ES2337052T3 - Inhibidores de la proteina quinasa c. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la Fórmula: **(Ver fórmula)** en la que: R1 es **(Ver fórmula)** o un resto alquilglucosa; R1'' es hidrógeno, alquilo C1-C4, ciclopropilmetilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo; R2 y R2'' son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alquil C1-C3-tio, S(O)alquilo C1-C3 o CF3; R3 es hidrógeno o CH3CO-; R4, R4'', R5, R5'', R6, R6'', R7 y R7'' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, -COO(alquilo C1-C3), CF3, nitro, amino, acetilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio o S(O)alquilo C1-C3; n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Inhibidores de la proteína quinasa C.
La proteína quinasa C (PKC) está constituida por
una familia de enzimas muy relacionadas que funcionan como
serina/treonina quinasas. La proteína quinasa C juega un papel
importante en la señalización célula-célula, en la
expresión génica y en el control de la diferenciación y el
crecimiento celular. Actualmente hay al menos diez isozimas
conocidas de la PKC que difieren en su distribución tisular,
especificidad enzimática y regulación. Nishizuka Y. Annu. Rev.
Biochem. 58: 31-44 (1989); Nishizuka Y. Science 258:
607-614 (1992).
Las isozimas de la proteína quinasa C son
cadenas polipeptídicas individuales con longitudes que varían de
592 a 737 aminoácidos. Las isozimas contienen un dominio regulador y
un dominio catalítico conectados por un péptido de unión. Los
dominios regulador y catalítico pueden subdividirse adicionalmente
en regiones constantes y variables. El dominio catalítico de la
proteína quinasa C es muy similar al visto en otras proteína
quinasas, mientras que el dominio regulador es único para las
isozimas de la PKC. Las isozimas de la PKC muestran una homología
comprendida entre el 40 y el 80% a nivel de los aminoácidos entre el
grupo, sin embargo, la homología de una sola isozima entre
diferentes especies generalmente es mayor del 97%.
La proteína quinasa C es una enzima asociada a
la membrana que se regula alostéricamente por varios factores entre
los que se incluyen fosfolípidos de membrana, calcio y ciertos
lípidos de la membrana tales como diacilgliceroles que se liberan
en respuesta a las actividades de fosfolipasas. Bell, R.M. y Burns,
D.J., J. Biol. Chem. 266: 4661-4664 (1991);
Nishizuka, Y. Science 258: 607-614 (1992). Las
isozimas alfa, beta-1, beta-2 y
gamma de la proteína quinasa C necesitan fosfolípidos de membrana,
calcio y diacilglicerol/ésteres de forbol para una activación
completa. Las formas delta, épsilon, eta y theta de la PKC son
independientes de calcio en su modo de activación. Las formas zeta
y lambda de la PKC son independientes de calcio y de diacilglicerol
y se cree que sólo necesitan fosfolípidos de membrana para su
activación.
Sólo una o dos de las isozimas de la proteína
quinasa C pueden estar implicadas en un estado de enfermedad dado.
Por ejemplo, los elevados niveles de glucosa en sangre encontrados
en la diabetes conducen a una elevación específica de isozima de la
isozima beta-2 en tejidos vasculares. Inoguchi y
col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 11059-11065
(1992). Una elevación asociada con la diabetes de la isozima beta en
plaquetas humanas se ha correlacionado con su respuesta alterada a
agonistas. Bastyr III, E.J. y Lu, J. Diabetes 42: (Suppl 1) 97A
(1993). El receptor humano de la vitamina D se ha mostrado que se
fosforila selectivamente por la proteína quinasa C beta. Esta
fosforilación ha sido asociada a alteraciones en el funcionamiento
del receptor. Hsieh y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:
9315-9319 (1991); Hsieh y col., J. Biol. Chem. 268:
15118-15126 (1993). Además, un trabajo reciente ha
mostrado que la isozima beta-2 es responsable de la
proliferación de células de eritroleucemia mientras que la isozima
alfa está implicada en la diferenciación de megacariocitos en estas
mismas células. Murray y col., J. Biol. Chem. 268:
15847-15853
(1993).
(1993).
La naturaleza ubicua de las isozimas de la
proteína quinasa C y sus importantes papeles en la fisiología
proporcionan incentivos para producir inhibidores de PKC con alta
selectividad de isozima. Dadas las pruebas que demuestran la
asociación de ciertas isozimas con estados de enfermedad, es
razonable suponer que los compuestos inhibidores con selectividad
por una o dos isozimas de la proteína quinasa C con respecto a las
otras isozimas de la PKC son agentes terapéuticos superiores. Estos
compuestos deberían demostrar mayor eficacia y menor toxicidad
gracias a su especificidad.
Existen compuestos que se sabe que son
inhibidores de la proteína quinasa C. También son conocidos algunos
que demuestran especificidad por la proteína quinasa C. Sin embargo,
se sabe muy poco en relación con la selectividad por isozimas. Los
estudios del compuesto con selectividad por la PKC,
3-[1-(3-dimetilaminopropil)-indol-3-il]-4-(1H-indol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona,
sugieren una ligera selectividad por las isozimas dependientes de
calcio, pero no encuentran selectividad de isozima entre las formas
alfa, beta-1, beta-2 y gamma.
Toullec y col., J. Biol. Chem. 266: 15771-15781
(1991). Martiny-Baron, y col., J. Biol. Chem. 268:
9194-9197 (1993), ensayaron el mismo compuesto y
encontraron una ligera selectividad por las isozimas alfa y beta
frente a delta, épsilon y zeta. Martiny-Baron no
observaron diferencias en la selectividad entre isozimas alfa y
beta-1. Wilkinson, y col., Biochem. J.294:
335-337 (1993), no pudieron observar un alto grado
de selectividad por isozimas y sólo sugieren una ligera selectividad
por la isozima alfa y una inhibición igual de beta, gamma y épsilon
para varias especies de bis-indolmaleimidas. Por lo
tanto, a pesar de años de investigación, sigue existiendo la
necesidad de inhibidores con selectividad de isozima
terapéuticamente eficaces.
La presente invención proporciona el
descubrimiento inesperado de que los compuestos de la presente
invención tienen una alta selectividad de isozima. Los compuestos
inhiben selectivamente las isozimas beta-1 y
beta-2 de la proteína quinasa C. Por consiguiente,
la presente invención proporciona un procedimiento para inhibir
selectivamente las isozimas beta-1 y
beta-2 de la proteína quinasa C. Como inhibidores
selectivos de las isozimas beta-1 y
beta-2, los compuestos son terapéuticamente útiles
en el tratamiento de afecciones asociadas con la diabetes mellitus
y sus complicaciones, así como otros estados de enfermedad asociados
con una elevación de las isozimas beta-1 y
beta-2.
\newpage
La presente invención proporciona inhibidores de
PKC con selectividad de isozima de Fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que: R^{1}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un resto
alquilglucosa;
R^{1'} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, ciclopropilmetilo, aminoalquilo,
monoalquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo;
R^{2} y R^{2'} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alquil
C_{1}-C_{3}-tio,
S(O)alquilo C_{1}-C_{3} o
CF_{3};
R^{3} es hidrógeno o CH_{3}CO-;
R^{4}, R^{4'}, R^{5}, R^{5'}, R^{6},
R^{6'}, R^{7} y R^{7'} son independientemente hidrógeno,
halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, -COO(alquilo
C_{1}-C_{3}), CF_{3}, nitro, amino,
acetilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquil
C_{1}-C_{3}-tio o
S(O)alquilo C_{1}-C_{3};
n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; o sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también proporciona un compuesto de
acuerdo con dicha fórmula para uso como un producto
farmacéutico.
La invención también proporciona un compuesto de
acuerdo con dicha fórmula para uso en el tratamiento de la diabetes
mellitus y sus complicaciones.
La invención también proporciona un compuesto de
acuerdo con dicha fórmula para uso en el tratamiento del
cáncer.
La invención también proporciona una formulación
farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un compuesto
de dicha fórmula asociado con uno o más vehículos, excipientes o
diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en el presente documento, el término
"alquilo", solo o en combinaciones, se refiere a un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a siete,
preferiblemente de uno a cuatro, átomos de carbono, tal como
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo,
t-butilo y pentilo. El término "alquilo
C_{1}-C_{4}" es un alquilo limitado a uno a
cuatro átomos de carbono.
El término "cicloalquilo", solo o en
combinaciones, se refiere a un cicloalquilo de tres a siete
carbonos, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "alcoxi", solo o en
combinaciones, es un alquilo unido covalentemente mediante un enlace
-O-. Son ejemplos de grupos alcoxi metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi y t-butoxi. Un alcoxialquilo es, por
ejemplo,
CH_{3}(CH_{2})-O-(CH_{2})_{m}-
donde m es de uno a siete o preferiblemente de uno a cuatro. El
término alcoxicarbonilo es, por ejemplo, t-butoxicarbonilo o
BOC.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo o yodo.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "resto alquilglucosa"
representa un resto glucosa unido en la posición C-1
al indolilo a través de un alquilo C_{2}-C_{4}.
Las glucosas incluidas en el resto alquilglucosa son azúcares de 5 ó
6 carbonos, naturales o no naturales, seleccionados preferiblemente
entre alosilo, altrosilo, glucosilo, manosilo, gulosilo, idosilo,
galactosilo, talosilo, arabinosilo, xilosilo, lixosilo, ramnosilo,
ribosilo, desoxifuranosilo, desoxipiranosilo y desoxirribosilo. La
glucosa puede estar sustituida con azida,
O-acetilada, O-metilada, sustituida
con amino, mono y di-alquilamino o sustituida con
acilamino. Por ejemplo, el resto alquilglucosa incluye:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "cantidad farmacéuticamente
eficaz", como se usa en el presente documento, representa una
cantidad de un compuesto de la invención que es capaz de inhibir
selectivamente la actividad de isozimas de la PKC en mamíferos. La
dosis particular del compuesto administrada de acuerdo con esta
invención se determinará, por supuesto, por un médico en las
circunstancias particulares que rodean al caso, incluyendo el
compuesto administrado, la vía de administración, la afección
particular que se trate y consideraciones similares. Los compuestos
pueden administrarse mediante una diversidad de vías, incluyendo las
vías oral, rectal, transdérmica, subcutánea, tópica, intravenosa,
intramuscular o intranasal.
El término "tratar", como se usa en el
presente documento, describe el tratamiento y cuidado de un paciente
con el fin de combatir la enfermedad, afección o trastorno, e
incluye la administración de un compuesto de la presente invención
para impedir el comienzo de los síntomas o complicaciones, aliviar
los síntomas o complicaciones, o eliminar la enfermedad, afección o
trastorno.
La expresión "selectivo de isozima" se
refiere a la inhibición preferente de las isozimas
beta-1 o beta-2 de la proteína
quinasa C con respecto a las isozimas alfa, gamma, delta, épsilon,
zeta y eta de la proteína quinasa C. En general, los compuestos
muestran un diferencial mínimo de ocho veces, preferiblemente un
diferencial de diez veces, en la dosificación requerida para
inhibir las isozimas beta-1 o beta-2
de PKC y la dosificación requerida para una inhibición igual de la
isozima alfa de la proteína quinasa C medida en el ensayo de PKC.
