 2 gyületek, ahol R és/vagy R cianocsoportot jelent, az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületek - ahol R és/vagy R hidrogénatomot jelent - nátrium-hidriddel és fenil-cianáttal dimetil-formamidban történő reagáltatása utján ismert módon állíthatók elő;
    /i/ az /1/ és /111/ általános képletű vegyületeknél, melyekbe az R és/vagy R csoportok egyikét vagy mindkettőjét egy /IV/általános képletű alkilálószerrel vezettűk be, a bevitt R és/vagy R csoportok azután hidrolízis- 87 sel, éterhasitással, amidképzéssel vagy redukcióval úgy módoΊ 2 sithatók, hogy R és R csoportjaik jelentése megváltozik} /j/ az /1/ vagy /111/ általános képletű ve1 2 gyületek, ahol R és/vagy R hidroxi-alkil-csoportot jelent, az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületek - ahol R^ és/vagy R jelentése halogén-alkil-csoport - hidrolízise, vagy az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületek - ahol
    R és/vagy R alkoxi-alkil-csoportot jelent - éterhasitása, vagy az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületek - ahol R és/vagy R hidrogénatomot jelent - alkilén-oxiddal, például propilén-oxiddal történő reagáltatása utján is előállíthatok ;
    /k/ az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületeket, ahol R és/vagy R /1/ általános képletű csoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületeket, ahol R és/vagy R alkoxi-karbonil11 12 -alkil-csoportot jelent, HNR R általános képletű aminokkal
    11 z 12
    - ahol R és R jelentése a fenti - reagáltatjuk;
    /1/ az /1/ vagy /111/ általános képletű ve1 2 gyületeket, ahol R és/vagy R N-szubsztituálatlan amino-alkil-csoportot jelent, előnyösen az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületek - ahol R és/vagy R jelentése ciano-alkil- vagy azido-alkil-csoport - katalitikus hidrogénezése utján állítjuk elő;
    /m/ az /1/ vagy /111/ általános képletű ···
    - 88 η 2 vegyületeket, ahol R és/vagy R amidino-alkil-csoportot jelent, ismert eljárásokkal az /1/ vagy /111/ általános képletü vegyületekből is - ahol R és/vagy R jelentése ciano-alkil- vagy karboxi-alkil-csoport - előállithatók;
    /n/ Az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyűletekben, ahol R és/vagy R N-szubsztituálatlan amino-alkil-csoportot jelent, e csoportok ismert eljárásokkal alkilezhetők vagy acilezhetők, igy l,l’-tiokarbonil-diimidazol segítségével izotiocianáto-alkil-csoportokká, 3,5-dimetil2
    -N -nitro-l-pirazol-l-karboxamid segítségével /2-nitro-guanidino/-alkil-csoportokká, és adott esetben további ismert eljárásokkal egy szubsztituálatlan amino-alkil-csoport más funkcionális módosulataivá alakíthatók át;
    /o/ az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyűletekben^ ahol R és/vagy R hidroxi-alkil-csoportot jelent, e csoportok ismert eljárásokkal funkcionálisan módosíthatók, például acilezéssel acil-oxi-alkil-csoportokká,' halogén-alkil-csoportokká, vagy aril-szulfonsavkloridokkal reagáltatva aril-szulfonil-oxi-alkil-csoportokká;
    /p/ az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyűletekben, ahol R és/vagy R aril-szulfonil-oxi-alkilcsoportot és alkil-szulfonil-oxi-alkil-csoportot jelent, e csoportok ismert módon kálium-cianiddal reagáltatva ciano-alkil-csoportokká, nátrium-aziddal reagáltatva azido-alkil-csoportokká, aminokkal reagáltatva amino-alkil-csoportokká, « · ··· ·· vagy tiokarbamiddal reagálhatva amidino-tio-alkil-csoportokká alakíthatók át;
    /q/ az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületekben, ahol R és/vagy R alkil-tio-alkil-csoportot jelent, e csoportok alkil-szulfinil-alkil- vagy alkil-szulfonil-alkil-csoportokká oxidálhatok; vagy
    0/ az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületek R és/vagy R csoportjaira leírtak szerint az /1/ vagy
    310 /111/ általános képletű vegyületek R^ - R csoportjai funkcionálisan módosíthatók, igy
    310 /a/ a nitrocsoportot jelentő R - R szubsztituensek ismert eljárásokkal aminocsoportot jelentő szubsztituensekké redukálhatok;
