ES2220811T3 - Procedimiento y compuestos para el tratamiento de enfermedades proliferativas. - Google Patents
Procedimiento y compuestos para el tratamiento de enfermedades proliferativas.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I en la que A y B son independientemente O o S; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, halógeno, ciano, haloalquilo C1-C4, alquil C1-C4-NR5R6 o alquil C1-C4-(éster alquílico C1-C4 de un residuo aminoacídico); R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alquil C1-C4-NR5R6, alquil C1-C4-C(O)NR5R6 o alquil C1-C4- (éster alquílico C1-C4 de un residuo aminoacídico); R3 y R3¿ son independientemente hidrógeno, alquilo C1- C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R5 es independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alquil C1-C4-NR7R8, C(O)NR7R8, C(O)-alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; y R6 es independientemente en cada aparición hidrógeno o alquilo C1-C4; o R5 y R6 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado opcionalmente sustituido; R7 y R8 son independientemente en cada aparición hidrógeno oalquilo C1-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Procedimiento y compuestos para el tratamiento de
enfermedades proliferativas.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de tratamiento de enfermedades proliferativas
utilizando
indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-dionas
como agentes terapéuticos. El cáncer es un grupo heterogéneo de
enfermedades que se presentan en diversas formas en diversos
tejidos, pero que tienen en común la característica de una
proliferación celular incontrolada. Durante algún tiempo, el cáncer
se ha reconocido como una enfermedad de proliferación celular
incontrolada. Por tanto, la célula rápidamente proliferativa ha sido
la diana de la quimioterapia del cáncer. El objetivo es encontrar
agentes que sean más eficaces contra células cancerosas que contra
células normales. A medida que progresó la ciencia básica de la
célula, se mostró que ciertos agentes anticancerosos eran más
eficaces contra células en ciertas etapas del ciclo celular que
contra células en otras etapas del ciclo celular.
Se hicieron intentos de desarrollar regímenes de
tratamiento que aprovecharan estas observaciones (SHACKNEY, S.E.
et al., Cell Kinetics. En: Bruce Chabner (Ed.),
"Pharmacologic Principles of Cancer Treatment"; W.B. Saunder
Company: Filadelfia, pág. 45-76 (1982)). Se reconoce
actualmente que la replicación celular está controlada por la
expresión transitoria secuencial altamente regulada de una serie de
ciclinas que se asocian a quinasas dependientes de ciclina
específicas (CDK) (TAULES, M., et al., J. Biol. Chem.
273, 33279-33286 (1998; FISHER, R.P.,
Current Opinion in Genetics & Develop. 7,
32-38 (1997); ARELLANO, M. et al., Int. J.
Biochem. Cell Biol. 29, 559-573 (1997);
y RAVITZ, M.J., et al., Adv. Cancer Res. 1997,
165-207 (1997)). Éstas son serin/treoninproteína
quinasas, que activan diversas enzimas e inician así una cascada de
fosforilaciones permitiendo a la célula progresar a la siguiente
etapa de replicación (COLLINS, et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 94, 2776-2778 (1997); JACKS, T. et
al., Science 280, 1035-1036 (1998)).
Se ha encontrado que las células cancerosas a
menudo tienen componentes mutados o perdidos en la cadena de
proteínas y enzimas que controla la división celular. Por ejemplo,
la proteína Rb, a menudo llamada Rb, es un sustrato para las CDK de
ciclina y frecuentemente falta o está mutada en tumores humanos
(KONSTANTINIDIS, A.K. et al., J. Biol. Chem., 273,
26506-26515 (1998); HARRINGTON, E.A. et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95,
11945-11950 (1998); YAMAMOTO, et al., Oncol.
Rep. 5, 447-451 (1997); BARTEK, J., et
al., Exp. Cell Res. 237, 1-6 (1997);
SELLERS, et al., J. Clin. Oncol. 15,
3301-3312 (1997); HERWIG, S. et al., Eur. J.
Biochem. 246, 581-601 (1997)).
Además de las quinasas, que pueden ayudar a
llevar la célula de una fase de división a la siguiente, existen
inhibidores de CDK (CKI) que bloquean las acciones de complejos
ciclina-CDK específicos. Los CKI detienen la
progresión del ciclo celular y causan que las células entren en la
fase quiescente G_{0}. Los CKI del grupo INK4, incluyendo p15,
p16, p18 y p19, bloquean los complejos ciclina-CDK4
y ciclina CDK-6.
La calmodulina es esencial para la actividad
quinasa 4 dependiente de ciclina (CDK4) y la acumulación nuclear de
ciclina D1-CDK4 durante la fase G_{1} (TAULES, M.,
et al., J. Biol. Chem. 273,
33279-33286 (1998)). Las CDK y ciclinas son
importantes en la transición o transiciones (FISHER, R.P. Current
Opinion in Genetics & Develop. 7,
32-38 (1997)). Los complejos CDK/ciclina se regulan
durante el ciclo celular (ARELLANO, M. et al., Int. J.
Biochem. Cell Biol. 29, 559-573 (1997)).
La quinasa dependiente de ciclina durante la fase G_{1} y el ciclo
celular están generalmente regulados por TGF-\beta
(RAVITZ, M.J., et al., Adv. Cancer Res. 1997,
165-207 (1997)).
La alteración más frecuente en la enfermedad
maligna humana reconocida hasta ahora es la sobreexpresión, mutación
y/o desrregulación de la ciclina D (IMOTO, M., et al.,
Exp. Cell Res. 236, 173-180 (1997);
JUAN, G., et al., Cell Prolif. 29,
259-266 (1996); GONG, J. et al., Cell
Prolif. 28, 337-346 (1995), et
al., 1995). El gen de ciclina D1, CCND1, se amplifica en
aproximadamente un 20% de los cánceres de mama y la proteína,
ciclina D1, se sobreexpresa en aproximadamente un 50% de los
cánceres de mama (BARNES, D.M. et al., Breast Cancer Res.
Treat. 52, 1-15 (1998); KAMALATI, T.
et al., Clin. Exp. Metastasis 16,
415-426 (1998); STEEG, P.S. et al., Breast
Cancer Res.Treat. 52, 17-28 (1998);
LANDBERG, G. et al., APMIS 105, 575-589
(1997); ALLE et al., Clin. Cancer Res. 4,
847-854 (1998)). La sobreexpresión de la ciclina D1
se ha reseñado en enfermedad proliferativa de mama y en carcinoma
ductal in situ, indicando que este cambio es importante en
las etapas más tempranas de oncogénesis de mama (ALLE, et
al., Clin. Cancer Res. 4, 847-854
(1998); STEEG, et al., Breast Cancer Res. Treat.
52, 17-28 (1998)).
Un investigador (KAMALATI, T., et al.,
Clin. Exp. Metastasis 16, 415-426
(1998) et al. (1998)) trató células epiteliales normales de
modo que sobreexpresaran ciclina D1. Estas células transfectadas
tenían una dependencia reducida del factor de crecimiento y un
tiempo acortado de ciclo celular, proporcionando así células con una
ventaja de crecimiento. En 123 especímenes de carcinoma colorrectal,
los que se tiñeron fuertemente por ciclina D1 correspondieron a
pacientes con una tasa de supervivencia a los 5 años de un 53,3%,
mientras que los que eran negativos o se teñían débilmente tenían
tasas de supervivencia a los 5 años de 96,2 y 78,8% (MEEDA, K. et
al., Oncology 55, 145-151 (1998);
PALMQVIST, R., et al., Europ. J. Cancer 34,
1575-1581 (1998)).
La amplificación de CCND1 se encontró un 25% de
las lesiones displásicas de cabeza y cuello, y en un 22% de los
carcinomas de cabeza y cuello.
La sobreexpresión de ciclina D1 se encontró en un
53% de los carcinomas de cabeza y cuello. Esto indica que en esta
enfermedad, como en cáncer de mama, las alteraciones de la ciclina
D1 ocurren en las etapas más tempranas de la carcinogénesis
(KYOMOTO, R., et al., Int. J. Cancer (Pred. Oncol.
74, 576-581 (1997); PIGNATARO, L., et
al., J. Clin. Oncol. 16, 3069-3077
(1998), et al., (1998). En un estudio de 218 especímenes de
carcinoma de célula escamosa esofágica, los pacientes con tumores
positivos de ciclina D1 tenían una supervivencia significativamente
peor que los pacientes con tumores negativos de ciclina D1 (SARBIA,
M. et al., Int. J. Cancer (Pred. Oncol.) 84,
86-91 (1999)).
En ocho líneas celulares de carcinoma esofágico
humano, 7 (87,5%) y 6 (75%) de las líneas celulares tenían
deleciones homocigóticas de los genes p16 y p15 (KITAHARA, K. et
al., J. Exp. Therap. Oncol. 1,
7-12 (1996)). Todas las líneas celulares negativas
de p16 expresan altos niveles de ciclina D1 y CDK4.
El laboratorio Rustgi (MUELLER, A., et
al., Cancer Res. 57, 5542-5549
(1997); NAKAGAWA, H. et al., Oncogene 14,
1185-1190 (1997)) desarrolló un ratón transgénico en
el que se ligó el promotor ED-L2 del virus de
Epstein-Barr a ADNc de ciclina D1 humana. La
proteína transgénica se localiza en el epitelio escamoso de la
lengua y el esófago, dando como resultado un fenotipo displásico
asociado a una proliferación celular aumentada e indicando que la
sobreexpresión de ciclina D1 puede ser un evento iniciador de tumor.
En una serie de 84 especímenes de sarcomas de tejido blando, no hubo
amplificación del gen CCND1, pero hubo sobreexpresión de ciclina D1
en un 29% de los casos. La sobreexpresión de ciclina D1 estaba
significativamente asociada a una peor supervivencia global (KIM,
S.H., et al., Clin. Cancer Res. 4,
2377-2382 (1998); YAO, J., et al., Clin.
Cancer Res. 4, 1065-1070 (1998)).
Otro investigador, MARCHETTI, A., et al.,
Int. J. Cancer 75, 187-192 (1998))
encontró que estaban presentes anormalidades de ciclina D1 y/o Rb en
el gen y/o en el nivel de expresión en más de un 90% de una serie de
especimenes de cáncer de pulmón de células no pequeñas, indicando
que las alteraciones de ciclina D1 y/o Rb representan una etapa
importante en la carcinogénesis pulmonar. En 49 de 50 carcinomas
pancreáticos (98%), la ruta Rb/p16 estaba anulada exclusivamente
mediante la inactivación del gen p16 (SCHUTTE, M., et al.,
Cancer Res. 57, 3126-3130 (1997)).
El linfoma de células de manto se define como una
subentidad de linfomas malignos caracterizada por la translocación
cromosómica t(11;14)(q13;q32) que da como resultado la
sobreexpresión de ciclina D1 y, además, aproximadamente un 50% de
estos tumores tienen deleción del gen p16 (DREYLING, M.H., et
al., Cancer Res. 57, 4608-4614
(1997); TANIGUCHI, T., et al., Jpn. J. Cancer Res.
89, 159-166 (1998)).
En una serie de 17 hepatoblastomas, un 76% mostró
sobreexpresión de ciclina D1 y un 88% mostró sobreexpresión de CDK4
(KIM, H., et al., Cancer Lett. 131,
177-183 (1998)). Había una correlación entre la
expresión de ciclina D1 a alto nivel y la recurrencia del tumor. Las
alteraciones en la ruta de ciclina D1/CDK4/pRb se han asociado
también a un alto porcentaje de carcinomas de próstata (HAN, E.K.H.,
et al., The Prostate 35, 95-101
(1998)), carcinomas ováricos (MASCIULLO, V., et al., Int.
J. Cancer Pred. Oncol. 74, 390-395
(1997)) y osteosarcomas (WEI, G., et al., Int. J.
Cancer 80, 199-204 (1999) et al.
1999).
Se han identificado diversas clases distintas de
moléculas pequeñas como inhibidores de CDK: el compuesto basado en
purina olomucina y análogos, butirolactona, flavopiridol,
estaurosporina y UCN-01, suramina,
9-hidroxielipticina, indirubina, paulonas,
diarilureas, quinazolinas, indenopirazoles,
[2,3-d]piridopirimidinas, fascaplisina y
5-arilamino-4,7-dioxobenzotiazoles,
por ejemplo (CARLSON et al., Cancer Res. 56,
2973-2978 (1996); DE AZEVEDO, et al., Eur.
J. Biochem. 243, 518-526 (1997); BRIDGES,
A.J., Exp. Opin. Ther. Patents 5,
1245-1257 (1995); ORR, M.S., et al.,
REINHOLD, W., et al., J. Biol. Chem. 278,
3803-3807 (1998), et al., 1998; KAKEYA, H.,
et al., Cancer Res. 58, 704-710
(1998); HARPER, J.W., Cancer Surveys 29,
91-107 (1997); HARRINGTON, E.A., et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95,
11945-11950 (1998); GARRETT, M.D., et al.,
Current Opin. Genetics Develop. 9,
104-111 (1999); MGBONYEBI, O.P., et al.,
Cancer Res. 59, 1903-1910 (1999);
HOESSEL et al., Nature Cell Biology, 1,
60-67 (1999), ZAHAREVITZ et al., Cancer
Res., 59, 2566-2569 (1999); HONMA, T.
et al., 221^{st} National Meeting of the American Chemical
Society, 1-5 de abril de 2001, San Diego, CA:
Abstract MEDI 136; SIELECKI, T.M., et al., Bioorg. Med.
Chem. Lett. 11, 1157-1160 (2001); NUGIEL,
D.A., et al., J. Med. Chem. 44,
1334-1336 (2001); Fry, D.W., et al., J.
Biol. Chem., 276, 16617-16623 (2001);
SONI, R., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun.,
275, 877 (2000); RYU, C-K., et al.,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 461 (2000); JEONG,
H-W., et al., Bioorg. Med. Chem.
Lett., 10, 1819 (2000)).
La olomucina es un inhibidor de Cdc2, CDK2, CDK5
y MAP quinasa en concentraciones micromolares, y tiene efectos mucho
más débiles frente a CDK4 y CDK6 (GARRETT, M.D., Current Opin.
Genetics Develop. 9, 104-111 (1999)). La
olomucina se ha reseñado que detiene diversas líneas celulares en
las fases G_{1} y G_{2} del ciclo celular y bloquea conocidas
actividades celulares dependientes de CDK.
El flavopiridol, una nueva flavona sintética,
inhibe potentemente diversas quinasas dependientes de ciclina,
incluyendo CDK1, CDK2, CDK4 y CDK7 (SEDLACEK, H.H., et al.,
Int. J. Cancer 65, 1143-1168 (1996);
CZECH, J., et al., Int. J. Oncol. 6,
31-36 (1995); BIBLE, K.C. et al., Cancer Res.
56, 4856-4861 (1996); SCHRUMP, D.S., et
al., Clin. Cancer Res. 4,
2885-2890 (1998); BRUSSELBACH, S., et al.,
Int. J. Cancer 77, 146-152 (1998);
JAGER, W., et al., Life Sciences 62,
1861-1873 (1998); SENDEROWICZ, A.M., et al.,
J. Clin. Oncol. 16, 2986-2999 (1998)).
La exposición a flavopiridol puede causar que las células se
detengan tanto en fase G_{1} como G_{2} del ciclo celular, a
concentraciones similares a las requeridas para la inhibición del
crecimiento celular (BIBLE, K.C., et al., Clin. Cancer
Res. 56, 4856-4861 (1996); SCHRUMP, D.S.,
et al., Clin. Cancer Res. 4,
2885-2890 (1998)). El flavopiridol inhibe las CDK de
manera competitiva con ATP y no competitiva con el sustrato. El
flavopiridol inhibe también otras proteína quinasas tales como
proteína quinasa C, proteína quinasa A y EGFR, pero a
concentraciones de 10 \muM/l o mayores. El flavopiridol es un
agente antitumoral activo en diversos modelos de xenoinjerto tumoral
humano, incluyendo carcinoma de colon Colo-205 y
carcinomas de próstata DU-145 y LNCaP (SEDLACEK,
H.H., et al., Int. J. Cancer 65,
1143-1168 (1996); CZECH, J., et al., Int.
J. Oncol. 6, 31-36 (1995)). El
flavopiridol ha mostrado un ensayo clínico de fase I completado
administrado en forma de una infusión intravenosa continua durante
72 horas cada 2 semanas (SENDEROWICZ, A.M., et al., J.
Clin. Oncol. 16, 2986-2999 (1998), y los
ensayos de fase II están en proceso.
Se ha publicado mucho sobre las propiedades
antineoplásicas de ciertos compuestos tales como
bisindolilmaleimidas, indolocarbazoles y derivados de los mismos. La
estaurosporina y UCN-01 son miembros de esta amplia
clase molecular (COLEMAN, K.G., et al., Ann. Reps. Med.
Chem. 32, 171-179 (1997)). Por ejemplo,
la patente de EE.UU. 5.856.517 describe pirroles sustituidos, que
son útiles como agentes antiproliferativos en el tratamiento del
cáncer. La patente de EE.UU. 5.292.747 describe pirroles sustituidos
útiles en la prevención o control de trastornos oncológicos. La
patente de EE.UU. 5.721.245 describe indolilpirrolonas útiles para
controlar trastornos oncológicos. La patente de EE.UU. 5.438.050
(Godecke) describe derivados de indolocarbazol útiles en la
prevención y el tratamiento del cáncer. La patente de EE.UU.
5.705.511 y la patente de EE.UU. 5.591.855 describe
pirrolocarbazoles condensados para la inhibición del crecimiento
asociada a estados hiperproliferativos.
Además de las quinasas, que controlan el ciclo de
división celular, existen otros cientos de quinasas encontradas en
el cuerpo humano. Estas quinasas realizan funciones tan diversas
como transducción de señal de citoquina y factor de crecimiento,
mediadores inflamatorios, actividad controladora de rutas
bioquímicas que controlan factores de transcripción nucleares y
rutas apoptóticas. Los inhibidores de quinasa tienden a ser
ampliamente activos contra todas las quinasas. El tratamiento de
pacientes con inhibidores de quinasa ampliamente activos no sólo
inhibe las quinasas que tienen un papel en el estado patológico que
se está tratando, sino que inhibe también muchas otras quinasas.
Dicho tratamiento conduce a efectos secundarios no pretendidos y no
es generalmente aceptable. Al tratar enfermedades proliferativas, es
particularmente deseable utilizar un inhibidor de quinasa con una
actividad estrecha. Los agentes anticancerosos se administran
generalmente a altas dosis para matar todas las células cancerosas
posibles. Con dicha alta dosificación, los efectos secundarios
debidos a la amplia inhibición de quinasa pueden convertirse en un
serio problema. En consecuencia, para tratar enfermedades
proliferativas, es deseable utilizar inhibidores de quinasas que
inhiban las quinasas que controlan la división celular sin inhibir
otras quinasas no relacionadas.
Los compuestos descritos en la presente memoria
son indolocarbazoles, que son potentes inhibidores de CDK4 y son
útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares,
incluyendo cáncer.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula I
en la
que
A y B son independientemente O o S;
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{4}-NR^{5}R^{6} o
alquil C_{1}-C_{4}-(éster alquílico
C_{1}-C_{4} de un residuo aminoacídico);
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{4}-NR^{5}R^{6},
alquil
C_{1}-C_{4}-C(O)NR^{5}R^{6}
o alquil C_{1}-C_{4}-(éster alquílico
C_{1}-C_{4} de un residuo aminoacídico);
R^{3} y R^{3'} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{5} es independientemente en cada aparición
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{4}-NR^{7}R^{8},
C(O)NR^{7}R^{8},
C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}
o cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido; y R^{6} es independientemente en cada aparición
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o R^{5} y
R^{6} se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos
para formar un heterociclo saturado opcionalmente sustituido;
R^{7} y R^{8} son independientemente en cada
aparición hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Además, la presente invención proporciona un
procedimiento para la inhibición de CDK4 en un mamífero que
comprende administrar a un mamífero necesitado de dicho tratamiento
una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I. Además, la
presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I
para la preparación de un medicamento útil para la inhibición de
CDK4.
Adicionalmente, la presente invención proporciona
una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación
con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Además, la presente invención proporciona
compuestos de fórmula II
en la
que
A y B son independientemente O o S;
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{4}-NR^{5}R^{6} o
alquil C_{1}-C_{4}-(éster alquílico
C_{1}-C_{4} de un residuo aminoacídico);
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{4}-NR^{5}R^{6},
alquil
C_{1}-C_{4}-C(O)NR^{5}R^{6}
o alquil C_{1}-C_{4}-(éster alquílico
C_{1}-C_{4} de un residuo aminoacídico);
R^{3} y R^{3'} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{5} es independientemente en cada aparición
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{4}-NR^{7}R^{8},
C(O)NR^{7}R^{8},
C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}
o cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido; y R^{6} es independientemente en cada aparición
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o R^{5} y
R^{6} se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos
para formar un heterociclo saturado opcionalmente sustituido;
R^{7} y R^{8} son independientemente en cada
aparición hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, útiles como intermedios para preparar compuestos de fórmula
I.
Las siguientes definiciones son para indicar el
significado y alcance de los diversos términos utilizados en la
presente memoria. Los términos generales utilizados en la presente
memoria tienen sus significados habituales.
Como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "estado hiperproliferativo" designa aquellas células
cuyo crecimiento no regulado y/o anormal puede conducir al
desarrollo de una afección indeseada, por ejemplo una afección
cancerosa o una afección psoriásica.
Como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "afección psoriásica" designa trastornos que implican
la hiperproliferación de queratinocitos, infiltración de células
inflamatorias y alteración de citoquina.
Como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "enfermedades proliferativas" designa enfermedades en
las que algunos tejidos en un paciente proliferan a una velocidad
mayor de lo normal. Las enfermedades proliferativas pueden ser
cancerosas o no cancerosas. Las enfermedades proliferativas no
cancerosas incluyen quistes epidérmicos y dermoides, lipomas,
adenomas, hemangiomas capilares y cutáneos, linfangiomas, lesiones
de nevos, teratomas, nefromas, miofibromatosis, tumores
osteoplásicos, otras masas displásicas y similares.
Los tipos de enfermedades proliferativas que
pueden tratarse son quistes epidérmicos y dermoides, lipomas,
adenomas, hemangiomas capilares y cutáneos, linfangiomas, lesiones
de nevos, teratomas, nefromas, miofribomatosis, tumores
osteoplásicos, otras masas displásicas y similares.
Los tipos de cánceres que pueden tratarse con
compuestos y composiciones de la presente invención incluyen:
carcinoma de mama, carcinoma de vejiga, cáncer de cerebro, carcinoma
colorrectal, carcinoma esofágico, carcinoma gástrico, carcinoma de
célula germinal, por ejemplo cáncer testicular, carcinoma
ginecológico, carcinoma hepatocelular, carcinoma pulmonar de células
pequeñas, carcinoma celular de células no pequeñas, linfomas,
linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, melanoma maligno, mieloma
múltiple, carcinoma neurológico, carcinoma ovárico, carcinoma
pancreático, carcinoma prostático, carcinoma de células renales,
sarcoma de Ewings, osteosarcoma, sarcoma de tejido blanco,
malignidades pediátricas y similares.
La expresión "cantidad eficaz" como se
utiliza en "una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I",
por ejemplo, designa una cantidad de un compuesto de la presente
invención que es capaz de inhibir CDK4.
Los términos químicos generales utilizados en la
presente memoria tienen sus significados habituales. Por ejemplo,
como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo
C_{1}-C_{4}", solo o en combinación, designa
un grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o
de cadena ramificada constituido por átomos de carbono e hidrógeno,
siendo ejemplos de los mismos metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, sec-butilo, terc-butilo y similares.
El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}" designa ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
La expresión "cicloalquilo C_{3}-C_{8}
opcionalmente sustituido" designa un cicloalquilo
C_{3}-C_{8} como se define en la presente
memoria, no sustituido o sustituido una vez con hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, NR^{7}R^{8},
C(=O)OR^{7} o C(=O)NR^{7}R^{8}.
El término "alcoxi
C_{1}-C_{4}", solo o en combinación, designa
un grupo alquilo como se define anteriormente que está unido a
través de un átomo de oxígeno, tal como por ejemplo metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi y similares. El
término "hidroxi", solo o en combinación, representa un resto
-OH. Como se utiliza en la presente memoria, el término
"hidroxialquilo C_{1}-C_{4}" representa un
grupo alquilo lineal o ramificado como se define anteriormente unido
a través de un carbono que contiene un grupo -OH como sustituyente
en la cadena carbonada.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término "halo" o "halógeno" representa flúor, cloro, bromo
o yodo. Un haloalquilo C_{1}-C_{4} es un grupo
alquilo como se define anteriormente sustituido con uno o más grupos
halo, preferiblemente uno a tres átomos de halo. Sin embargo, todos
los átomos de hidrógeno en el grupo alquilo pueden estar
reemplazados por halógenos. A medida que se añaden más halógenos a
un grupo alquilo, se prefiere el flúor frente a los demás halógenos.
Es un ejemplo de haloalquilo el trifluorometilo.
Como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "heterociclo saturado" se pretende que sea un anillo
de 4-9 miembros que contiene nitrógeno y
opcionalmente otro átomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y
azufre. La expresión "heterociclo saturado opcionalmente
sustituido" se pretende que sea un heterociclo saturado como se
define en la presente memoria, no sustituido o sustituido una vez
con hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, NR^{7}R^{8},
C(=O)OR^{7} o C(=O)NR^{7}R^{8}.
Como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "residuo aminoacídico" significa el producto de un
derivado aminoacídico acoplado a un compuesto de fórmula I mediante
la terminación N del aminoácido. El término incluye tanto los
aminoácidos de origen natural como sintéticos, e incluye tanto la
forma D como L de los ácidos así como la forma racémica. Más
específicamente, los aminoácidos contienen hasta 10 átomos de
carbono. Pueden contener un grupo carboxilo adicional, y
heteroátomos tales como nitrógeno y azufre. Preferiblemente, los
aminoácidos son \alpha- y \beta-aminoácidos. El
término \alpha-aminoácido designa aminoácidos en
los que el grupo amino está unido al carbono unido directamente al
grupo carboxilo, que es el carbono \alpha. El término
\beta-aminoáido designa aminoácidos en los que el
grupo amino está unido a un carbono alejado un carbono del grupo
carboxilo, que es el carbono \beta. Algunos residuos
\alpha-aminoacídicos habituales se muestran en la
tabla I, en la que se da a los residuos el nombre de los aminoácidos
de los que derivan.
\vskip1.000000\baselineskip
Los residuos
\beta-aminoacídicos adecuados pueden ser el
derivado \beta-amino de cualquier residuo
\alpha-aminoacídico adecuado en el que el grupo
amino está unido al residuo mediante el carbono \beta en lugar del
carbono \alpha respecto al grupo carboxilo, por ejemplo, ácido
3-aminopropiónico, ácido
3-amino-3-fenilpropiónico,
ácido 3-aminobutírico y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de
adición de ácidos y bases. Dichas sales farmacéuticamente aceptables
incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos tales como
clorhidrato, sulfato y fosfato, y sales de adición de ácidos
orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, citrato y
metanosulfonato. Son ejemplos de sales de bases farmacéuticamente
aceptables que incluyen sales de metales sales de metales alcalinos
tales como sal de sodio y sal de potasio, sales de metales
alcalinotérreos tales como sal de magnesio y sal de calcio, sal de
aluminio y sal de cinc. Son ejemplos de sales de amonio
farmacéuticamente aceptables sal de amonio y sal de
tetrametilamonio. Son ejemplos de sales de adición de aminas
farmacéuticamente aceptables sales con morfolina y piperidina. Son
ejemplos de sales de adición de aminoácidos farmacéuticamente
aceptables sales con lisina, glicina y fenilalanina.
Aunque todos los compuestos de fórmula I son
inhibidores útiles de CDK4, se prefieren ciertos compuestos. Los
siguientes párrafos definen las clases preferidas.
- a)
- R^{1} es un sustituyente distinto de hidrógeno en la posición 6-indol.
- b)
- R^{1} es un sustituyente distinto de hidrógeno en la posición 7-indol.
- c)
- R^{1} es hidrógeno.
- d)
- R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}.
- e)
- R^{1} es alcoxi C_{1}-C_{4}.
- f)
- R^{1} es metoxi.
- g)
- R^{1} es hidroxi.
- h)
- R^{1} es hidroxialquilo C_{1}-C_{4}.
- i)
- R^{1} es 2-hidroxietilo.
- j)
- R^{1} es 3-hidroxipropilo.
- k)
- R^{1} es halógeno.
- l)
- R^{1} es haloalquilo C_{1}-C_{4}.
- m)
- R^{1} es trifluorometilo.
- n)
- R^{1} es alquil C_{1}-C_{4}-NR^{5}R^{6}.
- o)
- R^{1} es etilen-NR^{5}R^{6}.
- p)
- R^{1} es propilen-NR^{5}R^{6}.
- q)
- R^{1} es alquilen C_{1}-C_{4}-(éster alquílico C_{1}-C_{4}) de un aminoácido.
- r)
- R^{1} es etilen(éster alquílico C_{1}-C_{4} de un aminoácido).
- s)
- R^{1} es propilen(éster alquílico C_{1}-C_{4} de un aminoácido).
- t)
- R^{2} es hidrógeno.
- u)
- R^{2} es hidroxialquilo C_{1}-C_{4}.
- v)
- R^{2} es 2-hidroxietilo.
- w)
- R^{2} es 3-hidroxipropilo.
- x)
- R^{2} es alquil C_{1}-C_{4}-NR^{5}R^{6}.
- y)
- R^{2} es etil-NR^{5}R^{6}.
- z)
- R^{2} es propil-NR^{5}R^{6}.
- aa)
- R^{2} es alquil C_{1}-C_{4}-(éster alquílico C_{1}-C_{4} de un aminoácido).
- bb)
- R^{2} es propil(éster alquílico C_{1}-C_{4} de un aminoácido).
- cc)
- R^{3} es hidrógeno.
- dd)
- R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}.
- ee)
- R^{3} es metilo.
- ff)
- R^{3} es alcoxi C_{1}-C_{4}.
- gg)
- R^{3} es metoxi.
- hh)
- R^{3} es halógeno.
- ii)
- R^{3'} es hidrógeno.
- jj)
- R^{3'} es alquilo C_{1}-C_{4}.
- kk)
- R^{3'} es metilo.
- ll)
- R^{3'} es alcoxi C_{1}-C_{4}.
- mm)
- R^{3'} es metoxi.
- nn)
- R^{3'} es halógeno.
- oo)
- R^{4} es hidrógeno.
- pp)
- R^{4} es metilo.
- qq)
- R^{4} es etilo.
- rr)
- R^{5} es hidrógeno.
- ss)
- R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4}.
- tt)
- R^{5} es metilo.
- uu)
- R^{5}es etilo.
- vv)
- R^{5} es hidroxialquilo C_{1}-C_{4}.
- ww)
- R^{5} es alquil C_{1}-C_{4}-NR^{7}R^{8}.
- xx)
- R^{5} es etil-NR^{7}R^{8}.
- yy)
- R^{5} es un cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido.
- zz)
- R^{5} es un ciclohexilo opcionalmente sustituido.
- aaa)
- R^{5} es un cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con hidroxi.
- bbb)
- R^{5} es un cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con NR^{7}R^{8}.
- ccc)
- R^{6} es hidrógeno.
- ddd)
- R^{6} es alquilo C_{1}-C_{4}.
- eee)
- R^{6} es metilo.
- fff)
- R^{6} es etilo.
- ggg)
- R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un heterociclo saturado opcionalmente sustituido.
- hhh)
- R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar una pirrolidina opcionalmente sustituida.
- iii)
- R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar una piperidina opcionalmente sustituida.
- jjj)
- R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar una piperazina opcionalmente sustituida.
- kkk)
- R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar una morfolina opcionalmente sustituida.
- lll)
- R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un heterociclo saturado sustituido con hidroxi.
- mmm)
- R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un heterociclo saturado sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}.
- nnn)
- R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un heterociclo saturado sustituido con metilo.
- ooo)
- R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un heterociclo saturado sustituido con hidroxialquilo C_{1}-C_{4}.
- ppp)
- R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un heterociclo saturado sustituido con hidroximetilo.
- qqq)
- R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un heterociclo saturado sustituido con NR^{7}R^{8}.
- rrr)
- R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un heterociclo saturado sustituido con C(=O)OR^{7}.
- sss)
- R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un heterociclo saturado sustituido con C(=O)NR^{7}R^{8}.
- ttt)
- R^{7} es hidrógeno.
- uuu)
- R^{7} es alquilo C_{1}-C_{4}.
- vvv)
- R^{7} es metilo.
- www)
- R^{7} es etilo.
- xxx)
- R^{8} es hidrógeno.
- yyy)
- R^{8} es alquilo C_{1}-C_{4}.
- zzz)
- R^{8} es metilo.
- aaaa)
- R^{8} es etilo.
Los párrafos precedentes pueden combinarse para
definir clases preferidas adicionales de compuestos.
Los compuestos de fórmula I son útiles para el
tratamiento de trastornos de mamíferos, y el mamífero preferido es
un ser humano.
El experto apreciará que la introducción de
ciertos sustituyentes creará asimetría en los compuestos de fórmula
I. La presente invención contempla todos los enantiómeros y mezclas
de enantiómeros, incluyendo racematos. Se prefiere que los
compuestos de la invención que contienen centros quirales sean
enantiómeros individuales. La presente invención contempla además
todos los diastereoisómeros.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse mediante una variedad de procedimientos, algunos de los
cuales se ilustran en los esquemas siguientes. Se reconocerá por un
experto en la técnica que las etapas individuales en los siguientes
esquemas pueden variar para proporcionar los compuestos de fórmula
I. Algunas de estas variaciones se discuten a continuación. El orden
particular de las etapas necesarias para producir los compuestos de
fórmula I depende del compuesto particular que se esté sintetizando,
del compuesto de partida y de la labilidad relativa de los restos
sustituidos. Se han eliminado algunos sustituyentes en los
siguientes esquemas por razones de claridad, y no se pretende que
limite las enseñanzas de los esquemas en modo alguno.
Esquema
I
Pueden hacerse reaccionar una maleimida de
fórmula (5) con yodo y DDQ en un disolvente adecuado, tal como
dioxano, mediante irradiación con una lámpara de mercurio de presión
media. La mezcla de reacción se irradia durante aproximadamente 10
minutos a aproximadamente 24 horas. El carbazol resultante de
fórmula (I) puede aislarse y purificarse mediante técnicas
estándar.
Las maleimidas necesarias de fórmula (5) pueden
prepararse a partir de un éster de ácido oxoacético apropiadamente
sustituido y una acetamida apropiadamente sustituida como se ilustra
en el esquema II.
Esquema
II
En el esquema II, pueden prepararse maleimidas de
fórmula (5) a partir de un éster de ácido oxoacético apropiadamente
sustituido de fórmula (2) con una acetamida apropiadamente
sustituida de fórmula (1), como se ilustra en el procedimiento A.
Como alternativa, pueden prepararse maleimidas de fórmula (5) a
partir de un éster de ácido oxoacético apropiadamente sustituido de
fórmula (3) con una acetamida apropiadamente sustituida de fórmula
(4), como se ilustra en el procedimiento B. Esta reacción implica
una condensación mediada por base de la acetamida con el éster como
se describe en FAUL, M.A., WINNEROSKI, L.L., KRUMRICH, C.A., J.
Org. Chem., 63, 6053-6058 (1998). Se
prefiere terc-butóxido de potasio, en forma de
terc-butóxido de potasio en terc-butanol o
terc-butóxido de potasio en THF. Los disolventes preferidos
incluyen DMF y THF.
Esquema
IIIa
Esquema
IIIb
Esquema
IIIc
Se describe la formación de las indolilacetamidas
de fórmula (1) en el esquema IIIa y IIIb. En el esquema IIIa, se
alquila un indol apropiadamente sustituido de fórmula (6) en la
posición 3 mediante cloruro de N,N-dimetilaminamonio. Se
realiza un intercambio de dimetilamino a ciano en presencia de
nitrilo de sodio a temperaturas de reflujo de dimetilformamida,
proporcionando los compuestos de fórmula (8). Se realiza la
alquilación del indol de fórmula (8) mediante hidruro de sodio y un
reactivo alquilante apropiado para incorporar la sustitución R^{2}
a la fórmula (8a). La reacción del grupo acetonitrilo de fórmula
(8a) con hidróxido da como resultado la formación de un compuesto de
fórmula (1).
Como alternativa, como en el esquema IIIb, se
acila un compuesto de fórmula (9) con un reactivo haluro de oxalilo
seguido de la adición de hidróxido de amonio, proporcionando las
indol-3-glioxamidas de fórmula (10).
Se realiza una reducción selectiva de la glioxamida a acetamida
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (10) con paladio sobre
carbón en presencia de dihidrogenofosfato de sodio monohidratado en
una solución acuosa de dioxano a temperaturas elevadas,
proporcionando un compuesto de fórmula (1).
Se describe la formación de las indolilacetamidas
de fórmula (4) en el esquema IIIc. Se realiza la alquilación de un
indol de fórmula (11) mediante hidruro de sodio y el reactivo
alquilante apropiado para incorporar la sustitución R^{4} a la
fórmula (12). Con los 7-carboxaldehidoindoles
sustituidos apropiados, se producen indolilacetamidas de fórmula (4)
mediante reducción de las cianohidrinas fosforiladas derivadas de
fórmula (12a), proporcionando los compuestos de fórmula (13).
Véanse, por ejemplo, YONEDA, R.; HARUSAWA, S.; KURIHARA, T.,
Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3681-3684;
YONEDA, R.; HARUSAWA, S.; KURIHARA, T., J. Org. Chem. 1991,
56, 1827-1832. Esto es seguido por la hidrólisis del
grupo acetonitrilo hasta las acetamidas de fórmula (4). Son bien
conocidas conversiones similares de fórmula (13) para dar compuestos
de fórmula (4) y apreciadas en la técnica (véase, por ejemplo,
LAROCK, R.C., "Comprehensive Organic Transformations", 2ª ed.,
John Wiley & Sons, pág. 1988-1989, (1999)).
Las indolilacetamidas resultantes de fórmula (1)
y (4) se aíslan mediante técnicas estándar y pueden purificarse
mediante cristalización o cromatografía como se describe
anteriormente.
Esquema
IVa
Esquema
IVb
En el esquema IVa, se preparan los compuestos de
fórmula (2) a partir de 7-bromoindoles
apropiadamente sustituidos de fórmula (15) o
2-bromoanilinas apropiadamente sustituidas de
fórmula (14), que están comercialmente disponibles. Las anilinas se
someten a procedimientos de síntesis de indol, como se describe en
ROBINSON, "The Fischer Indole Synthesis", Wiley, Nueva York
(1983); HAMEL et al., Journal of Organic Chemistry,
59, 6372 (1994); y RUSSELL et al., Organic
Preparations and Procedures International, 17, 391
(1985), proporcionando los 7-bromoindoles de fórmula
(15). La alquilación de los indoles de fórmula (15) mediante hidruro
de sodio y el agente alquilante apropiado en dimetilformamida
proporciona los grupos de sustitución R^{4} apropiados de fórmula
(16). Se somete después un compuesto de fórmula (16) a un
intercambio de litio-halógeno, después del cual el
anión de litio se inactiva mediante oxalato de dimetilo o dietilo a
bajas temperaturas, proporcionando compuestos de fórmula (2).