Los compuestos muestran este diferencial a lo largo del intervalo de
inhibición y se ejemplifican con el valor CI_{50}, es decir, una
inhibición del 50%. Por consiguiente, la invención proporciona un
método para inhibir selectivamente la isozima
beta-1 o beta-2 de la proteína
quinasa C. Una expresión relacionada es "inhibir selectivamente
las isozimas beta-1 y beta-2 de la
proteína quinasa C", que se refiere a la inhibición selectiva de
isozimas. Por lo tanto, como se necesita una concentración
sustancialmente mayor de compuesto para inhibir las otras isozimas
de la proteína quinasa C, una dosificación farmacéuticamente eficaz
del compuesto inhibe las isozimas beta-1 y
beta-2 de la proteína quinasa C con menor toxicidad
gracias a su mínima inhibición de las otras isozimas.
La síntesis de los compuestos se describe en
Davis y col. Patente de Estados Unidos 5.057.614, incorporada en el
presente documento por referencia. Los compuestos de la invención se
preparan fácilmente en un procedimiento análogo al desvelado en la
Patente de Estados Unidos Nº 5.057.614 y conocido en la técnica,
como se pone de manifiesto por el documento EPO 397 060 (1990) y
Bit y col., J. Med. Chem. 36: 21-29 (1993). Por
ejemplo, cuando se preparan los compuestos, la alquilación del
nitrógeno del indol tiene lugar en condiciones apreciadas en la
técnica. Habitualmente, la reacción implica cantidades
aproximadamente equimolares de los dos reactivos, aunque también se
pueden utilizar otras proporciones, especialmente aquellas en las
que el reactivo de alquilación está en exceso. La reacción se lleva
mejor a cabo en un disolvente aprótico polar empleando una sal de
metal alcalino u otras condiciones de alquilación similares
conocidas en la técnica. Cuando el grupo saliente es bromo o cloro,
puede añadirse una cantidad catalítica de sal yoduro, tal como
yoduro potásico, para acelerar la reacción. Las condiciones de
reacción de preferencia incluyen las siguientes: hexametildisilazida
potásica en dimetilformamida o tetrahidrofurano, hidruro sódico en
dimetilformamida o carbonato de cesio en acetonitrilo. La
temperatura de la reacción es preferiblemente de aproximadamente la
temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de
la mezcla de reacción. Cuando se emplean temperaturas elevadas, la
reacción se completa generalmente en 1-4 horas.
Los compuestos pueden prepararse por
procedimientos descritos en Chem. Pharm. Bull., 33(5)
1826-1835 (1985), Synth. Commun., 18(3)
265-273 (1988) y J. Org. Chem., 44(4)
578-586 (1979) y se describen en líneas generales
en el Esquema 1.
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Esquema
1
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En el esquema anterior, R^{1} es el mismo que
se ha definido previamente en la Fórmula. P_{1} es un grupo
protector tal como t-butoxicarbonilo u otro grupo protector
de indol conocido en la técnica. T. W. Greene y P. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, Capítulo 7, página 385. La reacción
descrita en el Esquema 1 se conoce como Condensación de Perkin. La
reacción se describe en Hill y col., J. Med. Chem. 36:
21-29 (1993). En general, se añade cloruro de
oxalilo entre -78ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla
(preferiblemente a 0ºC) a una solución anhidra del Compuesto VI en
un disolvente orgánico inerte tal como un hidrocarburo halogenado
como cloruro de metileno. Después se retiran los volátiles. Los
sólidos resultantes se disuelven en un disolvente de hidrocarburo
halogenado seco, por ejemplo cloruro de metileno; y se añaden al
Compuesto VIII en presencia de una base, preferiblemente una amina
terciaria tal como trietilamina, a temperatura ambiente.
La conversión del anhídrido del Compuesto X en
las maleimidas de la Fórmula tiene lugar por una amonolisis como la
descrita en Brenner y col., Tetrahedron 44:
2887-2892 (1988). Por ejemplo, el anhídrido puede
convertirse en la bis-indol maleimida haciendo reaccionar el
anhídrido con hexametildisilazano y metanol en un disolvente
orgánico inerte tal como DMF a temperatura ambiente.
Los compuestos VI y VIII, y cualquier otro
reactivo requerido para las reacciones descritas en el presente
documento, están disponibles en el mercado, son conocidos en la
técnica o pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica.
Por ejemplo, el Compuesto VI puede prepararse por técnicas descritas
en M. Adachi y col., Chem. Pharm. Bull., 33(5),
1826-35 (1985); K. Sasakura y col., Synth. Commun.,
18(3), 265-273 (1988).
Gracias a sus restos ácidos, los compuestos de
la invención incluyen las sales de adición de bases
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Dichas sales incluyen
las obtenidas a partir de bases inorgánicas tales como amonio e
hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y similares, de metales
alcalinos y alcalinotérreos, así como sales obtenidas a partir de
aminas orgánicas básicas tales como aminas alifáticas y aromáticas,
diaminas alifáticas, hidroxi alcaminas y similares. Por lo tanto,
estas bases útiles en la preparación de las sales de esta invención
incluyen hidróxido de amonio, carbonato potásico, bicarbonato
sódico, hidróxido de calcio, metilamina, dietilamina,
etilendiamina, ciclohexilamina, etanolamina y similares.
Debido al resto básico, los compuestos de la
invención también pueden existir como sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables. Los ácidos empleados habitualmente
para formar estas sales incluyen ácidos inorgánicos tales como
ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico,
así como ácidos orgánicos tales como ácido
para-toluenosulfónico, metanosulfónico, oxálico,
para-bromofenilsulfónico, carbónico, succínico, cítrico,
benzoico, acético, y ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados.
Por lo tanto, dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato,
fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato,
cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato,
acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato,
oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato,
maleato,
2-butin-1,4-dioato,
3-hexin-2,5-dioato,
benzoato, clorobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato,
xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato,
citrato, lactato, hipurato, \beta-hidroxibutirato,
glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato, mandelato y
las sales similares.
Además de sales farmacéuticamente aceptables, en
la invención se incluyen otras sales. Éstas pueden servir como
intermedios en la purificación de compuestos o en la preparación de
otras sales, o son útiles para la identificación, caracterización o
purificación.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la invención también pueden existir en forma de
diversos solvatos, tales como con agua, metanol, etanol,
dimetilformamida, acetato de etilo y similares. También pueden
prepararse mezclas de estos solvatos. La fuente de dicho solvato
puede proceder del disolvente de cristalización, estar dentro del
disolvente de preparación o cristalización, o estar fuera de dicho
disolvente. Estos solvatos están dentro del alcance de la presente
invención.
Se reconoce que pueden existir diversas formas
estereoisoméricas de los compuestos de la invención. Los compuestos
se preparan normalmente como racematos y pueden usarse
convenientemente como tales, pero pueden aislarse o sintetizarse
enantiómeros individuales por técnicas convencionales si así se
desea. Estos racematos y enantiómeros individuales y sus mezclas
forman parte de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también incluye los profármacos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula. Un
profármaco es un fármaco que se ha modificado químicamente y puede
ser biológicamente inactivo en su sitio de acción, pero que puede
degradarse o modificarse por uno o más procedimientos enzimáticos u
otros procedimientos in vivo para dar la forma bioactiva
precursora. Este profármaco debe tener un perfil farmacocinético
diferente al del precursor, lo cual facilita la absorción a través
del epitelio de la mucosa, mejora la formación de sales o la
solubilidad y/o mejora la estabilidad sistémica (por ejemplo,
aumenta la semivida en plasma). Típicamente, estas modificaciones
químicas incluyen las siguientes:
- 1)
- derivados de éster o amida que pueden escindirse por esterasas o lipasas;
- 2)
- péptidos que pueden reconocerse por proteasas específicas o no específicas; o
- 3)
- derivados que se acumulan en un sitio de acción por la selección en membrana de una forma de profármaco o una forma de profármaco modificada; o cualquier combinación de 1 a 3, supra. Por ejemplo, en H, Bundgaard, Design of Prodrugs, (1985) se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha indicado previamente, los compuestos
de la presente invención son potentes inhibidores selectivos de las
isozimas beta-1 y beta-2 de la PKC.
Como tales, son útiles en el tratamiento de afecciones asociadas
con la diabetes mellitus y sus complicaciones, así como de otros
estados de enfermedad asociados con una elevación de PKC y, en
particular, de las isozimas beta-1 y
beta-2.
La proteína quinasa C beta-1 y
beta-2 se ha asociado a la diabetes. Inoguchi y
col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 11059-11065
(1992). Además, una actividad excesiva de la proteína quinasa C se
ha asociado a defectos en la señalización de insulina y, por lo
tanto, a la resistencia a la insulina observada en la diabetes de
Tipo II. Karasik, A. y col., J. Biol. Chem. 265:
10226-10231 (1990); Chen, K.S. y col., Trans. Assoc.
Am. Physicians 104: 206-212 (1991); Chin, J.E. y
col., J. Biol. Chem. 268: 6338-6347 (1993). Además,
ciertos estudios han demostrado un notable aumento en la actividad
de la proteína quinasa C en tejidos que se sabe que son
susceptibles a complicaciones diabéticas cuando se exponen a
condiciones hiperglucémicas. Lee, T.-S. y col., J. Clin. Invest.
83: 90-94 (1989); Lee, T.-S. y col., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 86: 5141-5145 (1989); Craven, P.A. y
DeRubertis, F.R. J. Clin. Invest, 83: 1667-1675
(1989); Wolf, B.A. y col., J. Clin. Invest. 87:
31-38 (1991); Tesfamariam, B. y col., J. Clin.
Invest. 87: 1643-1648 (1991); Bastyr III, E.J. y Lu,
J., Diabetes 42: (Suppl 1) 97A (1993).
Los nuevos compuestos de la presente invención,
como inhibidores de la proteína quinasa C, son útiles en el
tratamiento de afecciones en cuya patología ha demostrado tener un
papel la proteína quinasa C. Las afecciones reconocidas en este
campo incluyen: diabetes mellitus y sus complicaciones, isquemia,
inflamación, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad
cardiovascular, enfermedad dermatológica, enfermedad de Alzheimer y
cáncer.
Los inhibidores de la proteína quinasa C han
mostrado que bloquean respuestas inflamatorias tales como el
estallido oxidativo de neutrófilos, la regulación negativa de CD3 en
linfocitos T y el edema de pata inducido por forbol. Twoemy, B. y
col. Biochem. Biophys. Res. Commun. 171: 1087-1092
(1990); Mulqueen, M.J. y col. Agents Actions 37:
85-89 (1992). Por consiguiente, como inhibidores de
la PKC, los presentes compuestos son útiles en el tratamiento de la
inflamación.
La actividad de la proteína quinasa C juega un
papel fundamental en el funcionamiento del sistema nervioso
central. Hung, K.P. Trends Neurosci. 12: 425-432
(1989). Además, inhibidores de la proteína quinasa C han mostrado
que previenen los daños observados en lesiones cerebrales isquémicas
focales y centrales y edema cerebral. Hara, H. y col. J. Cereb.
Blood Flow Metab. 10: 646-653 (1990); Shibata, S. y
col. Brain Res. 594: 290-294 (1992). Recientemente,
se ha determinado que la proteína quinasa C está implicada en la
enfermedad de Alzheimer. Shimohama, S. y col., Neurology 43:
1407-1413 (1993). Felsenstein, K.M. y col.,
Neuroscience Letters 174: 173-76 (1994). Por
consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en
el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la lesión cerebral
isquémica.
La actividad de la proteína quinasa C se ha
asociado desde hace mucho tiempo con el crecimiento celular, la
promoción de tumores y el cáncer. Rotenberg, S.A. y Weinstein, I.B.
Biochem. Mol. Aspects Sel. Cancer 1: 25-73 (1991).
Ahmad y col., Molecular Pharmacology, 43: 858-862
(1993). Se sabe que los inhibidores de la proteína quinasa C son
eficaces en la prevención del crecimiento tumoral en animales.
Meyer, T. y col. Int. J. Cancer 43: 851-856 (1989);
Akinagaka, S. y col. Cancer Res. 51: 4888-4892
(1991). Los nuevos compuestos de la presente invención también
actúan como agentes de inversión de resistencia multifármaco (MDR),
lo cual hace que sean compuestos eficaces cuando se administran
junto con otros agentes quimioterapéuticos.
La actividad de la proteína quinasa C también
juega un papel importante en enfermedades cardiovasculares. Un
aumento de actividad de la proteína quinasa C en el sistema vascular
ha mostrado que produce un aumento de vasoconstricción e
hipertensión. Un inhibidor de la proteína quinasa C conocido impidió
este aumento. Bilder, G.E. y col. J. Pharmacol. Exp. Ther. 252:
526-530 (1990). Como los inhibidores de la proteína
quinasa C demuestran inhibición del estallido oxidativo de los
neutrófilos, los inhibidores de la proteína quinasa C también son
útiles en el tratamiento de la isquemia cardiovascular y para
mejorar la función cardiaca después de una isquemia. Muid, R.E. y
col. FEBS Lett. 293: 169-172 (1990); Sonoki, H. y
col. Kokyu-To Junkan 37: 669-674
(1989). También se ha investigado el papel de la proteína quinasa C
en la función plaquetaria y se ha demostrado que los niveles
elevados de proteína quinasa C están correlacionados con un aumento
de la respuesta a los agonistas. Bastyr III, E.J. y Lu, J. Diabetes
42: (Suppl. 1) 97A (1993). La PKC se ha implicado en la ruta
bioquímica de la modulación de la permeabilidad microvascular por
el factor de activación plaquetaria. Kobayashi y col., Amer. Phys.
Soc. H1214-H120 (1994). Se ha demostrado que
potentes inhibidores de la proteína quinasa C afectan a la
agregación plaquetaria inducida por agonistas. Toullec, D. y col. J.
Biol. Chem. 266: 15771-15781 (1991). Los
inhibidores de la proteína quinasa C también bloquean la
proliferación de las células del músculo liso inducida por
agonistas. Matsumoto, H. y Sasaki, Y. Biochem. Biophys. Res. Commun.
158: 105-109 (1989). Por lo tanto, los nuevos
compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis y, en particular,
reestenosis.
La actividad anómala de la proteína quinasa C
también se ha asociado a trastornos dermatológicos tales como
psoriasis. Horn, F. y col. J. Invest. Dermatol. 88:
220-222 (1987); Raynaud, F. y
Evain-Brion, D. Br. J. Dermatol. 124:
542-546 (1991). La psoriasis se caracteriza por una
proliferación anómala de queratinocitos. Se ha demostrado que
inhibidores conocidos de la proteína quinasa C inhiben la
proliferación de queratinocitos de una manera comparable a su
potencia como inhibidores de la PKC. Hegemann, L. y col. Arch.
Dermatol. Res. 283: 456-460 (1991); Bollag, W.B. y
col. J. Invest. Dermatol. 100: 240-246 (1993). Por
consiguiente, los nuevos compuestos como inhibidores de la PKC son
útiles en el tratamiento de la psoriasis.
La capacidad de los compuestos de la presente
invención de inhibir selectivamente las isozimas
beta-1 y beta-2 de la proteína
quinasa C se determinó en el ensayo de la Enzima PKC.
Enzimas PKC = alfa, beta I, beta II, gamma,
delta, épsilon, eta y zeta.
Los componentes de ensayo en un volumen total de
250 ml son los siguientes:
Vesículas constituidas por 120 \mug/ml de
fosfatidilserina (Avanti Polar Lipids) y suficiente diacilglicerol
(Avanti Polar Lipids) para activar la enzima hasta la máxima
actividad en tampón HEPES 20 mM (Sigma, St. Louis, Missouri), pH
7,5, cloruro cálcico 940 \muM (Sigma, St. Louis, Missouri) para
ensayar únicamente la enzima alfa, beta I, beta II y gamma, EGTA 1
mM para todas las enzimas, cloruro de magnesio 10 mM (Sigma, St.
Louis, Missouri) y (gamma-32P) ATP 30 \muM
(DuPont). Para todas las enzimas se usa como sustrato histona de
tipo HL (Worthington) o proteína básica de mielina. El ensayo se
inicia mediante la adición de enzima proteína quinasa C incubada a
30ºC durante 10 minutos y se detiene por la adición de 0,5 ml de
ácido tricloroacético frío (Amresco) seguido de 100 \mul de
albúmina de suero bovino a 1 mg/ml (Sigma, St. Louis, Missouri). El
precipitado se recoge por filtración al vacío sobre filtros de fibra
de vidrio empleando un sistema de filtración TOMTEC^{TM} y se
cuantifica por recuento en un contador de centelleo beta.
Usando la metodología descrita, se evaluaron
compuestos representativos y se descubrió que tenían un valor de
CI_{50} con respecto a la isozima beta-1 y
beta-2 inferior a 10 \mum. Sorprendentemente, los
compuestos presentan selectividad de isozima, es decir, los
compuestos preferiblemente inhiben la isozima beta-1
y beta-2 de la proteína quinasa C con respecto a
las isozimas alfa, gamma, delta, épsilon, zeta y eta de la proteína
quinasa C. En general, los compuestos muestran un diferencial mínimo
de diez veces en la dosificación necesaria para inhibir la isozima
beta-1 o beta-2 de la PKC y la
dosificación necesaria para una inhibición igual de la isozima alfa
de la proteína quinasa C como se mide en este ensayo. Por lo tanto,
como inhibidores selectivos de la isozima beta-1 y
beta-2 de la PKC, los compuestos son útiles en el
tratamiento de afecciones en cuya patología han demostrado tener un
papel las isozimas beta de la PKC, en particular, diabetes mellitus
y sus complicaciones.
Los siguientes ejemplos y preparaciones se
proporcionan únicamente para ilustrar adicionalmente la invención.
No debe considerarse que el alcance de la invención está limitado
únicamente a los siguientes ejemplos. En los siguientes ejemplos y
preparaciones, punto de fusión, espectros de resonancia magnética
nuclear, espectros de masas, cromatografía líquida de alta presión
sobre gel de sílice, N,N-dimetilformamida, paladio sobre
carbón, hidruro de diisobutilaluminio, acetonitrilo y
tetrahidrofurano se abrevian P.F., RMN, EM, HPLC, DMF, Pd/C, DIBAL,
ACN y THF, respectivamente. Las expresiones "RMN" y "EM"
indican que el espectro era coherente con la estructura deseada. El
término "ND" indica que los datos no están disponibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción anterior se realiza de manera
análoga a M. Adachi y col., Chem. Pharm. Bull., 33(5),
1826-35 (1985); y K. Sasakura y col., Synth.
Commun., 18(3), 265-273 (1988).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
A una solución de
4-(1-indolil)-piperidina (300 mg,
1,5 nmol) se le añadieron etanol seco (3 ml) y carbonato potásico
anhidro (410 mg, 3 mmol). Después de 20 minutos, se añadió
bromoacetato de etilo (0,17 ml, 1,5 mmol). Después de 12 horas, la
reacción se interrumpió con agua, se extrajo con acetato de etilo (3
veces), se lavó con agua, se secó y se concentró, dando un residuo.
El residuo se eluyó a través de una columna de gel de sílice con
tolueno/acetona (80:20). La evaporación del disolvente de elución
dio el compuesto del título (300 mg) en forma de un aceite de color
parduzco (70% del valor teórico).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
A una solución de
1-piperidin-4-il-1H-indol
(0,6 g, 3 mmol) en 5 ml de etanol seco se le añadió carbonato
potásico anhidro (680 mg, 4,9 mmol). Después de agitar durante 15
minutos a temperatura ambiente, se añadió p-toluenosulfonato
de etilo (0,48 ml, 4,5 mmol). La reacción se calentó a reflujo
durante 24 horas con agitación, se interrumpió con agua, se extrajo
con cloruro de metileno (2 veces), se secó y se evaporó, dando un
residuo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con
tolueno/acetona (50:50), produciendo 360 mg de un material de color
paja (53% del valor teórico).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
A una solución de
4-(1-indolil)-piperidina (0,6 g, 3
mmol) en etanol seco (4 ml) se le añadió carbonato potásico anhidro
(680 mg, 4,9 mmol). Después de 15 minutos, se añadió
bromometilciclopropano (0,29 ml, 4,5 mmol) y la agitación se
continuó durante una noche. Se añadió más cantidad de carbonato
potásico (0,22 g) y bromometilciclopropano (0,14 ml). Después de 3
horas, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con
acetato de etilo (3 veces). Las fases orgánicas reunidas se lavaron
con agua, se secaron, se evaporaron y se purificaron por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de
metileno/etanol (98:2). La evaporación del disolvente de elución
dio el compuesto del título, 480 mg (rendimiento del 63%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
A una solución de
1-(piperidin-4-il)-indol
(100 mg, 0,5 mmol) en etanol absoluto (2 ml) se le añadieron
carbonato potásico anhidro (70 mg, 0,5 mmol) y
1-bromo-3-cloropropano
(150 mg, 1 mmol). Después de agitar durante una noche, se añadió
más cantidad de
1-bromo-3-cloropropano
(150 mg) y la agitación se continuó durante 2 horas. La mezcla se
evaporó; y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se agitó
con agua. La solución orgánica se secó sobre carbonato potásico
anhidro y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice con cloruro de metileno/etanol (95:5), dando el compuesto
del título (90 mg, rendimiento del 65%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
Una mezcla de
1-N-[1-N-(3-cloro-propil)-piperidin-4-il]-indol
(900 mg, 3,25 mmol), carbonato potásico anhidro (440 mg, 3,25 mmol)
y clorhidrato de dimetilamonio (260 mg, 3,25 mmol) en etanol
absoluto (10 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas, se evaporó y
se suspendió en agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno,
se secó sobre carbonato potásico anhidro y se evaporó, produciendo 1
g del compuesto deseado (100% del valor teórico).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
síntesis descrita en la bibliografía: a) M. Adachi y col., Chem,
Pharm. Bull., 33(5), 1826-35 (1985); b) K.
Sasakura y col., Synth. Commun., 18(3),
265-273 (1988).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
A una solución a 0ºC en cloruro de metileno (20
ml) de terc-butoxicarbonato (5,44 mmol) que contenía
trietilamina (0,76 ml, 5,44 mmol) se le añadió
4-(1-indolil)-piperidina (1,09 g,
5,44 mmol). La reacción se llevó a la temperatura ambiente. Después
de 4 horas, la reacción se interrumpió con NaHCO_{3} sat. y agua
(2 veces), se secó, se filtró y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con cloruro de
metileno, dando el compuesto del título 1,25 g (rendimiento del 76%)
en forma de un aceite que cristalizó después de un periodo de
reposo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9
Una solución de ácido acético glacial (15 ml)
que contenía Pd(OH)_{2}/C y
1-bencil-4-(1-indolil)-piperidina
se puso en una atmósfera de H_{2}. La temperatura de la reacción
se aumentó hasta 80ºC. Después de 1 hora, la reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se hizo básico (pH
8-9) con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con
cloruro de metileno. El extracto se lavó con agua, se secó y se
concentró. Este material fue suficientemente puro para usarse en
reacciones adicionales, dando 1,09 g (rendimiento del 80%) del
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10
A una solución a -78ºC en THF (12 ml) de
diisopropilamida de litio (generada in situ a partir de
diisopropilamina (3,8 ml) y n-butil litio al 15% en hexano
(17 ml) a 0ºC) se le añadió gota a gota una solución en THF de
éster etílico del ácido
6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-8-carboxílico.
Después de 30 minutos, la temperatura se llevó a 0ºC. Después de 1
hora, se añadió cloroformiato de etilo (2,6 ml) durante una hora. Se
dejó que la reacción volviera a la temperatura ambiente durante una
noche. La reacción se interrumpió con NH_{4}Cl saturado y se
extrajo con t-butil metil éter (3 veces). El extracto se lavó
con agua, se secó, se filtró y se concentró, dando un residuo. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con
acetato de etilo al 15%/hexano, dando el compuesto del título 1,29
g (rendimiento del 33%) en forma de cristales de color blanquecino
(P.F. 69ºC).
\newpage
Preparación
11
A una solución enfriada con hielo de éster
etílico del ácido
4-indol-1-il-piperidin-1-carboxílico
(50 g, 0,18 mol) en THF seco (400 ml) se le añadió en pequeñas
porciones LAH (7 g, 0,18 mol). Después de 2 horas, la mezcla se
inactivó mediante la adición sucesiva de agua (7 ml), 15% de
hidróxido sódico (7 ml) y agua (21 ml). La mezcla de reacción se
filtró. El filtrado se secó y se evaporó. El residuo cristalizó
después de un periodo de reposo y se recristalizó en una pequeña
cantidad de di-i-propil éter, dando el compuesto del título
(25 g, 63% del valor teórico). P.F.: 58ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
12
A una solución de
1-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-indol
(100 g, 0,344 mol) en cloruro de metileno (1 l) se le añadió gota a
gota cloroformiato de etilo (99,2 ml) con agitación. La mezcla se
calentó a reflujo durante 48 horas, se enfrió a temperatura
ambiente y se concentró. El residuo se cristalizó en
i-propanol, dando el compuesto del título en forma de
cristales incoloros (50 g, rendimiento del 53%). P.F.: 127ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
13
A una solución de
1-N-(piperidin-4-il)-indol
(0,6 g, 3 mmol) en etanol seco (4 ml) se le añadió carbonato
potásico anhidro (680 mg, 4,9 mmol). Después de agitar durante 15
minutos a temperatura ambiente, se añadió bromometilciclopropano
(0,29 ml,4,5 mmol). La agitación se continuó durante una noche. Se
añadió una cantidad adicional de carbonato (0,22 g) y
bromometilciclopropano (0,14 ml). Después de 3 horas, la mezcla de
reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3
veces). La fase orgánica reunida se lavó con agua, se secó, se
evaporó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con cloruro de metileno/etanol (98:2). La
evaporación del disolvente de elución dio el compuesto del título en
forma de un aceite (480 mg, rendimiento del 63%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
14
A una solución de
1-(piperidin-4-il)-indol
(0,5 g, 2,5 mmol) en DMF seca (3 m) se le añadió carbonato potásico
anhidro (360 mg, 2,6 mmol). Después de agitar durante 15 minutos a
temperatura ambiente, se añadió bromuro de i-propilo (0,84
ml, 9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2
días con agitación, se inactivó con agua, se extrajo con acetato de
etilo (2 veces), se secó y se evaporó. El residuo restante se
cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de
tolueno/acetona (de 90:10 a 70:30). La evaporación del disolvente
de elución dio el compuesto del título en forma de un aceite (220
mg, rendimiento del 36%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
15
A una solución de
1-N-(1-N-(trifluoroaceto)piperidin-4-il)-indol
(400 mg, 1,35 mmol) en THE seco (3 ml) se le añadió gota a gota una
solución 10 N de complejo de borano y sulfuro de metilo (0,15 ml).
La mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas, se enfrió, se inactivó
con hidróxido sódico acuoso 2 N y se llevó a pH 10. La mezcla se
diluyó con agua y se extrajo con t-butil metil éter (2
veces). Las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con agua (2
veces), se secaron y se evaporaron. El residuo solidificó después de
un periodo de reposo y se recristalizó en hexano, dando el
compuesto del título en forma de cristales incoloros (190 mg,
rendimiento del 50%). P.F.: 79-81ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
16
A una solución enfriada con hielo de
1-N-(piperidin-4-il)-indol
(1,0 g, 5 mmol) en piridina seca (5 ml) se le añadió cuidadosamente
anhídrido del ácido trifluoroacético (0,71 ml, 5 mmol). Después de
agitar durante 48 horas a temperatura ambiente, todos los volátiles
se evaporaron. El residuo se disolvió de nuevo y se evaporó con
tolueno (2 veces). El residuo se recogió en agua y se extrajo dos
veces con t-butil metil éter. La fase orgánica reunida se
lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se trituró con éter.
El precipitado cristalino formado se separó y se desechó. Después
de la evaporación del filtrado, el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 98:2 de
tolueno/acetona, dando 410 mg de cristales de color blanco (28% del
valor teórico). P.F.: 130-132ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
17
A una solución de
1-N-[(1-N-2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro)butiramido-piperidin-4-il]-indol
(750 mg, 1,89 mmol) en 5 ml de THF absoluto se le añadió gota a
gota una solución 10 N de complejo de borano y sulfuro de metilo
(0,19 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas. Después de un
periodo de refrigeración, la mezcla se descompuso con hidróxido
sódico acuoso 2 N y se llevó a pH 10, se diluyó con agua y se
extrajo dos veces con t-butil metil éter. Las soluciones
orgánicas reunidas se lavaron dos veces con agua, se secaron y se
evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con
tolueno como eluyente. El eluyente se evaporó, dando 430 mg de un
aceite de color amarillento (60% del valor teórico).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
18
A una solución enfriada con hielo de
1-N-(piperidin-4-il)-indol
(1,0 g, 5 mmol) en piridina seca (3 ml) se le añadió cuidadosamente
cloruro del ácido heptafluorobutírico (0,75 ml, 5 mmol). Después de
agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla se
inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). La
fase orgánica reunida se lavó con agua, se secó y se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con 97:3 de tolueno/acetona, dando 1,34 g de un
aceite de color parduzco (68% del valor teórico).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
19
Este material se preparó por el procedimiento
conocido. Tetrahedron Letters 1993, 34(48), 7677. A una
solución enfriada con hielo de
1-piperidin-4-il-1H-indol
(0,6 g, 3 mmol),
N,N-bis-t-butoxicarboniltiourea
(0,83 g, 3 mmol) y trietilamina (1,38 g, 9,9 mmol) en DMF seca (5
ml) se le añadió cuidadosamente cloruro de cobre (II) dihidrato
(exotérmico) (0,56 g, 3,3 mmol). Después de agitar durante 30
minutos a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de
etilo y se filtró sobre Hyflo. El filtrado se lavó dos veces, cada
una de ellas con salmuera y agua, se secó y se evaporó. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con 95:5 de tolueno/acetona. 0,61 g de cristales de color
amarillo (46% del valor teórico). P.F.:
115-118ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
20
A una suspensión agitada y enfriada con hielo de
hidruro de litio y aluminio (LAH) (85 mg, 2,24 mmol) en THF
absoluto (7 ml) se le añadió éster etílico del ácido
4-(indol-1-il)metilenpiperidin-1-carboxílico
(0,64 g, 2,23 mmol) en 4 ml de THF absoluto y después se agitó a
temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadió más cantidad de
LAH (85 mg, 2,24 mmol) y la agitación se continuó durante 1 hora. La
mezcla se enfrió a 0ºC y se inactivó mediante la adición sucesiva
de agua (0,17 ml), hidróxido sódico acuoso al 15% (0,17 ml) y agua
(0,51 ml), se agitó durante 30 minutos, se filtró y se evaporó a
sequedad. El residuo se recogió en agua (40 ml) y se extrajo (2
veces) con t-butil metil éter (30 ml). Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua (2 veces), se secaron y se evaporaron.
El residuo oleoso restante fue suficientemente puro para usarse en
una reacción adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
21
A una solución agitada de indol (0,53 g, 4,5
mmol) en DMF seca (15 ml) se le añadió t-butóxido potásico
(580 mg, 5,2 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante
30 minutos, se añadió éster etílico del ácido
4-(metanosulfoniloximetileno)-piperidin-1-carboxílico
(1,2 g. 4,5 mmol). Después de 8 horas, la mezcla de reacción se
inactivó con agua y se extrajo con t-butil metil éter (2 x 50
ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 veces), se
secaron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna
sobre gel de sílice eluyendo con 96:4 de tolueno/acetona. La
evaporación del disolvente de elución dio 0,92 g (71% del valor
teórico) de un aceite de color ligeramente azulado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
22
Una solución enfriada con hielo de indol (9 g,
78 mmol) en THF seco (80 ml) se trató con hidruro sódico sin aceite
(2,25 g, 94 mmol). Después de 1 hora, se añadió gota a gota una
solución de 2-bromobutirolactona (14,6 ml, 78 mmol)
en THF seco (20 ml). Después de agitar durante una noche a
temperatura ambiente, la mezcla se vertió en hielo picado, se
extrajo con acetato de etilo (3 veces), se secó y se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice con un gradiente de hexano/acetato de etilo (de 9:1 a 7:3).
La evaporación del disolvente de elución dio 8 g de un aceite de
color amarillento (52% del valor teórico).
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Preparación
23
A una suspensión enfriada con hielo de LAH (0,84
g, 0,022 mol) en THF seco (60 ml) se le añadió
2-(indol-1-il)butirolactona
(4 g,0,02 mol). Después de 1 hora, la mezcla se inactivó
sucesivamente con agua (0,84 ml), hidróxido sódico acuoso al 15%
(0,84 ml) y agua (2,5 ml). La reacción se filtró y el filtrado se
secó y se evaporó. El material obtenido, 2,5 g de un aceite
incoloro (61% del valor teórico), se usó directamente en la
siguiente reacción.
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Preparación
24
Una solución enfriada con hielo de
2-(indol-1-il)-butano-1,4-diol
(2 g, 10 mmol) que contenía trietilamina (3,6 ml, 26 mmol) en
cloruro de metileno seco (30 ml) se trató con cloruro de
metanosulfonilo (1,86 ml, 12 mmol). Después de agitar durante una
noche, la mezcla se vertió en hielo picado, se extrajo con cloruro
de metileno (3 veces), se secó y se evaporó. El material en bruto,
2,5 g (71% del valor teórico), se usó en la siguiente reacción.
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Preparación
25
Una solución en acetona (20 ml) que contenía
1,4-(bis)metanosulfoniloxi-2-(indol-1-il)-butano
(0,5 g, 1,4 mmol) y yoduro sódico (1,86 g, 12,5 mmol) se calentó a
reflujo durante 4 horas, se enfrió y se filtró. El filtrado se
evaporó. El residuo, 400 mg (70% del valor teórico), se usó
directamente en la siguiente reacción.
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Preparación
26
A una solución de
1,4-diyodo-(2-indol-1-il)-butano
(400 mg, 0,94 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron sucesivamente
bencil amina (0,12 ml, 1,07 mmol) y trietil amina (0,15 ml, 2,9
mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y se evaporó.
El residuo se disolvió en t-butil metil éter. La solución
orgánica se lavó con agua (2 veces), se secó y se evaporó. El
residuo oleoso se purificó por HPLC sobre gel de sílice usando
cloruro de metileno/etanol (98:2). La evaporación del disolvente de
elución dio 110 mg de un aceite pálido (42% del valor teórico).
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Preparación
27
Una solución de
2-[2-(1-(benzhidril)-azetidin-3-il)-2-amino)-fenil]-etanol
(3,1 g, 0,01 mol) en cloruro de metileno seco (100 ml) se enfrió a
-5ºC y se trató con dicromato de piridinio (PDC) (9,3 g) en pequeñas
porciones. La mezcla se llevó lentamente a la temperatura ambiente
y se añadió más cantidad de PDC (9,3 g). Después de 1 hora, la
mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice seco y se
aclaró con éter dietílico de cloruro de metileno después de la
evaporación del eluyente. (0,85 g) un aceite de color amarillo, que
se usó sin purificación adicional. (25% del valor teórico). EM
\newpage
Preparación
28
Una mezcla de
1-benzhidrilazetidin-3-il
éster del ácido metanosulfónico (14 g, 44,2 mmol),
2-(etan-2-ol)-analina
(14 g, 44,2 mmol) y carbonato potásico anhidro (2,8 g, 50 mmol) en
tolueno seco (150 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. El
tolueno se evaporó y el residuo se repartió entre agua y cloruro de
metileno. La fase orgánica se secó, se evaporó y el aceite restante
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con un gradiente de hexano/acetona (de 90:10 a 85:15). La
evaporación del disolvente de elución dio 6 g de un aceite incoloro
(44% del valor teórico). EM
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Preparación
29
Una solución de
1-benzhidril-azetidin-3-ol
(50 g, 0,208 mol) en piridina seca (500 ml) se enfrió a 5ºC. Se
añadió cloruro de metano sulfonilo (16,2 ml, 0,208 mol) durante 30
minutos. La mezcla se llevó lentamente (12 horas) a la temperatura
ambiente y la agitación se continuó durante 2 horas más. El
disolvente se retiró al vacío de 40 a 50ºC. El residuo se disolvió
de nuevo en cloruro de metileno, se lavó con agua (2 veces) y se
secó. El material en bruto se trituró con una solución de
t-butil metil éter/éter de petróleo (15:85), produciendo el
producto purificado en forma de cristales (53 g, rendimiento del
80%). P.F.: 85-87ºC. EM
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Preparación
30
Se disolvió
metil-2-desoxi-D-ribosa (8 g,
54 mmol) en piridina (60 ml). A esta solución se le añadió cloruro
de tosilo (10,86 g, 57 mmol) durante 1 hora a 0ºC. Después de 14
horas a temperatura ambiente, la solución se concentró, se inactivó
con agua enfriada con hielo (250 ml) y se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con NaHCO_{3} saturado y agua, se
secó, se filtró y se concentró. El residuo (13,6 g, rendimiento del
83,5%) se usó directamente. RMN
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Preparación
31
A una solución de
metil-2-desoxi-5-O-tosil-D-ribosa
(13,6 g, 45 mmol) en DMF (250 ml) se le añadió azida sódica (4,4 g,
67 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió
a temperatura ambiente, se inactivó con agua enfriada con hielo
(1,5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
agua, se secó y se concentró, dando un aceite (6,2 g, rendimiento
del 86%). RMN
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Preparación
32
Se añadió anhídrido acético (25 ml) a una
solución de
metil-5-azido-2,5-didesoxi-D-ribosa
(6,2 g, 38 mmol) en piridina (100 ml). Después de 4 horas a
temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El residuo
(6 g) se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con
hexano-acetato de etilo (8:2). La evaporación del
disolvente de elución dio el producto en forma de un aceite (4,9 g,
rendimiento del 60%). RMN
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Preparación
33
A una solución enfriada a 25ºC de
metil-3-O-acetil-5-azido-2,5-didesoxi-D-ribosa
(2,5 g, 11,6 mmol) en anhídrido acético (30 ml) se le añadió
anhídrido acético que contenía una cantidad residual de ácido
sulfúrico (26 ml, 50:1). Después de 45 minutos, la mezcla se diluyó
con cloruro de metileno (300 ml), se inactivó con NaHCO_{3}
saturado, se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con
hexano-acetato de etilo (8:2).
\newpage
Preparación
34
A una solución en tolueno (4 ml) de éster
dietílico del ácido
8,8'-bis(acetoximetileno)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-8,8'-dicarboxílico
(1,2 g, 3,8 mmol) se le añadió una solución en hexano de hidruro de
diisobutilaluminio 1 M. Después de 1 hora, se añadió anhídrido
acético (15 ml). Después de 15 horas más, se añadió
4-dimetilaminopiridina (100 mg) y la temperatura de
reacción se llevó a 65ºC durante 3 horas. La reacción se filtró,
lavando con t-butil metil éter. El filtrado se lavó con
agua, HCl acuoso diluido, NaHCO_{3} saturado y agua. La
evaporación de los disolventes dio un residuo que se purificó por
cromatografía eluyendo con hexano al 60%/acetona, dando el
compuesto del título con un rendimiento del 42%.
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Ejemplo de Referencia
1
A una solución a 0ºC en cloruro de metileno (2,5
ml) de
8,8'-bis(acetoximetileno)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol
(220 mg, 0,7 mmol) se le añadió cloruro de oxalilo (0,067 ml, 0,84
mmol). La temperatura de reacción se aumentó hasta la temperatura
ambiente durante 15 minutos y se concentró al vacío. A una solución
a 0ºC en tolueno (5 ml) del concentrado que contenía clorhidrato de
((1-metil)indol-3-il)acetimidato
de isopropilo se le añadió gota a gota trietilamina (0,4 ml, 0,028
mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 1
hora, la reacción se vertió en HCl acuoso al 1% (50 ml), se extrajo
con tolueno, se secó y se filtró. El filtrado se trató con ácido
p-toluenosulfónico hidrato (260 mg, 14 mmol). Después de 1
hora, el filtrado se lavó con agua y NaHCO_{3} saturado, se secó,
se filtró y se concentró, dando un residuo. El residuo se
recristalizó en t-butil éter/hexano, dando el compuesto del
título, 150 mg (rendimiento del 40%), en forma de cristales de
color rojo (P.F. 245ºC).
Como alternativa, el compuesto se prepara de
manera análoga a los métodos descritos en el documento EPA 0 384
349, Tetrahedron Lett., 31(16) 2353-2356
(1990) y Tetrahedron Lett., 31(36) 5201-5204
(1990).
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Ejemplo de Referencia
2
A una solución en etanol (3 ml) de etóxido
sódico (0,4 mmol) se le añadió
3-[8,8'-bis(acetoximetileno)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-4-(1-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona
(80 mg, 0,15 mmol). Después de 2 horas, la reacción se acidificó
con ácido acético a pH 4, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo
con cloruro de metileno. La evaporación de la fase orgánica dio el
compuesto del título, 60 mg (rendimiento del 89%), en forma de
cristales de color rojo (P.F. 242-244ºC).
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Ejemplo
1
El compuesto del título se preparó de manera
análoga al Ejemplo de Referencia 6. Anómero \alpha: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): 1,9 (3H, s, NAc), 2,2 (2H, m, H-2ab),
3,8 (2H, m, CH_{2}), 3,85 (3H, s, NCH_{3}), 4,2 (2H, m,
CH_{2}), 5,05 (1H, d, H-1),
6,7-7,8 (10H, H de indol), 8,4 (1H, s, NH).
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Ejemplo de Referencia
3
A una solución a 0ºC en cloruro de metileno (2,5
ml) de
1-bencil-4-(1-indolil)piperidina
(290 mg, 1 mmol) se le añadió cloruro de oxalilo (0,10 ml). La
reacción se llevó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos,
los volátiles se retiraron al vacío por debajo de 30ºC. El residuo
se disolvió en cloruro de metileno (25 ml) y se añadió gota a gota
a una solución en cloruro de metileno (20 ml) de clorhidrato de
((1-metil)indol-3-il)acetimidato
de isopropilo (270 mg, 1 mmol) que contenía trietilamina (4 mmol) y
tamices moleculares de 4 \ring{A} (2,8 g). Después de 18 horas,
se añadió ácido p-toluenosulfónico (950 mg, 5 mmol). Después
de 2 horas, la reacción se filtró. El filtrado se lavó con
NaHCO_{3} saturado y agua (2 veces), se secó, se filtró y se
concentró. El concentrado se purificó por cromatografía
ultrarrápida eluyendo con acetona al 10%/tolueno, dando el compuesto
del título 50 mg (rendimiento del 10%) en forma de cristales de
color rojo. EM. 1H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta
2,02-2,26 (6H, m), 3,06 (2H, m), 3,64 (2H, s), 3,84
(3H, 2), 4,24 (1H, m), 6,68 (1H, m), 6,81 (2H, m), 7,11 (3H, m),
7,28 (7H, m), 7,69 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,50 (1H, s a). EM 515
[M^{+}+H], calculado. 514 PF.
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Ejemplo de Referencia
4
A una solución agitada a 0ºC de éster
t-butílico del ácido
[t-butoxicarbonilimino-(4-indol-1-il-piperidin-1-il)-metil]-carbámico
(0,85 g, 1,92 mmol) en cloruro de metileno seco (5 ml) se le añadió
cloruro de oxalilo (0,18 ml, 2,11 mmol). Después de 30 minutos a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró por debajo
de 30ºC, se disolvió en cloruro de metileno seco (10 ml) y se trató
con clorhidrato de
((1-metil)indol-3-il)acetimidato
de isopropilo (0,54 g, 2,02 mmol). Se añadió trietilamina (0,54 g,
2,02 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
3 horas. A la reacción se le añadió ácido p-toluenosulfónico
monohidrato (1,8 g, 9,6 mmol). Después de 30 minutos, la reacción
se interrumpió con Na_{2}CO_{3} saturado (40 ml). La fase
orgánica se separó, se lavó con Na_{2}CO_{3} (ac. sat.),
salmuera y agua, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
tolueno/acetona (9:1). La evaporación del disolvente de elución dio
un residuo. El residuo se recristalizó en éter diisopropílico (150
mg) y el tratamiento de las aguas madre produjo una segunda
extracción (60 mg). Rendimiento global: 210 mg de cristales de color
naranja brillante (16% del valor teórico). P.F.:
238-245ºC. 1H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta
1,49 (18H, s), 2,02 (2H, m), 2,02 (4H, m), 3,09 (2H, m), 3,86 (3H,
s), 5,29 (3H, m), 6,66 (2H, m), 6,91 (1H, m),
7,16-7,36 (5H, m), 7,48 (1H, s), 7,75 (1H, s), 10,18
(1H, s a). EM 667 [M^{+}+H], calculado. 666 PF.
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Ejemplo de Referencia
5
A una solución a 0ºC en éter (6 ml) de
1-t-butoxicarbonil-4-(l-indolil)-piperidina
(690 mg, 2,3 mmol) se le añadió cloruro de oxalilo (0,22 ml, 2,5
mmol). Después de 15 minutos, el precipitado se filtró en una
atmósfera de argón, se lavó con éter y se disolvió en cloruro de
metileno (5 ml). Esta solución se añadió gota a gota a una solución
a 0ºC en cloruro de metileno (3 ml) de clorhidrato de
((1-metil)indol-3-il)acetimidato
de isopropilo (610 mg, 2,3 mmol) que contenía trietilamina (9,3
mmol) y tamices moleculares de 4 \ring{A} (2,8 g). La reacción se
llevó a la temperatura ambiente. Después de 4 horas, la reacción se
interrumpió con agua y se lavó con HCl 0,5 N. La fase orgánica se
separó y se concentró. El residuo se disolvió en piridina (5 ml),
se enfrió a 0ºC y se añadieron tamices moleculares de 4 \ring{A}
(7 g) seguido de anhídrido triflouroacético. La reacción se llevó a
la temperatura ambiente después 2,5 horas y posteriormente se
filtró. El filtrado se lavó con NaHCO_{3} saturado y agua (2
veces), se secó, se filtró y se concentró. El residuo se concentró
en tolueno (3 veces) y se purificó por cromatografía ultrarrápida
eluyendo con acetona al 10%/tolueno, dando el compuesto del título,
366 mg (rendimiento del 30%) de cristales de color rojo. 1H RMN
(CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 1,48 (9H, s), 1,74 (2H, m), 2,02
(2H, m), 2,87 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,29 (3H, m), 6,69 (2H, d),
6,88 (1H, t), 7,07-7,36 (5H, m), 7,51 (1H, s), 7,68
(1H, s), 7,75 (1H, s a).
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Ejemplo
2
A una solución a 0ºC de anhídrido del ácido
trifluorometanosulfónico (188 mg, 0,67 mmol) en cloruro de metileno
seco (15 ml) se le añadió una solución de
3-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
(100 mg, 0,25 mmol) en THF (10 ml). Después de 2 horas, se añadió
ciclopropilamina (200 \mul, 5 mmol) y la agitación se continuó
durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua. La
fase orgánica se separó, se lavó con agua (3 veces), se secó y se
evaporó. El aceite de color rojo residual se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de cloruro de metileno/etanol (98:2-95:5).
La evaporación del disolvente de elución dio el compuesto del título
(70 mg, rendimiento del 64%).
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Ejemplo
3
Se suspendió
3-[1-(-acetoxietil)-3-indolil]-4-(1-metil-3-indolil-2,5-furandiona
(J. Med. Chem. 1992, Vol. 25, 994,1 g, 2,3 mmol) en etanol (100
ml). Se añadió metóxido sódico (5 ml, 5 molar en etanol). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se acidificó con
ácido acético y se concentró. El residuo se inactivó con agua y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se
concentró, dando un residuo de
3-[1-(hidroxietil)-3-indolil]-4-(1-metil-3-indolil)-2,5-furandiona
(0,85 g). El residuo se disolvió en cloruro de metileno (100 ml).
Se añadieron tamices moleculares (4 g, 4 \ring{A}), carbonato de
plata (2 g) y perclorato de plata (0,2 g). A esta mezcla se le
añadió gota a gota cloruro de
3,5-di-O-toluoil-2-desoxi-\alpha-D-ribopiranosilo
(1 g, 2,5 mmol) (descrito en Chem. Ber. 1960, 2777) disuelto en
cloruro de metileno (80 ml). Después, la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas, se filtró y se concentró. A
esta mezcla se le añadió una solución de metanolato sódico (1 N, 20
ml). Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se acidificó (pH
4) con ácido acético y se concentró de nuevo. El residuo se disolvió
en acetato de etilo, se lavó (2 veces) con agua, se secó y se
concentró. El producto (1,4 g) obtenido se purificó por
cromatografía en columna (eluyente: 9:1 de tolueno/acetona). La
evaporación del eluyente dio un residuo (620 mg) que se disolvió en
DMF (6 ml) y amoniaco acuoso (al 33%, 6 ml) y se calentó en un
autoclave (150ºC) durante 30 minutos. Después de la refrigeración,
la mezcla se concentró. El residuo se lavó con agua y se secó, dando
el compuesto del título (510 mg, rendimiento del 44%).
- ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
- 1,9 y 2,3 (2H, m, H-2'ab), 3,7 (2H, m, CH_{2}), 3,85 (3H, s, NCH_{3}), 3,9 (3H, s, NCH_{3}), 4,4 (2H, m, CH_{2}), 4,6-5,0 (4H, m, H de azúcar), 6,6-7,9 (10H, m, H de indol), 10,9 (1H, s, NH).
Ejemplo
4
A una solución de 100 mg (0,25 mmol) de
3-[1-N-(3-hidroxipropil)-indol-3-il]-4-[1-N-(metil)-indol-3-il)]-1H-pirrol-2,5-diona
en 5 ml de tolueno se le añadieron 31 mg (0,25 mmol) de isocianato
de ciclohexilo y se calentó a reflujo durante 70 horas. La mezcla
se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice con 95:5 de cloruro de metileno/etanol,
produciendo 60 mg de un polvo de color rojo (46% del valor
teórico).
Ejemplo 5 +
6
Se añadieron tamices moleculares (3 g, 4
\ring{A}) a una solución de
3-[1-N-(4-hidroxibutil)-3-indolil]-4-[1-N-(metil)-3-indolil]-1H-pirrol-2,5-diona
(1,3 g, 3 mmol) y acetato de
3-O-acetil-5-azido-2,5-didesoxi-D-ribosilo
(0,8 g, 3,3 mmol) en cloruro de metileno seco (40 ml). Después de 1
hora, la mezcla se enfrió a -25ºC y se añadió
TMS-OTf (0,05 ml). Después de 1 hora, la mezcla se
calentó a temperatura ambiente, se inactivó con trietilamina, se
filtró, se lavó con agua, se secó y se concentró. El producto en
bruto (1,8 g) se disolvió en dioxano (50 ml) y se añadió hidróxido
potásico (5 g en 50 ml de agua). Después de 18 horas, la mezcla de
reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se
concentró. El producto en bruto (1,2 g) obtenido se disolvió en DMF
(6 ml) y amoniaco acuoso (al 33%, 25 ml) y se calentó en un
autoclave durante 2 horas (140ºC). Después de un periodo de
refrigeración, la mezcla se concentró, se disolvió en acetato de
etilo, se lavó con agua, se secó y se concentró. Los anómeros se
purificaron y se separaron sobre gel de sílice (eluyente:
tolueno/etanol (8:2), dando 310 mg del anómero \alpha y 300 mg del
anómero \beta).
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) del anómero \alpha:
- 1,6 (2H, m, CH_{3}), 1,9 (2H, m, CH_{2}), 2,1 (2H, m, H-2'ab), 3,7 (2H, m, CH_{2}), 3,8 (3H, s, NCH_{3}) 4,2 (2H, m, CH_{2}) 5,2 (1H, d, H-1'), 6,7-7,9 10H, H de indol
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}) del anómero \beta:
- 1,6 (2H, m, CH_{2}), 1,9 (2H, m, CH_{2}), 2,1 (m, 1H-2'a), 2,2 (m, 1H, H-2'b), 3,8 (2H, m, CH_{2}) 3,9 (3H, s, NCH_{3}) 4,2 (2H, m, CH_{2}), 5,15 (1H, d, H-1'), 6,7-7,8 (10H, H de indol).
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Ejemplo
7
Se añadieron tamices moleculares (10 g, 4
\ring{A}) y carbonato de plata (5 g) a una solución de
3-(1-[4-hidroxibutil]-3-indolil)-4-(1-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona
(1,2 g, 2,8 mmol) en cloruro de metileno absoluto (100 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
gota a gota una solución de cloruro de
3,5-di-O-toluoil-\alpha-D-2-desoxirribopiranosilo
(1,32 g, 3,4 mmol) en cloruro de metileno absoluto (30 ml). Después
de 18 horas, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El
residuo (3,5 g) se disolvió en dioxano (50 ml). Se añadió hidróxido
potásico (5 g de KOH en 50 ml de agua). Después de 18 horas, la
reacción se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El
residuo (1,1 g) se disolvió en DMF (5 ml) y amoniaco acuoso (al
33%, 20 ml) y se calentó en un autoclave durante 2 horas (140ºC).
Después del tratamiento habitual, el producto se purificó por
cromatografía en columna (eluyente: 90:10 de cloruro de
metileno/etanol). Rendimiento del anómero \alpha: 320 mg (30%).
Rendimiento del anómero \beta: 410 mg
(39%).
(39%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) del anómero \beta:
1,6 (2H, m, CH_{2}), 1,9 (2H, m, CH_{2}), 2,1 (1H m,
H-2'b), 2,2 (1H, m, H-2'a), 3,8
(2H, m, CH_{3}) 3,85 (3H, s, NCH_{3}), 4,2 (2H, m, CH_{3}),
5,2 (1H, d, H-1', 6,7-7,7 (10H, H
de indol), 8,5 (1H, s, NH).
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Ejemplo
8
El compuesto se preparó de manera análoga a los
Ejemplos 5, 6 y 7.
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Ejemplo
9
El compuesto se preparó de manera análoga a los
ejemplos y ejemplos de referencia de el presente documento.
Anómero \beta
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
- 1,8 (3H, s, NAc), 2,0 (1H, m, H-2b), 2,2 (1H, m, H-2a), 3,7 (2H, m, CH_{2}),3,8 (3H, s, NMe), 4,2 (2H, m, CH_{2}), 600 (1H, d, H-1), 6,7-7,7 (10H, H de indol), 9,1 (1H, s, NH)
Ejemplo de Referencia
6
Se añadió
3-(1-[4-(1-t-butoxicarbonil)-piperidinil]-3-indolil)-4-(1-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona
(120 mg, 0,23 mmol) a una solución de etanotiol (0,27 ml) en ácido
trifluoroacético (2,7 ml) enfriada previamente a 0ºC con agitación
adecuada. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se hizo
alcalina mediante la adición cuidadosa de carbonato ácido sódico
acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con carbonato ácido (2 veces), salmuera y agua y se secó
con sulfato sódico. Después de agitar durante una noche, la
solución se filtró y se concentró y el residuo se cromatografió
sobre gel de sílice eluyendo con tolueno/acetona (50:50). La
evaporación del disolvente de elución dio 20 mg de cristales de
color naranja-rojo (rendimiento del 19%). P.F.:
>293ºC.
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Ejemplo de Referencia
7
La reacción se realizó en una atmósfera de argón
con exclusión de la humedad.
A una solución a 0ºC de éster etílico del ácido
4-(1-indolil)-1-piperidinacético
(520 mg, 1,8 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) se le añadió
cloruro de oxalilo (0,165 ml, 1,9 mmol) con agitación. Después de 15
minutos, la reacción se concentró y el residuo se suspendió en
cloruro de metileno seco (10 ml). A esta suspensión se le añadieron
clorhidrato de
(1-(metil)indol-3-il)-acetimidato
de isopropilo (480 m, 1,8 mmol) y tamices moleculares (6 g, 0,4
\ring{A}), seguido de una solución de trietilamina (1,26 ml, 9
mmol) en cloruro de metileno (2 ml). La reacción se llevó a la
temperatura ambiente durante 3 horas, se enfrió de nuevo a 0ºC y se
añadió en pequeñas porciones ácido p-toluenosulfónico (684
mg, 3,6 mmol). Después de 2 horas, la reacción se filtró y el
filtrado se lavó con NaHCO_{3} (ac. sat.) (3 veces), salmuera (2
veces) y agua (1 vez), se secó y se concentró. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de
metileno/etanol (96:4). El material obtenido se recristalizó en
éter, dando el compuesto del título (50 mg, rendimiento del 6%) en
forma de cristales de color rojo. P.F.:
247-252ºC.
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Ejemplo de Referencia
8
Se suspendió
1-N-[1-N-(ciclopropilmetileno)-piperidin-4-il]-indol
(460 mg, 1,81 mmol) en éter (8 ml) y la suspensión se filtró. El
filtrado se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente cloruro de oxalilo
(0,175 ml, 2 mmol). Después de 30 minutos, el precipitado que se
formó se recogió, se lavó con una pequeña cantidad de éter y se
suspendió de nuevo en cloruro de metileno seco (10 ml). A esta
suspensión se le añadió clorhidrato de
(1-(metil)indol-3-il)acetimidato
de isopropilo (480 mg, 1,81 mmol), seguido de la adición gota a gota
de trietilamina (1,26 ml, 9,05 mmol) en cloruro de metileno seco (3
ml). Después de 3 horas, se añadió en varias porciones ácido
p-toluenosulfónico (1,38 g, 7,25 mmol) (reacción ligeramente
exotérmica) y la agitación se continuó durante una hora más. La
reacción se interrumpió por lavado con NaHCO_{3} (ac. sat.) (2
veces) y agua (1 vez) y por extracción de nuevo de la fase acuosa
con cloruro de metileno. Las soluciones orgánicas reunidas se
secaron, se concentraron hasta alcanzar un pequeño volumen y el
compuesto del título cristalizó a partir de la solución. Los
cristales recogidos dieron el compuesto del título (200 mg, 23% del
valor teórico) en forma de un polvo de color naranja brillante (23%
del valor teórico). P.F.: >250ºC.
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Ejemplo
9
Se disolvió
1-(1-etil-piperidin-4-il)-indol
(350 mg, 1,53 mmol) en éter (6 ml), se enfrió a 0ºC y se añadió
lentamente cloruro de oxalilo (0,175 ml, 2 mmol). Después de 30
minutos, el precipitado que se formó se recogió y se suspendió en
cloruro de metileno seco (10 ml). A esta suspensión se le añadió
clorhidrato de
((1-metil)indol-3-il)acetimidato
de isopropilo (410 mg, 1,53 mmol), seguido de la adición gota a
gota de
((1-metil)indol-3-il)acetimidato
de isopropilo (1,07 ml, 7,65 mmol) en cloruro de metileno seco (3
ml). Después de 3,5 horas, se añadió en varias porciones ácido
p-toluenosulfónico (1,16 g, 6,12 mmol) (reacción ligeramente
exotérmica) y la agitación se continuó durante una hora más. El
compuesto del título se aisló como se ha descrito en el Ejemplo de
Referencia 8. La recristalización en dioxano produjo 180 mg de
cristales de color naranja brillante (rendimiento del 26%). P.F.:
>250ºC.
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Ejemplo de Referencia
10
A una solución agitada a 0ºC de
[3-(4-indol-1-il-piperidin-1-il)-propil]-dimetil-amina
(1 g, 3,25 mmol) en cloruro de metileno seco (10 ml) se le añadió
cloruro de oxalilo (0,33 ml, 4,2 mmol) y se calentó a temperatura
ambiente durante 15 minutos. La reacción se concentró por debajo de
30ºC, se disolvió en tolueno seco (10 ml) y se trató con
clorhidrato de
((1-metil)indol-3-il)acetimidato
de isopropilo (930 mg, 3,5 mmol). Después de la adición lenta de
trietilamina (3 ml, 21 mmol) a 0ºC, la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora y después se trató con anhídrido de ácido
trifluoroacético (3 ml). Después de 5 minutos, la mezcla se
inactivó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de
carbonato ácido sódico (100 ml). La fase orgánica se separó, se
lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo solidificó después
del tratamiento con i-hexano (3 x 50 ml) y se retiró por
filtración. La purificación adicional del precipitado se realizó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
i-propanol/acetato de etilo/trietilamina (47:40:13). El
material obtenido se trituró con t-butil metil éter y se
secó. Rendimiento: 100 mg de polvo de color rojo (rendimiento del
6%).
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Ejemplo de Referencia
11
La reacción se realiza en una atmósfera de gas
inerte con exclusión rigurosa de la humedad.
A una solución enfriada con hielo de
1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-indol
(38 g, 0,177 mol) en éter seco (1,2 l) se le añadió gota a gota
cloruro de oxalilo (16,7 ml, 0,195 mol) a una velocidad suficiente
para que la temperatura interna no superase 5ºC. La agitación de 0
a 5ºC se continuó durante 30 minutos. Se aisló un precipitado de
color amarillo mediante filtración por succión, se lavó con éter
(800 ml) y se suspendió en cloruro de metileno (1,5 l). La solución
se enfrió de nuevo de 0 a 5ºC y se trató con clorhidrato de
((1-metil)indol-3-il)acetimidato
de isopropilo (49,6 g, 0,186 mol) en una porción seguido de la
adición gota a gota de trietilamina (123 ml, 0,885 mol). La
reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas.
Se añadió en varias porciones ácido p-toluenosulfónico
anhidro (152,4 g) con refrigeración externa y la agitación se
continuó durante 30 minutos. La mezcla se vertió en carbonato ácido
sódico acuoso saturado (2 l) y se agitó. Se formó un precipitado de
color naranja brillante (32,2 g) que se aisló mediante filtración
por succión y se lavó sucesivamente con agua, dioxano y éter. Se
aisló una segunda extracción por evaporación de las aguas madre y
trituración con dioxano (9,4 g). Rendimiento total: 41,6 g (54% del
valor teórico). P.F.: 316-318ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
12
Una solución enfriada con hielo de
3-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
(70 g, 0,16 mol) en acetato de etilo (4 l) se saturó con cloruro de
hidrógeno gaseoso durante 3 horas. El precipitado formado se aisló
mediante filtración por succión, se suspendió en metanol (3 l) y se
agitó durante 30 minutos. La mezcla se convirtió en una suspensión
homogénea, que se concentró y se trató con éter (500 ml). El
compuesto del título cristalizó y se recogió mediante filtración por
succión. El filtro se secó al vacío durante una noche (100ºC/0,1
mm. Rendimiento del 70 g (92% del valor teórico). P.F.:
280-282ºC.
\newpage
Ejemplo de Referencia
13
Se añadió éster t-butílico del ácido
[t-butoxicarbonilimino-(4-{3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indol-1-il}-piperidin-1-il)-metil]-carbámico
(110 mg, 0,17 mmol) a una solución a 0ºC de etanotiol (0,1 ml) en
ácido trifluoroacético (1 ml). Después de 30 minutos, la mezcla de
reacción se llevó a temperatura ambiente durante 30 minutos más, se
inactivó con carbonato ácido sódico acuoso saturado y se diluyó con
cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} (2
veces), agua y salmuera y se evaporó. El sólido amorfo de color
naranja se recristalizó en dioxano caliente, dando el compuesto del
título (40 mg, rendimiento del 50%). P.F.:
>210ºC desc.
>210ºC desc.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
14
A una solución agitada a 0ºC de
1-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-piperidin-4-il]-indol
(180 mg, 0,64 mmol) en éter seco (3 ml) se le añadió cloruro de
oxalilo (0,06 ml, 0,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una cantidad
adicional de cloruro de oxalilo (0,04 ml, 0,5 mmol). Después de 30
minutos, se formó un precipitado de color amarillo que se filtró con
exclusión de la humedad y el aire y se lavó con una pequeña
cantidad de éter. El precipitado recogido se disolvió en cloruro de
metileno seco (10 ml) y se trató con clorhidrato de
((1-metil)indol-3-il)acetimidato
de isopropilo (190 mg, 0,71 mmol) seguido de la lenta adición de
trietilamina (0,44 ml, 3,2 mmol) a 0ºC. Después de 4 horas a
temperatura ambiente, se añadió ácido p-toluenosulfónico
monohidrato (0,61 g, 3,2 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla se
inactivó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico
(40 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se
evaporó. El residuo se recristalizó en dioxano caliente y produjo
100 mg de cristales de color naranja brillante. La recristalización
de las aguas madre en THF produjo una segunda extracción (60 mg).
Rendimiento: 160 mg de cristales de color naranja brillante (49% del
valor teórico) P.F.: > 250ºC.
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Ejemplo de Referencia
15
A una solución agitada a 0ºC de
1-(4,4,4,3,3,2,2-heptafluorobutil)-4-(1-indolil)-piperidina
(430 mg, 1,12 mmol) en éter seco (5 ml) se le añadió cloruro de
oxalilo (0,11 ml, 1,23 mmol). Después de 1 hora a temperatura
ambiente, se formó un precipitado de color amarillo. El precipitado
se recogió por filtración en atmósfera de Ar, se lavó con éter, se
suspendió en cloruro de metileno seco (10 ml) y se trató con
clorhidrato de
((1-metil)indol-3-il)acetimidato
de isopropilo (300 mg, 1,12 mmol). A esta suspensión se le añadió
trietilamina (0,78 ml, 5,6 mmol) en cloruro de metileno seco (3 ml)
a 0ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y
se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato (reacción
ligeramente exotérmica) (0,86 g, 4,5 mmol). Después de 30 minutos,
la reacción se interrumpió cuidadosamente con una solución acuosa
saturada de carbonato ácido sódico (30 ml). La fase orgánica se
separó, se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido
sódico, agua y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se
cristalizó en una solución etérea. Rendimiento: 260 mg de cristales
de color naranja brillante (38% del valor teórico). P.F.:
231-234ºC.
Los Ejemplos 10 a 23 se prepararon de manera
análoga a los ejemplos, ejemplos de referencia y descripción
proporcionados en el presente documento.
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\vskip1.000000\baselineskip
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\newpage
Ejemplo de Referencia
16
A una solución agitada a 0ºC de
1-(1-metil-piperidin-4-il)-indol
(420 mg, 1,84 mmol) en éter seco (5 ml) se le añadió cloruro de
oxalilo (0,17 ml, 2,02 mmol). El precipitado resultante se aisló
como se ha descrito previamente y se hizo reaccionar con
1-metilindol-3-acetamidato
de isopropilo en el mismo procedimiento que se ha descrito
previamente, produciendo el compuesto del título en forma de un
residuo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo
con tolueno/acetona (95:5). La evaporación del eluyente y la
recristalización en di-i-propil éter dieron el compuesto del
título purificado. Rendimiento: 210 mg de cristales de color
naranja brillante (25% del valor teórico). P.F.: 228ºC (desc.).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
17
Una solución que contenía éster etílico del
ácido
4-{3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-furan-3-il]-indol-1-ilmetil}-piperidin-1-carboxílico
(140 mg, 0,275 mmol) y 0,4 ml de amoniaco acuoso al 33% en DMF (1,2
ml) se calentó a 140ºC durante 2 horas en un recipiente sellado, se
enfrió y se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno
(20 ml), se lavó con agua (4 x 25 ml), se secó y se evaporó. 140 mg
de un polvo de color rojo brillante (rendimiento teórico). P.F.:
104-106ºC.
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El siguiente compuesto se preparó de una manera
análoga.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención preferiblemente
se formulan antes de la administración. Por lo tanto, otra
realización de la presente invención es una formulación farmacéutica
que comprende un compuesto de la invención y uno o más vehículos,
diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las presentes formulaciones farmacéuticas se
preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes bien
conocidos y fácilmente adquiribles. Para fabricar las composiciones
de la presente invención, el ingrediente activo normalmente se
mezclará con un vehículo, se diluirá con un vehículo o se encerrará
dentro de un vehículo que puede estar en forma de una cápsula,
sello, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como
diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que
actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo.
Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de
comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sellos, obleas, elixires,
suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma
de un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina blanda y
dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos
envasados estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y
diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol,
manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos,
tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe acuoso, metil celulosa, metil
y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite
mineral. Las formulaciones además pueden incluir agentes
lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes
de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes
aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse
para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del
ingrediente activo después de la administración al paciente. Las
composiciones preferiblemente se formulan en una forma farmacéutica
unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 1 a
aproximadamente 500 mg, más habitualmente de aproximadamente 5 a
aproximadamente 300 mg del ingrediente activo. Sin embargo, se
entenderá que la dosificación terapéutica administrada se
determinará por el médico a la luz de las circunstancias
pertinentes incluyendo la afección a tratar, la elección del
compuesto a administrar y la vía de administración elegida, y por
lo tanto no se pretende que los intervalos de dosificación
anteriores limiten el alcance de la invención de forma alguna. La
expresión "forma farmacéutica unitaria" se refiere a unidades
físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para
seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una
cantidad predeterminada de material activo calculada para producir
el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo
farmacéutico adecuado.
Además de las formulaciones anteriores, los
compuestos de la presente invención pueden administrarse
tópicamente. Son formulaciones tópicas pomadas, cremas y geles.
Las pomadas generalmente se preparan usando (1)
una base oleaginosa, es decir, una constituida por aceites fijos o
hidrocarburos, tales como vaselina blanca o aceite mineral, o (2)
una base absorbente, es decir, una constituida por una sustancia o
sustancias anhidras que pueden absorber agua, por ejemplo lanolina
anhidra. Habitualmente, después de la formación de la base, ya sea
oleaginosa o absorbente, el ingrediente activo (compuesto) se añade
en una cantidad que proporciona la concentración deseada.
Las cremas son emulsiones de aceite/agua. Están
constituidas por una fase de aceite (fase interna), que comprende
típicamente aceites fijos, hidrocarburos y similares, tales como
ceras, vaselina, aceite mineral y similares, y una fase acuosa
(fase continua), que comprende agua y cualquier sustancia soluble en
agua tal como sales añadidas. Las dos fases se estabilizan mediante
el uso de un agente emulsionante, por ejemplo, un agente
tensioactivo tal como lauril sulfato sódico; coloides hidrófilos
tales como goma arábiga, arcillas coloidales, silicato de aluminio
y magnesio (veegum) y similares. Después de la formación de la
emulsión, el ingrediente activo (compuesto) habitualmente se añade
en una cantidad para conseguir la concentración deseada.
Los geles comprenden una selección de bases
entre una base oleaginosa, agua o una base de
emulsión-suspensión. A la base se le añade un
agente gelificante que forma una matriz en la base, aumentando de
esta manera su viscosidad. Son ejemplos de agentes gelificantes
hidroxipropil celulosa, polímeros de ácido acrílico y similares.
Habitualmente, el ingrediente activo (compuestos) se añade a la
formulación a la concentración deseada en un punto previo a la
adición del agente gelificante.
La cantidad de compuesto incorporado en una
formulación tópica de la invención no es crítica; la concentración
sólo debe estar en un intervalo suficiente para permitir una
aplicación rápida de la formulación en el área de tejido afectado
en una cantidad que libere la cantidad deseada de compuesto. La
cantidad habitual de formulación tópica a aplicar a un tejido
afectado dependerá del tamaño del tejido afectado y de la
concentración de compuesto en la formulación. En general, la
formulación se aplicará al tejido afectado en una cantidad que
produzca de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 \mug de
compuesto por cm^{2} de tejido afectado. Preferiblemente, la
cantidad aplicada de compuesto variará de aproximadamente 30 a
aproximadamente 300 \mug/cm^{2}, más preferiblemente de
aproximadamente 50 a aproximadamente 200 \mug/cm^{2}, y aún más
preferiblemente de aproximadamente 60 a aproximadamente 100
\mug/cm^{2}.
Los siguientes ejemplos de formulación son sólo
ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención de
forma alguna.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los
siguientes ingredientes:
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
Se prepara un comprimido usando los siguientes
ingredientes:
Los componentes se mezclan y se comprimen para
formar comprimidos que pesan 665 mg cada uno.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3
Se prepara una formulación de aerosol que
contiene los siguientes componentes:
El compuesto activo se mezcla con etanol. La
mezcla se añade a una parte de Propulsor 22, se enfría a -30ºC y se
transfiere a un dispositivo de rellenado. Después se introduce la
cantidad necesaria en un recipiente de acero inoxidable y se diluye
con el resto del propulsor. Después se ajustan las unidades de
válvula al recipiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
4
Se preparan comprimidos que contienen 60 mg cada
uno de ingrediente activo como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezclan
minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con
los polvos resultantes y la mezcla después se pasa a través de un
tamiz U.S. de malla Nº 14. Los gránulos producidos de esta manera se
secan a 50ºC y se pasan a través de un tamiz U.S de malla Nº 18.
Después se añaden el carboximetil almidón sódico, el estearato de
magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz U.S.
de malla Nº 60, a los gránulos que, después de la mezcla, se
comprimen en una máquina de comprimidos para producir comprimidos
que pesan 150 mg cada uno.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
5
Se preparan cápsulas que contienen 80 mg de
medicamento cada una, como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y
el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz
U.S. de malla Nº 45 y se introducen en cápsulas de gelatina dura en
cantidades de 200 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
6
Pueden prepararse supositorios que contienen 225
mg de ingrediente activo cada uno como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz U.S. de malla Nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos
grasos saturados previamente fundidos usando el calor mínimo
necesario. La mezcla después se vierte en un molde de supositorios
de capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.
\newpage
Formulación
7
Se preparan suspensiones que contienen 50 mg de
medicamento cada una por dosis de 5 ml, como se indica a
continuación:
El medicamento se pasa a través de un tamiz U.S.
de malla Nº 45 y se mezcla con la carboximetil celulosa sódica y el
jarabe para formar una pasta uniforme. La solución de ácido
benzoico, saporífero y colorante se diluye con parte del agua y se
añade con agitación. Después se añade suficiente agua para producir
el volumen requerido.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
8
Una formulación intravenosa puede prepararse
como se indica a continuación:
La solución de los ingredientes anteriores se
administra por vía intravenosa a una velocidad de 1 ml por minuto a
un sujeto que necesita tratamiento.
Claims (10)
1. Un compuesto de la Fórmula:
en la
que:
- \quad
- R^{1} es
- \quad
- o un resto alquilglucosa;
- \quad
- R^{1'} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciclopropilmetilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo;
- \quad
- R^{2} y R^{2'} son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alquil C_{1}-C_{3}-tio, S(O)alquilo C_{1}-C_{3} o CF_{3};
- \quad
- R^{3} es hidrógeno o CH_{3}CO-;
- \quad
- R^{4}, R^{4'}, R^{5}, R^{5'}, R^{6}, R^{6'}, R^{7} y R^{7'} son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, -COO(alquilo C_{1}-C_{3}), CF_{3}, nitro, amino, acetilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio o S(O)alquilo C_{1}-C_{3};
- \quad
- n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en el
que R^{1} es un resto alquilglucosa.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en el
que el resto glucosa unido a la posición C-1 del
indolilo a través del alquilo C_{2}-C_{4} es
alosilo, altrosilo, glucosilo, manosilo, gulosilo, idosilo,
galactosilo, talosilo, arabinosilo, xilosilo, lixosilo, ramnosilo,
ribosilo, desoxifuranosilo, desoxipiranosilo y desoxirribosilo que
puede estar sustituido con azida, O-acetilado,
O-metilado, sustituido con amino, mono y
di-alquilamino o sustituido con acilamino.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo en el que R^{1} es
5.
3-(1-[2-(5-Acetamido-2,5-didesoxi-\alpha-D-ribopiranosil)hidroxietil]-3-indolil)-4-(1-metil-3-indolil)-1H-pirrol-
2,5-diona; 3-(1-[3-Ciclopropilamino-1-propil]-3-indolil)-4-(1-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona; 3-(1-[2-(\beta-D-2-
Desoxirribopiranosil)-hidroxietil]-3-indolil)-4-(1-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona; 3-[1-N-(3-(ciclohexilamino-
carboxi)-propil)-indol-3-il]-4-[1-N-(metil)-indol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona; 3-(1-[4-(2,5-Didesoxi-5-azido-\alpha-D-ribo-
furanosil)-hidroxibutil]-3-indolil)-4-(1-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona; 3-(1-[4-(2,5-Didesoxi-5-azido-\beta-D-ribo-
furanosil)-hidroxi-butil]-3-indolil-4-(1-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona; 3-(1-[4-(2,5-Didesoxi-\beta-D-ribosil)-hi-
droxibutil]-3-indolil)-4-(1-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona; 3-(1-[2-(5-Acetamido-2,5-didesoxi-\beta-D-ribofurano-
sil)-hidroxietil]-3-indolil-4-(1-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2,5-diona; 3-(1-[3-Ciclopropilamino-1-propil]-3-indolil)-4-(1-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona; 3-(1-[2-(\beta-D-2-
Desoxirribopiranosil)-hidroxietil]-3-indolil)-4-(1-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona; 3-[1-N-(3-(ciclohexilamino-
carboxi)-propil)-indol-3-il]-4-[1-N-(metil)-indol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona; 3-(1-[4-(2,5-Didesoxi-5-azido-\alpha-D-ribo-
furanosil)-hidroxibutil]-3-indolil)-4-(1-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona; 3-(1-[4-(2,5-Didesoxi-5-azido-\beta-D-ribo-
furanosil)-hidroxi-butil]-3-indolil-4-(1-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona; 3-(1-[4-(2,5-Didesoxi-\beta-D-ribosil)-hi-
droxibutil]-3-indolil)-4-(1-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona; 3-(1-[2-(5-Acetamido-2,5-didesoxi-\beta-D-ribofurano-
sil)-hidroxietil]-3-indolil-4-(1-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. Un compuesto de fórmula:
en la que: R^{1} es CH_{3},
R^{2} es H, R^{1}
es
y R^{2'} es
H;
o
R^{1} es
R^{2} es H, R^{1'} es CH_{3} y R^{2'} es
H;
o
R^{1} es
R^{2} es H, R^{1'} es CH_{3} y R^{2'} es
H;
o
R^{1} es
R^{2} es H, R^{1'} es CH_{3} y R^{2'} es
H;
o
R^{1} es
R^{2} es H, R^{1'} es CH_{3} y R^{2'} es
H;
o
R^{1} es
R^{2} es H, R^{1'} es CH_{3} y R^{2'} es
H;
o un compuesto de fórmula:
en la
que:
R^{1} es CH_{3} y R^{1'} es
o
R^{1} es CH_{3} y R^{1'} es
R^{1} es CH_{3} y R^{1'}
o
R^{1} es CH_{3} y R^{1'} es
o
R^{1} es CH_{3} y R^{1'}
o
R^{1} es
y R^{1'} es
CH_{3};
o
R^{1} es
y R^{1'} es CH_{3};
o
R^{1} es
y R^{1'} es
CH_{3};
o un compuesto de fórmula:
en la
que:
R^{1} es
y R^{1'} es
CH_{3};
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo para uso como un agente farmacéutico.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo para uso en el tratamiento de la diabetes
mellitus y sus complicaciones.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo para uso en el tratamiento del cáncer.
10. Una formulación farmacéutica que comprende
como un ingrediente activo un compuesto, sal o solvato de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, asociado con uno o
más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente
aceptables.
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