    310 /b/ a metoxicsoportot jelentő R - R szubsztituensek éterhasitás utján, vagy a benzil-oxi-csoportot jelentő R - R csoportok katalitikus hidrogénezés utján ^310 hidroxilcsoportot jelentő ϊν - R szubsztituensekké alakíthatók át;
    310 /c/ a hidroxilcsoportot jelentő RJ - R csoportok végül újból alkilezhetők, acilezhetők vagy aminoalkilezhetők;
    /d/ az aminocsoportot jelentő RJ - R szubsztituensek alkilezhetők vagy acilezhetők;
    /e/ az alkil-tio-csoportot jelentő R^ - R^^ szubsztituensek alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csopor- • •4 ·»· • · · · · · • · · · ···· • ···· 4···· ···· · ···
    - 90 3 10 tót jelentő R - R szubsztituensekké oxidálhatok; vagy /f/ az /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületek, ahol az - R szubsztituensek közül egy vagy kettő 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos acilcsoportot, klór-, brómatomot vagy nitrocsoportot jelent, az elektrofil aromás szubsztitúció ismert eljárásaival olyan /1/ vagy /111/ általános képletű vegyületekből állíthatók elő, amelyekben a szóban forgó - R csoportok hidrogénatomot jelentenek.
  15. 15. Gyógyászati készítmények, amelyek a 2 - 13. igénypontok szerinti /1/ általános képletű vegyületeket tartalmazzák, szokásos segédanyagokkal és adalékanyagokkal együtt.
HU9403419A 1992-05-30 1993-05-28 Indolocarbazol-imides process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same HUT71102A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4217964A DE4217964A1 (de) 1992-05-30 1992-05-30 Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403419D0 HU9403419D0 (en) 1995-02-28
HUT71102A true HUT71102A (en) 1995-11-28

Family

ID=6460104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403419A HUT71102A (en) 1992-05-30 1993-05-28 Indolocarbazol-imides process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5883114A (hu)
EP (1) EP0642513B1 (hu)
JP (2) JP3587522B2 (hu)
KR (1) KR950701811A (hu)
AT (1) ATE195315T1 (hu)
AU (1) AU687350B2 (hu)
CA (1) CA2135768C (hu)
CZ (1) CZ295394A3 (hu)
DE (2) DE4217964A1 (hu)
DK (1) DK0642513T3 (hu)
ES (1) ES2152252T3 (hu)
FI (1) FI945625A0 (hu)
HU (1) HUT71102A (hu)
NO (1) NO302574B1 (hu)
NZ (1) NZ253090A (hu)
RU (1) RU2126007C1 (hu)
SK (1) SK146394A3 (hu)
WO (1) WO1993024491A1 (hu)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5461146A (en) * 1992-07-24 1995-10-24 Cephalon, Inc. Selected protein kinase inhibitors for the treatment of neurological disorders
DE69327153T2 (de) * 1992-09-02 2000-05-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Anti-hiv-medikament
DE4243321A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Goedecke Ag Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren
US5468872A (en) * 1993-09-16 1995-11-21 Cephalon, Inc. K-252a functional derivatives potentiate neurotrophin-3 for the treatment of neurological disorders
US5491242A (en) * 1994-06-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
DE69505470T2 (de) * 1994-08-04 1999-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel Pyrrolocarbazol
EP1019043A4 (en) * 1996-05-07 2003-07-30 Univ Pennsylvania GLYCOGENE SYNTHETASE KINASE-3 INHIBITORS AND METHODS OF IDENTIFYING AND USING THOSE INHIBITORS
PE91698A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91498A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-22 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91598A1 (es) 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
US6281356B1 (en) * 1999-12-22 2001-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US7122679B2 (en) * 2000-05-09 2006-10-17 Cephalon, Inc. Multicyclic compounds and the use thereof
US7129250B2 (en) * 2000-05-19 2006-10-31 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective and anti-proliferative compounds
CA2308994A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-19 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective compounds
ES2189597B2 (es) * 2000-07-18 2004-06-16 Fundacion Universitaria San Pablo-Ceu Derivados de 12,13-dihidro-5h-indolo(2,3-a)pirrolo(3,4-c)carbazol-5,7(6h)-diona como agentes antineoplasicos.