En el esquema IVb, la formación de la fórmula (3)
sigue el procedimiento descrito en FAUL, M.A.; WINNEROSKI, L.L.;
KRUMRICH, C.A. J. Org. Chem., 63,
6053-6058 (1998). Por ejemplo, se hace reaccionar un
indol de fórmula (17) con cloruro de oxalilo seguido de metóxido de
sodio a bajas temperaturas, proporcionando los correspondientes
indolglioxilatos de fórmula (3).
Los indolglioxilatos resultantes de fórmula (2) o
(3) se aíslan mediante técnicas estándar y pueden purificarse
mediante cristalización o cromatografía como se describe
anteriormente.
Esquema
Va
Esquema
Vb
Los esquema Va y Vb describen la formación de las
alquil C_{1}-C_{4}-aminas o
heterociclos opcionalmente sustituidos. Las hidroxialquil
C_{1}-C_{4}-maleimidas de
fórmulas (18) y (21) se convierten en bromoalquilindolocarbazoles
mediante una conversión de hidroxi a bromuro. Este tipo de
conversión es bien conocida y apreciada en la técnica, y se refiere
en LAROCK, R.C., "Comprehensive Organic Transformations", 2ª
ed., John Wiley & Sons, pág. 689-697, (1999).
Los compuestos de fórmulas (19) y (22) se someten después a las
condiciones del esquema I, seguido del desplazamiento del bromuro
con la amina o amina heterocíclica apropiada, proporcionando
adicionalmente compuestos de fórmula (1).
El experto en la técnica apreciará también que
las etapas individuales de los esquemas Va y Vb pueden variarse para
proporcionar los compuestos de fórmula I. Por ejemplo, pueden
convertirse en primer lugar las hidroxialquil
C_{1}-C_{4}-maleimidas de
fórmulas (18) y (21) mediante una conversión de hidroxi a bromuro en
los bromoalquilindolocarbazoles de fórmulas (19) y (22),
respectivamente; y después desplazamiento del bromuro por una amina
o amina heterocíclica para formar el compuesto de fórmulas (19a) y
(22a), respectivamente; y finalmente ciclación según el esquema I
para formar compuestos de fórmula (I). Como alternativa, pueden
ciclarse en primer lugar hidroxialquil
C_{1}-C_{4}-maleimidas de
fórmulas (18) y (21) según el esquema I para formar compuestos de
fórmulas (18a) y (21a), respectivamente; después, conversión de
hidroxi a bromuro hasta los bromoalquilindolocarbazoles de fórmulas
(20) y (23), respectivamente; y finalmente desplazamiento de bromuro
por una amina o amina heterocíclica para formar el compuesto de
fórmula (I). El orden particular de las etapas necesarias para
producir los compuestos de fórmula I depende del compuesto
particular que se esté sintetizando, del compuesto de partida y de
la labilidad relativa de los restos sustituidos.
El experto en la técnica reconocerá que los
compuestos de la invención en los que las variables A y B son
independientemente S pueden preparase tratando el compuesto final o
un material de partida carbonilo apropiado con
[2,4-disulfuro de
2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano]
(reactivo de Lawesson) o pentasulfuro de fósforo.
Muchos de los compuestos de la presente invención
no son sólo inhibidores de CDK4, sino que son también intermedios
útiles para la preparación de compuestos adicionales de la presente
invención. Por ejemplo, pueden acilarse, alquilarse o acoplarse
aminas secundarias con ácidos carboxílicos sencillos o aminoácidos
en condiciones estándar. Además, los restos éster pueden reducirse a
los correspondientes alcoholes. Estos alcoholes pueden activarse
después y desplazarse por una serie de nucleófilos, proporcionando
otros compuestos de la invención. El experto en la técnica apreciará
también que no todos los sustituyentes en los compuestos de fórmula
I tolerarán ciertas condiciones de reacción empleadas para
sintetizar los compuestos. Estos restos pueden introducirse en un
punto conveniente de la síntesis, o pueden protegerse y después
desprotegerse según sea necesario o deseado. Además, el experto en
la técnica apreciará que, en muchas circunstancias, el orden en que
se introducen los restos no es crítico.
Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran
adicionalmente la preparación de compuestos de la presente
invención, y no debería interpretarse en modo alguno que limitan su
alcance. Los expertos en la técnica reconocerán que pueden hacerse
diversas modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la
invención. Todas las publicaciones citadas en la memoria son
indicativas del nivel de los expertos en la técnica a la que
pertenece esta invención.
Los términos y abreviaturas utilizados en las
presentes preparaciones y ejemplos tienen sus significados normales,
a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo, "ºC", "N",
"mmol", "g", "ml", "M", "HPLC", "IR",
"EM(DC)", "EM(PI)", "EM(AIF)",
"EM(BAR)", "EM(IE)", "EM(EP)",
"UV" y "^{1}H-RMN" designan grados
Celsius, normal o normalidad, milimol o milimoles, gramo o gramos,
mililitro o mililitros, molar o molaridad, cromatografía líquida de
alta resolución, espectrometría de infrarrojos, espectrometría de
masas con desorción de campo, espectrometría de masas con
pulverización iónica, espectrometría de masas con análisis de
inyección en flujo, espectrometría de masas con bombardeo de átomos
rápidos, espectrometría de masas con impacto electrónico,
espectrometría de masas con pulverización electrónica,
espectrometría ultravioleta y espectrometría de resonancia magnética
nuclear de protón, respectivamente. Además, los máximos de absorción
enumerados para los espectros IR son sólo aquellos de interés y no
todos los máximos observados.
Se añadió una dispersión al 60% de NaH en aceite
mineral (6,60 g, 165 mmol) a una solución de
1H-indol-7-carboxaldehído
(20,0 g, 137 mmol) y sulfato de dimetilo (19,1 g, 151 mmol) en DMF
(400 ml) a 0ºC. La reacción se agitó y se dejó calentar a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se inactivó con
H_{2}O, se diluyó con AcOEt (1 l) y H_{2}O. Las dos fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (250 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3 x 500 ml), salmuera,
LiCl acuoso saturado y salmuera. La solución se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título en
forma de un sólido blanquecino de calidad suficiente para utilizar
directamente en la siguiente etapa. Puede utilizarse cromatografía
ultrarrápida (80% de hexano/AcOEt) para proporcionar el compuesto
del título puro, en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (400 mHz, DMSO-d_{6})
10,39 (s, 1H), 7,91 (d, J= 7 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 7
Hz, 1H), 7,42 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,21 (dd, J= 7, 7 Hz,
1H), 6,60 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H). EM
(electropulverización, m/z) 160 (M^{+}+1).
(b)
(1-Metil-1H-indol-7-il)acetonitrilo
(adaptado del procedimiento descrito en YONEDA, R.; HARUSAWA, S.;
KURIHARA, T., Tetrahedron Lett. 1989, 30,
3681-3684; YONEDA, R.; HARUSAWA, S.; KURIHARA, T.,
J. Org. Chem. 1991, 56, 1827-1832). Se agitó
a temperatura ambiente durante una noche una solución de
1-metil-1H-indol-7-carboxaldehído
(137 mmol, material bruto preparado como se describe anteriormente),
complejo LiCN \cdot 1,5 THF (1,94 g, 13,7 mmol) y cianofosfonato
de dietilo (27,1 ml, 179 mmol) en THF (400 ml). Se introdujo
terc-butanol (13,1 ml, 137,7 mmol), la mezcla se transfirió
mediante cánula a una solución 0,1 M de Sml_{2} en THF (3,6 l, 360
mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se
concentró hasta sequedad, el residuo se suspendió en AcOEt (2 l) y
la solución se lavó con HCl 1 N (3 x 500 ml), NaHCO_{3} ac.
saturado y salmuera. La solución se secó (MgSO_{4}), se pasó a
través de una almohadilla de gel de sílice y se concentró,
proporcionando el compuesto del título con suficiente pureza para
uso en la siguiente etapa. Puede utilizarse cromatografía
ultrarrápida (90% de hexano/AcOEt) para proporcionar el compuesto
del título puro en forma de un sólido cristalino blanquecino.
^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{4}) 7,51 (d, J=
7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 7,5
Hz, 1H), 6,99 (dd, J= 7,5, 7,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J= 3
Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,07 (s, 3H). ^{13}C-RMN
(75,5 MHz, DMSO-d_{6}) 133,56, 131,89, 130,06,
122,38, 120,74, 119,53, 119,16, 114,47, 100,59, 35,86, 20,43. IR
(CHCl_{3}, cm^{-1}) 2252. EM (electropulverización, m/z) 171
(M^{+}+1). Anal. calc. para C_{11}H_{10}N_{2}: C 77,62, H
5,92, N 16,46. Encontrado: C 77,62, H 5,96, N 16,38.
Se calentó a reflujo una suspensión densa de
(1-metil-1H-indol-7-il)acetonitrilo
(137 mmol, material bruto preparado como se describe anteriormente)
en terc-butanol (240 ml), se añadió KOH (85%, 88,3 g, 1,57
mol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 15 minutos. Se introdujo
H_{2}O (1 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 minutos
adicionales. La solución se dejó enfriar, se decantó y se diluyó con
AcOEt (1 l) y H_{2}O. Se separaron las dos fases y la solución
orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera. La solución bruta se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta un sólido blanquecino.
La trituración con éter a reflujo proporcionó el compuesto del
título (16,90 g, 65% de
1H-indol-7-carboxaldehído).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
3,87 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 6,39 (d, J= 3,2 Hz, 1H),
6,83-7,01 (m, 3H), 7,20 (d, J= 3,3 Hz, 1H),
7,30-7,46 (m, 2H). EM (electropulverización, m/z)
189,0 (M^{+}+1). Anal. calc. para C_{11}H_{12}N_{2}O: C
70,19, H 6,43, N 14,88. Encontrado: C 70,03, H 6,41. N 14,63.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
N,N-dimetilmetilenamonio (5,48 g, 58,6 mmol, 1,60 eq.) en una
porción a una solución de 6-bromoindol (7,18 g, 36,6
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (140 ml), y la mezcla resultante se agitó
a ta durante 2 h en atmósfera de N_{2}. Se añadieron agua (150ml)
y NaOH 1 N (62 m, 62 mmol) y la mezcla de reacción se extrajo con
AcOEt (300 ml). La fase orgánica se lavó con NaCl saturado acuoso y
se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró a vacío,
proporcionando 9,29 g (100%) del compuesto del título.
Se combinaron
6-bromo-N,N-dimetil-1H-indol-3-metanamina
(7,76 g, 30,6 mmol) y NaCN (1,95 g, 39,8 mmol, 1,30 eq.) con DMF (40
ml) y agua (40 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas,
después se enfrió a ta. Se añadió HCl acuoso 1 N (40 ml) y el
producto se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y
se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró a vacío,
proporcionando 5,70 g (79%) del compuesto del título, que era puro
en un 79% según el área de HPLC, conteniendo un 14% de
6-bromoindol. Se utilizó el material sin
purificación en la etapa posterior.
Se calentó K_{2}CO_{3} en polvo (408 mg, 2,95
mmol, 160 eq.) a 50ºC en DMSO (3 ml) durante 20 min, después se
enfrió a ta. Se disolvió
6-bromo-1H-indol-3-acetonitrilo
(434 mg, 1,85 mmol) en DMSO (3 ml) y se añadió a la suspensión densa
de reacción. Se añadieron agua (0,2 ml) y H_{2}O_{2} acuosa al
30% (0,46 ml, 4,0 mmol, 2,2 eq.), y la mezcla de reacción se agitó
durante 2-3 horas a ta. La reacción se inactivó con
HCl 1 N y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con
tiosulfato de sodio 1,5 N y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se
retiró a vacío y el residuo se cristalizó con CH_{2}Cl_{2},
proporcionando 273 mg (55%) del compuesto del título.
Se enfrió a -5ºC una solución de
6-metoxindol (40 g) en THF (600 ml) y se trató gota
a gota con cloruro de oxalilo (26,1 ml, 1,1 eq.) a una velocidad tal
que la temperatura de reacción no superara 1ºC (2-4
min). La reacción se agitó a -4ºC durante 1,5 h, después se añadió
mediante cánula a NH_{4}OH al 29% (200 ml) a una velocidad tal que
la reacción permaneciera por debajo de 10ºC (10 min). La suspensión
densa amarilla resultante se agitó a -5ºC durante 15 min, después se
filtró (lentamente). La torta de filtrado se lavó con agua (3 x 100
ml) y se secó, proporcionando 40,2 g de un polvo amarillo. Se
concentró el filtrado a vacío hasta un volumen de 400 ml y el sólido
marrón que había precipitado se filtró, se lavó con agua (3 x 100
ml) y se secó, proporcionando 20,14 g adicionales de sólido. Los
sólidos aislados se combinaron en acetona (250 ml) y la mezcla se
calentó brevemente a reflujo, después se enfrió a
0-5ºC y se agitó durante 10-15 min.
El sólido amarillo obtenido se filtró, se lavó con la cantidad
mínima de acetona y se secó, proporcionando 53,58 g (90%) del
compuesto del título. ^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,87 (s, 1H), 8,60 (s, 1H),
8,09 (d, 1H, J= 8,73 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,05
(d, 1H, J= 2,20 Hz), 6,91 (dd ap., 1H, J= 8,60 Hz,
2,38 Hz), 3,81 (s, 3H); ^{13}C-RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 182,74, 165,97, 156,68,
137,40, 137,22, 121,84, 119,93, 112,17, 111,95, 95,69, 55,21. IR
(KBr) v 3403, 3210, 2832, 1698, 1624, 1587, 1519, 1448, 1396, 1348,
1295, 1260, 1147, 1093, 1023 cm^{-1}. UV (EtOH) \lambda máx 332
nm (\varepsilon 7572), 283 (\varepsilon 10360). EMAR (EP+) masa
exacta calculada para C_{11}H_{10}N_{2}O_{3} 218,0691,
encontrada: 218,0694.
Se suspendieron
6-metoxindol-3-glioxamida
(97,35 g) y Pd-C al 10% (19,5 g) en agua:dioxano
50:50 (350 ml) y se diluyeron con dioxano (875 ml). La mezcla de
reacción se agitó y se trató gota a gota durante 1,5 h con una
solución de NaH_{2}PO_{2} en agua (325 ml). Durante la adición,
la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 9 h.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con
hyflo (50 g), se agitó durante 15 min, después se filtró a través de
una almohadilla de hyflo (130 g, preparada a partir de 25% de
dioxano/H_{2}O). Se lavó la torta de filtrado con dioxano:agua 9:1
(4 x 200 ml) y el filtrado se concentró a vacío. El residuo húmedo
se diluyó con agua (800 ml) y se concentró a vacío hasta recoger
2350 ml de destilado. Se añadió agua (350 ml) a la mezcla de
reacción, que se enfrió en un baño de agua fría durante 10 min. El
sólido de color tostado que precipitó de la solución se filtró, se
lavó con agua y se secó (78,67 g). El material aislado se trató con
AcOEt (200 ml), se calentó a reflujo y después se enfrió y agitó a
0-5ºC durante 30 min. La solución se filtró,
proporcionando 73,9 g (81%) del compuesto del título en forma de un
sólido de color tostado claro (81%). ^{1}H-RMN
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,63 (s, 1H), 7,42
(d, 1H, J= 8,78 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J=
2,19 Hz), 6,85 (d, 1H, J= 2,19 Hz), 6,81 (s, 1H), 6,40 (dd
ap., 1H, J= 8,59 Hz, 4,76 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,43 (s, 2H);
^{13}C-RMN (75 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 172,89, 155,42, 136,74, 122,24, 121,63, 119,18, 108,90,
108,42, 94,34, 55,07, 32,56. IR (KBr) v 3378, 3189, 1652, 1627,
1580, 1559, 1502, 1456, 1396, 1287, 1266, 1205, 1165, 1128, 1026,
815 cm^{-1}. UV (EtOH) \lambda máx 292 nm (\varepsilon 5877),
273 (\varepsilon 5289), 222 (\varepsilon 35467). EMAR (EP+) masa
exacta calculada para C_{11}H_{12}N_{2}O_{2} 204,0899,
encontrada: 204,0899.
Se añadió una solución de
indol-3-acetonitrilo (10,0 g, 64,0
mmol) en DMF (80 ml) a una solución de NaH (3,59 g, 89,6 mmol) en
DMF (20 ml) enfriada a 0ºC, y la mezcla se dejó alcanzar la ta y se
agitó durante 30 min, volviéndose marrón oscura. Se enfrió de nuevo
a 0ºC y se añadió acetato de 3-bromopropilo (89,6
mmol) mediante jeringuilla lentamente para controlar la formación de
espuma. La reacción se agitó vigorosamente a ta durante 4 h y
después se diluyó con AcOEt y se inactivó con una solución 0,5 M de
HCl. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
NaCl, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a vacío,
proporcionando un aceite marrón. Se disolvió éste en
terc-butanol (175 ml) y se añadió KOH recién molido (42,2 g,
640 mmol) con agitación vigorosa. La reacción se calentó a reflujo
durante 1,5 h. Se enfrió después a 30ºC y se vertió en hielo (500
ml). Se añadió HCl 6 N hasta que el pH de la mezcla fue 1,0. La
reacción se diluyó con AcOEt y se separaron las fases. La fase
orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl, se secó
(MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a vacío, proporcionando un
aceite marrón que se purificó mediante cromatografía en columna
(inicio con hexanos:acetona 1:1 hasta que el producto empieza a
eluir, lavado con acetona:MeOH 95:5), proporcionando 374076 del
compuesto del título (60%) en forma de un sólido de color crema.
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Se añadió cloruro de
N,N-dimetilmetilenamonio (0,63 g, 6,75 mmol, 1,25 eq.) en una
porción a una solución de 6-trifluorometilindol (1,0
g, 5,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), y la mezcla resultante se
agitó a ta durante 2 h en atmósfera de N_{2}. Se añadió NaOH 1 M
(6,75 ml), y la mezcla de reacción se extrajo con cloruro de
metileno. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado y se
secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró a vacío, proporcionando
1,3 g (100%) del compuesto del título.
Se combinaron
6-trifluorometil-N,N-dimetil-1H-indol-3-metanamina
(1,2 g, 4,95 mmol) y NaCN (0,72 g, 14,86 mmol, 3,0 eq.) con DMF (10
ml) y AcOEt (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas,
después se enfrió a ta. El producto se extrajo con AcOEt y la fase
orgánica se lavó con agua y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se
retiró a vacío, proporcionando 0,66 g (60%) del compuesto del título
después de cromatografía en columna (hex:AcOEt
1:1).
1:1).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con
5,0 g del nitrilo y KOH (6,25 g) en 100 ml de terc-BuOH. La
reacción se calentó a reflujo hasta terminación. La reacción se
extrajo con AcOEt y el producto se purificó mediante cromatografía
en columna, proporcionando 1,58 g (28%) del compuesto del
título.
Se añadió una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF (12,9 ml, 12,9 mmol) gota a
gota durante 5 minutos a una solución fría (0ºC) de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(2,42 g, 12,9 mmol) y éster metílico del ácido
3-(6-metoxi-1H-indol-3-il)oxoacético
(3,00 g, 12,9 mmol) en DMF (50 ml) en atmósfera de N_{2}. La
reacción se agitó a 0ºC durante 20 min y se añadió KOtBu adicional
(25,7 ml, 25,7 mmol). La mezcla se calentó a 50ºC durante 2 h,
después se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con HCl 1 N
(exceso) y se vertió en AcOEt. La fase orgánica se separó, se lavó
con NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró hasta un sólido rojo. La cromatografía
ultrarrápida (40% de hexano/AcOEt) proporcionó el compuesto del
título (3,35 g, 70%) en forma de un sólido rojo.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
3,641 (s, 3H), 3,647 (s, 3H), 6,06-6,17 (m, 2H),
6,47 (d, J= 3 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,86 (d,
J= 7,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J= 7,2, 7,2 Hz, 1H), 7,24
(d, J= 3 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,80 (d,
J= 2 Hz, 1H), 11,09 (s, 1H), 11,63 (s, 1H). EM
(electropulverización, m/z) 370 (M^{-}-1). Anal.
calc. para C_{22}H_{17}N_{3}O_{3}: C 71,15, H 4,61, N 11,31.
Encontrado: C 71,14, H 4,69, N 11,24.
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Se fotolizó una solución de
3-(6-metoxi-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(0,999 g, 2,69 mmol) y DDQ (0,61 g, 2,69 mmol) en AcOEt (1 l) con
una lámpara Hanovia de 450 W equipada con filtro Pyrex durante 60
minutos. La mezcla se lavó con NaOH 0,1 N (2 x 200 ml) y salmuera
(200 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta un
sólido naranja. La trituración con CH_{2}Cl_{2} caliente
(35-40ºC) proporcionó el compuesto del título, que
se secó a vacío a 70ºC durante una noche, proporcionando un sólido
naranja (0,90 g, 91%). ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 3,86 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,81 (d,
J= 3 Hz 1H), 6,98 (dd, J= 2, 8 Hz, 1H), 7,14 (d,
J= 2 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 3 Hz, 1H), 8,00 (d,
J= 8 Hz, 1H), 8,18 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,78 (d,
J= 8 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H), 12,59 (s, 1H). EM
(electropulverización, m/z) 370,1 (M^{+}+1).
Se lavó una dispersión al 60% de hidruro de sodio
en aceite mineral (1,40 g, 97 mmol) con hexanos (3 x 10 ml, 1 x 5
ml), se suspendió en THF (50 ml) y se añadió CH_{3}I (1,64 ml,
26,3 mmol) seguido de una solución de 7-bromoindol
(4,06 g, 20,7 mmol) en THF (15 ml), con un vigoroso desprendimiento
de gas. Después de 1 h a ta, la mezcla se trató con CH_{3}I
adicional (0,28 ml, 4,5 mmol) y se agitó durante una noche. Se
añadió NaHCO_{3} ac. saturado y la mezcla se vertió en AcOEt, que
se separó, se lavó con NaHCO_{3} ac. saturado, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró, proporcionando
1-metil-7-bromoindol
en forma de un semisólido blanquecino que se utilizó sin
purificación adicional.
Se enfrió a -78ºC una solución de
1-metil-7-bromoindol
(1,53 g, 7,29 mmol) en THF (50 ml) y se añadió gota a gota una
solución 1,7 M de terc-BuLi en pentanos (10 ml, 17 mmol)
durante 10 min. Después de 15 min, la suspensión amarilla brillante
resultante se transfirió durante 15 min mediante una cánula enfriada
con hielo seco a una solución de oxalato de dimetilo (2,13 g, 18,1
mmol) en THF (40 ml) mantenida a -78ºC. Después de 15 min, la mezcla
se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La
mezcla amarilla turbia se trató con tampón de pH 7,0, se vertió en
AcOEt y se lavó el AcOEt con tampón de pH 7,0, NaHCO_{3} ac.
saturado, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró hasta un
aceite turbio. La cromatografía ultrarrápida (10% de AcOEt/hexanos)
proporcionó el compuesto del título (896 mg, 57%) en forma de un
aceite amarillo brillante. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 7,97 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,58 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,20 (dd,
J= 8 Hz, 1H), 6,66 (d, J= 3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H),
3,79 (s, 3H). ^{13}C-RMN (75,5 MHz,
DMSO-d_{6}) 185,80, 164,31, 133,64, 133,02,
131,23, 128,07, 127,04, 118,77, 118,25, 102,15, 53,01, 37,49. IR
(CHCl_{3}, cm^{-1}) 1739, 1678. Anal. calc. para
C_{12}H_{11}NO_{3}: C 66,35, H 5,10, N 6,45. Encontrado: C
66,48, H 5,23, N 6,51.
Se añadió una solución 1,0 M de KOtBu en THF (6
ml, 6 mmol) a una solución de
2-(1H-indol-3-il)acetamida
(296 mg, 1,70 mmol) y éster etílico del ácido
(1-metil-1H-indol-7-il)oxoacético
(381 mg, 1,65 mmol) en DMF (20 ml). La solución rojo anaranjada
oscura se agitó durante 7 h a 60ºC, se dejó enfriar durante una
noche y se añadió HCl 1 N. La mezcla naranja se vertió en AcOEt y la
fase de AcOEt se separó y se lavó con HCl 1 N, agua (3x),
NaHCO_{3} saturado (2x) y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró en SiO_{2}. La cromatografía ultrarrápida
(AcOEt:hexanos 1:1) proporcionó el compuesto del título en forma de
un solvato 1:1 con AcOEt (514 mg, 72%) en forma de un sólido rojo
anaranjado. Calentar a vacío a 70ºC proporcionó material que se
utilizó sin purificación adicional. ^{1}H-RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}) 11,85 (s a, 1H), 11,13 (s, 1H),
7,93 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 8, 1,5 Hz, 1H),
7,33 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 3 Hz, 1H),
6,93-7,0 (m, 2H), 6,88 (d, J= 7 Hz, 1H),
6,46-6,52 (d, J= 7 Hz, 1H), 6,35 (d,
J= 7 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H). EM (electropulverización, m/z)
342,1 (M^{+}+1), 340,2 (M^{-}-1). EMAR 342,1249
(M^{+}+1. calc. para C_{21}H_{16}N_{3}O_{2}
342,1242).
Se irradió una solución de
3-(1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)-pirrolo-2,5-diona
(877 mg, 2,57 mmol) y DDQ (584 mg, 2,57 mmol) en dioxano (200 ml)
con una lámpara a presión media Hanovia de 450 W a través de un
filtro Pyrex durante 2 h. Durante la fotólisis, la temperatura de la
mezcla de reacción aumento a \sim65ºC. La mezcla roja oscura se
concentró hasta \sim100 ml, se vertió en AcOEt (400 ml) y se lavó
con NaHCO_{3} ac. saturado (3x), se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a \sim50 ml. La solución roja negruzca se filtró a
través de una columna de SiO_{2}, se recogió una banda roja de
movimiento rápido y se concentró en SiO_{2} (se desechó una banda
de movimiento más lento). La cromatografía ultrarrápida
(AcOEt:hexanos 1:1) proporcionó el compuesto del título (431 mg,
49%) en forma de un sólido rojo anaranjado. Se combinaron las
fracciones que contenían una mezcla de productos (TLC), se
concentraron en SiO_{2} y se cromatografiaron una segunda vez para
proporcionar producto adicional (48 mg, 8%). ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,74 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,96 (d,
J= 8 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,05 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,59 (d,
J= 3 Hz, 1H), 7,55 (ddd, J= 8, 8, 1 Hz, 1H), 7,37
(ddd, J= 8, 8, 1Hz, 1H), 6,84 (d, J= 3 Hz, 1H), 3,88
(s, 3H). ^{13}C-RMN (75,5 MHz,
DMSO-d_{6}) 170,61, 170,52, 141,67, 140,34,
132,68, 131,83, 127,81, 127,27, 126,34, 124,24, 123,24, 121,45,
120,47, 120,41, 117,72, 114,18, 113,63, 111,47, 103,52, 38,47. EM
(electropulverización, m/z) 340 (M^{+}+1), 338
(M^{-}-1).
Se trató una solución de
2-(2-nitrofenil)etanol (10 g, 59 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) con imidazol (11,72 g, 77,7 mmol) seguido
de dimetilsililcloruro de terc-butilo (5,62 g, 82,6 mmol). Se
formó un precipitado blanco tras la adición y la reacción se agitó
durante 2,5 horas. La mezcla se filtró y se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con HCl 0,1 N, H_{2}O,
NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró, proporcionando un aceite
transparente que se dispuso a alto vacío durante una noche,
proporcionando el compuesto del título (16,8 g, 100%) en forma de un
aceite transparente. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) -0,11 (s, 6H), 0,77 (s, 9H), 3,03 (t,
J= 6 Hz, 2H), 3,79 (t, J= 6 Hz),
7,42-7,54 (m, 2H), 7,62 (ddd, J= <1, 6, 7
Hz, 1H), 7,88 (dd, J= <1, 7 Hz, 1H). EM
(electropulverización, m/z) 282 (M^{+}+1).
Se enfrió a -65ºC una solución de
terc-butildimetil-[2-(2-nitrofenil)etoxi]silano
(5,0 g, 17,76 mmol) en THF (74 ml) y se introdujo una solución 1,0 M
de bromuro de vinilmagnesio en THF (53 ml, 53 mmol) manteniendo una
temperatura <-40ºC. La reacción se agitó durante 15 minutos a
-40ºC, se añadió bromuro de vinilmagnesio adicional (9 ml, 9 mmol) y
la reacción se agitó a -45 a -40ºC durante 25 minutos. La reacción
se vertió en cloruro de amonio ac. saturado y se diluyó con AcOEt
(300 ml). Las dos fases se separaron y la fase orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía
ultrarrápida (95% de hexano/AcOEt) proporcionó el compuesto del
título (1,47 g, 30%) en forma de un aceite transparente.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
-0,11 (s, 6H), 0,80 (s, 9H), 3,03 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,85
(t, J= 6,8 Hz, 2H), 6,39 (dd, J= 1,2, 3,2 Hz, 1H),
6,86-6,92 (m, 2H), 7,28 (dd, J= 3, 3 Hz, 1H),
7,36 (dd, J= 4,8, 4,8 Hz, 1H), 11,02 (s a, 1H). EM
(electropulverización, m/z) 276 (M^{+}+1).
Se enfrió a 0ºC una solución de
7-[2-(terc-butildimetilsilanoxi)etil]-1H-indol
(6,17 g, 22,4 mmol) en Et_{2}O (50 ml) (baño de hielo) y se añadió
gota a gota cloruro de oxalilo (2,0 ml, 24 mmol). Se retiró el baño
de hielo y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente
(1,5 h). La reacción se enfrió después a -78ºC y se introdujo una
solución de NaOMe en MeOH (10,8 ml, 25% en peso, 47,3 mmol) durante
5 minutos. Se retiró el baño frío y la reacción se dejó calentar
hasta temperatura ambiente (1 h). Se inactivó la reacción con
H_{2}O y se vertió en AcOEt. Se separó la fase acuosa y se extrajo
con AcOEt (20 ml), y se lavó la fase orgánica combinada con
NH_{4}Cl ac. saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (50% de
AcOEt/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título (2,79 g,
50%) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) 3,04 (t, J= 6,8 Hz,
1H), 3,70 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,72 (t, J= 4 Hz, 1H),
7,10-7,22 (m, 2H), 8,00 (d, J= 7,6 Hz, 1H),
8,36 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 12,38 (s, 1H). EM
(electropulverización, m/z) 248 (M^{+}+1).
Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF (6,2 ml, 6,2 mmol) a una
solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(1,20 g, 6,35 mmol) en DMF (50 ml), seguido después de 5 minutos por
una solución de éster metílico del ácido
[7-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-il]oxoacético
(1,57 g, 6,35 mmol) en DMF (25 ml) gota a gota durante 10 minutos,
proporcionando una solución amarilla-marrón. Después
de otros 90 minutos, se introdujo terc-butóxido de potasio
adicional (6,6 ml, 6,6 mmol) y la reacción se agitó durante 24 h. La
mezcla de reacción castaña-púrpura se inactivó con
HCl 1 N, se concentró a 20-30 ml y la suspensión
roja se diluyó con AcOEt. Se separaron las dos fases y la fase
orgánica se lavó con H_{2}O (2x), NaHCO_{3} ac. saturado (2x) y
salmuera (2x), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró en
SiO_{2}. La cromatografía ultrarrápida (AcOEt:hexano 7:3)
proporcionó un sólido rojo, que se secó a vacío durante una noche a
75ºC, proporcionando el compuesto del título (1,24 g, 50%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
11,81 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 7,86 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,60 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 3 Hz, 1H), 6,96 (dd,
J= 7, 7 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 7 Hz, 1H), 6,81 (d,
J= 7 Hz, 1H), 6,49 (d, J= 3 Hz, 1H), 6,43 (dd,
J= 8, 8 Hz, 1H), 6,25 (d, J= 8 Hz, 1H), 4,67 (t,
J= 5 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 2,90 (m, 2H). EM
(electropulverización, m/z) 386 (M^{+}+1), 384
(M^{-}-1). EMAR 386,1495 (M^{+}+1, calc. para
C_{23}H_{20}N_{3}O_{3} 386,1505). Anal. calc. para
C_{23}H_{19}N_{3}O_{3}: C 71,68, H 4,97, N 10,90.
Encontrado: C 71,33, H 5,13, N 10,83.
Fue también un producto de cromatografía una
mezcla del producto y de la acetamida de partida (10:1, 0,365 g). El
rendimiento del producto basado en el material de partida recuperado
fue de 72%.
Se irradió una solución de
3-[7-(2-hidroxietil)-1H-indol-7-il)-4-(1H-indol-3-il)pirrolo-2,5-diona
(131 mg, 0,34 mmol) y I_{2} (88 mg, 0,35 mmol) en dioxano (200 ml)
con una lámpara a presión media Hanovia de 450 W a través de un
filtro Pyrex durante 1 h. Durante la fotólisis, la temperatura de la
mezcla de reacción aumentó a \sim58ºC. La mezcla roja oscura se
concentró hasta \sim20 ml, se vertió en AcOEt y se lavó con
NaHSO_{3} ac. al 10%, NaHCO_{3} ac. saturado, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró en SiO_{2}. La cromatografía
ultrarrápida (AcOEt:hexanos 6:4) proporcionó un sólido rojo
anaranjado que se secó a vacío a 80ºC durante una noche
proporcionando el compuesto del título (122 mg, 91%) en forma de un
sólido rojo anaranjado. ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,15 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,85 (d,
J= 8 Hz, 1H), 8,57 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,05 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,38 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J= 8 Hz, 1H), 6,84 (d,
J= 3 Hz, 1H), 4,81 (t, J= 5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H),
3,84 (m, 2H), 3,30 (t, J= 7 Hz, 2H). EM
(electropulverización, m/z) 384 (M^{+}+1), 382
(M^{-}-1). EMAR 384,1370 (M^{+}+1, calc. para
C_{23}H_{18}N_{3}O_{3} 384,1348).
Se añadió 7-bromoindol (2,0 g, 10
mmol) en DMF (15 ml) a una dispersión al 60% de hidruro de sodio en
aceite mineral (0,80 g, 21 mmol) suspendida en DMF (50 ml), seguido
de una solución de yodoetano (1,64 ml, 26,3 mmol). Después de 20
minutos, la mezcla se inactivó con NaHCO_{3} saturado y se vertió
en AcOEt. La fase orgánica, que se separó, se lavó con NaHCO_{3}
saturado, se secó (MgSO_{4}) y se concentró, proporcionando
1-etil-7-bromoindol
en forma de un aceite marrón que se utilizó sin purificación
adicional.
Se enfrió a -78ºC una solución de
1-etil-7-bromoindol
(2,1 g, 9,4 mmol) en THF (50 ml) y se añadió gota a gota una
solución 1,7 M de tBuLi en pentano (13,8 ml, 23,5 mmol) durante 10
minutos. Después de 15 min, la solución marrón resultante se
transfirió durante 30 min mediante una cánula enfriada con hielo
seco a una solución de oxalato de dimetilo (3,88 g, 32,9 mmol) en
THF (40 ml) mantenida a -78ºC. Después de 15 min, la mezcla se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La solución
marrón se trató con tampón de pH 7,0, se vertió en AcOEt y el AcOEt
se lavó con tampón de pH 7,0, NaHCO_{3} ac. saturado, salmuera, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró hasta un aceite marrón. La
cromatografía ultrarrápida (20% de AcOEt/hexanos) proporcionó el
compuesto del título (1,8 g, 83%) en forma de un aceite amarillo,
que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
7,9 (d, J= 8, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,2 (dd, J= 8, 8 Hz,
1H), 6,66 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,25 (c, J= 7 Hz, 2H),
3,94 (t, J= 7 Hz, 3H). EM (electropulverización, m/z) 232
(M^{+}+1).
Se añadió una solución 1,0 M de KOtBu en THF (6
ml, 6 mmol) a una solución de
2-(1H-indol-3-il)acetamida
(478 mg, 2,75 mmol) y éster metílico del ácido
(1-etil-1H-indol-7-il)oxoacético
(635 mg, 2,75 mmol) en DMF (20 ml). Se agitó la solución roja
anaranjada oscura durante 12 h a 50ºC, se dejó enfriar y se añadió
HCl 1 N. La mezcla naranja se vertió en AcOEt, y la fase de AcOEt se
separó y se lavó con HCl 1 N, agua, NaHCO_{3} saturado y salmuera,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró en SiO_{2}. La
cromatografía ultrarrápida (AcOEt:hexanos 1:1) seguida de
precipitación con etanol caliente proporcionó el compuesto del
título (377 mg, 37%) en forma de un sólido rojo anaranjado. El
calentamiento a vacío a 70ºC proporcionó material que se utilizó sin
purificación adicional. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,83 (s a, 1H), 11,13 (s, 1H), 7,94
(d, J= 3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 8, 1,5 Hz, 1H), 7,3 (m,
2H), 6,93-7,0 (m, 3H), 6,48 (m, 3H), 6,48 (m, 2H),
6,3 (d, J= 7 Hz, 1H), 4,0 (m, 2H), 1,06 (t, J= 5 Hz,
3H). EM (electropulverización, m/z) 354
(M^{-}-1).
Se irradió una solución de
3-(1H-indol-3-il)-4-(1-etil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(150 mg, 0,42 mmol) y DDQ (96 mg, 0,42 mmol) en dioxano (200 ml) con
una lámpara a presión media Hanovia de 450 W a través de un filtro
Pyrex durante 1 h. Durante la fotólisis, la temperatura de la mezcla
de reacción aumentó a \sim30ºC. La mezcla roja oscura se concentró
hasta \sim5 ml y se vertió en una columna de SiO_{2}. La
cromatografía ultrarrápida (AcOEt:hexanos 1:1) proporcionó el
compuesto del título (77 mg, 49%) en forma de un sólido rojo.
^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) 12,7 (s, 1H), 11,05
(s, 1H), 8,96 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,24 (d, J= 8 Hz, 1H),
8,05 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H),
7,54-7,50 (ddd, J= 8, 8, 1 Hz, 1H),
7,37-7,32 (ddd, J= 8, 8, 1 Hz, 1H), 6,83 (d,
J= 3 Hz, 1H), 4,33 (c, J= 7 Hz, 2H), 1,08 (t,
J= 7 Hz, 3H). EM (electropulverización, m/z) 352
(M^{-}-1).
Se lavó hidruro de sodio en aceite mineral (60%
en peso, 0,62 g, 15,5 mmol) con hexano y se suspendió en DMF (40
ml). Se añadió gota a gota SEM-Cl (2,0 ml, 11,3
mmol) seguido de una solución de 7-bromoindol en DMF
(15 ml) durante 5 min. La suspensión blanca resultante se agitó
durante una noche a temperatura ambiente y después la reacción se
inactivó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla se vertió en
AcOEt y la fase orgánica se separó y se lavó con tampón a pH 7,
NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró hasta un aceite amarillo claro. La cromatografía
ultrarrápida (2 a 5% de AcOEt/hexanos) proporcionó el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (2,58 g, 79%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
7,58-7,61 (m, 2H), 7,36 (d, J= 8 Hz, 1H),
6,70 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 6,55 (d, J= 3 Hz, 1H), 5,80
(2, 2H), 3,45 (t, J= 8 Hz, 2H), 0,80 (t, J= 8 Hz, 2H),
0,01 (s, 9H). ^{13}C-RMN (75,7 MHz,
DMSO-d_{6}) 132,58, 132,31, 131,92, 126,69,
121,19, 120,26, 103,50, 102,03, 75,69, 64,45, 17,18, -1,46. EM (FD+,
m/z) 327, 325 (M^{+}). EMAR 326,0,5070 (M^{+}+1, calc. para
C_{14}H_{21}NOSiBr 326,0576).
Se enfrió a -78ºC una solución de
7-bromo-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol
(3,0 g, 9,19 mmol) en THF (100 ml) y se añadió gota a agota una
solución 1,7 M de tBuLi en pentanos (15 ml, 25,5 mmol) durante 15
min. Después de 15 min., la suspensión amarilla brillante resultante
se transfirió durante 15 min mediante una cánula enfriada con hielo
seco a una solución de oxalato de dimetilo (3,61 g, 30,6 mmol) en
THF (40 ml) mantenida a -78ºC. Después de 15 min, la mezcla se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla
amarilla turbia se trató con tampón a pH 7,0, se vertió en AcOEt y
se lavó el AcOEt con tampón a pH 7,0 (se añadió salmuera para
clarificar las fases), salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró
hasta un aceite turbio. La cromatografía ultrarrápida (10% de
AcOEt/hexanos) proporcionó el compuesto del título (2,59 g, 84%) en
forma de un aceite amarillo brillante. ^{1}H-RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) 7,97 (dd, J= 8, 1 Hz,
1H), 7,64 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J= 8, 1 Hz, 1H),
7,24 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 6,68 (d, J= 3 Hz, 1H), 5,59
(s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,04 (t, J= 8 Hz, 2H), 0,62 (t,
J= 8 Hz, 2H), -0,17 (s, 9H). ^{13}C-RMN
(75,5 MHz, DMSO-d_{6}) 185,17, 163,31, 132,59,
131,60, 130,87, 127,19, 126,15, 120,09, 118,95, 102,40, 77,05,
63,92, 52,83, 16,74, -1,69. IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 1740, 1683.
EMAR 334,1481 (M^{+}+1, calc. para C_{17}H_{24}NO_{4}Si
334,1475).
Se añadió una solución 1,0 M de KOtBu en THF (8,1
ml, 8,1 mmol) a una solución de
2-(1H-indol-3-il)acetamida
(417 mg, 2,4 mmol) y éster metílico del ácido
{1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol-7-il)oxoacético
(774 mg, 2,32 mmol) en DMF (50 ml). La solución roja anaranjada
oscura se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y después
durante 1 h a 65ºC. Se retiró el baño de calentamiento y se añadió
tampón a pH 7,0. La mezcla se vertió en AcOEt, las fases se
separaron y la solución de AcOEt se lavó con HCl 0,1 N, agua (3x),
NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera (3x), se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró en SiO_{2}. La cromatografía ultrarrápida
proporcionó
3-(1H-indol-3-il)-4-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol-7-il]pirrolo-2,5-diona
(141 mg, 13%) en forma de un sólido naranja brillante que se secó a
vacío durante una noche a 70ºC, y
3-(1H-indol-7-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrolo-2,5-diona
(165 mg, 22%) en forma de un sólido rojo oscuro que se secó a vacío
durante una noche a 70ºC.
Datos espectrales para
3-(1H-indol-3-il)-4-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol-7-il]pirrolo-2,5-diona.
^{1}H-
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) 11,80 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 7,90 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 8, 1 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 8 Hz, 1H), 71,0 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J= 8, 1 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J= 8, 8, 1 Hz, 1H), 6,51 (d, J= 3 Hz, 1H), 6,48 (d, J= 8, 8 Hz, 1H), 6,44 (d, J= 8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,09 (t, J= 8 Hz, 2H), 0,52 (t, J= 8 Hz, 2H), -0,20 (s, 9H). EM (electropulverización m/z 456,2 (M^{-}-1). EMAR 480,1731 (M+Na^{+}, calc. para C_{26}H_{27}N_{3}O_{3}SiNa 480,1719). Anal. calc. para C_{26}H_{27}N_{3}O_{3}Si: C 68,24, H 5,95, N 9,18. Encontrado: C 67,95, H 5,76, N 9,03.
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) 11,80 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 7,90 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 8, 1 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 8 Hz, 1H), 71,0 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J= 8, 1 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J= 8, 8, 1 Hz, 1H), 6,51 (d, J= 3 Hz, 1H), 6,48 (d, J= 8, 8 Hz, 1H), 6,44 (d, J= 8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,09 (t, J= 8 Hz, 2H), 0,52 (t, J= 8 Hz, 2H), -0,20 (s, 9H). EM (electropulverización m/z 456,2 (M^{-}-1). EMAR 480,1731 (M+Na^{+}, calc. para C_{26}H_{27}N_{3}O_{3}SiNa 480,1719). Anal. calc. para C_{26}H_{27}N_{3}O_{3}Si: C 68,24, H 5,95, N 9,18. Encontrado: C 67,95, H 5,76, N 9,03.
Datos espectrales para
3-(1H-indol-7-il)-4-(1H-indol-3-il)pirrolo-2,5-diona.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
11,80 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 7,95 (d, J= 3
Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,31 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,20 (dd,
J= 3, 3 Hz, 1H), 6,90-7,0 (m, 3H),
6,40-6,48 (m, 2H), 6,18 (d, J= 8 Hz, 1H). EM
(electropulverización, m/z) 328,1 (M^{+}+1), 326
(M^{-}-1). EMAR 328,1112 (M^{+}+1, calculado
para C_{20}H_{14}N_{3}O_{2} 328,1086).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se fotolizó una solución de
3-(1H-indol-7-il)-4-(1H-indol-3-il)pirrolo-2,5-diona
(140 mg, 0,428 mmol) y yodo (114 mg, 0,449 mmol) en dioxano (200 ml)
con una lámpara Hanovia de 450 W equipada con un filtro Pyrex
durante 20 minutos. La mezcla se concentró hasta \sim20 ml, se
vertió en AcOEt y se lavó con NaHSO_{3} ac. al 10%, agua (3x),
NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se concentró en SiO_{2}. La cromatografía ultrarrápida (30% de
AcOEt/hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un
polvo naranja que se secó a vacío a 70ºC durante una noche (66 mg,
47%). ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,78 (s, 1H), 12,62 (s, 1H), 11,51
(s, 1H), 8,96 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,31 (d, J= 8 Hz, 1H),
8,10 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,70-7,76 (m, 2H),
7,56 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H),
6,81 (s a, 1H). EM (electropulverización, m/z) 326 (M^{+}+1), 324
(M^{-}-1) 324. EMAR 326,0941 (M^{+}+1, calc.
para C_{20}H_{12}N_{3}O_{2} 326,0930).
Se añadió una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF (1,59 ml, 1,59 mmol) a una
solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(0,300 g, 1,59 mmol) en DMF (15 ml), seguido después de 5 minutos de
éster metílico del ácido
(6-bromo-1H-indol-3-il)oxoacético
(0,235 g, 0,83 mmol) en DMF (1,25 ml). Después de otros 5 minutos,
se introdujo terc-butóxido de potasio adicional (1,59 ml)
seguido de éster metílico del ácido
(6-bromo-1H-indol-3-il)oxoacético
adicional (0,235 g, 0,83 mmol) en DMF (1,25 ml). La reacción se
agitó durante 5 minutos y se introdujo terc-butóxido de
potasio adicional (1,59 ml). Después de calentar a 50ºC durante una
noche, la solución roja oscura se enfrió después a temperatura
ambiente, se inactivó con HCl 1 N y se vertió en AcOEt. Las dos
fases se separaron y la fase orgánica se lavó con H_{2}O,
NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera (x3), se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (80% de
AcOEt/hexano) proporcionó el compuesto del título (0,256 g, 38%) en
forma de un sólido rojo. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 3,64 (s, 3H), 6,26 (d, J= 4,4
Hz, 1H), 6,47 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,60 (dd, J= 2, 8,8
Hz, 1H), 6,88 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J= 7,2,
7,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=
1,2, 8 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 11,18 (s, 1H), 11,91
(s, 1H). EM (electropulverización, m/z) 420/418
(M^{-}-1).
Se fotolizó una solución de
3-(6-bromo-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(0,315 g, 0,74 mmol) y yodo (0,190 g, 0,74 mmol) en dioxano (300 ml)
con una lámpara Hanovia de 405 W equipada con filtro Pyrex durante
25 minutos. La mezcla se concentró, el residuo se suspendió en AcOEt
(700 ml) y la solución se lavó con NaHSO_{3} al 10%, NaHCO_{3}
sat. y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La
cromatografía ultrarrápida (80% de tolueno/AcOEt caliente)
proporcionó el compuesto del título, que se secó a 80ºC a vacío
durante 3 h (0,055 g, 19%). ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 3,84 (s, 3H), 6,81 (d, J= 2,8
Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 1,6, 8,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J=
2,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8,8
Hz, 1H), 8,19 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J= 8,4 Hz,
1H), 11,11 (s, 1H), 12,81 (s, 1H). EM (electropulverización, m/z)
418/416 (M^{-}-1).
Se añadió una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF (2,12 ml, 2,12 mmol) a una
solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(0,400 g, 2,12 mmol) y éster metílico del ácido
(6-trifluorometil-1H-indol-3-il)oxoacético
(0,574 g, 2,12 mmol) en THF (30 ml) a 0ºC. La reacción se agitó
durante 25 minutos a 0ºC seguido de la adición de
terc-butóxido de potasio adicional (4,24 ml, 4,24 mmol). La
reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a
temperatura ambiente, se inactivó con HCl concentrado (1 ml) y se
vertió en AcOEt (400 ml). Las dos fases se separaron y la solución
orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta un sólido naranja
bruto. La cromatografía ultrarrápida (gradiente de 60% de
hexano/AcOEt a 50% de hexano/AcOEt) proporcionó el compuesto del
título en forma de un sólido naranja (607 mg, 70%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) 12,16 (s,
1H), 11,24 (s, 1H), 8,03 (dd, J= 1,2, 3,2 Hz, 1H), 7,69 (s a,
1H), 7,62 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J= 1,2, 3,4 Hz,
1H), 6,98 (ddd, J= 0,8, 8,0, 10,7 Hz, 1H), 6,91 (dd,
J= <1, 6,8 Hz, 1H), 6,793 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,59
(d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J= 1,2, 3,0 Hz, 1H),
3,66 (s, 3H). EM (electropulverización, m/z) 410 (M^{+}+1), 408
(M^{-}-1).
Se fotolizó una solución de
3-(6-trifluorometil-1H-indolil)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(0,456 g, 1,11 mmol) y yodo (0,424 g, 1,67 mmol) en dioxano
(\sim300 ml) con una lámpara Hanovia de 450 W con filtro Pyrex
durante 25 minutos. La solución de reacción se concentró hasta 5 ml
y se suspendió en Et_{2}O/acetona (98:2). La mezcla se calentó a
reflujo, se filtró en caliente y el sólido bruto se precipitó del
filtrado con hexano. El sólido se recogió y cromatografió (75% de
hexano/AcOEt), proporcionando el compuesto del título en forma de un
sólido amarillo (46 mg, 10%). ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) 13,07 (s, 1H), 11,19 (s, 1H), 9,10
(d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,10 (d,
J= 8,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,68 (d, J= 5,2 Hz, 1H),
6,86 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H). EM
(electropulverización, m/z) 408 (M^{+}+1), 406
(M^{-}-1).
Se añadió una solución 1,0 M de KOtBu en THF
(10,6 ml, 10,6 mmol) a una solución de
2-(4-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida
(595 mg, 3,10 mmol) y éster metílico del ácido
(1-metil-1H-indol-7-il)oxoacético
(646 mg, 2,98 mmol) en DMF (40 ml). La solución inicialmente
amarilla clara se volvió roja anaranjada a las 4 h y se agitó
después durante 4 h a 60-70ºC. Se retiró el baño de
calentamiento. Se separó la fase de AcOEt y se lavó con agua (2x),
NaHCO_{3} ac. saturado (2x) y salmuera (3x), se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró en SiO_{2}. La cromatografía ultrarrápida
(AcOEt:hexanos 1:1) proporcionó un vidrio rojo que se secó a 70ºC
durante una noche, proporcionando el compuesto del título (585 mg,
55%) en forma de un sólido rojo brillante.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
11,83 (s a, 1H), 11,21 (s, 1H), 7,53 (dd, J= 7, 1 Hz, 1H),
7,40 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,21 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,0-7,08 (m, 1H),
7,86-7,04 (m, 2H), 6,65 (dd, J= 11, 8 Hz,
1H), 6,44 (d, J= 3 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H). IR (CHCl_{3},
cm^{-1}) 1726. EM (electropulverización, m/z) 360 (M^{+}+1), 358
(M^{-}-1).
Se irradió una solución de
3-(4-fluoro-1H-indol-2-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(256 mg, 0,712 mmol) y I_{2} (181 mg, 0,712 mmol) en dioxano (200
ml) con una lámpara a presión media Hanovia de 450 W a través de un
filtro Pyrex durante 50 min. La mezcla roja oscura se concentró
hasta \sim50 ml, se vertió en AcOEt (400 ml) y se lavó con
NaHSO_{3} ac. al 10% (2x), NaHCO_{3} ac. saturado (2x),
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se filtró. La solución se concentró
en SiO_{2} y la cromatografía ultrarrápida (20% de AcOEt:tolueno)
proporcionó diversas fracciones que contenían un compuesto (TLC),
que se combinaron y concentraron proporcionando el producto del
título (65 mg, 26%) en forma de un sólido rojo. Las fracciones
restantes que contienen producto se combinaron y concentraron hasta
\sim10 ml, y se dejaron reposar. Se aisló producto adicional (105
mg, 41%) mediante filtración en forma de un sólido naranja
brillante. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,99 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,27 (d,
J= 8 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,60 (d,
J= 3 Hz, 1H), 7,5-7,56 (m, 2H),
7,06-7,12 (m, 1H), 6,85 (d, J= 3 Hz, 1H),
3,88 (s, 3H). EM (electropulverización, m/z) 358 (M^{+}+1), 356
(M^{-}-1).
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,8 ml,
20,7 mmol) a una solución de 7-bromoindol (3,65 g,
18,6 mmol) en Et_{2}O (100 ml) enfriada en un baño de hielo.
Después de completar la adición, se retiró el baño de hielo y la
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 8
h. La mezcla se enfrió después en un baño de hielo
seco-acetona y se añadió gota a gota una solución al
25% en peso de metóxido de sodio en metanol (9,5 ml, 41,8 mmol)
durante 5 minutos. La suspensión se dejó calentar hasta temperatura
ambiente, proporcionando una suspensión amarilla. Después de agitar
durante 1 h a ta, la suspensión se trató con agua y la mezcla se
vertió en AcOEt. La solución de AcOEt se separó y se lavó con tampón
de pH 7,0 y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró hasta
\sim75 ml. La solución se diluyó con Et_{2}O y se dejó reposar.
La filtración proporcionó el compuesto del título en forma de
cristales amarillos pálidos (0,61 g, 12%). La concentración de la
aguas madre hasta una suspensión seguido de la adición de una
pequeña cantidad de Et_{2}O (20 ml) y filtración proporcionó una
segunda recogida (2,33 g, 44%). ^{1}H-RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}) 12,68 (s a, 1H), 8,46 (s a, 1H),
8,17 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,23
(dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75,5 MHz,
DMSO-d_{6}) 178,63, 163,34, 138,72, 135,06,
127,16, 126,45, 124,27, 120,51, 113,22, 105,03, 52,59. IR
(CHCl_{3}, cm^{-1}) 3450, 1731, 1654. EM (electropulverización,
m/z) 284/282 (M^{+}+1), 282/280 (M^{-}-1). EMAR
281,9786 (M^{+}+1, calc. para C_{11}H_{9}NO_{3}Br 281,9766).
Anal. calc. para C_{11}H_{8}BrNO_{3}: C 46,84, H 2,86 N 4,97.
Encontrado: C 46,81, H 2,72, N 4,91.
Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de KOtBu
en THF (7,0 ml, 7,0 mml) a una solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(369 mg, 1,96 mmol) y éster metílico del ácido
(7-bromo-1H-indol-7-il)oxoacético
(569 mg, 2,02 mmol) en DMF (50 ml). La solución inicialmente
amarilla clara se volvió roja anaranjada y se agitó durante 18 h a
70ºC. La mezcla se enfrió a ta, se añadió HCl 1 N y la mezcla se
vertió en AcOEt. La fase de AcOEt se separó y se lavó con agua (3x),
NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera (2x), se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró a SiO_{2}. La cromatografía ultrarrápida
(AcOEt:hexanos 1:1) proporcionó
3-[7-bromo-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(487 mg) en forma de un vidrio naranja que era \sim80% puro según
^{1}H-RMN y HPLC. Se utilizó este material sin
purificación adicional. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,03 (s a, 1H), 11,23 (s, 1H), 7,83
(d, J= 3 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,26 (d,
J= 3 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 7 Hz, 1H), 6,98 (dd,
J= 8 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 7 Hz, 1H),
6,42-6,50 (m, 3H), 3,67 (s, 3H). EM
(electropulverización, m/z) 422/420 (M^{+}+1).
Se fotolizó una solución de
3-(7-bromo-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(196 mg, 0,47 mmol) y yodo (123 mg, 0,48 mmol) en dioxano (200 ml)
con una lámpara Hanovia de 450 W equipada con filtro Pyrex durante
30 minutos. La mezcla se concentró hasta 20 ml, se diluyó con AcOEt
y se lavó con NaHSO_{3} al 10%, NaHCO_{3} saturado y salmuera,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta \sim20 ml. La
solución se filtró y el filtrado se concentró en SiO_{2}. La
cromatografía ultrarrápida (40% de AcOEt/hexanos) proporcionó el
compuesto del título, que se secó a vacío a 70ºC durante una noche
(33 mg, 17%) en forma de un sólido naranja.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
12,41 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 9,01 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,76 (d,
J= 8 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,76 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,32 (dd,
J= 8, 8 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
EM (electropulverización, m/z) 418/416
(M^{-}-1).
Se añadió una solución 1,0 M de KOtBu en THF (9,2
ml, 9,2 mmol) a una solución de
2-(1-3-hidroxipropil-1H-indol-3-il)acetamida
(616 mg, 2,65 mmol) y éster metílico del ácido
(1-metil-1H-indol-7-il)oxoacético
(566 mg, 2,61 mmol) en DMF (40 ml). La solución inicialmente
amarilla clara se volvió roja anaranjada y se agitó durante 14 h a
ta. Se añadió HCl 1 N y la mezcla se vertió en AcOEt. La fase de
AcOEt se separó y se lavó con agua (3x), NaHCO_{3} ac. saturado
(2x) y salmuera (3x), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
en SiO_{2}. La cromatografía ultrarrápida (AcOEt:CH_{2}Cl_{2}
1:1) proporcionó un sólido rojo que se secó a 70ºC durante 72 h,
proporcionando el compuesto del título (689 mg, 66%) en forma de un
sólido rojo brillante. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,12 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,61 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,25 (d,
J= 3 Hz, 1H), 6,92-7,04 (m, 2H), 6,87 (d,
J= 8 Hz, 1H), 6,44-6,50 (m, 2H), 6,21 (d,
J= 8 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,27 (t, J= 7 Hz, 2H),
3,68 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 2H),
1,80-1,90 (m, 2H). ^{13}C-RMN
(75,5 MHz, DMSO-d_{6}) 173,43, 172,37, 136,15,
134,62, 134,26, 131,54, 129,58, 129,19, 128,57, 125,20, 124,11,
122,07, 121,53, 121,03, 120,12, 118,56, 115,18, 110,34, 104,28,
100,73, 57,54, 42,94, 34,68, 32,54. IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3436,
1721. EM (electropulverización, m/z) 400 (M^{+}+1), 398
(M^{-}-1). Anal. calc. para
C_{24}H_{21}N_{3}O_{3}: C 72,17, H 5,30, N 10,52.
Encontrado: C 71,87, H 5,29, N 10,45.
Se irradió una solución de
3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-2-il]-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(240 mg, 0,602 mmol) y I_{2} (154 mg, 0,61 mmol) en dioxano (200
ml) con una lámpara a presión media Hanovia de 450 W a través de un
filtro Pyrex durante 30 min. La mezcla roja oscura se concentró
hasta \sim50 ml, se vertió en AcOEt (400 ml) y se lavó con
NaHSO_{3} ac. al 10% (2x), NaHCO_{3} ac. saturado (2x),
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró en
SiO_{2}. La cromatografía ultrarrápida (AcOEt:hexanos 1:1 a 7:3)
proporcionó el producto del título (164 mg, 69%) en forma de un
sólido amarillo brillante. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,13 (s, 1H), 9,14 (d, J= 8
Hz, 1H), 8,41 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 9 Hz, 1H),
7,90 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H),
7,43 (dd, J= 8 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,95 (t
a, J= 7 Hz, 2H), 4,86 (t, J= 5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H),
3,58 (m, 2H), 2,1-2,20 (m, 2H). EM
(electropulverización, m/z) 398 (M^{+}+1), 396
(M^{-}-1).
Se añadió NaH (0,353 g, 8,82 mmol) en forma de
una dispersión en aceite al 60% a una solución de
6-metoxindol (10,0 g, 67,9 mmol) y
(3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano
(18,0 g, 71,3 mmol) en DMF (300 ml). La reacción se agitó durante 2
h, se inactivó con NaHCO_{3} ac. saturado, se diluyó con AcOEt
(400 ml), se lavó con NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta un aceite transparente.
El aceite se purificó mediante filtración a través de una
almohadilla de gel de sílice (85% de hexano/AcOEt), proporcionando
(22,1 g, 100%) del compuesto del título en forma de un aceite
transparente. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) 7,38 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,15
(d, J= 3,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,65 (dd,
J= 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,32 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 4,16 (t,
J= 6,4 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (t, J= 6 Hz, 2H),
1,90 (quinteto aparente, J= 6,8 Hz, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,01
(s, 6H). EM (electropulverización, m/z) 320 (M^{+}+1).
Se añadió cloruro de oxalilo (1,07 g, 8,42 mmol)
a una solución de
1-[3-(terc-butildimetilsilanoxi)propil]-6-metoxi-1H-indol
(2,45 g, 7,66 mmol) en Et_{2}O (40 ml) a 0ºC. La reacción se agitó
durante 30 min con calentamiento a temperatura ambiente. La reacción
se enfrió a -78ºC y se introdujo NaOMe (5,25 ml, 22,98 mmol) en
forma de una solución al 25% en peso en MeOH. La reacción se agitó
durante una noche, permitiendo que se calentara hasta temperatura
ambiente. La mezcla se vertió en AcOEt, se lavó con H_{2}O,
NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se concentró hasta un aceite. El aceite bruto se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (gradiente de 75% de hexano/AcOEt a 65%
de hexano/AcOEt), proporcionando 2,46 g (79%) del compuesto del
título en forma de un aceite. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) 8,30 (s, 1H), 8,02 (d, J= 8,4
Hz, 1H), 7,14 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J= 2,0, 8,4
Hz, 1H), 4,32 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (s, 3H),
3,55 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 1,98 (quinteto aparente, J=
8,4 Hz, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,01 (s, 6H). EM (electropulverización,
m/z) 406 (M^{+}+1).
Se añadió terc-butóxido de potasio en
forma de una solución 1,0 M en THF (40,5 ml, 40,5 mmol) a una
solución de éster metílico del ácido
{1-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-6-metoxi-1H-indol-3-il}oxoacético
(5,47 g, 13,5 mmol) y
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(2,55 g, 13,5 mmol) en DMF (250 ml). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h y se inactivó con HCl 1 N y se
agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en AcOEt (1,5 l),
se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera (4x), se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El sólido rojo bruto se
trituró y recristalizó con Et_{2}O/hexano, proporcionando el
compuesto del título en forma de un sólido rojo (3,6 g, 62%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) 11,10 (s,
1), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=
3 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,85 (d, J= 7 Hz, 1H), 6,47 (dd,
J= 3 Hz, 1H), 6,07 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,00 (d,
J= 9 Hz, 1H), 4,62 (t, J= 5,2 Hz, 1H), 4,21 (t,
J= 7,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,34 (cuarteto
aparente, J= 5,6 Hz, 2H), 1,83 (quinteto aparente, J=
6,8 Hz, 2H). EM (electropulverización, m/z) 430 (M^{+}+1), 428
(M^{-}-1).
Se fotolizó una solución de
3-[1-(3-hidroxipropil)-6-metoxi-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(2,0 g, 4,65 mmol) y DDQ (1,06 g, 4,65 mmol) en AcOEt (1 l) con una
lámpara Hanovia de 450 W con filtro Pyrex durante 2,25 horas. La
mezcla se purificó mediante filtración por almohadilla a través de
gel de sílice y eluyendo con AcOEt, y se recristalizó con
tolueno/MeOH/hexano, proporcionando 1,1 g (55%) del compuesto del
título en forma de un sólido rojo. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) 11,07 (s, 1H), 8,98 (d, J= 8,4
Hz, 1H), 8,36 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,8 Hz,
1H), 7,56 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 1,6 Hz, 1H),
7,04 (dd, J= 2,4, 8,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 3,2 Hz,
1H), 4,90 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 4,86 (s a, 1H), 3,94 (s, 3H),
3,83 (s, 3H), 3,57 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 2,14 (quinteto
aparente, J= 6 Hz, 2H). EM (electropulverización, m/z) 428
(M^{+}+1), 426 (M^{-}-1).
Se trató una solución de
4-metoxindol (1,04 g, 7,07 mmol) en Et_{2}O (150
ml) enfriado a 0-5ºC con cloruro de oxalilo (0,7 ml,
8,0 mmol). Después de 1 h, la solución orgánica se dejó calentar
hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. Se añadió
después cloruro de oxalilo adicional (0,25 ml, 2,9 mmol). Después de
agitar durante 3 h a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió a
-78ºC y se añadió una solución al 25% de metóxido de sodio en
metanol (5,4 ml, 23,4 mmol). La suspensión se calentó a temperatura
ambiente, se agitó durante 3 h y se neutralizó mediante la adición
de tampón de pH 7. La mezcla se vertió en AcOEt y la fase orgánica
se separó y se lavó con bicarbonato de sodio ac. saturado, salmuera,
se secó (MgSO_{4}) y se concentró hasta un aceite oscuro. La
trituración con Et_{2}O (75 ml) proporcionó el compuesto del
título en forma de un sólido verde (0,848 g, 51%), que se utilizó
sin purificación adicional. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,40 (s, 1H), 8,20 (d, J= 4,3
Hz, 1H), 7,19 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J=
7,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s,
3H). EM (electropulverización, m/z) 234,0 (M^{+}+1), 232,1
(M^{-}-1).
Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF (10 ml, 10 mmol) a una
solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(0,539 g, 2,87 mmol) y éster metílico del ácido
(4-metoxi-1H-indol-3-il)oxoacético
(0,656 g, 2,81 mmol) en DMF (40 ml) en atmósfera de N_{2} durante
5 minutos. La mezcla se calentó a 60ºC durante 15 h, se inactivó con
HCl 1 N (en exceso) y se vertió en AcOEt. La fase orgánica se
separó, se lavó con agua (3x), NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró en SiO_{2}
ultrarrápida. La cromatografía ultrarrápida (30-40%
de hexano/AcOEt) proporcionó el compuesto del título (0,414 g, 40%)
en forma de un sólido rojo, que se secó a vacío durante una noche.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
11,49 (s a, 1H), 11,08 (s, 1H), 7,49 (dd, J= 7, 3 Hz, 1H),
7,30 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 3 Hz, 1H),
6,86-7,05 (m, 4H), 6,39 (d, J= 7 Hz, 1H),
6,42 (d, J= 3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,34 (s, 3H). EM
(electropulverización, m/z) 372,1 (M^{+}+1), 370
(M^{-}-1). EMAR 372,1347 (M^{+}+1, calc. para
C_{22}H_{18}N_{3}O_{3} 372,1348).
\vskip1.000000\baselineskip
Se fotolizó una solución de
3-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(0,238 g, 0,641 mmol) y DDQ (0,144 g, 0,634 mmol) en AcOEt (200 ml)
con una lámpara Hanovia de 450 W equipada con un filtro Pyrex
durante 3 h. Durante este tiempo, la temperatura de reacción aumentó
a 58-60ºC. La mezcla se lavó con NaHCO_{3} ac.
saturado, NaOH 0,1 N (2 x 200 ml), NaHCO_{3} ac. saturado de nuevo
y salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
a \sim5 ml. La solución se transfirió a una columna de SiO_{2}
ultrarrápida y la elución con 50% de AcOEt/hexanos proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido naranja que se secó a
vacío a 90ºC durante una noche (0,122 g, 37%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
12,69 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,23 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,04
(d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,47 (dd,
J= 8, 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,86 (d,
J= 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 3 Hz, 1H). EM
(electropulverización, m/z) 370,1 (M^{+}+1), 368,1
(M^{-}-1). EMAR 370,1187 (M^{+}+1, calc. para
C_{22}H_{16}N_{3}O_{3} 370,1192).
Se trató una solución de
5-metoxindol (5,14 g, 34,9 mmol) en Et_{2}O (120
ml) enfriada a 0-5ºC con cloruro de oxalilo (3,3 ml,
37,9 mmol). Después de agitar durante 30 min, la mezcla se enfrió a
-78ºC y se añadió una solución al 25% de metóxido de sodio en
metanol (19 ml, 83,6 mmol) durante 10 min. La suspensión se calentó
a temperatura ambiente, y se añadieron agua y AcOEt. La filtración
proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo
(6,73 g, 83%), que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
12,32 (s, 1H), 8,37 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J=
2,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,92 (dd, J= 9,
2,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75,5 MHz,
DMSO-d_{6}) 178,49, 164,01, 156,13, 138,12,
131,38, 126,38, 113,44, 113,35, 112,25, 103,07, 55,27, 52,38. IR
(KBr, cm^{-1}) 3168, 1732. EM (electropulverización, m/z) 234
(M^{+}+1), 232 (M^{-}-1). EMAR 234,0760
(M^{+}+1, calc. para C_{12}H_{12}NO_{4} 234,0766).
Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF (9,8 ml, 9,8 mmol) a una
solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(0,544 g, 2,89 mmol) y éster metílico del ácido
(5-metoxi-1H-indol-3-il)oxoacético
(0,648 g, 2,81 mmol) en DMF (40 ml) en atmósfera de N_{2} durante
5 minutos. La mezcla se agitó durante 8 h a temperatura ambiente y
después se calentó a 65-70ºC durante 15 h. La mezcla
se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con HCl 1 N (en
exceso) y se vertió en AcOEt. La fase orgánica se separó, se lavó
con agua (3x), NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta \sim30 ml. Tras
reposar durante 4 h, precipitó un sólido rojo brillante que se aisló
mediante filtración y se secó a vacío a 80-100ºC
durante una noche, proporcionando el compuesto del título (0,421 g,
41%). ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,81 (s a, 1H), 11,80 (s, 1H), 8,06
(d, J= 3,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J= 7,5, 1 Hz, 1H), 7,31
(d, J= 3 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,93 (dd,
J= 7,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,53 (dd,
J= 9, 2,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J= 3 Hz, 1H), 5,80 (d,
J= 2,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,70 (s, 3H). EM
(electropulverización, m/z) 372,1 (M^{+}+1), 370
(M^{-}-1). EMAR 372,1345 (M^{+}+1) calc. para
C_{22}H_{18}N_{3}O_{3} 372,1348). Anal. calc. para
C_{22}H_{17}N_{3}O_{3}: C 71,15, H 4,61, N 11,31.
Encontrado: C 71,05, H 4,59, N 11,17.
Se fotolizó una solución de
3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(0,225 g, 0,606 mmol) y DDQ (0,140 g, 0,617 mmol) en AcOEt (200 ml)
con una lámpara Hanovia de 450 W equipada con un filtro Pyrex
durante 1 h. Durante este tiempo, la temperatura de reacción aumentó
a 53ºC. La mezcla se lavó con tampón a pH 10 (2x), NaHCO_{3} ac.
saturado y salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró en SiO_{2} ultrarrápida. La cromatografía ultrarrápida
(50% de AcOEt/hexanos) proporcionó el compuesto del título, que se
secó a vacío durante 48 h, proporcionando un sólido naranja (0,193
g, 86%). ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,58 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,54 (d,
J= 3 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,03 (d,
J= 9 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,58 (d,
J= 3 Hz, 1H), 7,20 (dd, J= 9, 3 Hz, 1H), 6,83 (d,
J= 3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 3H). EM
(electropulverización, m/z) 370,1 (M^{+}+1), 368,1
(M^{-}-1). EMAR 370,1193 (M^{+}+1, calc. para
C_{22}H_{16}N_{3}O_{3} 370,1192).
Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF (8,6 ml, 8,6 mmol) a una
solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(0,466 g, 2,48 mmol) y éster metílico del ácido
(6-fluoro-1H-indol-3-il)oxoacético
(0,543 g, 2,45 mmol) en DMF (40 ml) en atmósfera de N_{2} durante
5 minutos. La mezcla se calentó a 65-70ºC durante 15
h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con HCl 1
N (en exceso) y se vertió en AcOEt. La fase orgánica se separó, se
lavó con agua (3x), NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró en SiO_{2} ultrarrápida. La
cromatografía ultrarrápida (40% de AcOEt/hex) proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido naranja brillante que se
secó a vacío a 80-100ºC durante una noche (0,342 g,
39%). ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,49 (s a, 1H), 11,08 (s, 1H), 7,49
(dd, J= 6, 3 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,24
(d, J= 3 Hz, 1H), 6,86-7,05 (m, 4H), 6,43 (d,
J= 3 Hz, 1H), 6,40 (d, J= 7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H). EM
(electropulverización, m/z) 360,0 (M^{+}+1), 358,0
(M^{-}-1). EMAR 360,1161 (M^{+}+1, calc. para
C_{21}H_{15}FN_{3}O_{2} 360,1148). Anal. calc. para
C_{21}H_{14}FN_{3}O_{2}: C 70,19, H 3,93, N 11,69.
Encontrado: C 69,94, H 3,92, N 11,59.
Se fotolizó una solución de
3-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(0,192 g, 0,534 mmol) y DDQ (0,122 g, 0,537 mmol) en AcOEt (200 ml)
con una lámpara Hanovia de 450 W equipada con un filtro Pyrex
durante 30 min. La mezcla es lavó con tampón a pH 10 (2x),
NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró en SiO_{2} ultrarrápida. La cromatografía
ultrarrápida (50% de AcOEt/hexanos) proporcionó un sólido naranja
que se secó a vacío durante una noche. Este material se suspendió
después en CH_{2}Cl_{2} caliente, se filtró y se secó a
80-100ºC durante 4 h, proporcionando el compuesto
del título (0,145 g, 76%). ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,86 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 8,94
(dd, J= 9, 2,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,06
(d, J= 9 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,46 (dd,
J= 9, 2,5 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J= 9, 9, 2,5 Hz, 1H),
6,84 (d, J= 3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H). EM
(electropulverización, m/z) 358,1 (M^{+}+1), 356,0
(M^{-}-1). EMAR 358,0994 (M^{+}+1,
C_{21}H_{13}FN_{3}O_{2} 358,0992).
Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF (7,6 ml, 7,6 mml) a una
solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(0,410 g, 2,18 mmol) y éster metílico del ácido
(6-ciano-1H-indol-3-il)oxoacético
(0,480 g, 2,10 mmol) en DMF (30 ml) en atmósfera de N_{2} durante
5 minutos. La mezcla se calentó a 70ºC durante 17 h. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con HCl 1 N (en exceso) y
se vertió en AcOEt. La fase orgánica se separó, se lavó con agua
(3x), NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró en SiO_{2} ultrarrápida. La cromatografía
ultrarrápida (60-70% de AcOEt/hex) proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido rojo anaranjado brillante
que se secó a vacío a 75ºC durante una noche (0,416 g, 54%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
12,29 (s a, 1H), 11,26 (s, 1H), 8,03 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,86
(s a, 1H), 7,63 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 3 Hz,
1H), 6,99 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8 Hz, 1H),
6,89 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,60 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,49 (d,
J= 3 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3282, 2223,
1751, 1698. EM (electropulverización, m/z) 367,1 (M^{+}+1), 365,2
(M^{-}-1). EMAR 367,1190 (M^{+}+1, calc. para
C_{22}H_{15}N_{4}O_{2} 367,1195).
Se fotolizó una solución de
3-(6-ciano-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(0,192 g, 0,524 mmol) y DDQ (0,117 g, 0,515 mmol) en dioxano (200
ml) con una lámpara Hanovia de 450 W equipada con un filtro Pyrex
durante 30 min. Durante este tiempo, la temperatura de reacción
aumentó a 39ºC. La mezcla se concentró hasta \sim50 ml y se vertió
en AcOEt. La suspensión densa resultante se concentró hasta \sim2
ml y se añadió MeOH (\sim2 ml). Esta mezcla se diluyó después con
acetona (50 ml), se calentó hasta ebullición, se enfrió y se filtró.
El sólido amarillo-tostado se lavó con acetona y se
secó a 50ºC a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,120
g, 63%). ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,17 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 9,07 (d,
J= 8 Hz, 1H), 8,31 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H),
8,11 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J= 8, 1 Hz, 1H), 7,63
(d, J= 3 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 3 Hz, 1H). EM
(electropulverización, m/z) 363,1 (M^{-}+1). EMAR 365,1016
(M^{+}+1, calc. para C_{22}H_{13}N_{4}O_{2} 365,1039).
Se trató una solución de
7-metoxindol (1,10 g, 7,47 mmol) en Et_{2}O (150
ml) enfriado a 0-5ºC con cloruro de oxalilo (0,75
ml, 8,6 mmol). Después de 30 min, la mezcla se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió cloruro de
oxalilo adicional (0,25 ml, 2,87 mmol), la mezcla se agitó durante 1
h adicional y después se enfrió a -78ºC. Se añadió una solución al
25% de metóxido de sodio en metanol (5,4 ml, 23,8 mmol) durante 10
min. La suspensión se calentó a temperatura ambiente, se agitó
durante 2 h y después se vertió en AcOEt/tampón de pH 7. Se separó
la fase de AcOEt y se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró hasta \sim20 ml. La suspensión densa
resultante se diluyó con Et_{2}O (75 ml) y se filtró. El sólido
obtenido se lavó con Et_{2}O y se secó a vacío durante una noche,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino (1,23 g, 71%). Tras el reposo, las aguas madre
proporcionaron una segunda recogida (0,26 g, 15%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
12,63 (s a, 1H), 8,29 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8
Hz, 1H), 7,20 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 8 Hz,
1H). ^{13}C-RMN (75,5 MHz,
DMSO-d_{6}) 178,72, 163,88, 146,37, 137,19,
127,02, 125,54, 123,73, 113,52, 112,92, 104,60, 55,34, 52,42. IR
(CHCl_{3}, cm^{-1}) 3452, 1732, 1648. EM (electropulverización,
m/z) 234,1 (M^{+}+1), 232,2 (M^{-}-1). Anal.
calc. para C_{12}H_{11}NO_{4}: C 61,80, H 4,75, N 6,01.
Encontrado: C 61,61, H 4,83, N 6,01.
Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF (10 ml, 10 mmol) a una
solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(0,491 g, 2,61 mmol) y éster metílico del ácido
(7-metoxi-1H-indol-3-il)oxoacético
(0,611 g, 2,62 mmol) en DMF (40 ml) en atmósfera de N_{2} durante
5 minutos. La mezcla se calentó a 65-70ºC durante 15
h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con HCl 1
N (en exceso) y se vertió en AcOEt. La fase orgánica se separó, se
lavó con agua (3x), NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta \sim40 ml. Tras el
reposo, precipitó un sólido naranja brillante, que se aisló mediante
filtración y se secó a vacío a 80-100ºC durante una
noche, proporcionando el compuesto del título (0,165 g, 17%). Se
concentraron las aguas madre en SiO_{2} y la cromatografía
ultrarrápida (30-50% de AcOEt/hex) proporcionó
producto adicional (0,212 g, 22%). ^{1}H-RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}) 11,98 (s a, 1H), 11,13 (s, 1H),
7,76 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 8 Hz, 1H), 7,25
(d, J= 3,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J= 7, 7 Hz, 1H), 6,88
(dd, J= 7, 1 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 7 Hz, 1H), 6,48 (d,
J= 3,1 Hz, 1H), 6,43 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 5,98 (d,
J= 8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s, 3H). EM
(electropulverización, m/z) 372,1 (M^{+}+1), 370,1
(M^{-}-1). EMAR 372,1330 (M^{+}+1, calc. para
C_{22}H_{18}N_{3}O_{3} 372,1348). Anal. calc. para
C_{22}H_{17}N_{3}O_{3}: C 71,15, H 4,61, N 11,31.
Encontrado: C 70,80, H 4,58, N 11,06.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se fotolizó una solución de
3-(7-metoxi-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(0,210 g, 0,565 mmol) y DDQ (0,128 g, 0,563 mmol) en AcOEt (200 ml)
con una lámpara Hanovia de 450 W equipada con un filtro Pyrex
durante 25 min. Durante este tiempo, la temperatura de reacción
aumentó a 48ºC. La mezcla se lavó con tampón a pH 10 (2x),
NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró hasta \sim75 ml. Tras el reposo, se formó
un sólido de color bronce que se aisló mediante filtración y se secó
a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,086 g, 41%). Se
concentraron las aguas madre en SiO_{2} y la cromatografía
ultrarrápida (50-85% AcOEt/hex) proporcionó producto
adicional (0,118 g, 56%). ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,66 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,62 (d,
J= 8,6 Hz, 1H), 8,57 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,99 (d,
J= 8,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,29 (dd,
J= 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,82 (d,
J= 3 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,87 (s, 3H). EM
(electropulverización, m/z) 370,1 (M^{+}+1), 368,1
(M^{-}-1). EMAR 370,1187 (M^{+}+1, calc. para
C_{22}H_{16}N_{3}O_{3} 370,1192).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos similares a los
detallados en el ejemplo 12, excepto por utilizar en (a)
4-(terc-butildime-
tilsilil)oximetilindol, en (b) éster metílico del ácido (4-hidroximetil-1H-indol-3-il)oxoacético y en (c) 3-(4-(terc-butildimetilsilil)oximetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona, se proporciona el compuesto del título; EM (electropulverización, m/z) 368,1 (M^{-}-1).
tilsilil)oximetilindol, en (b) éster metílico del ácido (4-hidroximetil-1H-indol-3-il)oxoacético y en (c) 3-(4-(terc-butildimetilsilil)oximetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona, se proporciona el compuesto del título; EM (electropulverización, m/z) 368,1 (M^{-}-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos similares a los
detallados en el ejemplo 12, excepto por utilizar en (a)
4-bromoindol, en (b) éster metílico del ácido
(4-bromo-1H-indol-3-il)oxoacético
y en (c)
3-(4-bromo-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona,
se proporciona el compuesto del título; EM (electropulverización,
m/z) 420/418 (M^{+}+1), 418/416 (M^{-}-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos similares a los
detallados en el ejemplo 12, excepto por utilizar en (a)
4-(terc-butildime-
tilsilil)oximetilindol, en (b) 1-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-4-(terc-butildimetilsilil)oximetil-1H-indol y en (c) 3-[1-(3-hidroxipropil)-4-hidroximetil-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona, se proporciona el
compuesto del título; EM (electropulverización, m/z) 410,1 (M^{+}+1).
tilsilil)oximetilindol, en (b) 1-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-4-(terc-butildimetilsilil)oximetil-1H-indol y en (c) 3-[1-(3-hidroxipropil)-4-hidroximetil-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona, se proporciona el
compuesto del título; EM (electropulverización, m/z) 410,1 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos similares a los
detallados en el ejemplo 11, excepto por utilizar en (a)
4-bromoindol, en (b)
1-[3-(terc-buildimetilsilaniloxi)propil]-4-bromo-1H-indol
y en (c)
3-[1-(3-hidroxipropil)-4-bromo-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona,
se proporciona el compuesto del título; EM (electropulverización,
m/z) 478,1/476,1 (M^{+}+1), 476,1/474,1
(M^{-}-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando procedimientos similares a los
detallados en el ejemplo 11, excepto porque se utiliza en (a)
4-metoxindol, en (b)
1-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-4-metoxi-1H-indol
y en (c)
3-[1-(3-hidroxipropil)-4-metoxi-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona,
se proporciona el compuesto del título; EM (electropulverización,
m/z) 428,2 (M^{+}+1), 426,3 (M^{-}-1).
Utilizando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 10, excepto porque se utiliza en (a) éster
metílico del ácido
(1-etil-1H-indol-7-il)oxoacético,
en (b)
3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-2-il]-4-(1-etil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona,
se proporciona el compuesto del título; EM (electropulverización,
m/z) 412,2 (M^{+}+1), 410,2
(M^{-}-1).
(M^{-}-1).
Se añadió una solución 1,0 M de KOtBu en THF (8,1
ml, 8,1 mmol) a una solución de
2-(1-3-hidroxipropil-1H-indol-3-il)acetamida
(586 mg, 2,52 mmol) y éster metílico del ácido
{1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol-7-il}oxoacético
(770 mg, 2,31 mmol) en DMF (30 ml). La solución roja anaranjada
inicialmente transparente se volvió roja oscura a lo largo de 15
min, y se calentó después a 65ºC durante 18 h. Se añadió HCl 1 N, la
mezcla se agitó durante 8 h y después se redujo el volumen hasta
\sim20 ml. El residuo se vertió en AcOEt/HCl 0,1 N y la fase
acuosa se separó y se extrajo con AcOEt. Las soluciones de AcOEt se
combinaron y lavaron con agua, NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera
(3x), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron en
SiO_{2}. La cromatografía ultrarrápida (AcOEt:hexanos 8:2)
proporcionó un sólido rojo que se secó a 75ºC durante una noche,
proporcionando el compuesto del título (454 mg, 51%) en forma de un
sólido rojo brillante. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,04 (s, 1H), 10,71 (s, 1), 8,03 (s,
1H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,41 (d, J= 8 Hz,
1H), 7,20 (dd, J= 3, 3 Hz, 1H), 6,94-7,0 (m,
3H), 6,45 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 6,40-6,43 (m,
1H), 6,11 (d, J= 8 Hz, 1H), 4,64 (t, J= 5 Hz, 1H),
4,29 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,38 (s, 2H), 1,88 (m, 2H). EM
(electropulverización, m/z) 386,2 (M^{+}+1), 384,2
(M^{-}-1). EMAR 386,1504 (M^{+}+1, calc. para
C_{23}H_{20}N_{3}O_{3} 386,
1505).
1505).
Se irradió una solución de
3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-2-il]-4-(1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(243 mg, 0,631 mmol) y I_{2} (160 mg, 0,63 mmol) en dioxano (200
ml) con una lámpara a presión media Hanovia de 450 W a través de un
filtro Pyrex durante 90 min. Se añadió una solución ac. al 10% de
NaHSO_{3}, la mezcla se concentró hasta \sim50 ml y se vertió
sobre AcOEt. La solución de AcOEt se lavó con NaHSO_{3} ac. al
10%, NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera. La solución se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. TLC y ^{1}H-RMN
indicaron una mezcla 1:1 de material de partida y producto deseado.
El residuo se suspendió en dioxano (200 ml), I_{2} (74 mg, 0,29
mmol), y la fotólisis continuó durante 2 h. La mezcla roja oscura se
procesó como se describe anteriormente y la solución secada se
concentró hasta \sim50 ml, cuando empezó a formarse un
precipitado. La mezcla se calentó a reflujo y se filtró a través de
una almohadilla de lana de vidrio. El filtrado se dejó enfriar, y la
filtración proporcionó el producto del título en forma de un sólido
rojo brillante que se secó a vacío a 75-80ºC durante
una noche, dejando un sólido castaño (99 mg, 41%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
12,96 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 9,19 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,52 (d,
J= 9 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,90 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J= 3, 3 Hz, 1H), 7,63 (dd,
J= 8, 8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 6,81 (dd,
J= 3, 3 Hz, 1H), 5,00 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 4,90 (t,
J= 5 Hz, 1H), 3,63 (m, 2H), 2,18 (m, 2H). EM
(electropulverización, m/z) 384 (M^{+}+1), 382
(M^{-}-1). EMAR 384,1331 (M^{+}+1, calc. para
C_{23}H_{18}N_{3}O_{3} 384,1348).
Se añadieron 3,5 eq. de tBuOK en THF a 0ºC (11,3
ml de una solución 1,0 M en THF) en atmósfera de N_{2} a una
suspensión de éster metílico del ácido
(6-benciloxi-1H-indol-3-il)oxoacético
(1,0 g, 3,2 mmol) y
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(608 mg, 3,2 mmol) en 15 ml de THF. La mezcla se agitó a ta durante
una noche, se inactivó con 5,0 ml de HCl conc. y se neutralizó con
NaOH 5 N a pH= 8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el
extracto se lavó con NaHCO_{3} saturado, salmuera y agua, se secó
sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida con hexano:acetato de
etilo (1:1), proporcionando el compuesto del título (700 mg) en
forma de un sólido naranja, 74% de rendimiento. EM (m/z): 448,2
(M^{+}+1), 446,1 (M^{-}-1).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) 11,62 (s,
1H), 11,07 (s, 1H), 7,77 (d, J= 1,80 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H),
7,26 (m, 5H), 7,21 (d, J= 2,40 Hz, 1H), 6,94 (tri, J=
6,00 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,44 (d, J= 2,40 Hz, 1H), 6,16
(s, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).
Se fotolizó una solución de
3-(6-benciloxi-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona,
530940 (100 mg, 0,22 mmol) y I_{2} (62,5 mg, 0,25 mmol) en 500 ml
de dioxano durante 30 min. La mezcla se concentró hasta 10 ml y se
diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con
Na_{2}S_{2}O_{3} saturado, NaHCO_{3}, salmuera y agua, se
secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. El residuo
se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con hexano:acetato
de etilo (1:1), proporcionando el compuesto del título (68 mg) en
forma de un sólido naranja, 67% de rendimiento. EM (m/z): 444,1
(M^{+}-1); ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) 12,57 (s, 1H), 11,01 (s, 1H), 8,77
(d, J= 6,60 Hz, 1H), 8,16 (d, J= 6,60 Hz, 1H), 7,97
(d, J= 6,30 Hz, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 7,28 (d,
J= 6,30 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,06 (m,
1H), 6,78 (d, J= 2,10 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,80 (s,
3H).
Se añadieron 20 mg de Pd al 10% sobre carbono a
una solución de
11-benciloxi-5-metil-5H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(30 mg, 0,067 mmol) en 200 ml de acetato de etilo, y la mezcla se
hidrógeno a ta durante 6 h. La mezcla se filtró y se concentró. El
residuo se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo,
proporcionando el compuesto del título (20 mg) en forma de un sólido
anaranjado rojizo oscuro, 83% de rendimiento. EM (m/z): 354,1
(M^{+}-1); ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) 12,37 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 9,72
(s, 1H, OH), 8,67 (d, J= 6,30 Hz, 1H), 8,12 (d, J=
6,60 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 6,00 Hz, 1H), 7,51 (d, J=
2,40 Hz, 1H), 7,01 (d, J= 1,50 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 3,84
(s, 3H).
Se añadió gota a gota
2-bromo-4-metilanilina
(10,0 g, 53,7 mmol) a una solución de tricloruro de boro en cloruro
de metileno (1,0 M, 60 ml, 60 mmol) enfriada con agua con hielo. La
mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó
durante 30 min y se añadieron cloroacetonitrilo (10 ml, 64,4 mmol) y
cloruro de aluminio (10 g, 59,8 mmol), seguido de
1,2-dicloroetano (70 ml). La mezcla de reacción se
calentó a 70ºC para separar por destilación el cloruro de metileno,
y después se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a
0-5ºC, se trató cuidadosamente con HCl 2,5 M (96 ml)
a 0-5ºC y después se calentó a 80ºC durante 1 h
hasta que todos los sólidos se disolvieron. La fase acuosa se separó
y se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas
se lavaron con agua y salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se
concentraron hasta un sólido amarillo (11,6 g, 82,3%), que se
utilizó sin purificación adicional. El producto bruto se suspendió
en dioxano (76 ml) y agua (8,5 ml), y se trató con borohidruro de
sodio (1,75 g, 46,3 mmol) en porciones. Después de 30 min a
temperatura ambiente, se consumió todo el material de partida, y la
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 14 h. La mezcla se
enfrió después a temperatura ambiente, se trató con HCl 0,1 N (74
ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua
y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La
cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos/acetato de etilo)
proporcionó
5-metil-7-bromoindol
(8,0 g, 90%). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 2,43
(s, 3H), 6,54 (dd, J1= 1,94 Hz, J2= 3,13 Hz, 1H), 7,20
(d, J= 0,78 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 8,22 (a,
1H); EM (EP, m/z): C_{9}H_{8}BrN; 210 (M+(^{79}Br)+1), 212,0
(M+(^{81}Br)+1).
Se añadió una solución de
5-metil-7-bromoindol
(4,0 g, 19,05 mmol) en DMF (10 ml) a una suspensión de hidruro de
sodio (60%, 0,91 g, 22,9 mmol) en DMF (70 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h, y después se añadió yoduro de
metilo (1,78 ml, 28,6 mmol) con enfriamiento en un baño de agua con
hielo. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se inactivó con
agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua
y salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró,
proporcionando un producto bruto (4,1 g, 96%), que se utilizó sin
purificación adicional. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,38 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 6,36 (d, J=
3,12 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 3,13 Hz, 1H), 7,18 (d, J=
1,56 Hz, 1H), 7,31 (dd, J1= 0,79 Hz, J2= 1,56 Hz,
1H).
Se enfrió a -78ºC una solución de
1,5-dimetil-7-bromoindol
(4,27 g, 19,05 mmol) en THF (130 ml), y se añadió gota a gota una
solución de terc-butil litio en pentanos (1,7 M, 24,6 ml,
41,8 mmol) durante 30 min. Después de 30 min a -78ºC, la mezcla se
trató con oxalato de dimetilo (5,62 g, 47,6 mmol) en una porción.
Después de 15 min, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó
con agua, se extrajo con acetato de etilo y los extractos se lavaron
con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La
cromatografía ultrarrápida (AcOEt/hexanos) proporcionó el compuesto
del título (4,2 g, 95%) en forma de un aceite amarillo brillante.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,46 (s,
3H), 3,85 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,51 (dd, J1= 1,17 Hz,
J2= 3,13 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 3,13 Hz, 1H), 7,36 (s,
1H), 7,69 (s, 1H); EM (EP, m/z): C_{13}H_{13}NO_{3}: 232,19
(M^{+}+1).
Se añadió una solución de terc-butóxido de
potasio en THF (1,0 M, 8,0 ml, 8,0 mmol) a temperatura ambiente a
una mezcla de éster metílico del ácido
(1,5-dimetil-1H-indol-7-il)oxoacético
(0,51 g, 2,21 mmol) y
2-(1H-indol-3-ilacetamida)
(0,35 g, 2 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a
50ºC durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó
con ácido clorhídrico (1,0 N). Después de 30 min a temperatura
ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se
lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se
secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. La cromatografía
en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con cloroformo y
acetona proporcionó
3-(1,5-dimetil-1H-indol-7-il)-4-(1H-indol-3-il)pirrolo-2,5-diona
(400 mg, 56,3%). ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), 2,28 (s, 3H), 3,64 (s, 3H),
6,39 (d, J= 3,07 Hz, 1H), 6,50 (t, J= 7,66 Hz, 1H),
6,53 (t, J= 7,00 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,0
(t, J= 7,47 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 3,09 Hz, 1H), 7,35
(d, J= 8, 11 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,88 (d, J= 3,0
Hz, 1H), 11,13 (s, 1H), 11,84 (s, 1H); EM (EP, m/z):
C_{22}H_{17}N_{3}O_{2}: 356,2 (M^{+}+1); 354,2
(M^{+}-1).
Se irradió una solución de
3-(1,5-dimetil-1H-indol-7-il)-4-(1H-indol-3-il)pirrolo-2,5-diona
(200 mg, 0,56 mmol) y yodo (150 mg, 0,59 mmol) en acetato de etilo
(500 ml) con una lámpara Hanovia de presión media (450 W). Después
de 15 min, la TLC y HPLC mostraron que se había consumido todo el
material de partida, y la mezcla de reacción se lavó con
hidrosulfito de sodio acuoso y salmuera, se secó (sulfato de sodio),
se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía en columna
ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con
tolueno-acetona proporcionó un sólido amarillo (110
mg, 39,8%). ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) 3,23 (s, 3H), 3,84 (s, 3H),
6,76 (d, J= 3,13 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 7,43 Hz, 1H),
7,56-7,60 (m, 2), 7,84 (s, 1H), 7,95 (d, J=
8,21 Hz, 1H), 9,10 (d, J= 7,82 Hz, 1H), 11,12 (s, 1H), 11,62
(s, 1H); EM (EP, m/z): C_{22}H_{15}N_{3}O_{2}: 154,16
(M^{+}+1): 352,24 (M^{+}-1).
Se añadió una solución de terc-butóxido de
potasio en THF (1,0 M, 8 ml, 8 mmol) a temperatura ambiente a una
mezcla de éster metílico del ácido
(1,5-dimetil-1H-indol-7-il)oxoacético
(0,51 g, 2,20 mmol) y
(2-[1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3-il]acetamida
(0,46 g, 2 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a
55ºC durante 6 h, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con
ácido clorhídrico (1,0 N). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 30 min, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el
extracto se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y
salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. La
cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con
cloroformo y acetona proporcionó
3-(1,5-dimetil-1H-indol-7-il)-4-[1-(4-hidroxipropil)-1H-indol-3-il]pirrolo-2,5-diona
(480 mg, 58%). ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO, 400 MHz), 1,84 (pent, J= 7,43
Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 4,26 (t,
J= 7,04 Hz, 2H), 4,62 (a, 1H), 6,32 (d, J= 7,82 Hz,
1H), 6,38 (d, J= 3,12 Hz, 1H), 6,52 (t, J= 8,21 Hz,
1H), 6,73 (d, J= 1,56 Hz, 1H), 7,02 (t, J= 7,62 Hz,
1H), 7,18 (d, J= 3,13 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,44 (d,
J= 8,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); EM (EP, m/z):
C_{25}H_{23}N_{3}O_{3}: 414,2 (M^{+}+1), 412,3
(M^{+}-1).
Se irradió una solución de
3-(1,5-dimetil-1H-indol-7-il)-4-[1-(4-hidroxipropil)-1H-indol-3-il]pirrolo-2,5-diona
(250 mg, 0,6 mmol) y yodo (161 mg, 0,63 mmol) en acetato de etilo (500 ml) con una lámpara Hanovia de presión media (450 W). Después de 60 min, la TLC y HPLC mostraron que se había consumido todo el material de partida, y la mezcla de reacción se lavó con hidrosulfito de sodio acuoso y salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con tolueno-acetona proporcionó un sólido amarillo (120 mg, 48,7%). ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz), 2,79-2,82 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,62 (m, 2H), 6,73 (d, J= 2,74 Hz, 1H), 7,43 (t, J= 7,43 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 3,13 Hz, 1H), 7,59 (t, J= 7,63 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,85 (d, J= 8,21 Hz, 1H), 9,06 (d, J= 8,21 Hz, 1H), 11,1 (s, 1H); C_{25}H_{21}N_{3}O_{3}: 412,1 (M^{+}+1), 410,2 (M^{+}-1).
(250 mg, 0,6 mmol) y yodo (161 mg, 0,63 mmol) en acetato de etilo (500 ml) con una lámpara Hanovia de presión media (450 W). Después de 60 min, la TLC y HPLC mostraron que se había consumido todo el material de partida, y la mezcla de reacción se lavó con hidrosulfito de sodio acuoso y salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con tolueno-acetona proporcionó un sólido amarillo (120 mg, 48,7%). ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz), 2,79-2,82 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,62 (m, 2H), 6,73 (d, J= 2,74 Hz, 1H), 7,43 (t, J= 7,43 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 3,13 Hz, 1H), 7,59 (t, J= 7,63 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,85 (d, J= 8,21 Hz, 1H), 9,06 (d, J= 8,21 Hz, 1H), 11,1 (s, 1H); C_{25}H_{21}N_{3}O_{3}: 412,1 (M^{+}+1), 410,2 (M^{+}-1).
Se añadió gota a gota
2-bromo-4-metoxianilina
(5,0 g, 24,7 mmol) a una solución de tricloruro de boro en cloruro
de metileno (1,0 M, 27 ml, 27 mmol) enfriada con agua con hielo. La
mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó
durante 30 min y se añadieron cloroacetonitrilo (4,55 ml, 29,7 mmol)
y cloruro de aluminio (4,54 g, 27,2 mmol), seguido de
1,2-dicloroetano (32 ml). La mezcla de reacción se
calentó a 70ºC para separar por destilación todo el cloruro de
metileno, y después se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se
enfrió a 0-5ºC, se trató cuidadosamente con HCl 2,5
M (44 ml) a 0-5ºC, y después se calentó a 80ºC
durante 1 h, hasta que se disolvieron todos los sólidos. La fase
acuosa se separó y se extrajo con cloruro de metileno. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron
(sulfato de sodio) y se concentraron hasta un sólido amarillo, que
se utilizó sin purificación adicional. El producto bruto se
suspendió en dioxano (19 ml) y agua (2,1 ml), y se trató con
borohidruro de sodio (0,46 g, 12,2 mmol) en porciones. Después de 30
min a temperatura ambiente, se había consumido todo el material de
partida, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una
noche. La mezcla se enfrió después a temperatura ambiente, se trató
con ácido clorhídrico 0,1 N (195 ml), se diluyó con acetato de
etilo, se trató con ácido clorhídrico concentrado y ácido
trifluoroacético y se agitó hasta que todo el intermedio hidroxi se
convirtió en el producto final. La mezcla de reacción se extrajo
después con acetato de etilo, y el extracto se lavó con bicarbonato
de sodio, agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. La cromatografía en columna en gel de sílice
(hexanos/acetato de etilo) proporcionó
4-metoxi-7-bromoindol
(1,5 g, 59,8%). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
3,77 (s, 3H), 6,47-6,49 (m, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,17
(m, 1H), 8,11 (s, 1H); EM (EP, m/z): C_{9}H_{8}BrNO: 228
(M^{+}(^{79}Br)+1), 226,01 (M^{+}(^{81}Br)+1),
224,03 (M^{+}(^{79}Br)-1), 226,04
(M^{+}(^{81}Br)-1).
Se añadió una solución de
5-metoxi-7-bromoindol
(1,5 g, 6,63 mmol) en DMF (25 ml) a una suspensión de hidruro de
sodio (60%, 0,32 g, 7,96 mmol) en DMF (18 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h, y después se añadió yoduro de
metilo (0,62 ml, 9,95 mmol) con enfriamiento en un baño de agua con
hielo. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se inactivó con
agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua
y salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró,
proporcionando un producto bruto (1,6 g, 100%), que se utilizó sin
purificación adicional. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 3,82 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 6,36 (d, J= 3,13 Hz,
1H), 6,96 (d, J= 2,74 Hz, 1H), 7,0 (d, J= 2,35 Hz,
1H), 7,03 (d, J= 2,35 Hz, 1H); EM (EP, m/z):
C_{10}H_{10}BrNO: 240,08 (M^{+}(^{79}Br)+1), 242,1
(M^{+}(^{81}Br)+1).
Se enfrió a -78ºC una solución de
1-metil-5-metoxi-7-bromoindol
(1,6 g, 6,66 mmol) en THF (44,5 ml) y se añadió gota a gota una
solución de terc-butil litio en pentanos (1,7 M, 8,62 ml,
14,7 mmol) durante 30 min. Después de 30 min a -78ºC, la mezcla se
trató con oxalato de dimetilo (1,96 g, 16,7 mmol) en una porción.
Después de 15 min, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó
con agua, se extrajo con acetato de etilo y los extractos se lavaron
con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La
cromatografía ultrarrápida (AcOEt/hexanos) proporcionó el compuesto
del título (0,9 g, 54,7%) en forma de un sólido amarillo brillante.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 3,83 (s, 3H), 3,87
(s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,51 (d, J= 3,12 Hz, 1H), 7,07 (d,
J= 3,13 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 2,35 Hz, 1H), 7,40 (d,
J= 2,34 Hz, 1H); EM (EP, m/z): C_{13}H_{13}NO_{4}:
188,06
(M^{+}+1).
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de terc-butóxido de
potasio en THF (1,0 M, 4 ml, 4 mmol) a temperatura ambiente a una
mezcla de éster metílico del ácido
(1-metil-5-metoxi-1H-indol-7-il)oxoacético
(0,27 g, 1,1 mmol) y
2-(1H-indol-3-ilacetamida
(0,17 g, 1 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a
50ºC durante 7 h, se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con
agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se
secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. La cromatografía
en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con cloroformo y
acetona proporcionó
3-(1-metil-5-metoxi-1H-indol-7-il)-4-(1H-indol-3-il)pirrolo-2,5-diona
(210 mg, 56,5%). ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO, 400 MHz) 3,52 (s, 3H), 3,56 (s, 3H),
6,35-6,46 (m, 1H), 6,28 (d, J= 2,93 Hz, 1H),
6,41 (t, J= 2,44 Hz, 1H), 6,88 (t, J= 6,84 Hz, 1H),
7,02 (d, J= 2,44 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 3,42 Hz, 1H),
7,24 (d, J= 7,82 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 2,93 Hz, 1H),
11,03 (s, 1H), 11,76 (m, 1H); EM (EP, m/z):
C_{22}H_{17}N_{3}O_{3}: 372,2 (M^{+}+1); 370,3
(M^{+}-1).
Se irradió una solución de
3-(1-metil-5-metoxi-1H-indol-7-il)-4-(1H-indol-3-il)pirrolo-2,5-diona
(150 mg, 0,40 mmol) y yodo (103 mg, 0,40 mmol) en acetato de etilo
(500 ml) con una lámpara Hanovia de presión media (450 W). Después
de 10 min, la TLC y HPLC mostraron que se había consumido todo el
material de partida, y la mezcla de reacción se lavó con
hidrosulfito de sodio acuoso y salmuera, se secó (sulfato de sodio),
se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía en columna
ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con
tolueno-acetona proporcionó un sólido amarillo (130
mg, 86,7%). ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO, 400 MHz), 3,73 (s, 3H), 4,15 (s, 3H),
6,67 (d, J= 3,13 Hz, 1H), 7,30 (t, J= 7,63 Hz, 1H),
7,46-7,50 (m, 3H), 7,84 (d, J= 7,82 Hz, 1H),
8,95 (d, J= 7,82 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H), 11,98 (s, 1H); EM
(EP, m/z): C_{22}H_{15}N_{3}O_{3}: 368,23
(M^{+}-1).
Se añadió una solución de terc-butóxido de
potasio en THF (1,0 M, 8,0 ml, 8,0 mmol) a temperatura ambiente a
una mezcla de éster metílico del ácido
(1,5-dimetil-1H-indol-7-il)oxoacético
(0,51 g, 2,21 mmol) y
2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida
(0,38 g, 2 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 11 h, se trató con ácido clorhídrico
concentrado (2 ml) y después se calentó a 50ºC durante 2 h. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con acetato de
etilo y el extracto se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso
saturado y salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se
evaporó. La cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice
eluyendo con cloroformo y acetona proporcionó
2-(1,5-dimetil-1H-indol-7-il)-N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)acetil]-2-oxoacetamida
(170 mg, 23%) y
3-(1,5-dimetil-1H-indol-7-il)-4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)pirrolo-2,5-diona
(340 mg, 45,5%). ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 2,26 (s, 3H), 3,58
(s, 3H), 6,36 (d, J= 3,13 Hz, 1H), 6,60-6,45
(m, 2H), 6,73 (s, 1H), 7,11 (dd, J_{1}= 2,34 Hz,
J_{2}= 9,38 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 3,13 Hz, 1H),
7-7,39 (s, 1H), 7,80 (d, J= 3,13 Hz, 1H),
11,14 (s, 1H), 11,82 (s, 1H); EM (EP, m/z):
C_{22}H_{16}FN_{3}O_{2}: 374,2 (M^{+}+1); 372,2
(M^{+}-1).
Se irradió una solución de
3-(1,5-dimetil-1H-indol-7-il)-4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)pirrolo-2,5-diona
(200 mg, 0,56 mmol) y yodo (150 mg, 0,59 mmol) en dioxano (200 ml)
con una lámpara Hanovia de presión media (405 W). Después de 30 min,
la TLC y HPLC mostraron que se había consumido todo el material de
partida, y la mezcla de reacción se lavó con hidrosulfito de sodio
acuoso y salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se
concentró a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo
con tolueno-acetona proporcionó un sólido amarillo
(40 mg, 20%). ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO, 400 MHz), 3,16 (s, 3H), 3,78 (s, 3H),
6,71 (d, J= 2,74 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,53 (d, J=
2,73 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 9,02 (m, 1H), 11,1 (s,
1H), 11,64 (s, 1H); C_{22}H_{14}FN_{3}O_{2}: 372,09
(M^{+}+1); 370,21 (M^{+}-1).
Se añadió una solución de terc-butóxido de
potasio en THF (1,0 M, 8,0 ml, 8,0 mmol) a temperatura ambiente a
una mezcla de
2-(6-metoxi-1H-indol-3-il)acetamida
(0,41 g, 2,0 mmol) y éster metílico del ácido
(1,5-dimetil-1H-indol-7-il)oxoacético
(0,51 g, 2,21 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla de reacción se calentó
a 50ºC durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó
con ácido clorhídrico (1,0 N). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 30 min, la mezcla se extrajo con agua, bicarbonato
de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó (sulfato de sodio), se
filtró y se evaporó. La cromatografía en columna ultrarrápida en gel
de sílice eluyendo con cloroformo y acetona proporcionó
3-(1,5-dimetil-1H-indol-7-il)-4-(6-metoxi-1H-indol-3-il)pirrolo-2,5-diona
(460 mg, 59,7%). ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO, 400 MHz) 2,26 (s, 3H), 3,58 (s, 3H),
3,64 (s, 3H), 6,14 (dd, J1= 2,4 Hz, J2= 9,2 Hz, 1H),
6,28 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 6,36 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 6,71
(d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d,
J= 2,8 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,75 (d, J= 2,8 Hz, 1H),
11,07 (s, 1H), 11,60 (s, 1H); EM (EP, m/z):
C_{23}H_{19}N_{3}O_{3}: 386,1 (M^{+}+1); 384,2
(M^{+}-1).
Se irradió una solución de
3-(1,5-dimetil-1H-indol-7-il)-4-(6-metoxi-1H-indol-3-il)pirrolo-2,5-diona
(185 mg, 0,48 mmol) y yodo (128 mg, 0,50 mmol) en acetato de etilo
(500 ml) con una lámpara Hanovia de presión media (450 W). Después
de 10 min, la TLC y HPLC mostraron que se habían consumido todos los
materiales de partida, y la mezcla de reacción se lavó con
hidrosulfito de sodio acuoso y salmuera, se secó (sulfato de sodio),
se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía en columna
ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con
tolueno-acetona proporcionó un sólido amarillo (110
mg, 59,8%). ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO, 400 MHz) 3,15 (s, 3H), 3,78 (s, 3H),
3,90 (s, 3H), 6,69 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J1=
2,4 Hz, J2= 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,50
(d, J= 3,2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,88 (d, J= 8,8 Hz,
1H), 11,02 (s, 1H), 11,47 (s, 1H); EM (EP, m/z):
C_{23}H_{17}N_{3}O_{3}: 384,16 (M^{+}+1), 382,25
(M^{+}-1).
Se añadió una solución de terc-butóxido de
potasio en THF (1,0 M, 6,3 ml, 6,3 mmol) a temperatura ambiente a
una mezcla de éster metílico del ácido
(1,5-dimetil-1H-indol-7-il)oxoacético
(0,40 g, 1,73 mmol) y
2-(6-trifluorometil-1H-indol-3-il)acetamida
(0,38 g, 1,57 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó
a 55ºC durante 19 h, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó
con ácido clorhídrico (1,0 N). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 30 min, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y
el extracto se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y
salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó. La
cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con
cloroformo y acetona proporcionó
3-(1,5-dimetil-1H-indol-7-il)-4-(6-trifluorometil-1H-indol-3-il)pirrolo-2,5-diona
(400 mg, 60,2%). ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO, 400 MHz), 2,26 (s, 3H), 3,58 (s, 3H),
6,36 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,76
(d, J= 1,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d,
J= J= 3,2 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,96
(d, J= 2,8 Hz, 1H), 11,21 (s, 1H), 12,13 (s, 1H); EM (EP,
m/z): C_{23}H_{16}F_{3}N_{3}O_{2}: 424,13 (M^{+}+1);
422,23 (M^{+}-1).
Se irradió una solución de
3-(1,5-dimetil-1H-indol-7-il)-4-(6-trifluorometil-1H-indol-3-il)pirrolo-2,5-diona
(190 mg, 0,449 mmol) y yodo (114 mg, 0,449 mmol) en acetato de etilo
(500 ml) con una lámpara Hanovia de presión media (450 W). Después
de 10 min, la TLC y HPLC mostraron que se había consumido todo el
material de partida, y la mezcla de reacción se lavó con
hidrosulfito de sodio acuoso y salmuera, se secó (sulfato de sodio),
se filtró y se concentró a vacío hasta aproximadamente 5 ml. Tras el
reposo, precipitó un producto sólido amarillo que se recogió
mediante filtración (100 mg, 52,6%). ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO, 400 MHz) 3,12 (s, 3H), 3,75 (s, 3H),
6,67 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 7,60
(d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,11 (d,
J= 8,0 Hz, 1H), 11,12 (s, 1H), 11,80 (s, 1H);
C_{23}H_{14}F_{3}N_{3}O_{2}: 422,13 (M^{+}+1), 420,24
(M^{+}-1).
Se añadió gota a gota
2-bromo-4-fluoroanilina
(13,8 g, 72,6 mmol) a una solución de tricloruro de boro en cloruro
de metileno (1,0 M, 81,1 ml, 81,1 mmol) enfriado con agua con hielo.
La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó
durante 30 min y se añadieron cloroacetonitrilo (13,5 ml, 87,1 mmol)
y cloruro de aluminio (13,5 g, 98,4 mmol), seguido de
1,2-dicloroetano (95 ml). La mezcla de reacción se
calentó a 70ºC para separar por destilación el cloruro de metileno,
y después se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar a
0-5ºC, la mezcla se trató cuidadosamente con HCl 2,5
M (130 ml), y después se calentó a 80ºC durante 1 h hasta que se
disolvieron todos los sólidos. La fase acuosa se separó y se extrajo
con cloruro de metileno. Las soluciones orgánicas combinadas se
lavaron con agua y salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se
concentraron hasta un sólido amarillo (11 g, 56,9%), que se utilizó
sin purificación adicional. El producto bruto se suspendió en
dioxano (68 ml) y agua (7,6 ml), y se trató con borohidruro de sodio
(1,64 g) en porciones. Después de 30 min a temperatura ambiente, se
había consumido todo el material de partida, y la mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta
temperatura ambiente, se trató con HCl 0,1 N (70 ml), HCl 2 N (20
ml) y HCl concentrado (15 ml), y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó
(sulfato de sodio) y se concentró. La cromatografía en columna en
gel de sílice (hexanos/acetato de etilo) proporcionó
5-fluoro-7-bromoindol
(4,4 g, 52,2%). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
6,49 (dd, J1= 2,35 Hz, J2= 3,13 Hz, 1H), 7,06 (d,
J1= 2,35 Hz, J2= 8,60 Hz, 1H),
7,14-7,17 (m, 2H), 8,18 (a, 1H); EM (EP, m/z):
C_{8}H_{5}BrFN: 211,9
(M^{+}(^{79}Br)-1), 214,0
(M^{+}(^{81}Br)-1).
Se añadió una solución de
5-fluoro-7-bromoindol
(7,8 g, 36,4 mmol) en DMF (10 ml) a una suspensión de hidruro de
sodio (60%, 1,75 g, 43,8 mmol) en DMF (134 mmol). Después de 1 h a
temperatura ambiente, la mezcla se trató con yoduro de metilo (3,4
ml, 54,6 mmol) con enfriamiento en un baño de agua con hielo. La
mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se
agitó durante una noche. La reacción se inactivó con agua, se
extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró, proporcionando
un producto bruto que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 4,06 (s, 3H), 6,34
(d, J= 3,13 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 3,13 Hz, 1H), 7,07
(dd, J1= 2,34 Hz, J2= 8,60 Hz, 1H), 7,12 (dd,
J1= 2,34 Hz, J2= 9,0 Hz, 1H).
Se enfrió a -78ºC una solución de
1-metil-5-fluoro-7-bromoindol
(8,3 g, 36,4 mmol) en THF (250 ml), y se añadió gota a gota una
solución de terc-butil litio en pentanos (1,7 M, 47 ml, 80,1
mmol) durante 30 min. Después de 30 min a -78ºC, la mezcla se trató
con oxalato de dimetilo (10,75 g, 91 mmol) en una porción. Después
de 15 min, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y
se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se
extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La cromatografía
ultrarrápida (AcOEt/hexanos) proporcionó el compuesto del título
(4,2 g, 49%). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 3,83
(s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,56 (d, J= 3,13 Hz, 1H), 7,15 (d,
J= 3,13 Hz, 1H), 7,35 (dd, J1= 2,0 Hz, J2= 9,4
Hz, 1H), 7,57 (dd, J1= 2,34 Hz, J2= 8,21 Hz, 1H); EM
(EP, m/z): C_{12}H_{10}FNO_{3}: 235,22 (M^{+}+1).
Se añadió una solución de terc-butóxido de
potasio en THF (1,0 M, 14,6 ml, 14,6 mmol) a temperatura ambiente a
una mezcla de éster metílico del ácido
(1-metil-5-fluoro-1H-indol-7-il)oxoacético
(0,94 g, 4,0 mmol) y
2-(1H-indol-3-il)acetamida
(0,63 g, 3,64 mmol) en DMF (36 ml). La mezcla de reacción se calentó
a 55ºC durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó
con ácido clorhídrico (conc.). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 30 min, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y
se lavó el extracto con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y
salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. La
cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con
cloroformo y acetona proporcionó
3-(1-metil-5-fluoro-1H-indol-7-il)-4-(1H-indol-3-il)pirrolo-2,5-diona
(0,72 mg, 55%). ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO, 400 MHz) 3,67 (s, 3H), 6,34 (d,
J= 7,82 Hz, 1H), 6,48 (d, J= 3,12 Hz, 1H), 6,54 (t,
J= 7,62 Hz, 1H), 6,77 (dd, J1= 2,34 Hz, J2=
9,77 Hz, 1H), 6,99 (t, J= 7,42 Hz, 1H),
7,33-7,42 (m, 3H), 7,97 (d, J= 3,13 Hz, 1H),
11,20 (s, 1H), 11,93 (s, 1H); EM (EP, m/z):
C_{21}H_{14}FN_{3}O_{2}: 360,15 (M^{+}+1), 358,23
(M^{+}-1).
Se irradió una solución de
3-(1-metil-5-fluoro-1H-indol-7-il)-4-(1H-indol-3-il)pirrolo-2,5-diona
(250 mg, 0,70 mmol) y yodo (185 mg, 0,73 mmol) en acetato de etilo
(500 ml) con una lámpara Hanovia de presión media (405 W). Después
de 26 min, la TLC y HPLC mostraron que se había consumido todo el
material de partida, y la mezcla de reacción se lavó con
hidrosulfito de sodio acuoso y salmuera, se secó (sulfato de sodio),
se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía en columna
ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con
tolueno-acetona proporcionó un sólido amarillo (140
mg, 56%). ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO,
400 MHz) 3,90 (s, 3H), 6,88 (d, J= 2,73 Hz, 1H), 7,44 (t,
J= 7,62 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,91-7,96 (m,
2H), 9,06 (m, J= 7,82 Hz, 1H), 12,30 (s, 1H), 12,31 (s, 1H);
EM (EP, m/z): C_{21}H_{12}FN_{3}O_{2}: 358,13 (M^{+}+1):
356,2 (M^{+}-1).
Se añadió una solución de terc-butóxido de
potasio en THF (1,0 M, 7,3 ml, 7,3 mmol) a temperatura ambiente a
una mezcla de éster metílico del ácido
(1-metil-5-fluoro-1H-indol-7-il)oxoacético
(0,43 g, 1,82 mmol) y
2-[1-(4-hidroxipropil)-1H-indol-3-il]acetamida
(0,39 g, 1,68 mmol) en DMF (12 ml). La mezcla de reacción se calentó
a 50ºC durante 5 h y la TLC y EM mostraron la terminación de la
reacción. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se
inactivó con ácido clorhídrico (1,0 N) y se agitó a temperatura
ambiente durante 30 min. La mezcla se extrajo con AcOEt y el
extracto se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y
salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó. La
cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con
cloroformo y acetona proporcionó
3-(1-metil-5-fluoro-1H-indol-7-il)-4-(1H-indol-3-il)pirrolo-2,5-diona
(80 mg, 13,3%) y el producto deseado
3-(1-metil-5-fluoro-1H-indol-7-il)-4-[1-(4-hidroxipropil)-1H-indol-3-il]pirrolo-2,5-diona
en forma de un sólido rojo (340 mg, 48,5%).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz)
1,90 (pent., J= 6,26 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,33 (t,
J= 6,84 Hz, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,27 (d, J= 8,21 Hz,
1H), 6,52 (d, J= 3,12 Hz, 1H), 6,58 (t, J= 7,82 Hz,
1H), 6,80 (dd, J1= 2,35 Hz, J2= 9,77 Hz, 1H), 7,08 (t,
J= 7,63 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 3,13 Hz, 1H), 7,45 (dd,
J1= 2,35 Hz, J2= 9,38 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8,21
Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 11,26 (s, 1H); EM (EP, m/z):
C_{24}H_{20}FN_{3}O_{3}: 418,1 (M^{+}+1): 416,2
(M^{+}-1).
Se irradió una solución de
3-(1-metil-5-fluoro-1H-indol-7-il)-4-[1-(4-hidroxipropil)-1H-indol-3-il]pirrolo-2,5-diona
(200 mg, 0,48 mmol) y yodo (121 mg, 0,48 mmol) en acetato de etilo
(500 ml) con una lámpara Hanovia de presión media (450 W). Después
de 10 min, la TLC y HPLC mostraron que se había consumido todo el
material de partida, y la mezcla de reacción se lavó con
hidrosulfito de sodio y salmuera, se secó (sulfato de sodio), se
filtró y se concentró a vacío. La cromatografía en columna
ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con
tolueno-acetona proporcionó un sólido amarillo (90
mg, 45%). ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO,
400 MHz) 1,78 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,45 (t,
J= 4,8 Hz, 1H), 4,61 (t, J= 7 Hz, 2H), 6,76 (dd,
J1= 1,2 Hz, J2= 3,2 Hz, 1H), 7,40 (t, J= 11 Hz,
1H), 7,56-7,60 (m, 2H), 7,76 (d, J= 12,8 Hz,
1H), 7,83 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J= 1,2 Hz, 1H),
9,1 (d, J= 8 Hz, 1H), 11,19 (s, 1H); EM (EP, m/z):
C_{24}H_{18}FN_{3}O_{3}: 416,18 (M^{+}+1); 414,21
(M^{+}-1).
Se añadió gota a gota
2-bromo-5-metoxianilina
(4,4 g, 21,8 mmol) a una solución de tricloruro de boro en cloruro
de metileno (1,0 M, 24 ml, 24 mmol) enfriada con agua con hielo. La
mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó
durante 30 minutos y se añadieron cloroacetonitrilo (4,01 ml, 26,2
mmol) y cloruro de aluminio (4,01 g, 24,0 mmol), seguido de
1,2-dicloroetano (28,5 ml). La mezcla de reacción se
calentó a 70ºC para separar por destilación el cloruro de metileno,
y después se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar a
0-5ºC, la mezcla se trató cuidadosamente con HCl 2,5
M (38,4 ml), y después se calentó a 80ºC durante 1 h hasta que se
disolvieron todos los sólidos. La fase acuosa se separó, se extrajo
con cloruro de metileno y los extractos combinados se lavaron con
agua y salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron hasta
un sólido amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. El
producto bruto se suspendió en dioxano (37 ml) y agua (4,2 ml) y se
trató con borohidruro de sodio (0,91 g, 24,0 mmol) en porciones.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se consumió
todo el material de partida y la mezcla de reacción se calentó
después a reflujo durante 14 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se trató con HCl concentrado y se extrajo con
acetato de etilo. El extracto orgánico se lavo con agua y salmuera,
se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La cromatografía en
columna en gel de sílice (hexanos/acetato de etilo) proporcionó
4-metoxil-7-bromoindol
(1,2 g, 24%). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 3,94
(s, 3H), 6,44 (d, J= 8,21 Hz, 1H), 6,73 (m, 1H), 7,17 (t,
J= 2,74 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 8,32 (a,
1H); EM (EP, m/z): C_{9}H_{8}BrNO: 227,99
(M^{+}(^{79}Br)+1), 230,0
(M^{+}(^{81}Br)+1).
Se añadió una solución de
4-metoxil-7-bromoindol
(1,1 g, 4,87 mmol) en DMF (2 ml) a una suspensión de hidruro de
sodio (al 60%, 0,23 g, 5,75 mmol) en DMF (18 ml), Después de 1 h a
temperatura ambiente, la mezcla se trató con yoduro de metilo (0,45
ml, 7,23 mmol) con enfriamiento en un baño de agua con hielo. La
mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se
agitó durante una noche. La reacción se inactivó con agua, se
extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua y
salmuera y se secó (sulfato de sodio). La evaporación del disolvente
proporcionó un producto bruto que se utilizó sin purificación
adicional. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 3,92
(\sigma, 3H), 4,13 (s, 3H), 6,35 (d, J= 8,21 Hz, 1H), 6,55
(d, J= 3,13 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 3,52 Hz, 1H), 7,22 (d
J= 8,21 Hz, 1H).
Se enfrió a -78ºC una solución de
1-metil-4-metoxi-7-bromoindol
(1,17 g, 4,87 mmol) en THF (33 ml), y se añadió gota a gota una
solución de terc-butil litio en pentanos (1,7 M, 6,3 ml, 10,7
mmol) durante 30 min. Después de 30 min a -78ºC, la mezcla se trató
con oxalato de dimetilo (1,44 g, 12,2 mmol) en una porción. Después
de 15 min, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y
se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La cromatografía
ultrarrápida (AcOEt/hexanos) proporcionó el compuesto del título
(0,7 g, 58,1%). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
3,95 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,56 (d, J= 8,61 Hz,
1H), 6,67 (d, J= 3,13 Hz 1H), 6,99 (d, J= 3,13 Hz,
1H), 7,61 (d, J= 8,6 Hz, 1H); EM (EP, m/z):
C_{13}H_{13}NO_{4}: 248,16 (M^{+}+1).
Se añadió una solución de terc-butóxido de
potasio en THF (1,0 M, 4,0 ml, 4,0 mmol) a temperatura ambiente a
una mezcla de éster metílico del ácido
(1-metil-4-metoxil-1H-indol-7-il)oxoacético
(0,27 g, 1,10 mmol) y
2-(1H-indol-3-il)acetamida
(0,17 g, 1 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a
60ºC durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con
ácido clorhídrico (1,0 N). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 30 min, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el
extracto se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y
salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó. La
cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con
cloroformo y acetona proporcionó
3-(1H-indol-3-il)-4-(4-metoxi-1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(270 mg, 72,7%). ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO, 400 MHz) 3,65 (s, 3H), 3,84 (s, 3H),
6,46-6,55 (m, 4H), 6,78 (d, J= 7,6 Hz, 1H),
6,95 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 7,32
(d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 11,05 (s,
1H), 11,79 (s, 1H); EM (EP, m/z): C_{22}H_{17}FN_{3}O_{3}:
372,19 (M^{+}+1), 370,29 (M^{+}-1).
Se irradió una solución de
3-(1H-indol-3-il)-4-(4-metoxi-1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(170 mg, 0,458 mmol) y yodo (116 mg, 0,458 mmol) en acetato de etilo
(500 ml) con una lámpara Hanovia de presión media (450 W). Después
de 41 min, la TLC y HPLC mostraron que se había consumido todo el
material de partida, y la mezcla de reacción se lavó con
hidrosulfito de sodio acuoso y salmuera, se secó (sulfato de sodio),
se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía en columna
ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con
tolueno-acetona proporcionó un sólido amarillo (80
mg, 47%). ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO,
400 MHz) 3,80 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 6,75 (d, J= 3,2 Hz, 1H),
7,29 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,45-7,64 (m, 2H),
7,64 (s, 1H), 7,65 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,88 (d, J= 8,0
Hz, 1H), 10,93 (s, 1H), 12,51 (s, 1H); EM (EP, m/z):
C_{22}H_{15}FN_{3}O_{3}: 368,3 (M^{+}-1);
EMAR calc. para C_{22}H_{16}FN_{3}O_{3} (M^{+}+1)
370,1192, encontrado 370,1199.
Se irradió una solución de
3-(1,5-dimetil-1H-indol-7-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirrolo-2,5-diona
(300 mg, 0,81 mmol) y yodo (216 mg, 0,85 mmol) en acetato de etilo
(500 ml) con una lámpara Hanovia de presión media (450 W). Después
de 12 min, la TLC y HPLC mostraron que se había consumido todo el
material de partida, y la mezcla de reacción se lavó con
hidrosulfito de sodio acuoso y salmuera, se secó (sulfato de sodio),
se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía en columna
ultrarrápida proporcionó un sólido amarillo (150 mg, 50%).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz),
2,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,72 (m, 1H), 7,44 (t,
J= 7,82 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,61 (t, J= 7,63 Hz,
1H), 7,63-7,76 (m, 2H), 9,02 (d, J= 7,82 Hz,
1H), 11,09 (s, 1H); EM (EP, m/z): C_{21}H_{19}N_{3}O_{2}:
368,19 (M^{+}+1), 366,2 (M^{+}-1).
Se añadió hidruro de sodio (al 60% en aceite
mineral, 10,68 g, 267 mmol) a una solución de indol (21 g, 179 mmol)
y (3-bromopropoxi-terc-butildimetilsilano
(43,6 ml, 188 mmol) en DMF (400 ml). Después de 1,5 h, la reacción
se inactivó con NaHCO_{3} saturado (200 ml) y se diluyó con AcOEt
(500 ml). La fase orgánica se lavó con agua (3x500 ml), NaHCO_{3}
ac. saturado (500 ml) y salmuera (2 x 500 ml), se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título
(52,9 g, 100%) en forma de un aceite marrón claro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 7,55 (m, 1H), 7,31
(m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,40 (m, 1H), 4,21 (m, 2H),
3,53 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 0,88 (m, 9H), 0,03 (m, 6H). EM
(ionización química a presión atmosférica, m/z) 290 (M^{+}+1).
Se añadió una solución 2,0 M de cloruro de
oxalilo en cloruro de metileno (9,5 ml, 19,0 mmol) a una solución de
1-[3-(terc-butildimetilsililoxi)propil]-1H-indol
(4,99 g, 17,2 mmol) en dietiléter (20 ml) a 4ºC. La solución
resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 2
h, la solución se enfrió a -78ºC. Se añadió a esta solución una
solución al 25% (p/p) de metóxido de sodio en metanol (8,7 ml, 38,0
mmol). La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 3 h. La reacción se inactivó con agua
(10 ml) y se vertió en AcOEt (100 ml). La fase acuosa se extrajo con
AcOEt (20 ml) Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
NH_{4}Cl ac. saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 20% a 80% de AcOEt/hexanos) proporcionó el
compuesto del título (3,24 g, 71%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 8,42 (m, 2H), 7,47
(m, 1H), 7,36 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,67 (m, 2H),
2,25 (m, 2H), 1,50 (m, 1H). EM (ionización química a presión
atmosférica, m/z) 262 (M^{+}+1).
Se añadió una solución 1,0 M de KOtBu en THF (9,2
ml, 9,2 mmol) a una solución de
2-[1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3-il]acetamida
(616 mg, 2,65 mmol) y éster metílico del ácido
(1-meti-1H-indol-7-il)oxoacético
(566 mg, 2,61 mmol) en DMF (40 ml). La solución inicialmente
amarilla clara se volvió roja anaranjada y se agitó durante 14 h a
ta. Se añadió HCl 1 N y la mezcla se vertió en AcOEt. La fase de
AcOEt se separó y se lavó con agua (3x), NaHCO_{3} ac. saturado
(2x) y salmuera (3x), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
en SiO_{2}. La cromatografía ultrarrápida (AcOEt:CH_{2}Cl_{2}
1:1) proporcionó un sólido rojo que se secó a 70ºC durante 72 h,
proporcionando el compuesto de título (689 mg, 66%) en forma de un
sólido rojo brillante. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,12 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,61 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,25 (d,
J= 3 Hz, 1H), 6,92-7,04 (m, 2H), 6,87 (d,
J= 8 Hz, 1H), 6,44-6,50 (m, 2H), 6,21 (d,
J= 8 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,27 (t, J= 7 Hz, 2H),
3,68 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 2H),
1,80-1,90 (m, 2H). ^{13}C-RMN
(75,5 MHz, DMSO-d_{6}) 173,43, 172,37, 136,15,
134,62, 134,26, 131,54, 129,58, 129,19, 128,57, 125,20, 124,11,
122,07, 121,53, 121,0, 120,12, 118,56, 115,18, 110,34, 104,28,
100,73, 57,54, 42,94, 34,68, 32,54. IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3436,
1721, EM electropulverización, m/z) 400 (M^{+}+1), 398
(M^{-}-1). Anal. calc. para
C_{24}H_{21}N_{3}O_{3}: C 72,17, H 5,30, N 10,52.
Encontrado: C 71,87, H 5,29, N 10,45.
Este compuesto se prepara también mediante la
condensación de
[1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3-il]oxoacetato
de metilo con
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida.
Se irradió una solución de
3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-2-il]-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(240 mg, 0,602 mmol) y I_{2} (154 mg, 0,61 mmol) en dioxano (200
ml) con una lámpara de presión media Hanovia de 450 W a través de un
filtro Pyrex durante 30 min. La mezcla roja oscura se concentró
hasta aproximadamente 50 ml, se vertió en AcOEt (400 ml) y se lavó
con NaHSO_{3} ac. al 10% (2x), NaHCO_{3} ac. saturado (2x),
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró en
SiO_{2}. La cromatografía ultrarrápida (AcOEt:hexanos 1:1 a 7:3)
proporcionó el producto del título (164 mg, 69%) en forma de un
sólido naranja brillante, p.f. 260-263ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
11,13 (s, 1H), 9,14 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,41 (d, J= 9
Hz, 1H), 8,02 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 8 Hz, 1H),
7,59-7,64 (m, 2H), 7,43 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H),
6,85 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,95 (t a, J= 7 Hz, 2H), 4,86
(t, J= 5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,58 (m, 2H),
2,1-2,20 (m, 2H). EM (electropulverización, m/z) 398
(M^{+}+1), 396 (M^{-}-1).
Se utiliza también DDQ para producir este
compuesto.
Se añadió trifenilfosfina (1,17 g, 4,45 mmol) a
una solución de
13-(3-hidroxipropil)-5-metil-7H-indolo[6,7-a]pirro-
lo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(1,18 g, 2,97 mmol) en DMF (45 ml), seguido de tetrabromuro de
carbono (1,48 g, 4,45 mmol). La solución resultante se dejó agitar a
temperatura ambiente durante 30 min. La solución se diluyó con AcOEt
(200 ml) y se lavó con agua (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml). Las
fases acuosas combinadas se lavaron con AcOEt (100 ml). Las fases
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron hasta un sólido rojo anaranjado. La cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 20% de AcOEt/hexanos) proporcionó el
compuesto del título (1,05 g, 77%) en forma de un sólido naranja,
p.f.: 238ºC. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) 11,15 (s, 1H), 9,16 (d, J= 7,5
Hz, 1H), 8,36 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 9 Hz, 1H),
7,93 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,60-7,67 (m, 2H),
7,44 (dd, J= 7,5, 7,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 3 Hz, 2H),
5,03 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (t, J= 7 Hz,
2H), 2,50 (m, 2H, parcialmente oculto bajo la señal de DMSO). EM
(ionización química a presión atmosférica, m/z) 460, 462
[C_{24}H_{18}BrN_{3}O_{2}+H]^{+}.
Se calentó a 65ºC durante una noche una mezcla de
13-(3-bromopropil)-5-metil-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(152 mg, 0,33 mmol), isonipecotamida (429 mg, 3,35 mmol) y DMF (10
ml). La mezcla se vertió en AcOEt y se lavó con H_{2}O, LiCl
acuoso al 10% y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró hasta aproximadamente 5 ml. Tras reposar durante una noche
a ta, precipitaron cristales naranjas y se aislaron mediante
filtración, se lavaron con AcOEt y se secaron, proporcionando el
compuesto del título (116 mg, 69%). ^{1}H-RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}) 11,14 (s, 1H), 9,15 (d, J=
8 Hz, 1H), 8,39 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 9 Hz,
1H), 7,92 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,58-7,64 (m,
2H), 7,24 (s a, 1H), 6,85 (d, J= 3 Hz, 1H), 6,75 (s a, 1H),
4,95 (t, J= 7, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,33 (m, 2H),
2,07 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,61-1,72 (m, 4H). EM
(electropulverización, m/z) 508,2 (M^{+}+1), 506,2
(M^{-}-1). EMAR 508,2340 (M^{+}+1, calc. para
C_{30}H_{30}N_{5}O_{3} 508,2349).
Ejemplos
36-43
Se añadió en porciones hidruro de sodio
(dispersión al 65% en aceite) (2,8 g, 71,4 mmol) a temperatura
ambiente a una solución de
6-metoxi-1H-indol (7,0 g,
47,6 mmol) y
(2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (10,7
ml, 50,0 mmol) en DMF (100 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla
de reacción se agitó durante 1 h, se inactivó con NaHCO_{3} ac.
saturado (100 ml) y se diluyó con AcOEt (150 ml). La fase orgánica
se lavó con agua (3 x 150 ml), NaHCO_{3} ac. saturado (100 ml),
salmuera (2 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 10% de
AcOEt/hexanos) proporcionó el compuesto del título (14,8 g, 98%) en
forma de un aceite incoloro. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) 7,62 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (d,
J= 3,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,52 (d,
J= 3,1 Hz, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,96 (s, 3H),
0,98 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
Se enfrió a 4ºC una solución de
1-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-6-metoxi-1H-indol
(14,6 g, 46,5 mmol) en Et_{2}O (300 ml) (baño de hielo) y se
añadió gota a gota una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en THF
(25,6 ml, 51,2 mmol). El baño de hielo se retiró y la reacción se
dejó calentar hasta temperatura ambiente (1,5 h). La reacción se
enfrió después a -78ºC y se introdujo una solución de NaOMe al 25%
(p/p) en MeOH (23,2 ml, 107,0 mmol) durante 5 min. La reacción se
dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se inactivó
con H_{2}O (300 ml) y se vertió en AcOEt (300 ml). La fase acuosa
se separó y se extrajo con AcOEt (2 x 200 ml). La solución orgánica
combinada se lavó con NH_{4}Cl acuoso saturado (300 ml) y salmuera
(400 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 50% de hexanos/AcOEt)
proporcionó el compuesto del título (16,2 g, 89%) en forma de un
sólido amarillo. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})
8,44 (m, 2H), 7,12 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,38 (m,
2H), 4,10-4,00 (m, 5H), 3,96 (s, 3H), 0,94 (s, 9H),
0,02 (s, 6H).
Se añadió una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio (79,5 ml, 79,5 mmol) a temperatura
ambiente y en atmósfera de nitrógeno a una solución de
{1-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-6-metoxi-1H-indol-3-il}oxoacetato
de metilo (10,4 g, 26,5 mmol) en DMF (250 ml). La reacción se agitó
durante una noche. Se añadió una solución de HCl concentrado (10 ml)
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después
se inactivó con agua (200 ml) y se diluyó con AcOEt (300 ml). Se
separaron las dos fases y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 x
200 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (3
x 300 ml), salmuera (500 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron
y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 30% de
hexanos/AcOEt) proporcionó el compuesto del título (9,5 g, 86%) en
forma de un sólido rojo. ^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,10 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65 (d,
J= 6,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 2,8 Hz, 1H),
7,00-6,83 (m, 3H), 6,49 (d, J= 2,8 Hz, 1H),
6,03 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 5,94 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 4,88
(t, J= 5,3 Hz, 1H), 4,22 (t, J= 5,5 Hz, 2H),
3,70-3,55 (m, 8H).
Se añadieron PPh_{3} (4,6 g, 17,7 mmol) y
CBr_{4} (5,8 g, 17,7 mmol) a una solución de
3-[1-(2-hidroxietil)-6-metoxi-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(7,3 g, 17,7 mmol) en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (360 ml) y THF
(240 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y en
atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Se añadió otro equivalente de
PPh_{3} (4,6 g, 17,7 mmol) seguido de un equivalente de CBr_{4}
(5,8 g, 17,7 mmol). Esta operación se repitió una vez más después de
1 h. La reacción se controló por TLC y se terminó después de 1 h. La
mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (300 ml) y se lavó con
NaHCO_{3} acuoso saturado (500 ml) y salmuera (500 ml). La
solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 50% de AcOEt/hexanos)
proporcionó el compuesto del título (6,5 g, 77%) en forma de un
sólido rojo. ^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,08 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (d,
J= 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 3,1 Hz, 1H),
7,03-6,96 (m, 3H), 6,88 (d, J= 6,2 Hz, 1H),
6,47 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,60 (t, J= 6,0
Hz, 2H), 3,81 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,65 (s,
3H).
Se irradió una solución de
3-[1-(2-bromoetil)-6-metoxi-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(0,8 g, 1,6 mmol) y DDQ (0,4 g, 1,6 mmol) en dioxano (1 l) con una
lámpara de presión media Hanovia de 450 W a través de un filtro
Pyrex. Después de 1 h, la mezcla de reacción se lavó con una
solución 0,1 N de NaOH (500 ml). La fase acuosa se extrajo con AcOEt
(3x200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera
(500 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron.
La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, AcOEt) proporcionó el
compuesto del título (0,6 g, 87%) en forma de un sólido rojo, p.f.
274ºC (desc.) ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) 11,11 (s, 1H), 9,00 (d, J= 8,7
Hz, 1H), 8,19 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,8 Hz,
1H), 7,59 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 1,9 Hz, 1H),
7,05 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 2,9 Hz, 1H),
5,33-5,29 (m, 2H), 4,01-3,90 (m,
2H), 3,84 (s, 3H). EM (electropulverización, m/z) 476, 478
[C_{24}H_{18}BrN_{3}O_{3}+H]^{+}.
Se calentó a 60ºC durante una noche una mezcla de
11-metoxi-5-metil-13-(2-bromoetil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(250 mg, 0,52 mmol), isonipecotamida (336 mg, 2,6 mmol) y DMF (10
ml), y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La
mezcla se diluyó con AcOEt (200 ml) y se lavó con H_{2}O (x2). La
solución orgánica se pasó a través de una columna SCX (prelavada con
MeOH y 5% de AcOH/MeOH). Se formó una banda roja anaranjada en la
parte superior de la columna. La columna se aclaró con AcOEt y MeOH.
El compuesto se retiró de la columna utilizando NH_{3} 2 M en MeOH
y se concentró el filtrado. El compuesto se purificó después
adicionalmente mediante HPLC en fase inversa preaparativa
(SymmetryPrep C18 7 \mum, 19 x 300 mm, 95% de H_{2}O (0,1% HCl):
5% de CH_{3}CN a 5% de H_{2}O (0,1% de HCl): 95% de CH_{3}CN.
Se recogieron las fracciones que contienen el compuesto puro y se
filtraron a través de una columna SCX (prelavada con MeOH y 5% de
AcOH/MeOH). El compuesto se retiró de la columna utilizando NH_{3}
2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando el compuesto
del título (107 mg, 39%) en forma de un sólido naranja.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
11,08 (s, 1H), 8,96 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,35 (d, J= 9
Hz, 1H), 7,97 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 3 Hz, 1H),
7,35 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,18 (s a, 1H), 7,02 (dd, J= 8,
2 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 3 Hz, 1H), 6,70 (s a, 1H), 4,91 (t,
J= 7 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,97 (d a, 11 Hz,
2H), 2,82 (t a, J= 6 Hz, 2H), 2,02 (m, 3H), 1,62 (2H),
1,44-1,53 (m, 2H). EM (electropulverización, m/z)
524,1 (M^{+}+1), 522,1 (M^{-}-1).
Se preparó a partir de
11-metoxi-5-metil-13-(2-bromoetil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(250 mg, 0,52 mmol) y piperazina (452 mg, 5,2 mmol) de manera
análoga a la descrita para la preparación del ejemplo 36. El
compuesto del título (77 mg, 30%) se obtuvo en forma de un sólido
naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 8,96 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,35 (d,
J= 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,56 (d,
J= 3 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,02 (dd,
J= 8, 2 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,90 (t,
J= 7 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,81 (t, J=
7 Hz, 2H), 2,64 (t, J= 4 Hz, 2H), 2,43 (m, 4H). EM
(electropulverizaión, m/z) 482 (M^{+}+1), 480
(M^{-}-1).
Se preparó a partir de
11-metoxi-5-metil-13-(2-bromoetil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(250 mg, 0,52 mmol) y 4-hidroxipiperidina (265 mg,
2,6 mmol) de manera análoga a la descrita para la preparación del
ejemplo 36. Se obtuvo el compuesto del título (80 mg, 30%) en forma
de un sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,08 (s, 1H), 8,97 (d, J= 8
Hz, 1H), 8,36 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8 Hz, 1H),
7,56 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,03 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,81 (s,
1H), 4,91 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,41
(m, 1H), 2,81 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,33 (m, 2H). EM
(electropulverización, m/z) 497 (M^{+}+1), 495
(M^{-}-1).
(S)-(+)-11-Metoxi-5-metil-13-[(1-etilpirrolidin-2-il)metanol]-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
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Se preparó a partir de
11-metoxi-5-metil-13-(2-bromoetil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(250 mg, 0,52 mmol) y
(S)-(+)-2-pirrolidinmetanol
(0,25 ml, 2,6 mmol) de manera análoga a la descrita para la
preparación del ejemplo 36. Se obtuvo el compuesto del título (106
mg, 41%) en forma de un sólido naranja. ^{1}H-RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) 11,08 (s, 1H), 8,96 (d,
J= 9 Hz, 1H), 8,36 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,97 (d,
J= 9 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,34 (d,
J= 2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J= 9, 2 Hz, 1H), 6,81 (d,
J= 3 Hz, 1H), 4,92 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,47 (t, J=
5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,24 (m, 3H),
2,92 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,55-1,8
(m, 4H), 1,46 (m, 1H). EM (electropulverización, m/z) 597,2
(M^{+}+1), 495,2 (M^{-}-1).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de
11-metoxi-5-metil-13-(2-bromoetil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(250 mg, 0,52 mmol) y N-metilpiperazina (0,25 ml, 2,6 mmol)
de manera análoga a la descrita para la preparación del ejemplo 36.
Se obtuvo el compuesto del título (87 mg, 33%) en forma de un sólido
naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,08 (s, 1H), 8,97 (d, J= 9
Hz, 1H), 8,35 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 9 Hz, 1H),
7,56 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,03
(dd, J= 9, 2 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,91 (t,
J= 7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,83 (t, J=
7 Hz, 1H), 2,50 (m, 4H), 2,25 (m, 4H), 2,10 (s, 3H). EM
(electropulverización, m/z) 496,2 (M^{+}+1), 494,1
(M^{-}-1).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de
11-metoxi-5-metil-13-(2-bromoetil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(250 mg, 0,52 mmol) y 2-aminoetanol (0,18 ml, 2,6
mmol) de manera análoga a la descrita para la preparación del
ejemplo 36. Se obtuvo el compuesto del título (120 mg, 50%) en forma
de un sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,0 (s, 1H), 8,97 (d, J= 9 Hz,
1H), 8,32 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 9 Hz, 1H),
7,56 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,03
(dd, J= 9, 2 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,88 (t,
J= 6 Hz, 2H), 4,51 (s a, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,82 (s, 3H),
3,43 (m, 2H), 3,13 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,67 (t, J= 6 Hz,
2H). EM (electropulverización, m/z) 457,2 (M^{+}+1), 455,2
(M^{-}-1).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de
11-metoxi-5-metil-13-(2-bromoetil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(250 mg, 0,52 mmol) y N,N-dimetiletilendiamina (0,28 ml, 2,6
mmol) de manera análoga a la descrita para la preparación del
ejemplo 36. Se obtuvo el compuesto del título (82 mg, 32%) en forma
de un sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,01 (s a, 1H), 8,97 (d, J= 9
Hz, 1H), 8,32 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 9 Hz, 1H),
7,56 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,03
(dd, J= 9, 2 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,88 (t,
J= 7 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,11 (t, J=
7 Hz, 2H), 2,63 (t, J= 6 Hz, 2H), 2,25 (t, J= 6 Hz,
2H), 2,07 (s, 6H). EM (electropulverización, m/z) 484,2 (M^{+}+1),
482,2 (M^{-}-1).
Se preparó a partir de
11-metoxi-5-metil-13-(2-bromoetil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(250 mg, 0,52 mmol) y
trans-4-aminociclohexanol (302 mg, 2,6 mmol)
y DMF (10 ml) de manera análoga a la descrita para la preparación
del ejemplo 36. Se obtuvo el compuesto del título (111 mg, 41%) en
forma de un sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,05 (s a, 1H), 8,96 (d, J= 9
Hz, 1H), 8,30 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 9 Hz, 1H),
7,56 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,03
(dd, J= 9, 2 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,83 (t,
J= 6 Hz, 2H), 4,44 (d, J= 4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H),
3,82 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,76 (m, 4H),
1,01-1,12 (m, 4H), una señal de CH oculta bajo el
H_{2}O residual. EM (electropulverización, m/z) 511,2 (M^{+}+1)
509,2 (M^{-}-1).
Ejemplos
44-60
Se añadió NaH (0,353 g, 8,82 mmol) en forma de
una dispersión en aceite al 60% a una solución de
6-metoxindol (10,0 g, 67,9 mmol) y
(3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano
(18,0 g, 71,3 mmol) en DMF (300 ml). La reacción se agitó durante 2
h, se inactivó con NaHCO_{3} ac. saturado, se diluyó con AcOEt
(400 ml), se lavó con NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta un aceite transparente.
El aceite se purificó mediante filtración a través de una
almohadilla de gel de sílice (85% de hexano/AcOEt), proporcionando
22,1 g (100%) del compuesto del título en forma de un aceite
transparente. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) 7,38 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,15
(d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,65 (dd,
J= 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,32 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 4,16 (t,
J= 6,4 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (t, J= 6 Hz, 2H),
1,90 (quinteto aparente, J= 6,8 Hz, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,01
(s, 6H). EM (electropulverización, m/z) 320 (M^{+}+1).
Se añadió cloruro de oxalilo (1,07 g, 8,42 mmol)
a una solución de
1-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-6-metoxi-1H-indol
(2,45 g, 7,66 mmol) en Et_{2}O (40 ml) a 0ºC. La reacción se agitó
durante 30 min calentando a temperatura ambiente. La reacción se
enfrió a -78ºC y se introdujo NaOMe (5,25 ml, 22,98 mmol) en forma
de una solución al 25% en peso en MeOH. La reacción se agitó durante
una noche, dejando calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se
vertió en AcOEt, se lavó con H_{2}O, NaHCO_{3} saturado y
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta un
aceite. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida (gradiente de 75% de hexano/AcOEt a 65% de
hexano/AcOEt), proporcionando 2,46 g (79%) del compuesto del título
en forma de un aceite. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) 8,30 (s, 1H), 8,02 (d, J= 8,4
Hz, 1H), 4,32 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (s, 3H),
3,55 (t, J= 6,0 Hz, 2H),1,98 (quinteto aparente, J=
8,4 Hz, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,01 (s, 6H). EM (electropulverización,
m/z) 406,3 (M^{+}+1).
Se añadió terc-butóxido de potasio en
forma de una solución 1,0 M en THF (40,5 ml, 40,5 mmol) a una
solución de éster metílico del ácido
{1-[3-(terc-butildimetilsilanoxi)propil]-6-metoxi-1H-indol-3-il}oxoacético
(5,47 g, 13,5 mmol) y
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(2,55 g, 13,5 mmol) en DMF (250 ml). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h, se inactivó con HCl 1 N y se
agitó durante 1 h adicional. La mezcla de reacción se vertió en
AcOEt (1,5 l), se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} ac. saturado y
salmuera (x4), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El
sólido rojo bruto se trituró y recristalizó con Et_{2}O/hexano,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido rojo
(3,6 g, 62%). ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) 11,10 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d,
J= 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 3 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H),
6,85 (d, J= 7 Hz, 1H), 6,47 (d, J= 3 Hz, 1H), 6,07 (d,
J= 9 Hz, 2H), 6,00 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,62 (t,
J= 5,2 Hz, 1H), 4,21 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H),
3,65 (s, 3H), 3,34 (cuarteto aparente, J= 5,6 Hz, 2H), 1,83
(quinteto aparente, J= 6,8 Hz, 2H). EM (electropulverización,
m/z) 430 (M^{+}+1), 428 (M^{-}-1).
Se añadieron PPh_{3} (2,6 g, 10,5 mmol) y
CBr_{4} (3,3 g, 10,5 mmol) a una solución de
3-[1-(3-hidroxipropil)-6-metoxi-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(3,0 g,7,0 mmol) en solución de DMF (300 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente y en atmósfera de nitrógeno durante
1 h. La reacción se controló por TLC y se completó después de 2 h.
La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (300 ml) y agua (800 ml).
La fase acuosa se extrajo con AcOEt (3x300 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con NaHCO_{3} ac. saturado (300 ml),
salmuera (500 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 30% de
AcOEt/hexanos) proporcionó el compuesto del título (2,4 g, 71%) en
forma de un sólido rojo. ^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,04 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62 (d,
J= 6,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 2,6 Hz, 1H),
7,00-6,91 (m, 2H), 6,84 (d, J= 6,0 Hz, 1H),
6,48 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 6,10 (m, 2H), 4,27 (t, J= 5,8
Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,32 (t, J= 5,8 Hz, 2H),
2,11 (m, 2H). EM (electropulverización, m/z) 492,1/494,1
(M^{+}+1), 490,2/492,2 (M^{-}-1).
Se irradió una solución de
3-[1-(3-bromopropil)-6-metoxi-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(0,7 g, 1,4 mmol) y DDQ (0,3 g, 1,4 mmol) en AcOEt/dioxano (600/400
ml) con una lámpara de presión media Hanovia de 450 W a través de un
filtro Pyrex. Después de 1 h, la mezcla de reacción se lavó con NaOH
0,1 N (500 ml), salmuera (500 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se concentró. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, AcOEt)
proporcionó el compuesto del título (0,6 g, 87%) en forma de un
sólido rojo. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) 11,09 (s, 1H), 8,99 (d, J= 8,7
Hz, 1H), 8,30 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 1,8 Hz,
1H), 7,06 (dd, J= 8,7 Hz, J= 2,1 Hz, 1H), 6,83 (d,
J= 3,0 Hz, 1H), 4,96 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H),
3,84 (s, 3H), 3,70 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 2,51 (m, 2H).
Se calentó a 65ºC durante una noche una mezcla de
11-metoxi-5-metil-13-(3-bromopropil)-7H-indolo[6,7-a]pirro-
lo[3,4-c]carbazol-6,8-diona (100 mg, 0,20 mmol), isonipecotato de metilo (0,67 ml, 5,0 mmol) y DMF (10 ml). La reacción se dejó enfriar y se concentró hasta un aceite rojo. El aceite se suspendió en AcOEt y se lavó con H_{2}O, NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (AcOEt/hexano) proporcionó 46 mg (41%) del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado/amarillo. ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) 11,07 (s, 1H), 8,99 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,32 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,04 (d, J= 7 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,90 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,28 (m, 4H), 2,02 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,52 (m, 2H). EM (electropulverización, m/z) 553,3 (M^{+}+1).
lo[3,4-c]carbazol-6,8-diona (100 mg, 0,20 mmol), isonipecotato de metilo (0,67 ml, 5,0 mmol) y DMF (10 ml). La reacción se dejó enfriar y se concentró hasta un aceite rojo. El aceite se suspendió en AcOEt y se lavó con H_{2}O, NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (AcOEt/hexano) proporcionó 46 mg (41%) del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado/amarillo. ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) 11,07 (s, 1H), 8,99 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,32 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,04 (d, J= 7 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,90 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,28 (m, 4H), 2,02 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,52 (m, 2H). EM (electropulverización, m/z) 553,3 (M^{+}+1).
Se preparó una mezcla de
11-metoxi-5-metil-13-(3-bromopropil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(100 mg, 0,20 mmol), isonipecotamida (640 mg, 5 mmol) y DMF (10 ml)
de manera análoga a la descrita para la preparación del ejemplo 44.
Tras el reposo, el compuesto del título precipitado de la solución
se recogió por filtración, proporcionando un sólido naranja (64 mg,
59%). ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,07 (s, 1H), 8,99 (s, J= 8
Hz, 1H), 8,33 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 9 Hz, 1H),
7,57 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,21 (s
a, 1H), 7,04 (dd, J= 8, 2 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 3 Hz,
1H), 6,72 (s a, 1H), 4,89 (t, J= 8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H),
3,83 (s, 3H), 2,83 (d a, J= 11 Hz, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,04
(m, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 4H). EM
(electropulverización, m/z) 538,3 (M^{+}+1), 536,3
(M^{-}-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometió a sonicación una mezcla de
11-metoxi-5-metil-13-(3-bromopropil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]car-
bazol-6,8-diona (100 mg, 0,18 mmol), 15 ml de CH_{3}CN y 0,19 ml de HCl 1 N, proporcionando una solución homogénea. La solución se liofilizó, proporcionando el compuesto del título (105 mg, 99%) en forma de un sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) 11,12 (s, 1H), 10,02 (s a, 1H), 9,01 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,36 (s a, 1H), 7,07 (dd, J= 9, 2 Hz, 1H), 6,90 (s a, 1H), 6,84 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,96 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,45 (d a, J= 11 Hz, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,85 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 4H). EM (electropulverización, m/z) 538,2 (M^{+}+1), 536,2 (M^{-}-1), 572/574 (M^{-}+Cl).
bazol-6,8-diona (100 mg, 0,18 mmol), 15 ml de CH_{3}CN y 0,19 ml de HCl 1 N, proporcionando una solución homogénea. La solución se liofilizó, proporcionando el compuesto del título (105 mg, 99%) en forma de un sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) 11,12 (s, 1H), 10,02 (s a, 1H), 9,01 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,36 (s a, 1H), 7,07 (dd, J= 9, 2 Hz, 1H), 6,90 (s a, 1H), 6,84 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,96 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,45 (d a, J= 11 Hz, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,85 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 4H). EM (electropulverización, m/z) 538,2 (M^{+}+1), 536,2 (M^{-}-1), 572/574 (M^{-}+Cl).
Se preparó una mezcla de
11-metoxi-5-metil-12-(3-bromopropil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(150 mg, 0,30 mmol), isonipecotamida (521 mg, 3,8 mmol) y DMF (10
ml) de manera análoga a la descrita para la preparación del ejemplo
44. El sólido bruto se disolvió en CH_{3}CN (2 ml) acuoso al 50% y
se añadieron 0,56 ml de una solución 0,154 mM de ácido
metanosulfónico en CH_{3}CN. Se añadieron H_{2}O (1 ml) y
CH_{3}CN (1 ml) adicionales y la mezcla se agitó con vórtex,
proporcionando una solución homogénea que se extrajo con AcOEt. La
fase acuosa se liofilizó, proporcionando el compuesto del título (77
mg, 39%). ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,47 (s, 1H), 8,96 (d, J= 9
Hz, 1H), 8,86 (s a, 1H), 8,21 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,96 (d,
J= 9 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,37 (s a, 1H),
7,03 (dd, J= 9, 2 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,89
(m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,0-3,5 (m,
9H), 2,84 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,69
(m, 2H), 1,35-1,44 (m, 1H).
Se preparó una mezcla de
11-metoxi-5-metil-13-(3-bromopropil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(200 mg, 0,40 mmol), piperazina (861 g, 10 mmol) y DMF (20 ml) de
manera análoga a la descrita para la preparación del ejemplo 44. La
mezcla se purificó mediante cromatografía SCX seguida de HPLC
preparativa en fase inversa [95% de H_{2}O (0,1% de
TFA)/CH_{3}CN a 70% de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA)],
proporcionando el compuesto del título (101 mg, 41%). Se agitó esta
sal (64 mg, 0,10 mmol) en H_{2}O (3 ml) que contenía NaOH 0,1 N
(2,1 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se
liofilizó, proporcionando el compuesto del título (30 mg, 60%) en
forma de un sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 8,98 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,33 (d,
J= 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,57 (d,
J= 3 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,04 (dd,
J= 9, 2 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,89 (t,
J= 8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 2,30
(t, J= 6 Hz, 2H), 2,22 (m, 4H), 2,03 (m, 2H). EM
(electropulverización, m/z) 496,2 (M^{+}+1), 494,2
(M^{-}-1).
Se preparó a partir de
11-metoxi-5-metil-13-(3-bromopropil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(380 mg, 0,77 mmol) y 4-hidroxipiperidina (384 mg,
3,8 mmol) de manera análoga a la descrita para la preparación del
ejemplo 44. Se obtuvo el compuesto del título (225 mg, 57%) en forma
de un sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,08 (s, 1H), 8,98 (d, J= 9
Hz, 1H), 8,32 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 9 Hz, 1H),
7,57 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,03
(dd, J= 9, 1,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,88
(t, J= 7 Hz, 2H), 4,56 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 3H),
3,43 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,9-2,1
(m, 4H), 1,71 (m, 2H), 1,41 (m, 2H). EM (electropulverización, m/z)
511,2 (M^{+}+1), 509,2 (M^{-}-1).
Se preparó una mezcla de
11-metoxi-5-metil-13-(3-bromopropil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(150 mg, 0,30 mmol), 4-hidroxipiperidina (411 mg,
3,81 mmol) y DMF (10 ml) de manera análoga a la descrita para la
preparación del ejemplo 44. El sólido se disolvió en CH_{3}CN
acuoso disuelto al 50% (4 ml) y se añadieron 0,9 ml de una solución
0,154 M de ácido metanosulfónico en CH_{3}CN. La mezcla se filtró
y el filtrado se liofilizó, proporcionando el compuesto del título
(45 mg, 24%) en forma de un sólido naranja.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
11,06 (s, 1H), 10,13 (s a, 1H), 8,94 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,22
(d, J= 9 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,53 (d,
J= 3 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,01 (dd,
J= 9, 2 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,91 (t,
J= 7 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,77 (s, 3H),
3,1-3,4 (m, 14H), 2,24 (s, 3H). EM
(electropulverización, m/z) 511,2 (M^{+}+1), 509,2
(M^{-}-1).
Se preparó una mezcla de
11-metoxi-5-metil-13-(3-bromopropil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(150 mg, 0,30 mmol), L-prolinol (411 mg, 3,81 mmol) y DMF (10
ml) de manera análoga a la descrita para la preparación del ejemplo
44. El sólido se disolvió en CH_{3}CN acuoso disuelto al 50% (2
ml) y se añadieron 1,42 ml de una solución 0,154 mM de ácido
metanosulfónico en CH_{3}CN. La mezcla se filtró y el filtrado se
lavó con CH_{2}Cl_{2} y la fase acuosa se liofilizó,
proporcionando el compuesto del título (98 mg, 52%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
11,14 (s, 1H), 9,18 (s a, 1H), 9,03 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,29
(d, J= 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,61 (d,
J= 3 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,10 (dd,
J= 9, 2 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 3 Hz, 1H), 5,41 (m, 2H),
3,99 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,4-3,8 (m, 11H), 3,30
(m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,17-2,15 (m,
3H). EM (electropulverización m/z) 511,3 (M^{+}+1), 509,3
(M^{-}-1).
Se calentó a 65ºC durante una noche una mezcla de
11-metoxi-5-metil-13-(3-bromopropil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(150 mg, 0,30 mmol), N-metilpiperazina (0,45 ml, 3,81 mmol) y
DMF (10 ml), y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente.
La mezcla se vertió en AcOEt y se lavó con H_{2}O (3 x 10 ml). Las
fases combinadas de H_{2}O se volvieron a extraer con AcOEt (1 x
25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron adicionalmente con
H_{2}O (10 ml), NaHCO_{3} saturado (10 ml) y salmuera (10 ml),
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta
aproximadamente 0,5 ml. Se introdujo Et_{2}O seguido de la lenta
adición de hexano para precipitar el producto, que se recogió por
filtración. El producto se disolvió en CH_{3}CN acuoso al 50% (4
ml) y se añadieron 2,37 ml de una solución 0,154 mM de ácido
metanosulfónico en CH_{3}CN. La mezcla se filtró y el filtrado se
liofilizó, proporcionando 11.MsOH (125 mg). La sal se disolvió en
H_{2}O (5 ml) y se introdujo NaOH 1 N (0,43 ml). El precipitado
resultante se recogió por filtración y se aclaró con H_{2}O. El
sólido se disolvió en AcOEt/MeOH (100 ml con calentamiento) y la
solución se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró,
proporcionando el compuesto del título (102 mg, 65%) en forma de un
sólido naranja. ^{1}H-RMN (400MHz,
DMSO-d_{6}) 11,07 (s, 1H), 8,98 (d, J= 8
Hz, 1H), 8,31 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 9 Hz, 1H),
7,57 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,03
(dd, J= 8, 2 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,89 (t,
J= 8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H),
2,2-2,35 (m, 12H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (m, 2H). EM
(electropulverización, m/z) 510,1 (M^{+}+1), 508,2
(M^{-}-1).
Se preparó una mezcla de
11-metoxi-5-metil-13-(3-bromopropil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(150 mg, 0,30 mmol), 2-aminoetanol (0,25 ml, 3,81
mmol) y DMF (10 ml) de manera análoga a la descrita para la
preparación del ejemplo 44. Se introdujo una solución 0,154 M de
ácido metanosulfónico en CH_{3}CN (1,95 ml) en el producto bruto,
y la fase orgánica se extrajo con H_{2}O (10 y 5 ml). Las
soluciones acuosas orgánicas se liofilizaron. La sal obtenida se
disolvió en H_{2}O (2 ml) y se añadió NaOH 0,1 N (3 ml). El
producto precipitó y se recogió por filtración, se aclaró con
H_{2}O y se liofilizó, proporcionando el compuesto del título (73
mg, 42%), p.f. 168-172ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
8,98 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,37 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,98 (d,
J= 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,42 (d,
J= 2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J= 8, 2 Hz, 1H), 6,81 (d,
J= 3 Hz, 1H), 4,91 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,48 (s a, 1H),
3,95 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,48 (t, J= 6 Hz, 2H), 2,64 (t,
J= 6 Hz, 2H), 2,58 (t, J= 6 Hz, 2H), 2,07 (m, 2H). EM
(electropulverización, m/z) 471,2 (M^{+}+1).
Se preparó una mezcla de
11-metoxi-5-metil-13-(3-bromopropil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(555 mg, 1,13 mmol), 2-aminoetanol (0,68 ml, 11,3
mmol) y DMF (30 ml) de manera análoga a la descrita para la
preparación del ejemplo 44. Se purificó la mezcla de reacción bruta
de manera análoga a la descrita para el ejemplo 22, excepto porque
se combinaron las fracciones de la HPLC preparativa que contenían el
producto deseado y se liofilizaron, proporcionando el compuesto del
título (352 mg, 61%) en forma de un sólido naranja.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
11,11 (s, 1H), 8,99 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,95 (s a, 2H), 8,28
(d, J= 9 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,58 (d,
J= 3 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,05 (dd,
J= 9, 2 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 3 Hz, 1H), 5,00 (t,
J= 7 Hz, 2H), 4,19 (s a, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,83 (s, 3H),
3,62 (t, J= 5 Hz, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,30 (m,
2H). EM (electropulverización, m/a) 471,2 (M^{+}+1), 505,2
(M^{-}+Cl).
Se preparó una mezcla de
11-metoxi-5-metil-13-(3-bromopropil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(150 mg, 0,30 mmol), N,N-dimetiletilendiamina (0,45 ml, 3,81
mmol) y DMF (10 ml) de manera análoga a la descrita para la
preparación del ejemplo 44. La mezcla se calentó a 65ºC durante una
noche y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La
mezcla se vertió en AcOEt y se lavó con H_{2}O (3 x 10 ml). Las
fases combinadas de H_{2}O se volvieron a extraer con AcOEt (1 x
25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron adicionalmente con
H_{2}O (10 ml), NaHCO_{3} saturado (10 ml) y salmuera (10 ml).
Se introdujo una solución 0,154 M de ácido metanosulfónico en
CH_{3}CN (1,95 ml) y la fase orgánica se extrajo con H_{2}O (10
y 5 ml). Las fases combinadas de H_{2}O se lavaron con AcOEt (2x)
y se liofilizaron. La sal se disolvió en agua y se añadió NaOH 0,1 N
(5,67 ml). El compuesto del título precipitó y se recogió por
filtración, se aclaró con H_{2}O y se liofilizó, proporcionando un
sólido naranja (86 mg, 57%). ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 8,93 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,31 (d,
J= 9 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,51 (d,
J= 3 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,98 (dd,
J= 8, 2 Hz, 1H), 6,76 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,84 (t,
J= 8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,54 (t, J=
6 Hz, 2H), 2,50 (t, J= 8 Hz, 2H), 2,24 (t, J= 6 Hz,
2H), 2,05 (s, 6H), 2,00 (m, 2H), los NH se extrajeron por lavado. EM
(electropulverización, m/z) 498,2 (M^{+}+1).
Se disolvió
11-metoxi-5-metil-13-(N,N-dimetil-N'-propiletano-1,2-diamina)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carba-
zol-6,8-diona (50 mg, 0,1 mmol) en
CH_{3}CN (15 ml) y se añadió HCl 0,1 N (1 ml). La mezcla se
purificó mediante HPLC en fase inversa como se describe
anteriormente. Se obtuvo el compuesto del título (15 mg, 26%) en
forma de un sólido naranja.
Se preparó a partir de
11-metoxi-5-metil-13-(3-bromopropil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(240 mg, 0,48 mmol) y
trans-4-aminociclohexanol (563 mg, 4,8 mmol)
de manera análoga a la descrita para la preparación del ejemplo 44.
Se obtuvo el compuesto del título (218 mg, 86%) en forma de un
sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 8,98 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,38 (d,
J= 9 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,56 (d,
J= 3 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,04 (dd,
J= 9, 2 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,90 (t,
J= 7 Hz, 2H), 4,45 (d, J= 4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H),
3,83 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,76 (m,
4H), 0,9-1,22 (m, 4H), los NH se extrajeron por
lavado y una señal de CH se ocultó bajo el H_{2}O residual. EM
(electropulverización, m/z) 525,2 (M^{+}+1), 523,2
(M^{-}-1).
Se preparó una mezcla de
11-metoxi-5-metil-13-(3-bromopropil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(450 mg, 0,91 mmol), éster dimetílico del ácido D,L-(+/-) aspártico
y DMF (40 ml) de manera análoga a la descrita para la preparación
del ejemplo 44. La cromatografía ultrarrápida (50% de hexano/AcOEt a
100% de AcOEt) proporcionó éster dimetílico del ácido
2-(3-{6-metoxi-3-[4-(1-metil-1H-indol-7-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrolo-3-il]indol-1-il}propilamino)succínico
(403 mg, 76%) en forma de un sólido naranja. Este material (220 mg,
0,384 mmol) se combinó con Et_{3}N (0,16 ml, 1,15 mmol) y yodo (97
mg, 0,384 mmol) en dioxano (250 ml), y la solución se fotolizó
(lámpara de Hg de presión media Hanovia de 450 W equipada con un
filtro Pyrex) durante 1,75 horas. La mezcla de reacción se concentró
hasta 10 ml y se cargó en una columna de SiO_{2} ultrarrápido. La
columna se eluyó con AcOEt/hexanos. Se combinaron las fracciones que
contenían producto y se concentraron, y el sólido resultante se
recristalizó con Et_{2}O/acetona a reflujo, proporcionando el
compuesto del título (103 mg, 47%) en forma de un sólido naranja.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
11,07 (s, 1H), 8,98 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,33 (d, J= 9
Hz, 1H), 7,97 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 3 Hz, 1H),
7,39 (s, 1H), 7,03 (d, J=9 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 3 Hz,
1H), 4,87 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,59
(s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,65-2,80 (m, 2H),
2,55-2,65 (m, 2H), 2,50-2,55 (m,
1H), 2,02 (m, 2H). EM (electropulverización, m/z) 571,3 (M^{+}+1),
569,3 (M^{-}-1).
Se preparó una mezcla de
11-metoxi-5-metil-13-(3-bromopropil)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(100 mg, 0,20 mmol), L-Ala-OMe (3,7
mmol) y DMF (10 ml) de manera análoga a la descrita para la
preparación del ejemplo 44. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,07 (s, 1H), 8,98 (d, J= 9
Hz, 1H), 8,35 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 9 Hz, 1H),
7,57 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,04
(dd, J= 9, 1,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,90
(m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,24 (m, 1H),
2,66 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,19 (d, J= 7 Hz,
2H). EM (electropulverización, m/z) 513,2 (M^{+}+1), 511,2
(M^{-}-1).
Se preparó una mezcla del intermedio 4 (100 mg,
0,20 mmol), L-Ser-OMe (base libre)
(3,7 mmol) y DMF (10 ml) de manera análoga a la descrita para la
preparación del ejemplo 44. Se separó la mezcla bruta mediante HPLC
preparativa en fase inversa (95% de H_{2}O (0,1% de
TFA)/CH_{3}CN 25 ml/min de gradiente a 70% de CH_{3}CN/H_{2}O
(0,1% de TFA). Se combinaron las fracciones que contenían el
producto deseado, se concentraron y se liofilizaron, proporcionando
el compuesto del título (168 mg, 65%) en forma de un sólido naranja.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
11,13 (s, 1H), 9,11 (s a, 1H), 9,01 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,28
(d, J= 9 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,59 (d,
J= 3 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,07 (dd,
J= 9, 2 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,98 (t, J) 7
Hz, 2H), 4,20 (s a, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (m, 2H),
3,72 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,30 (m, 2H). EM (electropulverización,
m/z) 529,2 (M^{+}+1), 527,2 (M^{-}-1).
Ejemplos
61-74
Se trató una solución de
2-(2-nitrofenil)etanol (100 g, 590 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (800 ml) con imidazol (117 g, 777 mmol) seguido de
cloruro de terc-butildimetilsililo (562 g, 826 mmol). Se
formó un precipitado blanco tras la adición y la reacción se agitó
durante 2,5 horas. La mezcla se filtró y se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y se lavó con HCl 0,1 N (300 ml), H_{2}O
(400 ml), NaHCO_{3} ac. saturado (400 ml) y salmuera (400 ml). La
fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró,
proporcionando el compuesto del título (160 g, 96%) en forma de un
aceite transparente. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) -0,11 (s, 6H), 0,77 (s, 9H), 3,03 (t,
J= 6 Hz, 2H), 3,79 (t, J= 6 Hz),
7,42-7,54 (m, 2H), 7,62 (ddd, J= <1, 6, 7
Hz, 1H), 7,88 (dd, J= <1, 7 Hz, 1H). EM
(electropulverización, m/z) 282 (M^{+}+1).
Se enfrió a -65ºC una solución de
terc-butildimetil-[2-(2-nitrofenil)etoxi]silano
(85,6 g, 304 mmol) en THF (1 l) y se introdujo una solución 1,0 M de
bromuro de vinilmagnesio en THF (913 ml, 913 mmol) manteniendo la
temperatura por debajo de -60ºC. La reacción se agitó durante 15
minutos a -45ºC, se añadió bromuro de vinilmagnesio adicional (152
ml, 152 mmol) y la reacción se agitó a -45ºC durante 30 minutos. La
reacción fría se vertió en cloruro de amonio ac. saturado (800 ml) y
se diluyó con AcOEt (500 ml). Se separaron las dos fases y la fase
acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 200 ml). Las fases orgánicas se
combinaron, se lavaron con salmuera (400 ml), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía
ultrarrápida (95% de hexano/AcOEt) proporcionó el compuesto del
título (47,1 g, 56%) en forma de un aceite marrón transparente.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
-0,11 (s, 6H), 0,80 (s, 9H), 3,03 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,85
(t, J= 6,8 Hz, 2H), 6,39 (dd, J= 1,2, 3,2 Hz, 1H),
6,86-6,92 (m, 2H), 7,28 (dd, J= 3, 3 Hz, 1H),
7,36 (dd, J= 4,8, 4,8 Hz, 1H), 11,02 (s a, 1H). EM
(electropulverización, m/z) 276 (M^{+}+1).
Se enfrió a 4ºC (baño de hielo) una solución de
7-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-1H-indol
(47,0 g, 170 mmol) en Et_{2}O (600 ml) y se añadió gota a gota una
solución 2 M de cloruro de oxalilo en THF (92,0 ml, 184 mmol). Se
retiró el baño de hielo y la reacción se dejó calentar hasta
temperatura ambiente (1,5 h). La reacción se enfrió después a -78ºC
y se introdujo una solución de NaOMe en MeOH (85,1 ml, 25% en peso,
357 mmol) durante 5 minutos. Se retiró el baño frío y la reacción se
dejó calentar hasta temperatura ambiente (1 h). La reacción se
inactivó con H_{2}O (500 ml) y se vertió en AcOEt (400 ml). La
fase de agua se separó y se extrajo con AcOEt (2x200 ml) y las fases
orgánicas se combinaron, se lavaron con NH_{4}Cl ac. saturado (400
ml) y salmuera (500 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (30% de
AcOEt/hexanos) proporcionó el compuesto del título (23,9 g, 57%) en
forma de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 3,04 (t, J= 6,8 Hz, 1H), 3,70
(m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,72 (t, J= 4 Hz, 1H),
7,10-7,22 (m, 2H), 8,00 (d, J= 7, 6 Hz, 1H),
8,36 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 12,38 (s, 1H). EM
(electropulverización, m/z) 248 (M^{+}+1).
Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF (6,2 ml, 6,2 mmol) a una
solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(1,20 g, 6,35 mmol) en DMF (50 ml) seguido después de 5 minutos por
una solución de éster metílico del ácido
[7-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-il]oxoacético
(1,57 g, 6,35 mmol) en DMF (25 ml) gota a gota durante 10 min,
proporcionando una solución amarilla-marrón. Después
de otros 90 minutos, se introdujo terc-butóxido de potasio
adicional (6,6 ml, 6,6 mmol) y la reacción se agitó durante 24 h. La
mezcla de reacción castaña-púrpura se inactivó con
HCl 1 N, se concentró hasta 20-30 ml y la suspensión
densa roja se diluyó con AcOEt. Se separaron las dos fases y la fase
orgánica se lavó con H_{2}O (2x), NaHCO_{3} ac. saturado (2x) y
salmuera (2x), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró en
SiO_{2}. La cromatografía ultrarrápida (AcOEt:hexano 7:3)
proporcionó un sólido rojo que se secó a vacío durante una noche a
75ºC, proporcionando el compuesto del título (1,24 g, 50%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
11,81 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 7,86 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,60 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 3 Hz, 1H), 6,96 (dd,
J= 7, 7 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 7 Hz, 1H), 6,81 (d,
J= 7 Hz, 1H), 6,49 (d, J= 3 Hz, 1H), 6,43 (dd,
J= 8, 8 Hz, 1H), 6,25 (d, J= 8 Hz, 1H), 4,67 (t,
J= 5 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 2,90 (m, 2H). EM
(electropulverización, m/z) 386 (M^{+}+1), 384
(M^{-}-1). EMAR 386,1495 (M^{+}+1, calc. para
C_{23}H_{20}N_{3}O_{3} 386,1505). Anal. calc. para
C_{23}H_{19}N_{3}O_{3} C 71,68, H 4,97, N 10,90. Encontrado:
C 71,33, H 5,13, N 10,83.
Procedimiento
A
Se añadió tetrabromuro de carbono (3,05 g, 9,20
mmol) en una porción a una solución de
3-[7-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(2,88 g, 7,47 mmol) y trifenilfosfina (2,32 g, 8,84 mmol) en DMF (50
ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La
solución se concentró aproximadamente hasta 10 ml, se vertió en
AcOEt y la solución se lavó con agua, bicarbonato de sodio ac.
saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en
SiO_{2}. La cromatografía ultrarrápida (30 a 50% de AcOEt/hexanos)
proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido naranja
que se secó a 75ºC a vacío (2,31 g, 69%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
acetona-d_{6}) 11,13 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,30
(d, J= 3 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,17 (d, J= 3 Hz, 1H),
6,92-6,98 (m, 3H), 6,44-6,55 (m,
3H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (t, J= 8 Hz, 2H), 3,39 (t, J=
8 Hz, 2H). ^{13}C-RMN (250 MHz,
DMSO-d_{6}) 173,46, 172,36, 135,16, 134,19,
131,56, 131,04, 129,55, 129,23, 124,99, 124,02, 122,56, 122,45,
121,53, 120,10, 119,51, 118,62, 115,11, 105,51, 100,75, 34,75,
33,88, 33,13 (una señal aromática está oculta). IR (KBr, cm^{-1})
3430, 1756, 1699. EM (electropulverización, m/z) 448/450
(M^{+}+1), 446/448 (M^{-}-1). EMAR 448,0665
(M^{+}+1, calc. para C_{23}H_{19}BrN_{3}O_{2} - 448,0661).
Anal. calc. para C_{23}H_{18}BrN_{3}O_{2}: C 61,62, H 4,05,
N 9,37. Encontrado: C 61,60, H 4,20, N 9,08.
Procedimiento
B
Se añadieron PPh_{3} (0,3 g, 1,3 mmol) y
CBr_{4} (0,4 g, 1,3 mmol) a una solución de
3-[7-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(0,5 g, 1,3 mmol) en solución de CH_{2}Cl_{2}/THF (40/30 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y en atmósfera de
nitrógeno durante 1 h. Se añadió otro equivalente de PPh_{3} (0,3
g, 1,3 mmol) seguido de un equivalente de CBr_{4} (0,4 g, 1,3
mmol). Esta operación se repitió una vez más después de 1 h. La
reacción se controló por TLC y se completó después de 1 h. La mezcla
de reacción se diluyó con AcOEt (100 ml) y se lavó con NaHCO_{3}
ac. saturado (100 ml) y salmuera (100 ml). La solución orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 50% de AcOEt/hexanos) proporcionó el
compuesto del título (0,5 g, 87%) en forma de un sólido rojo.
Se irradió una solución de
3-[7-(2-bromoetil)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(2,23 g, 4,98 mmol) y DDQ (1,13 g, 4,98 mmol) en dioxano (800 ml)
con una lámpara de arco de mercurio Hanovia de 450 W equipada con un
filtro Pyrex durante 2,5 h. Se concentró la solución oscura hasta
aproximadamente 40 ml y se vertió en AcOEt. La solución de AcOEt se
lavó con NaOH 0,1 N, bicarbonato de sodio ac. saturado (3x) y
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró hasta aproximadamente
50 ml. Se añadieron hexanos (2-3 ml) y la solución
se dejó reposar durante 4 h. La filtración proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido rojo que se secó a vacío a 75ºC
(1,41 g, 64%). Se concentraron las aguas madre en SiO_{2} y la
cromatografía ultrarrápida (30% de AcOEt/hexanos) proporcionó
producto adicional en forma de un sólido rojo anaranjado (0,62 g,
28%). P.f.: 262-264ºC. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) 12,24 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,91
(d, J= 8 Hz, 1H), 8,55 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,07 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,47 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 6,85 (d,
J= 3 Hz, 1H), 3,92 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H),
3,70 (t, J= 7,5 Hz, 2H). EM (electropulverización, m/z) 446,
448 [C_{23}H_{16}BrN_{3}O_{2}+H]^{+}. Anal. calc.
para C_{23}H_{16}BrN_{3}O_{2}: C 61,90, H 3,61, N 9,42.
Encontrado: C 61,61, H 3,55, N 9,48.
Se calentó a 65ºC durante 3,5 h una mezcla de
5-metil-12-(2-bromoetil)-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carba-
zol-6,8-diona (99 mg, 0,22 mmol), isonipecotato de metilo (0,30 ml, 2,22 mmol) y DMF (10 ml). La mezcla se vertió en AcOEt y se lavó con H_{2}O (3x), LiCl acuoso al 10% (2x), salmuera y se secó (MgSO_{4}). A concentración de la solución proporcionó un aceite amarillo que se absorbió en SiO_{2} ultrarrápida. La cromatografía (5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título (73 mg, 65%) en forma de un sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MH, DMSO-d_{6}) 12,28 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,84 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,54 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J= 7,5, 7,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,30 (t, J= 8 Hz, 2H), 3,05 (d, J= 10 Hz, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,11 (t, J= 10 Hz, 2H), 1,88 (d a, J= 11 Hz, 2H), 1,66 (m, 2H). EM (electropulverización, m/z) 509,1 (M^{+}+1), 507,1 (M^{-}-1). EMAR 509,2215 (M^{+}+1, calc. para C_{30}H_{29}N_{4}O_{4} 509,2189).
zol-6,8-diona (99 mg, 0,22 mmol), isonipecotato de metilo (0,30 ml, 2,22 mmol) y DMF (10 ml). La mezcla se vertió en AcOEt y se lavó con H_{2}O (3x), LiCl acuoso al 10% (2x), salmuera y se secó (MgSO_{4}). A concentración de la solución proporcionó un aceite amarillo que se absorbió en SiO_{2} ultrarrápida. La cromatografía (5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título (73 mg, 65%) en forma de un sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MH, DMSO-d_{6}) 12,28 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,84 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,54 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J= 7,5, 7,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,30 (t, J= 8 Hz, 2H), 3,05 (d, J= 10 Hz, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,11 (t, J= 10 Hz, 2H), 1,88 (d a, J= 11 Hz, 2H), 1,66 (m, 2H). EM (electropulverización, m/z) 509,1 (M^{+}+1), 507,1 (M^{-}-1). EMAR 509,2215 (M^{+}+1, calc. para C_{30}H_{29}N_{4}O_{4} 509,2189).
Se preparó una mezcla de
5-metil-12-(2-bromoetil)-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(173 mg, 0,388 mmol), isonipetocamida (497 mg, 3,88 mmol) y DMF (10
ml) de manera análoga a la descrita para la preparación del ejemplo
61. El compuesto del título precipitó de la solución tras reposo, se
recogió por filtración y se secó, proporcionando un sólido naranja
(65 mg, 34%). ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,37 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,85 (d,
J= 8 Hz, 1H), 8,54 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,06 (d,
J= 8,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,38 (d,
J= 7 Hz, 1H), 7,27-7,32 (m, 2H), 6,84 (d,
J= 3 Hz, 1H), 6,79 (s a, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,33 (m, 2H),
3,16 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,02 (m, 2H),
1,68-1,80 (m, 4H). EM (electropulverización, m/z)
494,2 (M^{+}+1), 492,2 (M^{-}-1). EMAR 494,2217
(M^{+}+1, calc. para C_{29}H_{28}N_{5}O_{3} 494,
2192).
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Se preparó una mezcla de
5-metil-12-(2-bromoetil)-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(173 mg, 0,388 mmol), piperazina (456 mg, 5,3 mmol) y DMF (10 ml) de
manera análoga a la descrita para la preparación del ejemplo 61. La
trituración con MeOH seguida de lavado con AcOEt y secado
proporcionó el compuesto del título (38 mg, 21%) en forma de un
sólido amarillo. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,24 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,84 (d,
J= 8 Hz, 1H), 8,56 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,05 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 3Hz, 1H), 7,38 (d, J=
7,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J= 7,5, 7,5 Hz, 1H), 6,84 (d,
J= 3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,26-3,4 (m a,
6H), 2,81 (m, 4H), 2,70 (t, J= 7 Hz, 2H). EM
(electropulverización, m/z) 452,2 (M^{+}+1), 450,2
(M^{-}-1). EMAR 452,2109 (M^{+}+1, calc. para
C_{27}H_{26}N_{5}O_{2} 452,
2086).
2086).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una mezcla de
5-metil-12-(2-bromoetil)-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(200 mg, 0,448 mmol), 4-hidroxipiperidina (453 mg,
2,76 mmol) y DMF (10 ml) de manera análoga a la descrita para la
preparación del ejemplo 61. El precipitado resultante se recogió por
filtración y se secó, proporcionando el compuesto del título (147
mg, 70%) en forma de un sólido naranja. ^{1}H-RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) 12,28 (s, 1H), 11,07 (s,
1H), 8,83 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,54 (d, J= 9 Hz, 1H),
8,04 (d, J= 9Hz, 1H), 7,57 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,35 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 6,83 (d,
J= 3 Hz, 1H), 4,61 (d, J= 4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H),
3,50 (m, 1H), 3,28 (t, J= 8 Hz, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,69 (t,
J= 8 Hz, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,46 (m, 2H). EM
(electropulverización, m/z) 467,2 (M^{+}+1), 465,2
(M^{-}-1).
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Se preparó una mezcla de
5-metil-12-(2-bromoetil)-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(150 mg, 0,33 mmol), 4-hidroxipiperidina (33 mg, 3,3
mmol) y DMF (10 ml) de manera análoga a la descrita para la
preparación del ejemplo 61. La mezcla se concentró y el producto
bruto se purificó por HPLC preparativa en fase inversa,
proporcionando el compuesto del título (94 mg, 56%) en forma de un
sólido naranja. EM (electropulverización, m/z) 466,2
(M^{+}+1).
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Se preparó una mezcla de
5-metil-12-(2-bromoetil)-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(184 mg, 0,412 mmol),
S-(+)-2-pirrolidinmetanol
(0,5 ml, 5,1 mmol) y DMF (10 ml) de manera análoga a la descrita
para la preparación del ejemplo 61. La HPLC preparativa en fase
inversa (gradiente de 95% de H_{2}O (0,1% de TFA)/CH_{3}CN 25
ml/min a 70% de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA) proporcionó el
compuesto 28.TFA (92 mg, 39%) en forma de un sólido naranja. Este
material (63 mg, 0,108 mmol) se mezcló con H_{2}O (5 ml) y NaOH
0,1 N (1,6 ml). La suspensión resultante se extrajo con AcOEt y los
extractos se diluyeron con hexano (2 volúmenes). Se recogió el
precipitado resultante por filtración, se aclaró con H_{2}O y se
secó, proporcionando el compuesto del título (25 mg, 50%) en forma
de un sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,55 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,83 (d,
J= 8 Hz, 1H), 8,45 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,04 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,37 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 6,83 (d,
J= 3 Hz, 1H), 4,48 (s a, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,43 (m, 1H),
3,28 (m, 5H), 2,74 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,86 (m,
1H), 1,6-1,8 (m, 3H). EM (electropulverización, m/z)
467,2 (M^{+}+1), 465,2 (M^{-}-1).
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Se preparó una mezcla de
5-metil-12-(2-bromoetil)-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(150 mg, 0,33 mmol), L-prolinol (0,32 ml, 3,3 mmol) y DMF (10
ml) de manera análoga a la descrita para la preparación del ejemplo
61. La mezcla se concentró y el producto bruto se purificó mediante
HPLC preparativa en fase inversa, proporcionando el compuesto del
titulo (87 mg, 52%) en forma de un sólido naranja.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
12,37 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 9,85 (s a, 1H), 8,85 (d, J= 9
Hz, 1H), 8,65 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,80 (d, J= 9 Hz, 1H),
7,55 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,28
(dd, J= 9, 9 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 3 Hz, 1H), 5,42 (m,
1H), 3,85 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 8H), 3,42 (m, 1H),
1,95-2,15 (m, 2H), 1,85-1,95 (m,
1H), 1,7-1,8 (m, 1H). EM (electropulverización, m/z)
467,2 (M^{+}+1).
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Se preparó una mezcla de
5-metil-12-(2-bromoetil)-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(174 mg, 0,390 mmol), N-metilpiperazina (0,5 ml, 4,1 mmol) y
DMF (10 ml) de manera análoga a la descrita para la preparación del
ejemplo 61. Tras reposar, se formó un precipitado que se aisló por
filtración y se secó, proporcionando el compuesto del título (78 mg,
43%) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) 12,25 (s, 1H), 11,08 (s,
1H), 8,84 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,56 (d, J= 8,6 Hz, 1H),
8,06 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,38
(d, J= 7 Hz, 1H), 7,29 (dd, J= 7, 7 Hz, 1H), 6,84 (d,
J= 3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (t, J= 7 Hz, 2H),
2,72 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,77 (m a, 4H), 2,41 (m a, 4H), 2,20
(s, 3H). EM (electropulverización,m/z) 466,2 (M^{+}+1). EMAR
466,2231 (M^{+}+1, calc. para C_{28}H_{28}N_{5}O_{2}
466,2243).
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Se preparó una mezcla de
5-metil-12-(2-bromoetil)-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(100 mg, 0,33 mmol), N-metilpiperazina (220 mg, 2,2 mmol) y
DMF (4 ml) de manera análoga a la descrita para la preparación del
ejemplo 61. La mezcla se concentró y el producto bruto se purificó
mediante el procedimiento en fase inversa descrito para el ejemplo
36. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y
liofilizaron, proporcionando el compuesto del título (68 mg, 57%) en
forma de un sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,42 (s a, 1H), 11,11 (s, 1H), 8,91
(d, J= 8 Hz, 1H), 8,79 (s a, 1H), 8,03 (d, J= 8 Hz,
1H), 7,58 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 8 Hz, 1H),
7,34 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 3 Hz, 1H), 3,87
(s, 3H), 3,67 (m a, 8H), 2,86 (m, 4H), 2,49 (s, 3H). EM
(electropulverización, m/z) 466,2 (M^{+}+1), 464,2
(M^{-}-1).
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Se preparó una mezcla de
5-metil-12-(2-bromoetil)-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(150 mg, 0,33 mmol), 2-aminoetanol (0,20 ml, 3,3
mmol) y DMF (10 ml) de manera análoga a la descrita para la
preparación del ejemplo 61. El residuo se purificó mediante HPLC
preparativa en fase inversa (95% de H_{2}O (0,1% de
TFA)/CH_{3}CN 25 ml/min a 70% de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de
TFA). Las fracciones que contenían el producto deseado se
combinaron, se concentraron y se liofilizaron, proporcionando el
compuesto del título en forma de una sal de ácido
trifluorometanosulfónico (70 mg). La sal se trató con NaOH 0,1 N
(1,4 ml) y H_{2}O (1 ml). La filtración proporcionó el compuesto
del título (48 mg, 34%) en forma de un sólido naranja.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
8,83 (dd, J= 8, 1Hz, 1H), 8,47 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,01
(d, J= 9 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,36 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 6,83 (d,
J= 3 Hz, 1H), 4,70 (s a, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,56 (t,
J= 6 Hz, 2H), 3,29 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,04 (t,
J= 6 Hz, 2H), 2,77 (t, J= 6 Hz, 2H), los NH se
separaron por lavado. EM (electropulverización, m/z) 427,2
(M^{+}+1), 425,2 (M^{-}-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de
5-metil-12-(2-bromoetil)-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(250 mg, 0,56 mmol) y N,N-dimetiletilendiamina (0,59 mg, 5,6
mmol) de manera análoga a la descrita para la preparación del
ejemplo 61. Las fracciones de la purificación preparatoria en fase
inversa que contenían el producto se combinaron y separaron en dos
fracciones iguales. Una se liofilizó dando como resultado la
descomposición del producto. La otra se filtró a través de una
columna SCX (prelavada con MeOH y 5% de AcOH/MeOH). El producto se
retiró de la columna utilizando NH_{3} 2 M en MeOH y el eluyente
se concentró, proporcionando el compuesto del título (55 mg, 43%) en
forma de un sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 8,83 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,49 (d,
J= 8 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,57 (d,
J= 3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J= 8 Hz, 1H), 7,27 (dd,
J= 8, 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H),
3,30 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,04 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,78 (t,
J= 6 Hz, 2H), 2,43 (t, J= 6 Hz, 2H), 2,16 (s, 6H), NH
separados por lavado. EM (electropulverización, m/z) 454,2
(M^{+}+1), 452,2 (M^{-}-1).
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Se preparó a partir de
5-metil-12-(2-bromoetil)-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(147 mg, 0,33 mmol) y
trans-4-aminociclohexanol (378 mg, 3,29 mmol)
de manera análoga a la descrita para el ejemplo 63. Se obtuvo el
compuesto del título (108 mg, 68%) en forma de un sólido naranja.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
8,81 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,41 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,03 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,33 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 6,82 (d,
J= 3 Hz, 1H), 4,47 (s a, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,13 (t,
J= 7 Hz, 2H), 2,97 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,45 (m, 1H),
1,88 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,13 (m, 4H), los NH se separaron por
lavado. EM (electropulverización, m/z) 481,2 (M^{+}+1), 479,2
(M^{-}-1).
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Se preparó una mezcla de
5-metil-12-(2-bromoetil)-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(130 mg, 0,29 mmol),
trans-4-aminociclohexanol (335 mg, 2,91 mmol)
y DMF (10 ml) de manera análoga a la descrita para la preparación
del ejemplo 61. La mezcla de reacción se dejó enfriar y la mezcla de
reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa en fase
inversa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y
liofilizaron, proporcionando el compuesto del título (66 mg, 44%) en
forma de un sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,51 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 9,02 (s
a, 2H), 8,91 (d, J= 7 Hz, 1H), 8,85 (d, J= 8 Hz, 1H),
8,01 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,43 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J= 7, 7 Hz, 1H), 6,83 (d,
J= 3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,56 (t, J= 8 Hz, 2H),
3,08 (m, 2H), 2,08 (d a, J= 10 Hz, 2H), 1,87 (d a, J=
10 Hz, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,17 (m, 2H). EM (electropulverización,
m/z) 481,2 (M^{+}+1), 479,2 (M^{-}-1).
Se preparó una mezcla de
5-metil-12-(2-bromoetil)-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(150 mg, 0,33 mmol),
trans-1,4-diaminociclohexano (376 mg, 3,3
mmol) y DMF (10 ml) de manera análoga a la descrita para la
preparación del ejemplo 61. La mezcla se concentró y el producto
bruto se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa,
proporcionando el compuesto del título (158 mg, 86%) en forma de un
sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,61 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 9,31 (s
a, 2H), 8,94 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,91 (d, J= 8 Hz, 1H),
7,98 (m, 4H), 7,57 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 7 Hz,
1H), 7,32 (dd, J= 7, 7 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 3 Hz, 1H),
3,86 (s, 3H), 3,60 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,98 (m,
1H), 2,19 (d a, J= 9 Hz, 2H), 2,01 (d a, J= 9, 2H),
1,48 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 2H oculto bajo el H_{2}O residual. EM
(electropulverización, m/z) 480,3 (M^{+}+1), 478,3
(M^{-}-1).
Ejemplos
75-82
Se añadió una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF (12,0 ml, 12,0 mmol) a THF
(50 ml) a -78ºC en atmósfera de N_{2} seguido de fosfonoacetato de
trietilo (2,6 ml, 13,1 mmol). Se añadió después gota a gota una
solución de 7-formilindol (1,01 g, 7,0 mmol) en THF
(10 ml) durante 5 min. La solución roja resultante se agitó durante
2 h, se inactivó con NaHCO_{3} saturado (50 ml) y se extrajo con
AcOEt (100 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (60 ml),
salmuera (60 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró hasta un
aceite marrón. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 8% de
AcOEt/hexanos que contiene 2% de TEA) proporcionó el compuesto del
título (1,0 g, 80%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 8,53 (s a, 1H),
7,98 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,14 (m,
1H), 6,60 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 1,40 (m, 3H).
Se añadió una solución de
3-(indol-7-il)acrilato de
etilo (13,0 g, 60,5 mmol) en THF/MeOH 1:1 (120 ml) a un frasco Parr
que contenía Pd/C al 10% (0,87 g, 0,83 mmol). La mezcla se hidrógeno
en un agitador Parr durante 3 h. La mezcla se filtró a través de
Celite y se concentró, proporcionando el compuesto del título (12,8
g, 97%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) 11,09 (s, 1H), 7,36 (dd,
J= 6, 2,4 Hz, 1H), 7,29 (t, J= 2,4 Hz, 1H),
6,86-6,90 (m, 2H), 6,40 (dd, J= 2,8, 2,0 Hz,
1H), 4,04 (c, J= 6,8 Hz, 2H), 3,09 (t, J= 7,2 Hz, 2H),
2,68 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,13 (t, J= 6,8 Hz, 3H). EM
(electropulverización, m/z) 218,1 (M^{+}+1).
Se añadió gota a gota una solución de
3-(indol-7-il)propionato de
etilo (5,52 g, 25,4 mmol) en THF (60 ml) a una solución 1,0 M de
hidruro de litio y aluminio en THF (140,0 ml, 140,0 mmol) en THF
adicional (360 ml) calentado a 60ºC en atmósfera de N_{2}. La
mezcla se agitó durante 4 h, se inactivó con H_{2}O (5,4 ml),
seguido de NaOH 3,0 M (5,4 ml) y seguido por H_{2}O (16,2 ml). La
mezcla de reacción se filtró y se concentró, proporcionando el
compuesto del título (4,5 g, 99%) en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,92 (s a, 1H),
7,45 (dd, J= 8, 1,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 3 Hz, 1H),
6,99 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,48
(d, J= 3 Hz, 1H), 3,62 (t + OH, J= 6 Hz, 3H), 2,94 (t,
J= 7 Hz, 2H), 1,92 (m, 2H).
Se añadió imidazol (2,31 g, 34,0 mmol) a una
solución de
7-hidroxipropil-1H-indol
(4,45 g, 25,4 mmol) en cloruro de metileno (50 ml), seguido de
cloruro de terc-butildimetilsililo (5,44 g, 36,1 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se
filtró y se concentró hasta un aceite marrón. La cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 10% de AcOEt/hexanos) proporcionó el
compuesto del título (4,9 g, 66%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 9,38 (s a, 1H),
7,54 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,18-6,06 (m, 2H), 6,60
(m, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,03 (s, 9H),
0,20 (s, 6H).
Se añadió gota a gota una solución 2,0 M de
cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (9,30 ml, 18,6 mmol) a una
solución de
7-[3-(terc-butildimetilsililoxi)propil]-1H-indol
(4,9 g, 16,9 mmol) en éter (40 ml) durante 15 min a 4ºC en atmósfera
de N_{2}. Se retiró el baño de hielo y la mezcla resultante se
agitó durante 1,5 h. Se añadió una solución de metóxido de sodio al
25% en metanol (8,1 ml, 32,4 mmol) a -78ºC durante 5 min. La mezcla
se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h.
La reacción se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con AcOEt
(2x100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con
NH_{4}Cl saturado (60 ml), NaCl saturado (60 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron hasta un sólido rojo. La
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 50% de
AcOEt/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título (4,3 g,
97%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}) 12,44 (s, 1H), 8,43 (d, J=
3 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J= 8, 8
Hz, 1H), 7,15 (d, J= 8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,50 (t,
J= 6 Hz, 2H), 2,95 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 1,78 (m, 2H).
EM (electropulverización, m/z) 260,1
(M^{-}-1).
(M^{-}-1).
Se añadió una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF (1,7 ml, 1,7 mmol) gota a
gota durante 25 min a una solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(105 mg, 0,55 mmol) y
2-(7-hidroxipropil-1H-indol-3-il)oxoacetato
de metilo (146 mg, 0,56 mmol) en DMF (2,0 ml) a 4ºC en atmósfera de
N_{2}. La reacción se calentó a 60ºC y se agitó durante 12 h. La
mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se
inactivó con ácido clorhídrico 1,0 N (5,0 ml). La mezcla se extrajo
con AcOEt (2x15 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado (30 ml), NaCl
saturado (30 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH/AcOEt/CH_{2}Cl_{2}
3:47:50) proporcionó el compuesto del título (196 mg, 87%) en forma
de un sólido rojo, p.f. 183-185ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
11,81 (s, 1H), 11,12 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,28 (m,
1H), 6,98 (m, 3H), 6,50 (m, 2H), 6,29 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,41
(m, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,76 (m, 2H). EM (electropulverizacón, m/z)
398 [C_{24}H_{21}N_{3}
O_{3}-H]^{-}.
O_{3}-H]^{-}.
Se añadió trifenilfosfina (330 mg, 1,25 mmol) a
una solución de
3-[7-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(505 mg, 1,27 mmol) en tetrahidrofurano:cloruro de metileno 1:1 (60
ml), seguido de tetrabromuro de carbono (418 mg, 1,26 mmol). Después
de 1 hora, se añadieron trifenilfosfina (332 mg, 1,27 mmol) y
tetrabromuro de carbono (414 mg, 1,25 mmol) adicionales. Después de
1 h, se añadieron trifenilfosfina (330 mg, 1,26 mmol) y tetrabromuro
de carbono (430 mg, 1,30 mmol) y se agitaron durante 1 h. La mezcla
de reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml), se lavó con
NaHCO_{3} ac. saturado (100 ml), salmuera (100 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}, 30% de AcOEt/hexanos) proporcionó el compuesto de título
(462 mg, 91%) en forma de un sólido rojo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 8,93 (m, 1H), 8,66 (m,
1H), 8,07-7,87 (m, 4H), 6,64 (m, 1H), 6,49 (m, 2H),
3,72 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,21 (m, 2H). EM
(electropulverización, m/z) 464/462
(C_{24}H_{20}BrN_{3}O_{2}+H)^{+}.
Se irradió una solución de
3-[7-(3-bromopropil)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(508 mg, 1,1 mmol) y DDQ (255 mg, 1,1 mmol) en AcOEt (1,0 l) con una
lámpara Hanovia de 450 vatios equipada con un filtro Pyrex durante
40 min. La solución marrón clara resultante se lavó con NaOH 0,1 N
(3x300 ml), NaCl saturado (2x300 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 50% de
AcOEt/hexanos) proporcionó el compuesto de título (414 mg, 81%) en
forma de un sólido rojo, que se utilizó como tal sin purificación
adicional; HPLC: 85,0%. ^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,13 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 8,91 (d,
J= 8 Hz, 1H), 8,59 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,09 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 3 Hz, 1H),
7,42-7,32 (m, 2H), 6,89 (d, J= 3 Hz, 1H),
3,88 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,34 (m, 2H). EM
(ionización química a presión atmosférica, m/z) 462/460
[C_{24}H_{18}BrN_{3}O_{2}
+H]^{+}.
+H]^{+}.
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Se calentó a 60ºC durante una noche una mezcla de
12-(3-bromopropil)-5-metil-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(300 mg, 0,65 mmol), isonipecotamida (355 mg, 2,76 mmol) y DMF (10
ml), se enfrió y se vertió en AcOEt. La solución de AcOEt se lavó
con H_{2}O (3x) y después se pasó a través de una columna SCX
(prelavada con MeOH y 5% de AcOH/MeOH). Se retiró el compuesto de la
columna utilizando NH_{3} 2 M en MeOH. La concentración del
eluyente proporcionó el compuesto del título (179 mg, 54%) en forma
de un sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,06 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,83 (d,
J= 9 Hz, 1H), 8,57 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,04 (d,
J= 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,35 (d,
J= 9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 9, 9 Hz, 1H), 7,19 (s a,
1H), 6,83 (d, J= 3 Hz, 1H), 6,70 (s a, 1H), 3,86 (s, 3H),
3,11 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,40 (m, 2H),
1,8-2,1 (m, 5H), 1,50-1,85 (m, 4H).
EM (electropulverización, m/z) 508 (M^{+}+1), 506
(M^{-}-1).
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Se preparó a partir de
12-(3-bromopropil)-5-metil-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(300 mg, 0,65 mmol) y piperazina (238 mg, 2,76 mmol) de manera
análoga a la descrita para la preparación del ejemplo 75. La
purificación adicional utilizando HPLC preparativa en fase inversa
proporcionó el compuesto del título (126 mg, 41%) en forma de un
sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,05 (s, 1H), 8,82 (d, J= 9
Hz, 1H), 8,57 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 9 Hz, 1H),
7,57 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,28
(dd, J= 9, 9 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 3 Hz, 1H), 3,86 (s,
3H), 3,11 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,67 (m, 4H), 2,36 (t, J=
7 Hz, 2H), 2,28 (m, 4H), 1,91 (m, 2H). EM (electropulverización,
m/z) 466,2 (M^{+}+1), 464,2 (M^{-}-1).
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Se preparó a partir de
12-(3-bromopropil)-5-metil-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(300 mg, 0,65 mmol) y 4-hidroxipiperidina (280 mg,
2,76 mmol) de manera análoga a la descrita para la preparación del
ejemplo 75. Se obtuvo el compuesto del título (274 mg, 87%) en forma
de un sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,05 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 8,83 (d,
J= 9 Hz, 1H), 8,57 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,04 (d,
J= 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,35 (d,
J= 9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 9, 9 Hz, 1H), 6,83 (d,
J= 3 Hz, 1H), 4,51 (d, J= 4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H),
3,40 (m, 1H), 3,10 (t, J= 8 Hz, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,38 (m,
2H), 1,98 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,37 (m, 2H). EM
(electropulverización, m/z) 481,2 (M^{+}+1), 479,2
(M^{-}-1).
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Se preparó a partir de
12-(3-bromopropil)-5-metil-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(300 mg, 0,65 mmol) y
(S)-(+)-2-pirrolidinmetanol
(0,27 ml, 2,76 mmol) de manera análoga a la descrita para la
preparación del ejemplo 75. Se obtuvo el compuesto del título (278
mg, 88%) en forma de un sólido naranja. ^{1}H-RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) 12,07 (s, 1H), 11,07 (s,
1H), 8,84 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,57 (d, J= 9 Hz, 1H),
8,06 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,36 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 6,84 (d,
J= 3 Hz, 1H), 4,38 (s a, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,40 (m, 1H),
3,21 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,39 (m,
1H), 2,37 (m, 1H), 2,17 (t, J= 8 Hz, 2H),
1,8-2,0 (m, 3H), 1,65-1,75 (m, 2H).
EM (electropulverización, m/z) 481,1 (M^{+}+1), 479,1
(M^{-}-1).
(M^{-}-1).
Se preparó a partir de
12-(3-bromopropil)-5-metil-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(300 mg, 0,65 mmol) y N-metilpiperazina (279 mg, 2,76 mmol)
de manera análoga a la descrita para la preparación del ejemplo 75.
Se obtuvo el compuesto del título (279 mg, 89%) en forma de un
sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,04 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 8,83
(dd, J= 8, 1 Hz, 1H), 8,57 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,04 (d,
J= 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,35 (d,
J= 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 6,83 (d,
J= 3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,11 (t, J= 8 Hz, 2H),
2,39 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,32 (m, 8H), 2,12 (s, 3H), 1,91 (m,
2H). EM (electropulverización, m/z) 480,2 (M^{+}+1), 478
(M^{-}-1).
Se preparó a partir de
12-(3-bromopropil)-5-metil-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(300 mg, 0,65 mmol) y 2-aminoetanol (0,20 ml, 2,76
mmol) de manera análoga a la descrita para la preparación del
ejemplo 75. Se obtuvo el compuesto del título (219 mg, 76%) en forma
de un sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 8,82 (dd, J= 8, 1 Hz, 1H), 8,52
(d, J= 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,57 (d,
J= 3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J= 8, 1 Hz, 1H), 7,28 (dd,
J= 8, 8 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H),
3,49 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,15 (t, J= 6 Hz, 2H),
2,6-2,7 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), los NH se separaron
por lavado. EM (electropulverización, m/z) 441,1 (M^{+}+1), 439,1
(M^{-}-1).
Se preparó a partir de
12-(3-bromopropil)-5-metil-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(300 mg, 0,65 mmol) y N,N-dimetiletilendiamina (0,30 ml, 2,76
mmol) de manera análoga a la descrita para la preparación del
ejemplo 75. Las cromatografías HPLC preparativa en fase inversa y
SCX adicionales proporcionaron el compuesto del título (134 mg, 44%)
en forma de un sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 8,82 (dd, J= 8, 1 Hz, 1H), 8,51
(d, J= 8 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,57 (d,
J= 3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J= 8 Hz, 1H), 7,28 (dd,
J= 8, 8 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H),
3,13 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,58-2,64 (m, 4H),
2,32 (t, J= 6 Hz, 2H), 2,11 (s, 6H), 1,91 (m, 2H), los NH se
separaron por lavado. EM (electropulverización, m/z) 468,2
(M^{+}+1), 466,2 (M^{-}-1).
Se preparó a partir de
12-(3-bromopropil)-5-metil-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(300 mg, 0,65 mmol) y
trans-4-aminociclohexanol (319 mg, 2,76 mmol)
de manera análoga a la descrita para la preparación del ejemplo 75.
Se obtuvo el compuesto del título (155 mg, 48%) en forma de un
sólido naranja. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 8,82 (dd, J= 8, 1 Hz, 1H), 8,52
(d, J= 9 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,57 (d,
J= 3 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,28 (dd,
J= 8, 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,42 (s a,
1H), 3,86 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,13 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,61
(t, J= 7 Hz, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,89 (t, J= 7 Hz, 2H),
1,72-1,82 (m, 4H), 1,07 (m, 4H), los NH se separaron
por lavado. EM (electropulverización, m/z) 495,2 (M^{+}+1), 493,2
(M^{-}-1).
Se calentó a 60ºC durante una noche una solución
de
5-metil-12-(2-bromoetil)-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(100 mg, 0,22 mmol) y piperidina (0,21 ml, 2,2 mmol) en DMF (5 ml).
La mezcla se enfrió y el producto se separó inyectando directamente
la mezcla en dos porciones de 2,5 ml en una columna HPLC en fase
inversa C18 de 7 \mum (19x300 mm) con elución en gradiente con
H_{2}O (0,1% de HCl):CH_{3}CN 95:5 a H_{2}O (0,1% de
HCl):CH_{3}CN 5:95. Se pasaron las fracciones que contienen
producto a través de una columna SCX, lavando primero con MeOH y
AcOEt y después con una mezcla 1:1 de NH_{3} 2 M en MeOH y AcOEt.
La concentración de esta última proporcionó el compuesto del título
(95 mg, 95%) en forma de un sólido naranja.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
12,32 (s a, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,83 (d, J= 7 Hz, 1H), 8,55
(d, J= 8 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,57 (d,
J= 3 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 7 Hz, 1H), 7,28 (dd,
J= 7, 7 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H),
3,32 (t a, J= 7,6 Hz, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,60
(m, 4H), 1,45 (m, 2H). EM (electropulverización, m/z) 451,2
(M^{+}+1), 449,2 (M^{-}-1).
^{1}H-RMN de sal de TFA (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,15 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 9,46 (s
a, 1H), 8,93 (d, J= 7 Hz, 1H), 8,50 (d, J= 8 Hz, 1H),
8,09 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,46 (d,
J= 7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J= 7, 7 Hz, 1H), 6,87 (d,
J= 3 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,06
(m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,46 (m, 1H). EMAR 451,2127
(M^{+}+1, calc. para C_{28}H_{27}N_{4}O_{2}-
451,2134).
Se calentó a 60ºC durante una noche una solución
de
5-metil-12-(2-bromoetil)-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(231 mg, 0,51 mmol) y morfolina (0,45 ml, 5,1 mmol) en DMF (10 ml).
La mezcla se enfrió y el producto se separó inyectando directamente
la mezcla en cinco porciones de 2,5 ml en una columna HPLC de fase
inversa C18 de 7 \mum (19x300 mm) con elución en gradiente de
H_{2}O (0,1% de HCl):CH_{3}CN 95:5 a H_{2}O (0,1% de
HCl):CH_{3}CN 5:95. Tras reposar, las fracciones que contenían
producto proporcionaron un precipitado que se aisló por filtración y
se secó, proporcionando la sal clorhidrato del compuesto del título
(87 mg) en forma de un sólido naranja. El filtrado se pasó a través
de una columna SCX, lavando en primer lugar con MeOH y AcOEt, y
después con una mezcla 1:1 de NH_{3} 2 M en MeOH y AcOEt. La
concentración de esta última proporcionó el compuesto del título
(114 mg) en forma de un sólido naranja. El rendimiento combinado fue
del 83%. Caracterización espectral: ^{1}H-RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}) 12,18 (s, 1H), 11,07 (s, 1H),
8,84 (d, J= 7 Hz, 1H), 8,56 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,05 (d,
J= 9 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,38 (d,
J= 7 Hz, 1H), 7,29 (dd, J= 7, 7 Hz, 1H), 6,84 (d,
J= 3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,63 (m, 4H), 3,31 (t, J=
8 Hz, 2H), 2,72 (t, J= 8 Hz, 2H), 2,54 (m a, 4H). EM
(electropulverización, m/z) no se observó M^{+}, 451,1
(M^{-}-1). Caracterización espectral de la sal
HCl: ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,41 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 11,08 (s
a, 1H), 8,92 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,78 (d, J= 8 Hz, 1H),
8,04 (d, J= 7 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,43 (d,
J= 7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J= 7, 7 Hz, 1H), 6,84 (d,
J= 3 Hz, 1H), 4,07 (d a, J= 11Hz, 2H), 3,87 (s, 3H),
3,82 (t a, J= 11 Hz, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,22
(m, 2H). EM (electropulverización, m/z) 453,1 (M^{+}+1), 451,1
(M^{-}-1), 487,1 (M+Cl^{-}).
Utilizando procedimientos similares a los
detallados en el ejemplo 84, excepto por utilizar tiomorfolina, se
proporciona el compuesto del título; EM (electropulverización, m/z)
469,2 (M^{+}+1), 467,2 (M^{-}-1).
Utilizando procedimientos similares a los
detallados en el ejemplo 84, excepto por utilizar dietilemina, se
proporciona el compuesto del título; EM (electropulverización, m/z)
439,2 (M^{+}+1), 437,2 (M^{-}-1).
Utilizando procedimientos similares a los
detallados en el ejemplo 84, excepto por utilizar tiomorfolina, se
proporciona el compuesto del título; EM (electropulverización, m/z)
483,1 (M^{+}+1), 481,1 (M^{-}-1).
Utilizando procedimientos similares a los
detallados en el ejemplo 75, excepto por utilizar morfolina, se
proporciona el compuesto del título; EM (electropulverización, m/z)
467,1 (M^{+}+1), 465,2 (M^{-}-1).
Utilizando procedimientos similares a los
detallados en el ejemplo 81, excepto por utilizar dietilemina, se
proporciona el compuesto del título; EM (electropulverización, m/z)
453,2 (M^{+}+1), 451,2 (M^{-}-1).
Utilizando procedimientos similares a los
detallados en el ejemplo 75, excepto por utilizar piperidina, se
proporciona el compuesto del título; EM (electropulverización, m/z)
465,2 (M^{+}+1), 463,2 (M^{-}-1).
Se añadió una solución 2,0 M de cloruro de
oxalilo en cloruro de metileno (4,0 ml, 8,0 mmol) a una solución de
5-metil-1H-indol (1,00 g, 7,6
mmol) en dietiléter (10 ml) a 4ºC. La solución resultante se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. La
solución se enfrió a -78ºC. Se añadió a esta solución una solución
de metóxido de sodio al 25% (p/p) en metanol (3,65 ml, 16,0 mmol).
La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente.
Después de una hora, la solución se filtró proporcionando el
compuesto del título (1,16 g, 70%) en forma de un sólido marrón
claro. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,31 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,11 (m, 1H),
3,88 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Se añadió una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF (1,4 ml, 1,4 mmol) a 4ºC en
atmósfera de N_{2} a una solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(260 mg, 1,4 mmol) y
2-(5-metil-1H-indol-3-il)oxoacetato
de metilo (300 mg, 1,4 mmol) en DMF (5,4 ml). La reacción se agitó
durante 20 min y se añadió terc-butóxido de potasio adicional
(1,0 M, 2,8 ml, 2,8 mmol). La solución púrpura oscura resultante se
calentó a 50ºC y se agitó durante una noche. La mezcla se enfrió a
4ºC, se inactivó con ácido clorhídrico 1,0 N (9 ml) y se extrajo con
AcOEt (300 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con NaHCO_{3}
acuoso saturado (150 ml), salmuera (150 ml) y se secó (MgSO_{4}).
La mezcla se filtró y se concentró hasta un sólido rojo. La
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 40% de AcOEt/hexanos)
proporcionó el compuesto del título (320 mg, 65%) en forma de un
sólido rojo, p.f.: 174-176ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
8,02 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,95 (m,
1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 3,62
(s, 3H), 1,71 (s, 3H). EM (IEP): m/z= 356
[C_{22}H_{7}N_{3}O_{2}+H]^{+}.
Se irradió una solución de
3-(5-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(273 mg, 0,77 mmol) y DDQ (175 mg, 0,77 mmol) en AcOEt (800 ml) con
una lámpara Hanovia de 450 vatios equipada con un filtro Pyrex
durante 10 min. La solución marrón clara resultante se pasó a través
de una almohadilla de gel de sílice (200 ml), que se lavó con una
solución de 50% de AcOEt en hexanos (500 ml). El filtrado combinado
se concentró hasta un residuo. La cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}, 30% de AcOEt/hexanos) proporcionó el compuesto del
título (188 mg, 69%) en forma de un sólido naranja, p.f.:
290-300ºC, desc. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,60 (m, 1H), 11,08 (s,
1H), 8,78 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,38
(m, 1H), 6,82 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). EM (IEP, modo
negativo): m/z 352
[C_{22}H_{15}N_{3}O_{2}-H]^{-}.
Se añadió una solución 2,0 M de cloruro de
oxalilo en cloruro de metileno (4,0 ml, 8,0 mmol) a una solución de
6-metilindol (1,00 g, 7,62 mmol) en dietiléter (10
ml) a 4ºC. La solución resultante se dejó calentar a temperatura
ambiente. Después de 90 min, la solución se enfrió a -78ºC. Se
añadió a esta solución una solución al 25% (p/p) de metóxido de
sodio en metanol (3,65 ml, 16,0 mmol). La solución resultante se
dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 1 h la solución
se filtró, proporcionando el compuesto del título (894 mg, 54%) en
forma de un sólido beis.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,37 (m, 1H), 8,01 (m, 1H),
7,32 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Se añadió una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF (1,38 ml, 1,38 mmol) a 4ºC en
atmósfera de N_{2} a una solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(260 mg, 1,38 mmol) y
2-(6-metil-1H-indol-3-il)oxoacetato
de metilo (300 mg, 1,38 mmol) en DMF (5,4 ml). La reacción se agitó
durante 20 min a esta temperatura y se añadió KOtBu adicional (2,76
ml, 2,76 mmol). La solución roja oscura resultante se calentó a 50ºC
y se agitó durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente, se inactivó con HCl 1,0 N (9 ml) y se vertió en AcOEt (300
ml). La fase orgánica se separó, se lavó con NaHCO_{3} acuoso
saturado (150 ml) y salmuera (3x150 ml). La solución se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta un sólido rojo. La
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 30% de AcOEt/hexanos)
proporcionó el compuesto del título (227 mg, 46%) en forma de un
sólido rojo, p.f.: 200-220ºC, desc.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
11,72 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,24 (s,
1H), 7,10 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,27
(m, 1H), 6,11 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). EM (IQPA): m/z=
356 [C_{22}H_{17}N_{3}O_{2}
+H]^{+}.
+H]^{+}.
Se irradió una solución de
3-(6-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(206 mg, 0,58 mmol) y DDQ (132 mg, 0,58 mmol) en AcOEt (1 l) con una
lámpara Hanovia de 450 W equipada con un filtro Pyrex durante 20
min. La solución marrón clara resultante se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró hasta un sólido rojo. La cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 30% de AcOEt/hexanos) proporcionó el
compuesto del título (114 mg, 56%) en forma de un sólido rojo, p.f.:
170ºC, desc. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,60 (s, 1H), 11,06 (s,
1H), 8,81 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49
(s, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). EM
(IQPA): m/z= 354
[C_{22}H_{15}N_{3}O_{2}+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución 2,0 M de cloruro de
oxalilo en cloruro de metileno (4,2 ml, 8,4 mmol) a una solución de
1H-indol-5-carbonitrilo (1,14
g, 8,04 mmol) en dietiléter (12 ml) a 4ºC. La solución resultante se
dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 90 min, la
solución se enfrió a -78ºC. Se añadió a esta solución una solución
al 25% (p/p) de metóxido de sodio en metanol (3,83 ml, 16,8 mmol).
La solución resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente.
Después de una hora, la solución se filtró proporcionando el
compuesto del título (768 mg, 42%) en forma de un sólido marrón
claro. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,39 (s, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,29 (m, 1H),
3,87 (s, 3H).
Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF (4,8 ml, 4,8 mmol) durante 20
min a 4ºC en atmósfera de N_{2} a una solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(296 mg, 1,57 mmol) y
2-(5-ciano-1H-indol-3-il)oxoacetato
de metilo (356 mg, 1,56 mmol) en DMF (6,5 ml). La solución roja
oscura resultante se calentó hasta 50ºC durante 6 h. La mezcla se
enfrió a 4ºC, se inactivó con ácido clorhídrico 1,0 N (10 ml) y se
vertió en AcOEt (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con
NaHCO_{3} saturado (60 ml), NaCl saturado (60 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró hasta un sólido rojo. La filtración de
una suspensión densa en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) proporcionó la
primera carga del compuesto del título (58 mg, 7,4%) en forma de un
sólido cristalino rojo, p.f.: 220ºC, desc. La titulación del
filtrado concentrado con Et_{2}O (8,0 ml) proporcionó una segunda
carga del compuesto de título (288 mg, 36,9%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
8,09 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,28-7,19
(m, 2H), 7,09-6,92 (m, 2H), 6,47 (m, 2H), 3,60 (s,
3H). EM (IEP): m/z= 367
[C_{22}H_{14}N_{4}O_{2}+H]^{+}.
Se irradió una solución de
3-(5-ciano-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(274 mg, 0,75 mmol) y DDQ (170 mg, 0,75 mmol) en AcOEt (700 ml) con
una lámpara Hanovia de 450 W equipada con un filtro Pyrex durante 25
min. La solución marrón clara resultante se concentró hasta 500 ml,
se lavó con H_{2}O (200 ml), NaCl saturado (150 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}, 60% de AcOEt/hexanos) proporcionó el compuesto del
título (208 mg, 76,2%) en forma de un sólido rojo, p.f.: 240ºC,
desc. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 13,22 (s, 1H), 11,24 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,21 (m, 1H),
8,05 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,89 (s,
3H). EM (IEP, modo negativo): m/z= 363
[C_{22}H_{12}N_{4}O_{2}-H]^{-}.
Se añadió una solución 2,0 M de cloruro de
oxalilo en cloruro de metileno (5,5 ml, 11,0 mmol) a una solución de
5-trifluorometilindol (2,0 g, 10,8 mmol) en
dietiléter (30 ml) a 4ºC. La solución resultante se dejó calentar
hasta temperatura ambiente. Después de 90 min, la solución se enfrió
a -78ºC. Se añadió a esta solución una solución al 25% (p/p) de
metóxido de sodio en metanol (5,0 ml, 21,9 mmol). La solución
resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de
una hora, la solución se filtró proporcionando el compuesto del
título (1,24 g, 43%) en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
8,66 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 3,89 (s,
3H).
Se añadió una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF (1,1 ml, 1,1 mmol) a 4ºC en
atmósfera de N_{2} a una solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(208 mg, 1,1 mmol) y
2-(5-trifluorometil-1H-indol-3-il)oxoacetato
de metilo (300 mg, 1,1 mmol) en DMF (5,4 ml). La reacción se agitó
durante 20 min a esta temperatura, y se añadió KOtBu adicional (2,2
ml, 2,2 mmol). La solución roja oscura resultante se calentó hasta
50ºC durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente,
se inactivó con HCl 1 N (9 ml) y se vertió en AcOEt (300 ml). La
fase orgánica se separó, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado
(150 ml) y salmuera (3x150 ml). La solución se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró hasta un sólido rojo. La cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 30% de AcOEt/hexanos) proporcionó el
compuesto del título (157 mg, 35%) en forma de un sólido rojo, p.f.:
270-280ºC, desc. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,24 (s, 1H), 11,26 (s,
1H), 8,11 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,92
(m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,73 (s, 3H). EM (IEP): m/z=
411 [C_{22}H_{14}F_{3}N_{3}O_{2}+H]^{+}.
Se irradió una solución de
3-(5-trifluorometil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(412 mg, 1,01 mmol) y DDQ (228 mg, 1,01 mmol) en AcOEt (1 l) con una
lámpara Hanovia de 450 W equipada con un filtro Pyrex durante 20
min. La solución marrón clara resultante se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró hasta un sólido naranja. La cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 20% de AcOEt/hexanos) proporcionó el
compuesto del título (161 mg, 39%) en forma de un sólido naranja,
p.f.: 100-110ºC, desc. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 13,12 (s, 1H), 11,24 (s,
1H), 9,32 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,63
(s, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,90 (s, 3H). EM (IEP): m/z 407
[C_{22}H_{12}O_{2}N_{3}F_{3}+H]^{+}.
Se añadió gota a gota una solución 2,0 M de
cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (4,50 ml, 9,0 mmol) a una
solución de 5-fluoroindol (1,14 g, 8,4 mmol) en éter
(19 ml) durante 10 min a 4ºC en atmósfera de N_{2}. Se retiró el
baño de hielo y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. Se añadió
una solución de metóxido de sodio al 25% en metanol (4,3 ml, 18,8
mmol) a -78ºC durante 5 min. La mezcla se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se inactivó
con agua (50 ml), se filtró y se aclaró con éter frío,
proporcionando el compuesto del título (1,34 g, 72%) en forma de un
sólido amarillo. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,51 (s a, 1H), 8,56 (s,
1H), 7,86 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 3,90 (s, 3H).
Se añadió una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF (6,5 ml, 6,5 mmol) a
temperatura ambiente en atmósfera de N_{2} a una solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(350 mg, 1,86 mmol) y
2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)oxoacetato
de metilo (427 mg, 1,93 mmol) en DMF (25 ml). La reacción se calentó
a 65ºC y se agitó durante 20 h a esta temperatura. La mezcla de
reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se inactivó con
ácido clorhídrico 1,0 N, se extrajo con AcOEt (50 ml), se lavó con
H_{2}O (2x30 ml), NaCl saturado (2x30 ml), se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2},
30% de AcOEt/hexanos) proporcionó el compuesto del título (282 mg,
42%) en forma de un sólido castaño, p.f. 230ºC, desc.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
11,95 (s a, 1H), 11,18 (s a, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,34
(m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,83 (m, 1H),
6,48 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 3,67 (s, 3H). EM (IQPA): m/z= 360
[C_{21}H_{14}FN_{3}O_{2}+H]^{+}.
Se irradió una solución de
3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(221 mg, 0,62 mmol) y DDQ (140 mg, 0,62 mmol) en AcOEt (1,0 l) con
una lámpara Hanovia de 450 W equipada con un filtro Pyrex durante 15
min. La solución marrón clara resultante se concentró hasta 250 ml,
se lavó con hidróxido de sodio 0,1 N (2x50 ml), NaCl saturado (2x50
ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró hasta un sólido marrón. La
trituración en cloruro de metileno (10 ml) proporcionó el compuesto
del título (50,3 mg, 22,9%) en forma de un sólido rojo, p.f. 250ºC,
desc. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 12,81 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,27 (m, 1H),
8,04 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 6,89 (m,
1H), 3,93 (s, 3H). EM (IEP): m/z= 358
[C_{21}H_{12}FN_{3}O_{2}+H]^{+}.
Se añadieron 3-etilanilina (10,1
g, 83,2 mmol), dietilacetal de bromoacetaldehído (10,8 g, 54,8 mmol)
y bicarbonato de sodio (7,04 g, 83,8 mmol) en etanol absoluto (40
ml) a un matraz de fondo redondo de 250 ml. La mezcla resultante se
agitó a reflujo durante 5 días. La mezcla se concentró, se diluyó
con éter (30 ml) y se lavó con agua (2x60 ml). La solución orgánica
se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 5%
después 15% de AcOEt/hexanos), proporcionando el compuesto del
título (4,5 g, 75%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
6,98 (m, 1H), 6,42 (m, 2H), 5,34 (m, 1H), 4,53 (m, 1H),
3,59-3,35 (m, 4H), 3,19 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,17
(m, 9H).
Se añadió
(2,2-dietoxietil)-(3-etilfenil)amina
(11,47 g, 48,36 mmol a una solución de anhídrido trifluoroacético
(45 ml) en ácido trifluoroacético (45 ml) a 4ºC en atmósfera de
N_{2}. Después de agitar durante 30 min, la mezcla fría se diluyó
con ácido trifluoroacético (60 ml). La mezcla se agitó a reflujo
durante 2,5 días, se concentró y se extrajo con cloruro de metileno
(3x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
NaHCO_{3} saturado (3x60 ml), NaCl saturado (60 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}/25% de AcOEt/hexanos) proporcionó el compuesto del título
1,6 g, 23%) en forma de un sólido cristalino marrón.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03 (s a, 1H),
7,57 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,46 (m,
1H), 2,73 (m, 2H), 1,26 (m, 3H).
Se añadió gota a gota una solución 2,0 M de
cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (4,75 ml, 9,6 mmol) a una
solución de 6-etilindol (1,39 g, 9,6 mmol) en éter
(20 ml) durante 10 min a 4ºC en atmósfera de N_{2}. Se retiró el
baño de hielo y se agitó la mezcla resultante durante 2 h. Se añadió
una solución de metóxido de sodio al 25% en metanol (4,3 ml, 18,8
mmol) a -78ºC durante 5 min. La mezcla se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se inactivó
con agua (10 ml), se filtró y se aclaró con éter frío,
proporcionando el compuesto del título (1,34 g, 72%) en forma de un
sólido amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
9,07 (s a, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,32 (m, 1H),
7,29-7,21 (m, 2H), 3,95 (m, 3H), 2,78 (m, 2H), 1,29
(m, 3H).
Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF (6,0 ml, 6,0 mmol) durante 20
min a una solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(370 mg, 1,97 mmol) y
2-(6-etil-1H-indol-3-il)oxoacetato
de metilo (446 mg, 1,93 mmol) en DMF (8,0 ml) a 4ºC en atmósfera de
N_{2}. La reacción se calentó a 50ºC y se agitó durante 7 h a esta
temperatura. La mezcla de reacción se enfrió después hasta
temperatura ambiente y se inactivó con ácido clorhídrico 1,0 N (5,0
ml), se extrajo con AcOEt (2x15 ml), se lavó con NaHCO_{3}
saturado (30 m), NaCl saturado (30 ml), se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 50%
de AcOEt/hexanos que contenía 1% de TEA) proporcionó el compuesto
del título (214 mg, 30%) en forma de un sólido rojo, p.f.:
98-100ºC. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,69 (s, 1H), 11,06 (s,
1H), 7,78 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,95
(m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,32 (m, 1H), 6,20 (m, 1H),
3,69 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 1,11 (m, 3H). EM (IEP, modo negativo):
m/z= 368
[C_{23}H_{19}N_{3}O_{2}-H]^{-}.
Se irradió una solución de
3-(6-etil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(430 mg, 1,2 mmol) y DDQ (270 mg, 1,2 mmol) en AcOEt (1,0 l) con una
lámpara Hanovia de 450 vatios equipada con un filtro Pyrex durante
20 mn. La solución marrón clara resultante se concentró hasta un
sólido marrón. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 30% de
AcOEt/hexanos) proporcionó el compuesto del título (254 mg, 59%) en
forma de un sólido rojo, p.f.: 290ºC, desc.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
12,60 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,07 (m,
1H), 7,57 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,43
(m, 2H), 1,32 (m, 3H). EM (IQPA): m/z= 368
[C_{23}H_{17}N_{3}O_{2}+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución 2,0 M de cloruro de
oxalilo en cloruro de metileno (5,5 ml, 11,0 mmol) a una solución de
5-bromoindol (2,05 g, 10,5 mmol) en dietiléter (20
ml) a 4ºC. La solución resultante se dejó calentar hasta temperatura
ambiente. Después de 90 min, la solución se enfrió a -78ºC. Se
añadió a esta solución una solución al 25% (p/p) de metóxido de
sodio en metanol (5,0 ml, 21,9 mmol). La solución resultante se dejó
calentar hasta temperatura ambiente. Después de 1 h, la solución se
filtró, proporcionando el compuesto del título (2,235 g, 76%) en
forma de un sólido marrón. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,53 (s, 1H), 8,28 (s, 1H),
7,54 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 3,90 (s, 3H).
Se añadió una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF (1,06 ml, 1,06 mmol) a 4ºC en
atmósfera de N_{2} a una solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(200 mg, 1,06 mmol) y
2-(5-bromo-1H-indol-3-il)oxoacetato
de metilo (300 mg, 1,06 mmol) en DMF (5,4 ml). La reacción se agitó
durante 20 min a esta temperatura, y se añadió KOtBu adicional (2,12
ml, 2,12 mmol). La solución roja oscura resultante se calentó hasta
50ºC durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente,
se inactivó con HCl 1 N (9 ml) y se vertió en AcOEt (300 ml). Se
separó la fase orgánica, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado
(150 ml) y salmuera (3x150 ml). La solución se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró hasta un sólido naranja. La cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 30% de AcOEt/hexanos) proporcionó el
compuesto del título (201 mg, 45%) en forma de un sólido naranja,
p.f.: 270-290ºC, desc. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 11,22 (s,
1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,01
(m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,65 (s, 1H). EM
(IQPA): m/z= 420, 422
[C_{21}H_{14}O_{2}N_{3}Br+H]^{+}+.
Se irradió una solución de
3-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(529,6 mg, 1,27 mmol) y DDQ (286,1 mg, 1,27 mmol) en AcOEt (1 l) con
una lámpara Hanovia de 450 vatios equipada con un filtro Pyrex
durante 20 min. La solución resultante se concentró hasta un volumen
de 100 ml y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml) y
salmuera (50 ml). La solución se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró hasta un sólido marrón rojizo. La cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 30% de AcOEt/hexanos) proporcionó el
compuesto del título (370 mg, 70%) en forma de un sólido rojo
anaranjado, p.f. >300ºC. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,92 (s, 1H), 11,21 (s,
1H), 9,09 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,62
(m, 1H), 6,87 (m, 1H), 3,88 (s, 3H). EM (IQPA): m/z= 418, 420
[C_{21}H_{12}O_{2}N_{3}Br+H]^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (al 60% en aceite
mineral, 1,65 g, 41 mmol) a una solución de
6-hidroxiindol (5,0 g, 38 mmol) en DMF anhidra (25
ml) a -20ºC en atmósfera de N_{2}. La solución verde oscura
resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó
durante 10 min. Se añadió yoduro de etilo (3,3 ml, 6,4 g, 41 mmol) y
la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.
La mezcla se vertió en agua con hielo (150 ml), y se extrajo con
AcOEt (3x200 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 5% y después 15% de
AcOEt/hexanos), proporcionando el compuesto del título (4,5 g, 75%)
en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,98 (s a, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,10 (m, 1H),
6,90 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,10 (c, J= 6,5 Hz,
2H), 1,45 (t, J= 6,5 Hz, 3H).
Se añadió gota a gota una solución 2,0 M de
cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (6,65 ml, 13,3 mmol) a una
solución de 6-etoxiindol (2,0 g, 12,4 mmol) en éter
(25 ml) durante 10 min a 4ºC en atmósfera de N_{2}. La mezcla
resultante se agitó durante 1 h a 4ºC. Se añadió una solución de
métoxido de sodio al 25% (p/p) en metanol (6,2 ml, 28,5 mmol) a
-78ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se
agitó durante 4 h. La reacción se inactivó con agua (50 ml) y se
extrajo con cloruro de metileno. La solución orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se agitó
en una solución de AcOEt (50 ml) y éter (50 ml) durante 10 min. Se
recogió el sólido por filtración, proporcionando el compuesto de
título (2,2 g, 73%) después del secado. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,20 (s, 1H), 7,90 (d, J= 9 Hz, 1H),
6,92 (s, 1H), 6,82 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,00 (c, J= 6,5
Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,30 (t, J= 6,5 Hz, 3H).
Se añadió una solución 1,0 M de
terc-butóxido de potasio en THF (2,0 ml, 2,0 mmol) a 4ºC en
atmósfera de N_{2} a una solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(381 mg, 2,02 mmol) y
2-(6-etoxi-1H-indol-3-il)oxoacetato
de metilo (500 mg, 2,02 mmol) en DMF (17 ml). La reacción se agitó
durante 20 min a esta temperatura, y se añadió terc-butóxido
de potasio adicional (1,0 M, 4,1 ml, 4,1 mmol). La solución púrpura
oscura resultante se calentó hasta 70ºC durante una noche. La mezcla
se enfrió a 4ºC, se inactivó con ácido clorhídrico 1,0 N (12 ml) y
se vertió en AcOEt (500 ml). La fase orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró hasta un sólido rojo. La cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 30% de AcOEt/hexanos) proporcionó el
compuesto del título (200 mg, 26%) en forma de un sólido rojo, p.f.:
212-215ºC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,44 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,60 (s, 1H),
7,00 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,32 (s,
2H), 3,92 (c, J= 6,5 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,38 (t,
J= 6,5 Hz, 3H). EM (IEP, modo negativo): m/z= 384
[C_{23}H_{19}N_{3}O_{3}-H]^{-}.
Se irradió una solución de
3-(6-etoxi-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-7-il)pirrolo-2,5-diona
(170 mg, 0,44 mmol) y DDQ (100 mg, 0,44 mmol) en AcOEt (800 ml) con
una lámpara Hanovia de 450 vatios equipada con un filtro Pyrex
durante 8 min. La solución marrón claro resultante se pasó a través
de una almohadilla de gel de sílice (200 ml), que se lavó con AcOEt
(200 ml). El filtrado combinado se concentró hasta un sólido
naranja. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 30% después 40%
de AcOEt/hexanos) proporcionó el compuesto del título (101 mg, 60%)
en forma de un sólido rojo oscuro, p.f.: 270-275ºC,
desc. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 9,03 (s a,
1H), 9,00 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,34
(s, 1H), 7,00-7,12 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,22 (c,
J= 6,5 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,55 (t, J= 6,5 Hz, 3H).
EM (IEP, modo negativo): m/z= 382
[C_{23}H_{17}N_{3}O_{3}-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan
3-cloro-1-fenilpropan-1-ol
(3,87 g, 22,6 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (3,75
g, 24,9 mmol), imidazol (2,00 g, 29,3 mmol) y cloruro de metileno
(50 ml) y se agitan durante 1 hora. La mezcla se inactiva con
bicarbonato de sodio acuoso saturado y se diluye con cloruro de
metileno (100 ml). La mezcla se lava con cloruro de amonio acuoso
saturado, agua y salmuera, después se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se concentra hasta un aceite bruto. La
purificación mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con
acetato de etilo:hexano, proporcionó 4,82 g (75% de rendimiento) del
compuesto del título en forma de un aceite transparente.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
7,76-7,84 (m, 4H), 7,68-7,74 (m,
1H), 5,39 (dd, J= 4, 4 Hz, 1H), 4,19-4,22 (m,
1H), 4,00-4,08 (m, 1H), 2,55-2,65
(m, 1H), 2,38-2,48 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 0,53 (s,
3H), 0,28 (s, 3H).
Se combinan
11-metoxi-5-metil-7H,13H-indolo[6,7-b]pirrolo[3,4-c]-6,8-diona
(1,00 g, 2,70 mmol),
terc-butil-(3-cloro-1-fenilpropoxi)dimetilsilano
(0,771 g, 2,70 mmol), carbonato de cesio (0,957 g, 2,94 mmol) y
dimetilformamida anhidra (20 ml) y se calientan a 60ºC durante 18
horas. Se añaden
terc-butil-(3-cloro-1-fenilpropoxi)dimetilsilano
(0,192 g, 0,67 mmol) y carbonato de cesio (0,435 g, 1,35 mmol)
adicionales a la mezcla y se calienta a 60ºC durante 22 horas
adicionales. Se añaden además yodoacetamida (1,49 g, 8,1 mmol) y
dimetilformamida anhidra (10 ml), y la mezcla se calienta a 60ºC
durante 5 horas más. Después de diluir con acetato de etilo (300
ml), la mezcla se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado y
salmuera, después se seca con sulfato de magnesio y se concentra. La
purificación mediante cromatografía ultrarrápida y elución con
acetato de etilo:hexano proporcionó 1,09 g (62% de rendimiento) del
compuesto del título: EM (electropulverización, m/e): 673,2
(M^{-}-1).
Se combinan
2-{11-metoxi-5-metil-7-[3-(terc-butildimetilsilanoxi)-3-fenilpropil]indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carba-
zol-6,8-dion}acetamida (1,08 g, 1,60
mmol), tetrahidrofurano anhidro (25 ml) y HCl 3 N (8,3 ml) y se
agita durante 8 horas. La dilución con acetato de etilo (200 ml) y
agua (30 ml) separó las dos fases, y la fase acuosa se lavó con
bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El extracto resultante se
secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta 50 ml.
La cristalización por adición de hexano, filtración y cristalización
proporcionó 0,688 g (72% de rendimiento) del compuesto del título.
EM (electropulverización, m/e): 559,2
(M^{-}-1).
Se combinan
2-{11-metoxi-5-metil-7-(3-hidroxi-3-fenilpropil)indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-dion}aceta-
mida (0,543 g, 0,968 mmol), clorocromato de piridinio (0,313 g, 1,45
mmol), gel de sílice (60 \ring{A}, 0,800 g) y cloruro de metileno
(100 ml) y se agitan durante 18 horas. Se añade clorocromato de
piridinio adicional (0,052 g, 0,242 mmol) y la mezcla se agita
durante 24 horas más. La purificación mediante cromatografía
ultrarrápida y elución con acetato de etilo:hexano y acetato de
etilo:alcohol metílico proporcionó 0,305 g del producto cetona. Esta
cetona (0,305 g, 0,546 mmol) se combinó con carbonato de cesio
(0,534 g, 1,63 mmol) y dimetilformamida anhidra (20 ml) y se calentó
a 80ºC durante 3 horas. La purificación mediante cromatografía
ultrarrápida y elución con acetato de etilo:hexano más cromatografía
a alta presión preparativa en fase inversa y elución con
acetonitrilo y agua proporcionó 0,041 g (10% de rendimiento) del
compuesto del título. EM (electropulverización, m/e) 425,1
(M^{-}-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (2,87 g,
41,37 mmol) y acetato de amonio (4,78 g, 62,06 mmol) a una solución
de 1H-indol-7-carboxaldehído
(3,0 g, 20,68 mmol) en etanol:H_{2}O (3:1) (120 ml). La reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron a la
reacción NH_{4}OH (25 ml, 0,72 mmol) y cinc metálico (11,0 g, 8,1
mmol) en porciones. Tras la terminación, la mezcla de reacción se
filtró, se vertió en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase
orgánica se extrajo con HCl 1 N. La fase acuosa se alcalinizó
después mediante la adición de NaOH 1 N y se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró, proporcionando un sólido blanco que se
secó a alto vacío durante una noche, proporcionando el compuesto del
título (2,69 g, 89%) que se utilizó como tal.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
11,0 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,29 (d, 1H, J=
3,0 Hz), 7,0 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 6,92 (dd, J= 7,0 Hz,
<1 Hz), 6,4 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 3,97 (s, 2H). EM
(electropulverización, m/z) 147 (M^{+}+1), 145
(M^{-}-1).
Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo
(4,22 g, 19,34 mmol) y
dimetilpiridin-4-ilamina (0,02 g,
0,18 mmol) a una solución de
C-(1H-indol-7-il)metilamina
(2,69 g, 18,42 mmol). La reacción se agitó durante 1 h y se
concentró. Se redisolvieron exactamente 2,0 g del sólido blanco
resultante en dietiléter, se enfrió a 0ºC y se añadió a la solución
gota a gota cloruro de oxalilo 1,05 ml, 12,2 mmol). La reacción se
agitó durante 2 h, se enfrió a -78ºC y se le añadió una solución de
NaOMe (4,7 ml, 20,32 mmol de una solución al 25% p/v en MeOH). La
reacción se calentó suavemente a temperatura ambiente, se inactivó
con NaHCO_{3} sat. y se vertió en acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. La recristalización (éter/hexanos)
proporcionó el compuesto del título (2,22 g, 82%) en forma de un
sólido amarillo claro. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,26 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J=
3,1 Hz), 8,04 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,46 (t, 1H, J= 6,0
Hz), 7,23 (dd, 1H, J= 8,0, <1 Hz), 7,14 (d, 1H, J=
8,0 Hz), 4,41 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 3,89 (s, 3H). EM
(electropulverización, m/z) 333 (M^{+}+1), 331,1
(M^{-}-1).
(M^{-}-1).
Se añadió una solución 1,0 M de KOtBu en THF
(4,77 ml, 4,77 mmol) a una solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(0,3 g, 1,59 mmol) y éster metílico del ácido
[7-(terc-butoxicarbonilaminometil)-1H-indol-3-il]oxoacético
(0,53 g, 1,59 mmol) en DMF (15 ml) a temperatura ambiente. La
reacción se calentó a 140ºC durante 4 h, se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente y se inactivó con tampón a pH 7. La mezcla se
vertió en AcOEt, se extrajo, se lavó con NaHCO_{3} ac. saturado,
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró en
SiO_{2}. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo:hexanos
50:50) proporcionó el compuesto del título (0,1 g, 14%) en forma de
un sólido naranja. EM (electropulverización, m/z) 442,2 (M^{+}+1),
440,3 (M^{-}-1).
Se fotolizó una solución de
1,1-dimetil-3-{3-[4-(1-metil-1H-indol-7-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1H-indol-7-imetil}urea
(50 mg, 0,11 mmol), I_{2} (28 mg, 0,11 mmol) y dioxano (200 ml)
con una lámpara Hanovia de 450 W equipada con un filtro Pyrex
durante 2 h. Durante la irradiación, la temperatura de la reacción
aumentó a 90ºC. La solución se concentró hasta \sim5 ml, se vertió
en acetato de etilo (300 ml) y se lavó con NaHSO_{3} al 10% (3x50
ml), NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}) y se concentró,
proporcionando el compuesto del título (30 mg, 0,06 mmol) en forma
de un sólido amarillo oscuro. EM (electropulverización, m/z) 440,3
(M^{+}+1).
Se añadieron etanolamina (8,5 ml, 140,8 mmol),
ácido acético (4,0 ml, 70,0 mmol) y NaBH(OAc)_{3}
(16,8 g, 75,3 mmol) a una solución de
indol-7-carboxaldehído (10,0 g, 68,9
mmol) en 1,2-dicloroetano (300 ml) agitado en
atmósfera de N_{2} a 20-24ºC. La mezcla resultante
se agitó a 20-24ºC durante una noche. La mezcla se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se lavó cuidadosamente con
NaHCO_{3} (200 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml). La fase orgánica
combinada se lavó con salmuera (100 ml) y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando
12,4 g (95%) de la amina bruta en forma de un sólido amarillo claro
que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,93 (s,
1H), 7,41-7,39 (d, 1H, J= 7,81 Hz), 7,29 (s,
1H), 7,0-6,99 (d, 1H, J= 6,84 Hz),
6,93-6,89 (t, 1H, J= 8,06 Hz),
6,41-6,4 (d, 1H, J= 2,44 Hz),
4,55-4,45 (s a, 1H), 3,98 (s, 2H),
3,49-3,47 (t a, 2H, J= 5,13 Hz),
2,61-2,58 (t, 2H, J= 5,86 Hz).
Se añadió trietilamina (6,26 g, 62,04 ml) a una
solución de
2-[(1H-indol-7-ilmetil)amino]etanol
(3,93 g, 20,68 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. La solución se enfrió a
0ºC y se añadió cloruro de acetilo (3,22 g, 41,36 mmol). La reacción
se agitó a 0ºC durante 1 hora. El procesamiento acuoso proporcionó
el compuesto del título (4,76 g, 84%). ^{1}H-RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) diastereoisómeros (2:1)
\delta 11,15 (s a, 1H, diastereoisómero minoritario), 10,7 (s a,
1H, diastereoisómero mayoritario), 7,45 (m, 1H, ambos
diastereoisómeros), 7,38 (m, 1H, ambos diastereoisómeros),
6,8-7,0 (2H, ambos diastereoisómeros),
6,42-6,5 (m, ambos diastereoisómeros), 4,82 (s, 1H,
diastereoisómero minoritario), 4,75 (m, 1H, ambos
diastereoisómeros), 4,2 (t, 2H, diastereoisómero mayoritario), 4,1
(t, 2H, diastereoisómero minoritario), 3,42 (m, 2H), 2,15 (s, 3H),
2,0 (s, 3H).
Se enfrió a 0ºC una solución de éster
2-[acetil-(1H-indol-7-ilmetil)amino]etílico
del ácido acético (4,76 g, 17,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml).
Se añadió cloruro de oxalilo (3,27 g, 26,04 mmol) y la reacción se
calentó a temperatura ambiente. Tras la terminación, la reacción se
enfrió a -78ºC y se añadió metóxido de sodio (4,14 mmol, 18,1 mmol,
25% p/v en metanol). La solución se calentó a
20-24ºC y la mezcla se diluyó con acetato de etilo
(400 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía en
SiO_{2} proporcionó el compuesto del título (1,12 g, 20%) y éster
metílico del ácido
(7-{[(2-acetoxietil)acetilamino]metil}-1H-indol-3-il)oxoacético
(3,0 g, 48%). EM (electropulverización, m/z) 319,2 (M^{+}+1),
317,2 (M^{-}-1).
Se añadió KOtBu en THF (1,32 ml, 1,32 mmol,
solución 1 M en THF) a una solución de
2-(1-metil-1H-indol-7-il)acetamida
(0,25 g, 1,32 mmol) y éster metílico del ácido
(7-{[acetil-(2-hidroxietil)amino]metil}-1H-indol-3-il)oxoacético
(0,42 g, 1,32 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente. Se añadió
KOtBu adicional en THF (2,64 ml, 2,64 mmol, solución 1 M en THF) y
la reacción se calentó a 50ºC durante una noche. La reacción se
inactivó con HCl 1 N, se vertió en AcOEt, se extrajo, se lavó con
NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró en SiO_{2}. La cromatografía ultrarrápida y
lavados sucesivos proporcionaron repetidamente material impuro (0,15
g, 25%) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación
adicional. EM (electropulverización, m/z) 457,0 (M^{+}+1), 455,1
(M^{-}-1).
Se fotolizó una solución de
N-(2-hidroxietil)-N-{3-[4-(1-metil-1H-indol-7-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1H-indol-7-ilmetil}acetamida
(100 mg, 0,22 mmol), I_{2} (56 mg, 0,22 mmol) y dioxano (200 ml)
con una lámpara Hanovia de 450 W equipada con un filtro Pyrex
durante 1 h. Durante la irradiación, la temperatura de la reacción
aumentó a 47ºC. La solución se concentró hasta \sim5 ml y se cargó
en un lecho de SiO_{2}. La cromatografía y elución con 40% de
acetona/CH_{2}Cl_{2} proporcionó material puro al 90%. El sólido
se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} y se le añadió
terc-butilclorodimetilsilano (50 mg, 0,33 mmol) e imidazol
(23 mg, 0,33 mmol). El procesamiento acuoso seguido por
cromatografía en SiO_{2} proporcionó el compuesto puro (60 mg,
59%). El compuesto se disolvió después en THF (10 ml) y se añadió
HCl 1 N. La reacción se vertió en acetato de etilo, se lavó con
NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida en SiO_{2}
proporcionó el compuesto del título (37 mg, 91%) en forma de un
sólido naranja. EM (electropulverización, m/z) 371,2 (M^{+}+1),
370,2 (M^{-}-1).
Se añadió (EtO)_{2}OP(O)CN
(1,36 ml) a 0ºC a una mezcla de
7-indolocarboxaldehído (1,0 g, 6,90 mmol) y
LiCN\cdot1,5 THF (72,5 mg, 0,69 mmol) en 50 ml de THF. La reacción
se agitó a ta durante una noche, y después se añadió
terc-butanol (0,79 ml). La mezcla se canuló a un matraz que
contenía una solución 0,1 M de SmI_{2} en THF (159 ml). Se añadió
SmI_{2} adicional (10% en moles) hasta que no se observó cambio de
color. La mezcla se agitó durante 30 min, y después se concentró y
el residuo se vertió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con HCl 1,0 N, NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida con hexano:acetato de etilo 2:1,
proporcionando
(1H-indol-7-il)acetonitrilo
en forma de un sólido blanco (300 mg, 30%). EM (m/z) 157,0
(M^{+}+1), 155,0 (M^{+}-1).
^{1}H-RMN (DMSO) 11,26 (s, 1H), 7,50 (d, J=
6,0 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,06 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 6,97 (d,
J= 5,4 Hz, 1H), 6,46 (m, 1H), 4,18 (s, 2H).
Se añadió KOH (1,4 g) a reflujo a una solución de
(1H-indol-7-il)acetonitrilo
(300 mg, 1,92 mmol) en terc-butanol. La mezcla se agitó a
reflujo durante 30 min, se enfrió y se diluyó con acetato de etilo.
La fase orgánica se lavó con HCl 1,0 N, NaHCO_{3} acuoso saturado
y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida con hexano:acetato de etilo 1:1, proporcionando
2-(1H-indol-7-il)acetamida
en forma de un sólido blanco (100 mg, 32%). EM (m/z) 175,0
(M^{+}+1), 173,0 (M^{+}-1).
^{1}H-RMN (DMSO) 10,88 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,30
(m, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,38 (m, 1H), 3,62 (s, 2H).
Se añadió una solución de t-BuOK
en THF a 0ºC (2,0 ml de una solución 1,0 M en THF) en atmósfera de
N_{2} a una suspensión de éster metílico del ácido
6-metoxi-1H-indol-3-iloxoacético
(133 mg, 0,57 mmol) y
2-(1H-indol-7-il)acetamida
(100 mg, 0,57 mmol) en 1,0 ml de DMF. La mezcla se agitó a ta
durante una noche y se inactivó con ácido clorhídrico conc. (1,0
ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos se
lavaron con NaHCO_{3} ac. saturado, salmuera y agua, se secaron
sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo
se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con hexano:acetato
de etilo= 1:2, proporcionando
3-(1H-indol-7-il)-4-(6-metoxi-1H-indol-3-il)pirrolo-2,5-diona
(26 mg, 18%) en forma de un sólido naranja. EM (m/z) 358,1
(M^{+}+1), 356,1 (M^{+}-1).
^{1}H-RMN (DMSO) 11,56 (s, 1H), 10,95 (s, 1H),
10,67 (s, 1H), 7,81 (d, J= 2,40 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,17
(m, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,76 (d, J= 1,80 Hz, 1H), 6,38 (m,
1H), 6,02 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 3,61 (s, 3H).
Se fotolizó una solución de
3-(1H-indol-7-il)-4-(6-metoxi-1H-indol-3-il)pirrolo-2,5-diona
(80 mg, 0,22 mmol) y I_{2} (62,5 mg, 0,25 mmol) en 500 ml de
dioxano durante 30 min. La mezcla se concentró hasta 10 ml y se
diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
Na_{2}S_{2}O_{3} ac. saturado, NaHCO_{3} ac. saturado,
salmuera y agua, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
con hexano:acetato de etilo= 1:1, proporcionando
3-yodo-11-metoxi-5H,7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(5,0 mg) en forma de un sólido naranja y una mezcla de
3-yodo-11-metoxi-5H,7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
y
11-metoxi-5H,7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
(50 mg). La mezcla se disolvió después en acetato de etilo y la
hidrogenación con Pd/C al 10% proporcionó
11-metoxi-5H,7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona
pura (15 mg). EM (m/z) 356,1 (M^{+}+1), 354,1
(M^{+}-1). ^{1}H-RMN (DMSO)
12,66 (s, 1H), 12,57 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,78 (d, J= 6,60
Hz, 1H), 8,22 (d, J= 6,30 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 6,60
Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,77 (m, 1H),
3,90 (s, 3H).
Los compuestos de fórmula I se ensayaron
utilizando ensayos in vitro. Un importante ensayo in
vitro es la capacidad del compuesto de inhibir la actividad de
la enzima CFK4. Este ensayo se realiza utilizado sustratos
Rb^{ING} y/o Rb^{21} como se describen en la bibliografía
(KONSTANTINIDIS, A.K. et al., J. Biol. Chem.
273, 26506-26515 (1998)). El ensayo
proporciona la concentración micromolar del compuesto de ensayo que
produce un 50% de inhibición de la actividad de la enzima CDK4.
Cuanto menor es el valor en este ensayo, más activo es el compuesto
de ensayo. Se muestran ejemplos representativos en la Tabla 1.
Es un ensayo in vitro importante el ensayo
de inhibición del crecimiento celular. En este ensayo, se determina
la concentración del compuesto de ensayo que causa un 50% de
inhibición del crecimiento celular para una línea celular
seleccionada. Es deseable un valor bajo en este ensayo. Este ensayo
se realiza según un protocolo estándar (SCHULTZ, R.M., et
al., Oncology Res. 5, 223-228
(1993)). Otro ensayo in vitro importante es el ensayo de
detención en G1. Este ensayo mide la proporción de las células que
se detienen en la fase G1 respecto al control. Es deseable un
resultado por encima de 1,5 en este ensayo. Este ensayo se realiza
de nuevo según protocolos estándar (ROBINSON, J.P. y DARZYNKIEWICZ,
Z., Current Protocols in Cytometry (1997). Otro ensayo in
vitro importante es la inhibición de la fosforilación de Rb. Es
deseable que el compuesto de ensayo sea capaz de inhibir la
fosforilación de la proteína Rb. La ciclina D-CDK4
es conocida por fosforilar específicamente la
Ser-780 de pRb humana con una eficacia 25 a 60 veces
mayor que la ciclina E-CDK2 o la ciclina
A-CDK2 (KITAGAWA, M. et al., EMBO J.
15, 7060-7069 (1996) y BRUGAROLAS, J. et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96,
1002-1007 (1999)). Se utilizó un anticuerpo
alfa-fosfo-Ser-780
pRB comercialmente disponible (New England Biolab, Beverly, MA) en
un ensayo de fosforilación de pRb como medio para detectar la
actividad CDK4 in vivo utilizando una línea celular HCT116.
Los resultados se expresan como la inhibición percentual de la
fosforilación de ser-780 pRb en células tratadas con
fármaco frente a células control tratadas con DMSO solo. Es deseable
una inhibición mayor del 50% de la fosforilación de Rb en este
ensayo. Se muestra un ejemplo representativo en la Tabla 2.
Ensayo
1
Se ensayó la actividad ciclina
D1-quinasa cdk4 de un compuesto preparando una
reacción de 100 \mul a las siguientes concentraciones: Hepes 35
mM, pH 7,0, MgCl_{2} 10 mM, ATP 300 \muM, péptido ING 200
\muM, 1,0 \muCi de
\gamma-^{33}P-ATP, 4,34 \mug
de ciclina D-enzima cdk4, 4% de DMSO y diversas
concentraciones de inhibidor. La reacción se incubó a temperatura
ambiente (aproximadamente 23,3ºC) durante 60 minutos, y después se
terminó mediante la adición de 100 \mul de ácido fosfórico al 10%.
A continuación, la reacción se filtró a través de una placa de
cultivo Multiscreen-PH de Millipore, nº de catálogo
MAPH NOB 10, y la placa de cultivo se lavó dos veces con 320 \mul
cada vez de ácido fosfórico al 0,5%, seguido de la adición de 100
\mul de fluido de centelleo y la cuantificación en un contador de
centelleo Top Count de Packard Instruments.
Ensayo
2
Se ensayó la actividad de la ciclina
D1-quinasa cdk4 de un compuesto preparando una
reacción de 100 \mul a las siguientes concentraciones: Hepes 20
mM, pH 7,0, MgCl_{2} 10 mM, ATP 30 \muM, 5 \mug de proteína
Rb21 (Santa Cruz Biotech, nº de catálogo sc-4112),
1,0 \muCi de \gamma-^{32}ATP, 1,09 \mug de
ciclina D-enzima cdk4, 4% de DMSO y diversas
concentraciones de inhibidor. La reacción se incubó a temperatura
ambiente (aproximadamente 23,3ºC) durante 60 minutos, y después se
terminó mediante la adición de 100 \mul de ácido tricloroacético
al 25%. A continuación, la reacción se filtró a través de una placa
de cultivo Multiscreen-PH de Millipore, nº de
catálogo MAPH NOB 10, y la placa de cultivo se lavó dos veces con
320 \mul cada vez de ácido tricloroacético al 10%, seguido de la
adición de 100 \mul de fluido de centelleo y la cuantificación en
un contador de centelleo Top Count de Packard Instruments.
Ensayo
3
Se utilizó el ensayo MTT para medir la actividad
inhibidora del crecimiento (Schultz, R.M., et al.,
Oncology Res. 5, 223-228, 1993). Se
determinó la CI50 como la concentración de fármaco necesaria para
inhibir el crecimiento celular un 50% durante 72 h de exposición a
fármacos. Básicamente, se añadieron 1000 células
HCT-116 o NCI H460 por pocillo a placas de cultivo
de fondo plano de 96 pocillos en 100 \mul de medio RPMI 1640 que
contenía suero bovino fetal dializado al 10%. Las placas de cultivo
se incubaron durante 24 h antes de la adición de los compuestos de
ensayo. Se preparó una solución madre (10 mM) en DMSO y se diluyó en
serie en el medio. Las diluciones de compuesto se añadieron a
pocillos por triplicado, y las placas de cultivo se incubaron
durante 72 horas.
Ensayo
4
Se sembraron las líneas celulares
HCT-116 y NCI H460 en matraces de 75 cm^{2} a 5 x
10^{5} células/25 ml de medio RPMI 1640 que contenía suero bovino
fetal dializado al 10%. Se incubaron durante 24 horas. Se añade
después el compuesto a 1x CI50 y a 3x CI50 (determinado en la
sección anterior "estudios de inhibición del crecimiento") y se
incuba durante 24 horas adicionales. Se recogen posteriormente las
células y se siguió el protocolo (Robinson, J.P. y Darzynkiewicz, Z.
Current Protocols in Cytometry, 1997) para tinción. Se
realizó el análisis de histograma de ADN utilizando ModFit LT
(Verity House).
Ensayo
5
Se adquirió la línea celular de carcinoma de
colon humano HCT116 de la American Tissue Culture Collection
(Rockville, MD), y se mantuvo en forma de monocapa en
RPMI-1640 con L-glutamina y HEPES 25 mM
suplementado con suero bovino fetal al 10% en un incubador a 37ºC
con atmósfera de 10% de CO_{2}. La detección del micoplasma en
células cultivadas se realizó utilizando el sistema de detección
rápida de micoplasma (TaKaRa Shuzo Co. Ltd, Shiga, Japón) cada
2-3 meses y las células se encontraron
consistentemente negativas a lo largo de estos experimentos. Se
realizó el ensayo de fosforilación de Rb sembrando 4 x 10^{5}
células/pocillo en placas de cultivo de 6 pocillos. Después de 24 h,
se trataron las células HCT116 de crecimiento exponencial con
compuestos a 1x, 2x y 3x CI_{50} (determinada por el ensayo MMT) o
DMS en medio completo durante 24 h. Al final del periodo de
incubación, se retiró el medio y se lavaron las células dos veces
con PBS frío que contenía orotovanadiato de sodio 1 mM
(Na_{3}VO_{4}). Se prepararon lisados de proteína celular
añadiendo 50 \mul de tampón de lisis recién preparado/pocillo
(HEPES 50 mM, pH 7,5, 1% de Triton X-100, EDTA 5 mM,
NaCl 50 mM, pirofosfato de sodio 10 mM, fluoruro de sodio 50 mM,
Na_{3}VO_{4} 1 mM, fluoruro de fenimetilsulfonilo 1 mM,
aprotinina 10 \mug/ml, leupeptina 10 \mug/ml y pepstatina 10
\mug/ml). Los lisados celulares se recogieron e incubaron en hielo
durante 30 minutos con frecuente agitación breve con vórtex. Se
retiraron los desechos celulares por centrifugación a 14.000 x g
durante 10 min a 4ºC. Se determinó la concentración de proteína
mediante el ensayo de proteína Bio-Rad DC
(Bio-Rad, Hercules, CA). Para analizar los
extractos, se disolvieron cantidades iguales de proteína (30 \mug)
en tampón de muestra Laemmli 1 x, se biolizaron durante 5 min y se
resolvieron por electroforesis en geles de poliacrilamida al 10% que
contenían SDS. Las proteínas se transfirieron a membrana
Immobilon-P (Millipore, Bedford, MA). Las membranas
se incubaron con leche desecada descremada al 5% en
TBS-T (Tris-Cl 10 mM, pH 7,4, NaCl
150 mM y 0,1% de Tween-20) durante 1 h a temperatura
ambiente para bloquear los sitios no específicos. La
inmunotransferencia se realizó incubando membranas con anticuerpos
alfa-fosfo-Ser-780
pRb (1 \mug/ml, New England Biolab, Beverly, MA) y
alfa-actina (0,2 \mug/ml) en TBS-T
que contenía leche desecada descremada al 5% durante una noche a
4ºC. Las membranas se lavaron tres veces (15 min cada una) en
TBS-T, y posteriormente se incubaron durante 2 h a
temperatura ambiente con anticuerpo conjugado a peroxidasa de rábano
picante anti-conejo (1:2000) y
anti-ratón (1:1000) (Amersham) en
TBS-T. Las membranas se lavaron tres veces (15 min
cada una) con TBS-T y se incubaron durante 5 minutos
en reactivos quimioluminiscentes SuperSignal West Pico (Pierce,
Rockford, IL). Las proteínas se detectaron capturando la imágen de
la membrana utilizando software Quantity One en un
Fluor-S multi-Imager
(Bio-Rad, Hercules, CA) en un intervalo lineal. Se
cuantificaron bandas específicas utilizando software Quantity One.
Después de corregir por la carga variable utilizando actina como
control, se compararon los niveles de proteína pRb fosforilada en
Ser-780 en las muestras tratadas con fármaco con los
de células tratadas con vehículo (DMSO). Los resultados (tabla II)
se expresaron en forma de una inhibición porcentual de la
fosforilación de Ser-780 pRb en células tratadas con
fármaco frente a células tratadas con DMSO control.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse
por vía oral, transdérmica, percutánea, intravenosa, intramuscular,
intranasal o intrarrectal, en circunstancias particulares. La vía de
administración puede variarse de cualquier modo, limitado por las
propiedades físicas de los fármacos, la conveniencia del paciente y
el cuidador, y otras circunstancias relevantes ("Remington's
Pharmaceutical Sciences", 18ª edición, Mack Publishing Co.
(1990)).
Las composiciones farmacéuticas se preparan de
manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o
excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido que
puede servir como vehículo o medio para el ingrediente activo. Son
bien conocidos en la técnica los vehículos o excipientes adecuados.
La composición farmacéutica puede adaptarse para uso oral, por
inhalación, parenteral o tópico, y puede administrarse al paciente
en forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhalantes,
supositorios, soluciones, suspensiones o similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía oral, por ejemplo con un diluyente inerte en
cápsulas o comprimirse en comprimidos. Con fines de administración
terapéutica oral, los compuestos pueden incorporarse a excipientes y
utilizarse en forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires,
suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares. Estas
preparaciones deben contener al menos 4% del compuesto de la
presente invención, el ingrediente activo, pero puede variar
dependiendo de la forma particular y puede estar convenientemente
entre 4% a aproximadamente 70% del peso de la unidad. La cantidad de
compuesto presente en las composiciones es tal que se obtenga una
dosificación adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas
según la presente invención pueden determinarse por un experto en la
técnica.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y
similares pueden contener también uno o más de los siguientes
coadyuvantes: aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma
de tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa;
agentes disgregantes tales como ácido algínico, Primogel, almidón de
maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o
Sterotex; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; y
pueden añadirse agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina,
o un agente aromatizante tal como menta piperita, salicilato de
metilo o aroma de naranja. Cuando la forma de unidad de dosificación
es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo
anterior, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o un aceite
graso. Otras formas de unidad de dosificación pueden contener otros
diversos materiales que modifican la forma física de la unidad de
dosificación, por ejemplo en forma de recubrimientos. Por tanto, los
comprimidos o píldoras pueden recubrirse con azúcar, goma laca u
otros agentes de recubrimiento. Un jarabe puede contener, además de
los presentes compuestos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos
conservantes, tintes y colorantes y aromas. Los materiales
utilizados en la preparación de estas diversas composiciones deben
ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades
utilizadas.
Con fines de administración terapéutica
parenteral, los compuestos de la presente invención pueden
incorporarse a una solución o suspensión. Estas preparaciones
contienen típicamente al menos 0,1% de un compuesto de la invención,
pero puede variar entre 0,1 y aproximadamente 90% del peso de la
misma. La cantidad del compuesto de fórmula I presente en dichas
composiciones es tal que se obtenga una dosificación adecuada. Las
soluciones o suspensiones pueden incluir también uno o más de los
siguientes coadyuvantes; diluyentes estériles tales como agua para
inyecciones, solución salina, aceites no volátiles,
polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes
sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o
metilparabén; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito
de sodio; agentes quelantes tales como ácido
etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o
fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro
de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede contenerse en
ampollas, jeringuillas desechables o viales de dosis múltiple hechos
de vidrio o plástico. Un experto en la técnica puede determinar las
composiciones y preparaciones preferidas.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse también por vía tópica, y cuando se hace así el
vehículo puede comprender adecuadamente una base en solución,
ungüento o gel. La base puede comprender, por ejemplo, uno o más de
los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de
abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol y
emulsionantes y estabilizantes. Las formulaciones tópicas pueden
contener una concentración de fórmula I, o su sal farmacéutica, de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% p/v (peso por unidad de
volumen).
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A y B son independientemente O o S;
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{4}-NR^{5}R^{6} o
alquil C_{1}-C_{4}-(éster alquílico
C_{1}-C_{4} de un residuo aminoacídico);
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{4}-NR^{5}R^{6},
alquil
C_{1}-C_{4}-C(O)NR^{5}R^{6}
o alquil C_{1}-C_{4}-(éster alquílico
C_{1}-C_{4} de un residuo aminoacídico);
R^{3} y R^{3'} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{5} es independientemente en cada aparición
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{4}-NR^{7}R^{8},
C(O)NR^{7}R^{8},
C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}
o cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido; y R^{6} es independientemente en cada aparición
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o R^{5} y
R^{6} se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos
para formar un heterociclo saturado opcionalmente sustituido;
R^{7} y R^{8} son independientemente en cada
aparición hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que A y B son ambos O.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R^{3} y R^{3'} son ambos hidrógeno.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que R^{4} es
metilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que R^{1} es alquil
C_{1}-C_{4}-NR^{5}R^{6}.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que R^{1} es
metoxi.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es
12-(trans-4-propilaminociclohexanol)-5-metil-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
5-metil-12-(2-etilpiperidin)-7H,13H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
5-metil-12-(2-etilmorfolin)-7H,13H-indolo[6,7-]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona,
11-metoxi-5-metil-13-
(trans-4-etilaminociclohexanol)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona o 11-Metoxi-5-metil-5H,13H-in-
dolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona.
(trans-4-etilaminociclohexanol)-7H-indolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona o 11-Metoxi-5-metil-5H,13H-in-
dolo[6,7-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-6,8-diona.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7 para uso en el tratamiento del
cuerpo humano o animal mediante terapia.
9. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-7 en la fabricación de un
medicamento para la inhibición de CDK4 en un mamífero.
10. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-7 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos proliferativos
celulares incluyendo cáncer.
11. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en asociación con un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de fórmula II
en la
que
A y B son independientemente O o S;
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{4}-NR^{5}R^{6} o
alquil C_{1}-C_{4}-(éster alquílico
C_{1}-C_{4} de un residuo aminoacídico);
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{4}-NR^{5}R^{6},
alquil
C_{1}-C_{4}-C(O)NR^{5}R^{6}
o alquil C_{1}-C_{4}-(éster alquílico
C_{1}-C_{4} de un residuo aminoacídico);
R^{3} y R^{3'} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{5} es independientemente en cada aparición
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{4}-NR^{7}R^{8},
C(O)NR^{7}R^{8},
C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}
o cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido; y R^{6} es independientemente en cada aparición
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o R^{5} y
R^{6} se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos
para formar un heterociclo saturado opcionalmente sustituido;
R^{7} y R^{8} son independientemente en cada
aparición hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
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