ES2220811T3 (es) * 2000-09-29 2004-12-16 Eli Lilly And Company Procedimiento y compuestos para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
KR100446090B1 (ko) * 2000-10-19 2004-08-30 주식회사 엘컴사이언스 사우로락탐계 알카로이드의 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방과 치료제로서의 용도 및 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 제제
JP4060709B2 (ja) 2000-10-31 2008-03-12 アドヴァンスト ライフ サイエンスィズ インコーポレイテッド インドロカルバゾール抗癌剤およびそれを使用する方法
US7122526B2 (en) * 2000-10-31 2006-10-17 Nanosphere, Inc. Indolocarbazole anticancer agents and methods of using same
WO2002083126A1 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Idenix (Cayman) Limited Phenylindoles for the treatment of hiv
EP1432721A4 (en) * 2001-09-13 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co PROCESS FOR THE PREPARATION OF REBECCAMYCIN AND ANALOGUE THEREOF
TWI335221B (en) 2001-09-27 2011-01-01 Alcon Inc Inhibtors of glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) for treating glaucoma
DE10161940A1 (de) * 2001-12-17 2003-07-03 Nad Ag N-Carbacyclus-monosubstitutierte Indolocarbazole als Proteinkinase-inhibitoren
FR2833840B1 (fr) * 2001-12-21 2010-06-18 Rytek Methodes et compositions pour le traitement de pathologies respiratoires
WO2004014364A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-19 Idenix (Cayman) Limited Substituted phenylindoles for the treatment of hiv
JPWO2004091663A1 (ja) * 2003-04-18 2006-07-06 協和醗酵工業株式会社 神経再生薬
AU2005305609B2 (en) 2004-09-17 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphoindoles as HIV inhibitors
FR2879100B1 (fr) * 2004-12-09 2007-07-06 Lionel Bueno Compositions pour le traitement des pathologies oculaires de surface et de la retine
US20070249590A1 (en) * 2005-10-28 2007-10-25 Wilson Lawrence J Substituted indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole compounds useful in treating kinase disorders
NZ575831A (en) 2006-09-29 2011-12-22 Idenix Pharmaceuticals Inc Enantiomerically pure phosphoindoles as hiv inhibitors
EP2047849A1 (en) * 2007-10-08 2009-04-15 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Use of indolocarbazole imides as protein kinase inhibitors for the treatment of hematologic and solid tumors
WO2016008966A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for treating neuromuscular junction-related diseases
WO2016207366A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN107556323B (zh) * 2017-08-30 2019-09-20 浙江大学 一种氨基取代星孢菌素类化合物及其制备方法和应用
EP3706735A1 (en) * 2017-11-06 2020-09-16 Snap Bio, Inc. Pim kinase inhibitor compositions, methods, and uses thereof
CN113980000B (zh) * 2021-12-30 2022-05-20 北京鑫开元医药科技有限公司 甲基酮类衍生物、制备方法、药物组合物及应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5217885A (en) * 1989-03-23 1993-06-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor substance BE-13793C
JP3010675B2 (ja) * 1989-03-23 2000-02-21 萬有製薬株式会社 抗腫瘍性物質ｂｅ―１３７９３ｃ
ATE158298T1 (de) * 1990-05-11 1997-10-15 Banyu Pharma Co Ltd Be-13793c-derivat mit antitumorwirkung
ES2125976T3 (es) * 1992-03-20 1999-03-16 Wellcome Found Otros derivados de indol con accion antiviral.

Also Published As

Publication number Publication date
US5883114A (en) 1999-03-16
RU94046306A (ru) 1996-10-27
FI945625A (fi) 1994-11-29
RU2126007C1 (ru) 1999-02-10
ES2152252T3 (es) 2001-02-01
CA2135768C (en) 2004-11-23
JP3587522B2 (ja) 2004-11-10
NZ253090A (en) 1997-02-24
EP0642513B1 (de) 2000-08-09
CA2135768A1 (en) 1993-12-01
FI945625A0 (fi) 1994-11-29
AU4319493A (en) 1993-12-30
WO1993024491A1 (de) 1993-12-09
AU687350B2 (en) 1998-02-26
ATE195315T1 (de) 2000-08-15
NO944564D0 (no) 1994-11-29
US5945440A (en) 1999-08-31
DE4217964A1 (de) 1993-12-02
KR950701811A (ko) 1995-05-17
NO302574B1 (no) 1998-03-23
SK146394A3 (en) 1995-08-09
JPH07508268A (ja) 1995-09-14
HU9403419D0 (en) 1995-02-28
EP0642513A1 (de) 1995-03-15
CZ295394A3 (en) 1995-03-15
JP2004026842A (ja) 2004-01-29
DK0642513T3 (da) 2001-01-02
NO944564L (no) 1995-01-30
DE59310085D1 (de) 2000-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT71102A (en) Indolocarbazol-imides process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same
JP5276582B2 (ja) 抗ウイルス剤としての五環インドール誘導体
AU2018278842A1 (en) Substituted nucleoside derivatives useful as anticancer agents
KR20020038730A (ko) 이성질체 접합 피롤로카르바졸 및 이소인돌론
WO2006074293A2 (en) Bicyclic dihydropyrimidines as eg5 inhibitors
EP1325011B1 (en) Methods and compounds for treating proliferative diseases
EP1070068B2 (en) Granulatimide derivatives for use in cancer treatment
Hénon et al. Synthesis of granulatimide bis-imide analogues
US5438050A (en) Indolocarbazole derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
CH682151A5 (hu)
CA2747359A1 (fr) Derives de 6-cycloamino-2-thienyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]-pyridazine et 6-cycloamino-2-furanyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
CN113004305B (zh) 大环化合物及其制备方法和用途
KR100874209B1 (ko) 3,10-다이하이드로-1Ｈ-[1,4]다이아제피노[5,6-ｂ]인돌-2-온 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 제조방법및 그의 용도
CN116217561A (zh) 一类具有二甲基异吲哚酮结构的新型激酶抑制剂及其制备方法和用途
CA2322790C (en) Granulatimide derivatives for use in cancer treatment
Marchivie et al. Jean Guillon*, Solène Savrimoutou, Sandra Rubio, Stéphane Moreau, Noël Pinaud 2
Zhao et al. Synthesis and cytotoxicity of novel 3-amido-4-indolylmaleimide derivatives
CN115433211A (zh) 吡嗪并吡啶酮类蛋氨酸腺苷转移酶2a抑制剂
CN118791500A (zh) 7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸类衍生物及其制备方法和应用
WO2000041689A1 (fr) Inhibiteurs de telomerase
TAKATSU Synthetic Inhibitors of DNA Topoisomerase I and II”
OA18433A (en) Substituted nucleoside derivatives useful as anticancer agents
Abdou et al. CONCISE ARTICLE

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee