ES2233691T3 - Derivados de 3-indolil-4-fenil-1h-pirrol-2,5-diona como inhibidores de la glicogen sintasa kinasa-3beta. - Google Patents
Derivados de 3-indolil-4-fenil-1h-pirrol-2,5-diona como inhibidores de la glicogen sintasa kinasa-3beta.Info
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Abstract
Un compuesto representado por la **fórmula** donde: R1 y R2 independientemente representan hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, tioalquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, monalquilamino, o dialquiloamino; R3 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, -COR7 (donde R7 es hidrógeno o alquilo), o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, hydroxi, alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, monalquilamino, y dialquilamino; R4 y R5 independientemente representan hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, tioalquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, monalquilamino, o dialquilamino; R6 es heteroalquilo, heterociclilo, heterociclil alquilo, heterociclilo heteralquilosustituido, cicloalquilo heteroalquilosustituido, cicloalquilo heterosustituido, -OR8, -S(0)nR8 (donde n es un número entero del 0 al 2).
Description
Derivados de
3-indolil-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
como inhibidores de la glicogen sintasa
kinasa-3\beta.
La presente invención va dirigida a los derivados
del
3-indolil-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
que inhiben la glicógeno sintasa quinasa-3\beta
(GSK-3\beta) y por tanto son útiles para el
tratamiento en mamíferos con enfermedades mediadas por ésta. La
presente invención va también dirigida a medicamentos que contengan
estos compuestos, métodos para prepararlos, y su uso, en particular
para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por exceso de
citoquinas T2 y/o exceso de producción de IgE.
La glicógeno sintasa quinasa (GSK) es una
serina/treonina quinasa para la cual se han identificado dos
isoformas, \alpha y \beta. La glicógeno sintasa
quinasa-3\beta (GSK-3\beta) se
identificó originalmente como una proteína quinasa que fosforila e
inactiva a la glicógeno sintasa, un enzima clave que regula la
síntesis del glicógeno estimulada por insulina (ver Embi
et al., Eur. J. Biochem. 107, 519-527,
(1980); Rylatt et al., Eur. J. Biochem. 107,
529-537, (1980); and Vandenheede et
al., J. Biol. Chem. 255, 11768-11774,
(1980)). Subsiguientemente, se descubrió que la
GSK-3\beta se inhibe tras la activación de la
insulina, permitiendo por tanto la activación de la glicógeno
sintasa. Entonces, la inhibición de la GSK-3\beta
estimula procesos insulino-dependientes y es útil en
el tratamiento de la diabetes tipo 2 que se caracteriza por un
descenso en la sensibilidad a la insulina y un incremento de los
niveles de glucosa en sangre. Un número de fármacos como
5-iodotubercidina®, metformina®, troglitazonemo®,
han sido usados para tratar la diabetes. Estos fármacos de todos
modos tienen aplicación limitada porque la metformina® puede
provocar hipoglucemia, el troglitazonemo® puede causar
hepatotoxicidad severa y la 5-iodotubercidina®, un
inhibidor de GSK-3, inhibe otras serina/treonina y
tirosina quinasas.
Recientemente, se ha descubierto que la
GSK-3\beta juega un papel en la patogénesis de la
enfermedad de Alzheimer (ver Lovestone et al.,
Current Biology, 4,1077-86 (1994),
Brownlees et al., Neuroreport, 8,
3251-3255 (1997), Takashima et al.,
PNAS 95, 9637-9641 (1998), y Pei et
al., J Neuropathol. Exp., 56, 70-78
(1997)) y enfermedad bipolar (ver Chen et al.,
J. Neurochemistry, 72, 1327-1330
(1999)). Se ha descubierto también que la
GSK-3\beta está involucrada en el bloqueo de la
activación génica en la respuesta inmune temprana vía
NF-AT y en la regulación de la apoptosis (ver
Beals et al., Science, 275, 1930-33
(1997) y Pap, M. et al. J. Biochem. 273,
19929-19932, (1998)). Recientemente, se ha
descubierto también que la GSK-3\beta es necesaria
para la respuesta de supervivencia mediada por el
NF-\kappaB en la vía de señalización del
TNF-\alpha que participa en la respuesta pro
inflamatoria a la infección (Hoeflich et al., Nature,
406, 86-90 (2000)).
Además, también se sabe que la
GSK-3\beta regula la degradación de una proteína
(\beta-catenina) que controla la actividad de los
factores de transcripción de la familia TCF (ver., Dale,T.
C., Biochem. J. 329, 209-223 (1998);
Clevers, H. y van de Wetering, M., Trends in Genetics 13,
485-489 (1997); Staal, F.J.T. et al.,
International Immunology 11, 317-323
(1999)). Se ha visto que la actividad de esta ruta regula la
proliferación de las células epiteliales del colon; y los datos
bioquímicos y la genética clínica demuestran que regula el
desarrollo del cáncer de colon.
La WO-A-0038675
describe compuestos de maleimida o carbazol que es útil en el
tratamiento de condiciones asociadas con una necesidad de inhibición
de GSK.
Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35, p.
177-184 (1992) describe
2,3-bisarilmaleimidas que son inhibidores de
PKC.
Chemistry and Biology, vol. 7, p.
793-803 (2000) describe
3-(2,4-diclorofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona
que es un inhibidor de GSK-3.
Así pues, hay una necesidad de compuestos que
puedan inhibir la GSK-3\beta y por tanto
proporcionar medios para combatir enfermedades mediadas por ésta.
Esta invención soluciona ésta y otras necesidades relacionadas.
La presente invención está dirigida a los
derivados del
3-indolil-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
que inhiben la GSK-3\beta y son por tanto útiles
en el tratamiento en mamíferos con enfermedades mediadas por ésta
como la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad bipolar,
isquemia, daño cerebral por traumatismo, e
inmuno-deficiencia.
Además, los Solicitantes han descubierto que la
inhibición de la actividad de la GSK-3\beta reduce
el nivel de células ayudantes T2 CD4+ (T2) que producen citoquinas
como la IL-4, IL-5,
IL-13, y promueven la producción de IgE y la
diferenciación de eosinófilos. Éste es un descubrimiento importante
porque se ha establecido que las citoquinas específicas de T2 juegan
un papel en la patogénesis de enfermedades como las alergias y el
asma. Entonces, los compuestos de la presente invención también
proporcionan una nueva aproximación para el tratamiento de las
alergias y el asma.
Así pues, en un primer aspecto, esta invención
está dirigida a los derivados del
3-indolil-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
representados por la fórmula (I):
en la
que
R^{1} y R^{2} independientemente representan
hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, tioalquilo, hidroxi,
alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, o
dialquilamino;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, heteroalquilo, -COR^{7} (donde R^{7} es hidrógeno
o alquilo), o el fenil opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes independientemente seleccionados de un grupo
consistente en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, hidroxi,
alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, y
dialquilamino;
R^{4} y R^{5} independientemente representan
hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, tioalquilo, hidroxi,
alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, o
dialquilamino;
R^{6} es heteroalquilo, heterociclilo,
heterociclil-alquilo, heterociclilo
heteroalquilosustituido, ciclo-alquilo
heteroalquilosustituido, cicloalquilo heterosustituido,
-OR^{8}-S(O)_{n}R^{8} (donde n
es un número entero de 0 a 2; y R^{8} es heteroalquilo,
heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo),
-NR^{9}R^{10} (donde R^{9} es hidrógeno o alquilo y R^{10}
es cicloalquilo heterosustituído, heteroalquilo, heteroaralquilo,
heterociclilo, o heterociclilalquilo), o
-X-(alquileno)-Y-Z (donde X es un
enlace covalente, -O-, -NH-, o -S(O)_{n1}- donde n1
es un número entero de 0 a 2, Y es -O-, -NH-, o -S- y Z es
heteroalquilo o SiR^{11}(R^{12})(R^{13}) donde
R^{11}, R^{12} y R^{13} son independientemente hidrógeno o
alquilo.), o R^{6} junto con R^{4} forman un grupo metilenodioxi
o etilenodioxi cuando están adyacentes el uno del otro; o una sal
farmacéuticamente aceptable.
También son preferidos los compuestos a los que
nos referiremos en adelante como (i) que son compuestos como los
definidos anteriormente [a éstos nos referiremos en adelante como
(A)],
donde: R^{3} representa hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, -COR^{7} (donde R^{7} es hidrógeno o alquilo), o
el fenil opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo consistente en hidrógeno,
alquilo, haloalquilo, tioalquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro,
amino, acilamino, monoalquilamino, y dialquilamino, y R^{6} es
heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilo
heteroalquilosustituido, cicloalquilo heteroalquilosustituido,
cicloalquilo heterosustituído, -OR^{8},
-S(O)_{n}R^{8} (donde n es un número entero de 0 a
2; y R^{8} es heteroalquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o
heterociclilalquilo), -NR^{9}R^{10} (donde R^{9} es hidrógeno
o alquilo y R^{10} es heteroalquilo, heteroaralquilo,
heterociclilo, o heterociclilalquilo), o
-X-(alquileno)-Y-heteroalquilo
(donde X es un enlace covalente, -O-, -NH-, o
-S(O)_{n1}- donde n1 es un número entero de 0 a 2, y
Y es -O-, -NH-, o -S-), o R^{6} junto con R^{4} forman un grupo
metilenodioxi o etilenodioxi cuando están adyacentes el uno del
otro.
Otros compuestos preferidos son:
(ii) El compuesto de (i), donde R^{3} es
alquilo.
(iii) El compuesto de (ii), donde R^{3} es
metilo.
(iv) El compuesto de (i), donde R^{6} está en
la posición 3 del anillo fenil y es heteroalquilo,
heterociclilalquilo, -OR^{8} (donde R^{8} es heteroalquilo o
heterociclilalquilo), -NHR^{10} (donde R^{10} es heteroalquilo,
heterociclilo, o heterociclilalquilo), o
-X-(alquileno)-Y-heteroalquilo
(donde X es un enlace covalente, -O- o -NH- y Y es -O- o -NH).
(v) El compuesto de (iv), donde R^{6} es
(RS), (R) o (S) 2,3-dihidroxipropiloxi,
3-hidroxipropiloxi, 2-aminoetiloxi,
3-aminopropiloxi,
2-morfolin-4-iletiloxi,
o (RS), (R) o (S)
2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-ilmetiloxi.
(vi) El compuesto de (iv), donde R^{6} es
(RS), (R) o (S) 2,3-dihidroxipropilamino,
3-hidroxipropilamino, (RS), (R) o (S)
2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-ilmetilamino,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino,
3-hidroxibutilamino, o
tetrahidropirano-4-ilamino.
(vii) El compuesto de (i), donde R^{1} y
R^{2} son hidrógeno; R^{4} y R^{5} están en las posiciones 2 y
6 del anillo fenil y están independientemente el uno del otro
hidrógeno o halógeno; y R^{6} está en la posición 3 del anillo
fenil.
(viii) El compuesto de (vii), donde R^{3} es
hidrógeno o alquilo, R^{6} es -OR^{8} (donde R^{8} es
heteroalquilo o heterociclilalquilo), -NHR^{10} (donde R^{10} es
heteroalquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo), o
-X-(alquileno)-Y-heteroalquilo
(donde X es un enlace covalente, -O- o -NH- y Y es -O- o -NH).
(ix) El compuesto de (viii), donde R^{3} es
metil y R^{4} y R^{5} son independientemente el uno del otro
hidrógeno, cloro, o flúor.
(x) El compuesto de (ix), donde R^{4} y R^{5}
son hidrógeno.
(xi) El compuesto de (x), donde R^{6} es
(RS), (R) o (S)
2,3-dihidroxi-propiloxi,
3-hidroxipropiloxi, 2-aminoetiloxi,
3-aminopropiloxi,
2-morfolin-4-iletiloxi,
o (RS), (R) o (S)
2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-ilmetiloxi.
(xii) El compuesto de (x), donde R^{6} es
(RS), (R) o (S)
2,3-dihidroxi-propilamino,
2-hidroxietilamino,
3-hidroxipropilamino, (RS), (R) o (S)
2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-ilmetilamino,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino,
3-hidroxibutilamino, o
tetrahidropirano-4-ilamino.
(xiii) El compuesto de (i), donde R^{1} está en
la posición 5 del anillo indol y es un halógeno; R^{2} es
hidrógeno; R^{4} y R^{5} están en las posiciones 2 y 6 del
anillo fenil y son independientemente una de la otra hidrógeno o
halógeno; y R^{6} está en la posición 3 del anillo fenil.
(xiv) El compuesto de (xiii), donde R^{3} es
hidrógeno o alquilo, R^{6} es -OR^{8} (donde R^{8} es
heteroalquilo o heterociclilalquilo), -NHR^{10} (donde R^{10} es
heteroalquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo), o
-X-(alquileno)-Y-heteroalquilo
(donde X es un enlace covalente, -O- o -NH- y Y es -O- o -NH).
(xv) El compuesto de (xiv), donde R^{1} es
cloro o flúor; R^{3} es metil; y R^{4} y R^{5} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, cloro, o flúor.
(xvi) El compuesto de (xv), donde R^{6} es
(RS), (R) o (S)
2,3-dihidroxi-propiloxi,
3-hidroxipropiloxi, 2-aminoetiloxi,
3-aminopropiloxi,
2-morfolin-4-iletiloxi,
o (RS), (R) o (S)
2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-ilmetiloxi.
(xvii) El compuesto de (xv), donde R^{6} es
(RS), (R) o (S) 2,3-dihidroxipropilamino,
2-hidroxietilamino,
3-hidroxipropilamino, (RS), (R) o (S)
2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-ilmetilamino,
2-hidroxi-1-hidroximetil-etil-amino,
3-hidroxibutilamino, o
tetrahidropirano-4-ilamino.
(xviii) El compuesto de (A) o (i) donde R^{6}
está en la posición 2, 3 ó 4 del anillo fenil.
(xix) El compuesto de cualquiera de (A) (i) y
(xviii) donde R^{6} está en la posición 3 del anillo fenil.
(xx) El compuesto de cualquiera de (A), (i),
(xviii) y (xix) donde R^{6} es heteroalquilo, heterociclilalquilo,
-OR^{8} (donde R^{8} es heteroalquilo o heterociclilalquilo),
-NHR^{10} (donde R^{10} es heteroalquilo, cicloalquilo
heterosustituido, heterociclilo, o heterociclilalquilo), o
-X-(alquileno)-Y-heteroalquilo
(donde X es un enlace covalente, -O- o -NH- y Y es -O- o -NH).
(xxi) El compuesto de cualquiera de (A), (i) y de
(xviii) a (xx) donde R^{4} y R^{5} están en las posiciones 2 y 6
del anillo fenil y son independientemente uno del otro hidrógeno o
halógeno.
(xxii) El compuesto de cualquiera de (A), (i) y
de (xviii) a (xxi) donde R^{1} y R^{2} son hidrógeno.
(xxiii) La composición de cualquiera de (A), (i)
y de (xviii) a (xxi) donde R^{1} está en la posición 5 del anillo
indol y es halógeno y R^{2} es hidrógeno.
(xxiv) El compuesto de cualquiera de (A), (i), y
de (xviii) a (xxiii) donde R^{3} es hidrógeno o alquilo, R^{6}
es -OR^{8} (donde R^{8} es heteroalquilo o heterociclilalquilo),
-NHR^{10} (donde R^{10} es heteroalquilo, cicloalquilo
heterosustituído, heterociclilo, o heterociclilalquilo), o
-X-(alquileno)-Y-heteroalquilo
(donde X es un enlace covalente, -O- o -NH y Y es -O- o -NH).
(xxv) El compuesto de cualquiera de (A), (i) y de
(xviii) a (xxiv) donde R^{3} es hidrógeno o alquilo, R^{6} es
-OR^{8} (donde R^{8} es heteroalquilo o heterociclilalquilo),
NHR^{10} (donde R^{10} es heteroalquilo, heterociclilo, o
heterociclilalquilo), o
-X-(alquileno)-Y-heteroalquilo
(donde X es un enlace covalente, -O- o -NH- y Y es -O- o -NH).
(xxvi) El compuesto de cualquiera de (A), (i) y
de (xviii) a (xxv) donde R^{3} es alquilo.
(xxvii) El compuesto de cualquiera de (A), (i) y
de (xviii) a (xxvi) donde R^{3} es metilo.
(xxviii) El compuesto de cualquiera de (A), (i) y
de (xviii) a (xxvii) donde R^{4} y R^{5} son independientemente
el uno del otro hidrógeno, cloro, o flúor.
(xxix) El compuesto de cualquiera de (A), (i) y
de (xviii) a (xxviii) donde R^{4} y R^{5} son hidrógenos.
(xxx) El compuesto de cualquiera de (A), (i) y de
(xviii) a (xxix) donde R^{6} es (RS), (R) o (S)
2,3-dihidroxipropiloxi,
3-hidroxipropiloxi, 2-aminoetiloxi,
3-aminopropiloxi,
2-morfolin-4-iletiloxi,
o (RS), (R) o (S)
2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-ilmetiloxi.
(xxxi) El compuesto de cualquiera de (A), (i) y
de (xviii) a (xxix) donde R^{6} es (RS), (R) o (S)
2,3-dihidroxipropilamino,
2-hidroxietilamino,
3-hidroxipropilamino, (RS), (R) o (S)
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilamino,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino,
3-hidroxibutilamino, o
tetrahidropirano-4-ilamino.
Los compuestos de la presente invención presentan
sorprendentemente actividad frente a GSK-3\beta.
Se ha visto que dicha actividad a se debe a su biodisponibilidad
potenciada y a su estabilidad metabólica incrementada.
En segundo lugar, esta invención está dirigida a
un medicamento que comprende a una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de fórmula (I) y a un excipiente
farmacéuticamente aceptable. En particular, el medicamento
mencionado es útil para el tratamiento de enfermedades mediadas por
GSK-3\beta seleccionadas de la enfermedad de
Alzheimer, obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular
arteriosclerótica, síndrome ovárico poliquístico, síndrome X,
isquemia, daño cerebral por traumatismo, enfermedad bipolar,
inmunodeficiencia, cáncer, alergia, y asma en mamíferos, y
especialmente útil para el tratamiento de asma.
En tercer lugar, esta invención proporciona
procesos para preparar compuestos de Fórmula I.
En cuarto lugar, esta invención está dirigida
para el uso de un compuesto de fórmula I para la manufactura de
medicamentos que comprendan uno o más compuestos de fórmula I para
el tratamiento de enfermedades mediadas por
GSK-3\beta seleccionadas de la enfermedad de
Alzheimer, obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular
arteriosclerótica, síndrome ovárico poliquístico, síndrome X,
isquemia, daño cerebral por traumatismo, enfermedad bipolar,
inmunodeficiencia, cáncer, alergia, y asma en mamíferos,
especialmente asma.
En quinto lugar, esta invención está dirigida
para el uso de un inhibidor de GSK-3\beta para el
tratamiento de enfermedades caracterizadas por un exceso de
citoquinas T2 CD4+, como son el asma, rinitis alergoalérgica,
especialmente asma.
En sexto lugar, esta invención está dirigida para
el uso de un inhibidor de GSK-3\beta para el
tratamiento de enfermedades caracterizadas por un exceso de
producción de IgE, como son el asma, rinitis alergoalérgica,
especialmente asma.
La figura 1 muestra la correlación entre la
inhibición de GSK por compuestos derivados de la invención y niveles
de \beta-catenina en células T Jurkat.
La figura 2A muestra la expresión de transcritos
de RNAm de TCF7 de células B10.D2 en relación con células T
Balb/C.
La figura 2B muestra la inducción de
TCF-7 por interferón-gamma.
Hasta que se establezca de otra manera, los
términos usados a continuación en la especificación y las
reivindicaciones tienen el significado mostrado a continuación:
"Alquilo" significa radical hidrocarburo
monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un
radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis
átomos de carbono, pej., metilo, etilo, propilo,
2-propilo, n-butilo, iso-butilo,
terc-butilo, pentilo, y similares.
"Alquileno" significa radical hidrocarburo
divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un
radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis
átomos de carbono, pej., metileno, etileno,
2,2-dimetiletileno, propileno,
2-metilpropileno, butileno, pentileno, y
similares.
"Alcoxi" significa un radical -OR donde R es
un alquil como los definidos anteriormente pej., metoxi, etoxi,
propoxi, butoxi y similares.
"Tioalquilo" significa un radical -SR donde
R es un alquilo como los definidos anteriormente pej., tiometilo,
tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, y similares.
"Acilo" significa un radical
-C(O)R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo donde alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y fenilalquilo son como se han
definido aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan
a formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo,
ciclohexil-metilcarbonilo, benzoilo,
benzilcarbonilo, y similares.
"Acilamino" significa un radical
-NR'C(O)R, donde R' es hidrógeno o alquilo, y R es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenil o
fenilalquilo donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y
fenilalquilo son como se definen aquí. Ejemplos representativos
incluyen, pero no se limitan a formilamino, acetilamino,
ciclohexilcarbonilamino,
ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoilamino,
benzilcarbonilamino, y similares.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical
hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos
en el anillo pej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo,
4-metilciclohexilo, y similares.
"Cicloalquilalquilo" significa un radical
-R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo alquileno como se define
aquí y R^{b} es un grupo cicloalquilo como se define aquí, pej.,
ciclohexilmetilo, y similares.
"Dialquilamino" significa un radical -NRR'
donde R y R' independientemente representan un grupo alquilo,
cicloalquilo, o cicloalquilalquilo como se definen aquí. Ejemplos
representativos incluyen, pero no se limitan a dimetilamino,
metiletilamino, di(1-metiletil)amino,
(ciclohexil)(metil)amino, (ciclohexil)(etil)amino,
(ciclohexil)(propil)amino,
(ciclohexilmetil)(metil)amino,
(ciclohexilmetil)(etil)amino, y similares.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o
iodo, preferiblemente flúor o cloro.
"Haloalquilo" significa alquilo sustituido
con uno o más átomos halógenos iguales o diferentes, pej.,
-CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3}, y
similares.
"Heteroalquilo" significa un radical alquilo
como se define aquí donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han
sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado del
grupo consistente en -OR^{a}, -NR^{b}R^{c}, y
-S(O)_{n}
R^{d} (donde n es un número entero de 0 a 2), con el entendimiento de que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través del átomo de carbono, donde R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} son independientemente el uno del otro hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, o dialquilamino. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-1-metilpropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, amino-sulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilamino-sulfonil-metilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, y similares.
R^{d} (donde n es un número entero de 0 a 2), con el entendimiento de que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través del átomo de carbono, donde R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} son independientemente el uno del otro hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, o dialquilamino. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-1-metilpropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, amino-sulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilamino-sulfonil-metilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, y similares.
"Hidroxialquilo" significa un radical
alquilo como se definen aquí, sustituido con uno o más,
preferiblemente uno, dos o tres grupos hidroxi, entendiéndose que el
mismo átomo de carbono no une más de un grupo hidroxi. Ejemplos
representativos incluyen, pero no se limitan a,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
1-(hidroximetilo)-2-metilpropilo,
2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo,
4-hidroxibutilo, 2,3-,dihidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxibutilo,
3,4-dihidroxi-butilo y
2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo,
preferiblemente 2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxipropilo y
1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo.
Concordantemente, como es usado aquí, el término
"hidroxialquilo" se usa para definir variedad de grupos
heteroalquilo.
"Cicloalquilo heterosustituído" significa un
radical cicloalquilo como se definen aquí donde uno, dos o tres
átomos de hidrógeno en el radical cicloalquilo han sido sustituidos
con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo
consistente en hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquiloamino,
dialquilamino, o -S(O)_{n}R (donde n es un número
entero de 0 a 2) como cuando n es 0, R es hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, R es
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino,
monoalquilamino, o dialquiloamino. Ejemplos representativos
incluyen, pero no se limitan a, 2-, 3-, o
4-hidroxiciclohexilo, 2-, 3-, o
4-aminociclohexilo, 2-, 3-, o
4-sulfonamidociclohexilo, y similares,
preferiblemente 4-hidroxiciclohexilo,
2-aminociclohexilo,
4-sulfonamido-ciclohexilo.
"Cicloalquilo heteroalquilosustituido"
significa un radical cicloalquilo como se definen aquí donde uno,
dos o tres átomos de hidrógeno en el radical cicloalquilo han sido
sustituidos por un grupo heteroalquilo como se definen aquí con el
entendimiento de que el radical heteroalquilo está unido al radical
cicloalquilo por un enlace carbono-carbono. Ejemplos
representativos incluyen, pero no se limitan a,
1-hidroxi-metilciclopentilo,
2-hidroxi-metilciclohexilo, y
similares.
"Heteroarilo" significa un radical
monovalente monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo
teniendo al menos un anillo aromático que contenga uno, dos o tres
heteroátomos del anillo seleccionados de entre N, O, o S, siendo C
los restantes átomos del anillo, con el entendimiento de que el
punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo
aromático. El anillo heteroarilo es opcionalmente sustituido
independientemente con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno
o dos sustituyentes, seleccionados de entre alquilo, haloalquilo,
heteroalquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, nitro, ciano. Más
específicamente el término heteroarilo incluye, pero no se limita a,
piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo,
imidazolilo, isoxazolilo, pyrrolilo, pirazolilo, pirimidinilo,
benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo,
benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo,
isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo,
isoqui-nolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo o
benzotienilo, así como sus derivados.
"Heteroaralquilo" significa un radical
-R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo alquileno como se define
aquí y R^{b} es un grupo heteroarilo como se definen aquí, pej.,
piridin-3-ilmetilo,
imidazolilmetilo, imidazoliletilo, piridiniletilo,
3-(benzofuran-2-il)propilo, y
similares.
"Heterociclilo" significa un radical cíclico
saturado de 5 a 8 átomos en el anillo en los cuales uno o dos átomos
del anillo son heteroátomos seleccionados de entre NR (donde R es
independientemente hidrógeno, alquilo, o heteroalquilo), O, o
S(O)_{n} (donde n es un número entero de 0 a 2),
siendo C los restantes átomos del anillo, donde uno o dos átomos de
C pueden opcionalmente estar sustituidos por un grupo carbonilo. El
anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido
independientemente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados
de entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halógeno, nitro,
ciano, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, -COR
(donde R es alquilo). Más específicamente el término heterociclilo
incluye, pero no se limita a, tetrahidropiranilo,
2,2-dimetil-1,3-dioxolano,
2,2-dimetil-1,3-dioxano-5-ilo,
piperidino,
N-metilpiperidin-3-ilo,
piperazino,
N-metilpirrolidin-3-ilo,
3-pirrolidino,
morfolin-4-ilo, morfolina,
tiomorfolina, tiomorfolin-1-óxido,
tiomorfolin-1,1-dióxido,
pirrolinilo, imidazolinilo, así como sus derivados.
"Heterociclilo heteroalquilosustituido"
significa un radical heterociclilo como se definen aquí donde uno,
dos o tres átomos de hidrógeno en el radical heterociclilo han sido
sustituidos con un grupo heteroalquilo con el entendimiento de que
el radical heteroalquilo está unido al radical heterociclilo por un
enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos
incluyen, pero no se limitan a,
4-hidroximetilpiperidin-1-ilo,
4-hidroximetilpiperazin-1-ilo,
4-hidroxietilpiperidin-1-ilo,
4-hidroxietilpiperazin-1-ilo,
y similares.
"Heterociclilalquilo" significa un radical
-R^{a}R^{b}donde R^{a} es un grupo alquileno como se definen
aquí y R^{b} es un grupo heterociclilo como se definen aquí, pej.,
tetrahidropiran-2-ilmetilo,
4-metilpiperazin-1-iletilo,
3-piperidinilometilo,
2,2-dimetil-1,3-dioxoxolan-4-ilmetilo,
benzilo, ciclohexil-metilo,
2-morfolin-4-iletilo,
y similares.
"Monoalquilamino" significa un radical -NHR
donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo como
se ha definido anteriormente, pej., metilamino,
(1-metiletil)amino, ciclohexilamino,
ciclohexilmetilamino, ciclohexiletilamino,
2-morfolin-4-iletilo
y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que el hecho o circunstancia subsiguientemente descrito puede pero
no necesita ocurrir, y que la descripción incluye ejemplos en los
que el evento o circunstancia ocurre y ejemplos en los que no. Por
ejemplo, "grupo heterociclo opcionalmente mono- o di- sustituido
con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede pero no
necesita estar presente, y la descripción incluye situaciones en las
que el grupo heterociclo es mono- o disustituído con un grupo
alquilo y situaciones donde el grupo heterociclo no está sustituido
con el grupo alquilo.
"Fenilalquilo" significa un radical
-R_{a}R_{b} donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un
grupo fenilo como se definen aquí, pej., benzilo y similares.
"Grupo protector hidroxi o amino" se refiere
a esos grupos orgánicos que se cree que protegen los átomos de
oxígeno y nitrógeno de reacciones indeseables durante los procesos
de síntesis. Se conocen bien algunos grupos protectores de oxígeno y
nitrógeno adecuados, pej., trimetilsililo,
dimetil-terc-butilsililo, benzilo,
benziloxicarbonilo (CBZ), terc-butoxicarbonilo
(Boc), trifluoracetilo,
2-trimetilsililetanosulfonilo (SES), y similares.
Otros se pueden encontrar en el libro de T. W. Greene y G. M. Wuts,
Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición,
Wiley, New York, 1991, y referencias citadas en él.
Los compuestos que tienen la misma fórmula
molecular pero se diferencian en la naturaleza o secuencia de enlace
de sus átomos se llaman "isómeros". Los isómeros que se
diferencian en la disposición de sus átomos en el espacio se llaman
"estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes
especulares el uno del otro se llaman "diaestereómeros" y
aquellos que son imágenes especulares no superponibles el uno del
otro se llaman "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un
centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos
diferentes, son posibles un par de enantiómeros. Un enantiómero se
puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro
asimétrico y está descrito en las reglas de secuenciación R- y S- de
Cahn y Prelog, o por la manera en la que la molécula gira el plano
de luz polarizada y se designa como dextrorotatorio o levorotatorio
(i.e., como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral
puede existir como un enantiómero individual o como una mezcla. Una
mezcla que contenga idénticas proporciones de los enantiómeros se
denomina "mezcla racémica".
Los compuestos de esta invención pueden tener uno
o más centros asimétricos; estos compuestos pueden por tanto ser
producidos como estereoisómeros (R)- o (S)- individuales o como una
mezcla. Por ejemplo, si el sustituyente R^{6} en un compuesto de
fórmula (I) es 2-hidroxietilo, entonces el carbono
al cual el grupo hidroxi está unido es un centro asimétrico y
entonces el compuesto de Fórmula (I) puede existir como un
estereoisómero (R)- o (S)-. Si no se indica de otra manera, la
descripción o nomenclatura de un compuesto particular en la
especificación y reivindicaciones se entiende que incluye a ambos
enantiómeros individuales y mezclas, racémicas así como de otro
tipo. Son bien conocidos los métodos para la determinación de la
estereoquímica y la separación de estereoisómeros (ver
discusión en el Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4ª
edición J. March, John Wiley and Sons, New York,
1992).
1992).
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable"
significa un excipiente que es útil en la preparación de una
composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica ni
biológicamente o de otro modo indeseable, e incluye un excipiente
que es aceptable para uso veterinario tanto como para uso
farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente
aceptable" tal como se usa en la especificación y en las
reivindicaciones incluye uno o más de uno de estos excipientes.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un
compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que
posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental.
Estas sales incluyen:
(1) sales por adición de ácidos, formadas con
ácidos inorgánicos como el ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o
formados con ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido
propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido
glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico,
ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
1,2-etano-disulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido benzenosulfónico,
ácido 4-clorobenzenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido
4-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico, ácido
3-fenilpropiónico, ácido
tri-metilacético, ácido terciario butilacético,
ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido
hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico,
y similares; o
(2) sales formadas cuando un protón acídico
presente en el compuesto parental es reemplazado bien por un ion
metálico, pej., un ion metálico alcalino, un ion alcalinotérreo o un
ion aluminio; o bien se coordina con una base orgánica como la
etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina,
N-metilglucamina, y similares.
Un compuesto de Fórmula (I) puede actuar como un
pro-fármaco. un profármaco significa cualquier
compuesto que libera un fármaco parental activo de acuerdo con la
Fórmula (I) in vivo cuando este profármaco se administra a un
sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de Fórmula (I) se
preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de
Fórmula (I) de manera que las modificaciones puedan ser eliminadas
in vivo para liberar el compuesto parental. los profármacos
incluyen compuestos de Fórmula (I) donde un grupo hidroxi, amino, o
sulfhidrilo en el compuesto (I) está unido a cualquier grupo que
puede ser eliminado in vivo para regenerar el grupo
hidroxilo, amino, o sulfhidrilo libres, respectivamente. Ejemplos de
profármacos incluyen, pero no se limitan a ésteres (pej., derivados
del acetato, formato, y benzoato), carbamatos (pej.,
N,N-dimetilamino-carbonilo) de los
grupos funcionales hidroxi en los compuestos de Fórmula (I), y
similares.
El "Tratado" o "tratamiento" de una
enfermedad incluye:
(1) prevenir la enfermedad, es decir, evitando
que se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad en un
mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad
pero que aún no a experimentado o mostrado síntomas de la
enfermedad,
(2) inhibiendo la enfermedad, es decir, parando o
reduciendo el desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas
clínicos, o
(3) aliviando la enfermedad, es decir, provocando
la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva"
significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra para
tratar una enfermedad, tiene un efecto suficiente como tratamiento
de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva"
variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la
edad, peso, etc., del mamífero a tratar.
La nomenclatura y numeración de los compuestos de
esta invención se ilustra a continuación.
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La nomenclatura usada en esta solicitud está
basada generalmente en las recomendaciones de la IUPAC. En tanto que
el seguimiento estricto de estas recomendaciones puede resultar en
un cambio sustancial de los nombres sólo cuando cambiamos un
sustituyente, los compuestos han sido llamados de manera que
mantengan consistencia de nomenclatura para la estructura básica de
la molécula. Por ejemplo,
un compuesto de Fórmula (I) donde R^{1},
R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, y es meta para el carbono
que une el anillo fenilo al anillo
pirrol-2,5-diona se llama
3-(1-metilindolil)-4-[3-(2-hidroxietilaminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona.
un compuesto de Fórmula (I) donde R^{1},
R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, R^{3} es metilo, R^{6}
es 2-hidroxietilamino y es para el carbono que une
el anillo fenilo al anillo
pirrol-2,5-diona se llama
3-(1-metilindolil)-4-[4-(2-hidroxietilaminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona.
I. Los compuestos de Fórmula (I) donde R^{1},
R^{2}, R^{4} y R^{5} = hidrógeno, R^{3} = metilo, y R^{6}
es como se define a continuación, son:
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II. Los compuestos de Fórmula (I) donde R^{1},
R^{2}, R^{4} y R^{5} = hidrógeno, R^{3} = metilo, y R^{6}
es como se define a continuación, son:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
III. Los compuestos de Fórmula (I) donde R^{2},
R^{4} y R^{5} = hidrógeno, R^{1}, R^{3} y R^{6} son como
se definen a continuación:
IV. Los compuestos de Fórmula (I) donde R^{1},
R^{2}, R^{4} y R^{5} = hidrógeno, R^{3} = metilo, y R^{6}
es como se definen a continuación, son:
V. Los compuestos adicionales de Fórmula (I)
donde solo uno de R^{4}-R^{6} es hidrógeno,
son:
3-(1-metil-indol-3-il)-4-{3-(R)-2,3-dihidroxi-propoxil)-2-metilfenil}-1H-pirrol-2,5-diona
(Ejemplo 27);
3-(1-metil-indol-3-il)-4-(3-((R)-2,3-dihidroxi-propoxil)-2-nitrofenil}-1H-pirrol-2,5-diona
(Ejemplo 28); y
3-(1-metilindol-3-il)-4-[5-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-2-nitrofenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(Ejemplo 28).
Mientras una definición más amplia de esta
invención se establece más adelante en el Sumario de la Invención,
son preferidos ciertos compuestos de Fórmula (I).
(A) Un grupo preferente de compuestos es aquél en
el que R^{3} es alquilo, preferiblemente metilo o etilo, más
preferiblemente metil.
En este grupo, un grupo más preferible de
compuestos es aquél en el que R^{6} está en la posición 3- o 5-
del anillo fenilo, preferiblemente R^{6} está en la posición 3-
del anillo fenil.
En este grupo, un grupo más preferible de
compuestos es aquél en el que R^{6} es un heteroalquilo.
Otro grupo más preferible de compuestos es aquél
en el que R^{6} es heterociclilalquilo.
Otro grupo aun más preferible de compuestos es
aquél en el que R^{6} es -OR^{8} (donde R^{8} es un
heteroalquilo o heterociclilalquilo), preferiblemente (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropiloxi,
3-hidroxipropiloxi, 2-aminoetiloxi,
3-aminopropiloxi,
2-morfolin-4-iletiloxi,
o (R) o
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi,
más preferiblemente (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropiloxi.
Otro grupo aun más preferible de compuestos es
aquél en el que R^{6} es -NHR^{10} (donde R^{10} es
heteroalquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo),
preferiblemente (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropilamino,
2-hidroxietilamino,
3-hidroxipropilamino, (RS), (R) o
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilamino,
2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilamino,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino,
3-hidroxibutilamino,
imidazol-2-ilmetilamino, o
tetrahidropiran-4-ilamino, más
preferiblemente (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropilamino, (RS), (R) o
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilamino,
3-hidroxibutilamino, o
2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino.
Otro grupo aun más preferible de compuestos es
aquél en el que R^{6} es heterociclilo o
-X-(alquileno)-Y-heteroalquilo
(donde X es un enlace covalente, -O- o -NH- y Y es -O- o -NH-),
preferiblemente heterociclilo, más preferiblemente
morfolin-4-ilo o
pirrolidin-1-ilo.
Otro grupo aun más preferible de compuestos es
aquél en el que R^{6} es -S(O)_{n}R^{8} (donde n
es un número entero de 0 a 2; y R^{8} es heteroalquilo,
heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo),
preferiblemente R^{6} es -S(O)_{n}R^{8} (donde n
es un número entero de 0 a 2; y R^{8} es heteroalquilo o
heterociclilalquilo), más preferiblemente R^{6} es (RS), (R) o
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil
sulfinilo, (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropilsulfanilo, (RS), (R) o
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil
sulfinilo, (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropilsulfinilo, (RS), (R) o
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil
sulfonilo, o (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropilsulfonilo.
Otro grupo aun más preferible de compuestos es
aquél en el que R^{6} es un ciclohexilamino heterosustituído.
Además de estos grupos de compuestos preferidos y
más preferidos, un grupo todavía más preferible de compuestos es
aquél en el que:
R^{1} y R^{2} son hidrógeno; o R^{1} es
halógeno, preferiblemente cloro y se localiza en la posición 5 del
anillo indol y R^{2} es hidrógeno; y
R^{4} y R^{5} están en las posiciones 2 y 6
del anillo fenilo respectivamente y son hidrógeno, alquilo,
halógeno, alcoxi, ciano o nitro, preferiblemente hidrógeno, cloro o
flúor, más preferiblemente R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno o
uno de entre R^{4} y R^{5} es flúor y el otro es hidrógeno, o
ambos R^{4} y R^{5} son flúor.
(B) Otro grupo preferible de compuestos es aquél
en el que R^{6} está en la posición 3 ó 5 del anillo fenilo,
preferiblemente R^{6} está en la posición 3 del anillo fenil.
Dentro de este grupo, un grupo más preferible de
compuestos es aquél en el que R^{6} es heteroalquilo.
Otro grupo más preferible de compuestos es aquél
en el que R^{6} es heterociclilalquilo.
Otro grupo aun más preferible de compuestos es
aquél en el que R^{6} es -OR^{8} (donde R^{8} es heteroalquilo
o heterociclilalquilo), preferiblemente (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropiloxi,
3-hidroxipropiloxi, 2-aminoetiloxi,
3-aminopropiloxi,
2-morfolin-4-iletiloxi,
o (R) o
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi,
más preferiblemente (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropiloxi.
Otro grupo aun más preferible de compuestos es
aquél en el que R^{6} es -NHR^{10} (donde R^{10} es
heteroalquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo),
preferiblemente (RS), (R) o
(S)-2,3-dibydroxipropilamino,
2-hidroxietilamino,
3-hidroxipropilamino, (RS), (R) o
(S)-2,2-di-metil-1,3-dioxolan-4-ilmetilamino,
2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilamino,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino,
3-hidroxibutilamino,
imidazol-2-ilmetilamino, o
tetra-hidro-piran-4-ilamino,
más preferiblemente (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropilamino, (RS), (R) o
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilamino,
3-hidroxibutilamino, o
2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino.
Otro grupo aun más preferible de compuestos es
aquél en el que R^{6} es heterociclilo o
-X-(alquileno)-Y-heteroalquilo
(donde X es un enlace covalente, -O- o -NH- e Y es -O- o -NH),
preferiblemente heterociclilo, más preferiblemente
morfolin-4-ilo o
pirrolidin-1-ilo.
Otro grupo aún más preferible de compuestos es
aquél en el que R^{6} es -S(O)_{n}R^{8} (donde n
es un número entero de 0 a 2; y R^{8} es heteroalquilo,
heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo),
preferiblemente R^{6} es -S(O)_{n}R^{8} (donde n
es un número entero de 0 a 2; y R^{8} es heteroalquilo o
heterociclilalquilo), más preferiblemente R^{6} es (RS), (R) o
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil
sulfanilo, (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropilsulfanilo, (RS), (R) o
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil
sulfinilo, (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropilsulfinilo, (RS), (R) o
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil
sulfonilo, o (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropilsulfonilo.
Otro grupo aún más preferible de compuestos es
aquél en el que R^{6} es ciclohexilamino heterosustituído.
Dentro de estos grupos de compuestos preferidos y
más preferidos, un grupo de compuestos todavía más preferible es
aquél en el que R^{3} es alquilo, preferiblemente etilo o metilo,
más preferiblemente metilo.
Dentro de estos grupos de compuestos preferidos y
más preferidos, y aún más preferidos, un grupo de compuestos
particularmente preferible es aquél en el que:
R^{1} y R^{2} son hidrógeno; o R^{1} es
halógeno, preferiblemente cloro y está localizado en la posición 5-
del anillo indol y R^{2} es hidrógeno; y
R^{4} y R^{5} están en las posiciones 2- y 6-
del anillo fenilo respectivamente y son hidrógeno, alquilo,
halógeno, alcoxi, ciano o nitro, preferiblemente hidrógeno, cloro o
flúor, más preferiblemente R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno, o
uno de entre R^{4} y R^{5} es flúor y el otro es hidrógeno, o
ambos R^{4} y R^{5} son flúor.
(C) Otro grupo de compuestos aún más preferible
es aquél en el que R^{1} y R^{2} están en las posiciones 5- y 7-
del anillo indol respectivamente; R^{4} y R^{5} están en las
posiciones 2- y 6- del anillo fenilo respectivamente y R^{6} está
en la posición 3- o 5- del anillo fenilo, preferiblemente R^{6}
está en la posición 3- del anillo fenil.
Dentro de este grupo, un grupo de compuestos más
preferible es aquél en el que R^{6} es heteroalquilo.
Otro grupo de compuestos más preferible es aquél
en el que R^{6} es heterociclilalquilo.
Otro grupo de compuestos aún más preferible es
aquél en el que R^{6} es -OR^{8} (donde R^{8} es heteroalquilo
o heterociclilalquilo), preferiblemente (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropiloxi,
3-hidroxipropiloxi, 2-aminoetiloxi,
3-aminopropiloxi,
2-morfolin-4-iletiloxi,
o (R) o
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi,
más preferiblemente (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropiloxi.
Otro grupo de compuestos aún más preferible es
aquél en el que R^{6} es -NHR^{10} (donde R^{10} es
heteroalquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo),
preferiblemente (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropilamino,
2-hidroxietilamino,
3-hidroxipropilamino, (RS), (R) o
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilamino,
2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilamino,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino,
3-hidroxibutilamino,
imidazol-2-ilmetilamino, o
tetrahidropiran-4-ilamino, más
preferiblemente (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropilamino, (RS), (R) o
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilamino,
3-hidroxibutilamino, o
2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino.
Otro grupo de compuestos aún más preferible es
aquél en el que R^{6} es heterociclilo o
-X-(alquileno)-Y-heteroalquilo
(donde X es un enlace covalente, -O- o -NH- y Y es -O- o -NH),
preferiblemente heterociclilo, más preferiblemente
morfolin-4-ilo o
pirrolidin-1-ilo.
Otro grupo de compuestos aún más preferible es
aquél en el que R^{6} es -S(O)_{n}R^{8} (donde n
es un número entero de 0 a 2; y R^{8} es heteroalquilo,
heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo),
preferiblemente R^{6} es -S(O)_{n}R^{8} (donde n
es un número entero de 0 a 2; y R^{8} es heteroalquilo o
heterociclilalquilo), más preferiblemente R^{6} es (RS), (R) o
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil
sulfanilo, (RS), (R) o (S)
2,3-dihidroxipropilsulfanilo, (RS), (R) o
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil
sulfinilo, (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropilsulfinilo, (RS), (R) o
(S)
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil
sulfonilo, o (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropilsulfonilo.
Otro grupo de compuestos aún más preferible es
aquél en el que R^{6} es ciclohexilamino heterosustituido.
Dentro de estos grupos de compuestos preferidos y
más preferidos, un grupo de compuestos aún más preferible es aquél
en el que R^{3} es alquilo, preferiblemente etilo o metilo, más
preferiblemente metilo.
Dentro de estos grupos de compuestos preferidos y
más preferidos, y aún más preferidos, un grupo de compuestos
particularmente preferible es aquél en el que:
R^{1} y R^{2} son hidrógeno; o R^{1} es
halógeno, preferiblemente cloro y R^{2} es hidrógeno; y
\newpage
R^{4} y R^{5} son hidrógeno, alquilo,
halógeno, alcoxi, ciano o nitro, preferiblemente hidrógeno, cloro o
flúor, más preferiblemente R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno o
ambos flúor.
Los compuestos de esta invención se pueden
sintetizar con los métodos ilustrados en los esquemas de reacciones
que se muestran a continuación.
Los materiales y productos de partida usados en
la preparación de estos compuestos están disponibles tanto por
distribuidores comerciales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee,
Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA),
Emka-Chemie, o Sigma (St. Louis, Missouri, USA) como
son preparados mediante métodos conocidos para aquellos entendidos
en la materia que sigan los procesos establecidos en las referencias
como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes
1-15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry
of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5 y Suplementos
(Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volúmenes
1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced
Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4ª Edición), y Larock's
Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos por los
cuales los compuestos de esta invención se pueden sintetizar, y se
pueden hacer varias modificaciones a estos esquemas y serán
sugerencias, a un entendido en la materia que tome como referencia
este descubrimiento.
Los materiales de partida e intermediarios de la
reacción pueden ser aislados y purificados si se desea utilizando
técnicas convencionales, incluyendo sin limitarse a filtración,
destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Estos
materiales pueden ser caracterizados usando medidas convencionales,
incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
Los esquemas 1-4 describen
métodos alternativos para preparar los compuestos de Fórmula
(I).
Los compuestos de Fórmula (I) donde R^{3} es
metilo, R^{6} es -NHR^{10}, y el resto de grupos son como se
definen en el Sumario de la Invención se pueden preparar como se
muestra en el Esquema 1 a continuación.
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
La acilación del N-metilindol de
fórmula 1 con cloruro de oxalilo en un solvente etéreo como el
dietiléter de lugar a cloruro de
indol-3-glioxililo de Fórmula 2. La
reacción se lleva a término típicamente entre 0ºC y temperatura
ambiente, preferiblemente a 0ºC. Los compuestos de Fórmula 1 están
disponibles comercialmente o pueden ser preparados por métodos bien
conocidos en la materia. Por ejemplo, 1-metilindol,
4-metoxi-1-metilindol,
y
5-bromo-1-metilindol
están disponibles comercialmente. El
5-cloro-1-metilindol
puede prepararse por alquilación del 5-cloroindol
disponible comercialmente por métodos bien conocidos en la materia,
como tratar el 5-cloroindol con alqui1Halida en
presencia de una base como hidruro sódico en solventes como la
dimetilformamida. De manera similar, otros indoles sustituidos
varios como el 5-fluoroindol y 4-, 5-, 6-, o
7-dimetilindol que están también disponibles
comercialmente y pueden convertirse a
N-alquilindoles por alquilación como se describe a
continuación.
La condensación de 2 con un ácido
nitrofenilacético de fórmula 3 da lugar a
3-indolin-4-(nitrofenil)-2,5-furanodiona
de fórmula 4. La reacción se realiza en un solvente orgánico inerte
como el cloruro de metileno, cloroformo, y similares y en presencia
de una base orgánica no nucleofílica como la trietilamina,
diisopropilamina, y similares. Los ácidos nitrofenilacéticos de
fórmula 3 están disponibles comercialmente. Por ejemplo, los ácidos
2-, 3-, y 4-nitrofenilacético están disponibles
comercialmente por Aldrich. Otros ácidos nitrofenilacéticos se
pueden preparar de los correspondientes
ciano-halobenzenos por homologación del grupo ciano
a una cadena lateral del ácido acético por métodos bien conocidos
en la materia. Por ejemplo, el
2,6-difluoro-3-nitrocianobenzeno
se puede convertir en ácido
2,6-difluoro-3-nitrofenilacético
como sigue. la hidrólisis del grupo ciano en
2,6-difluoro-3-nitrocianobenzeno
bajo condiciones acídicas en la reacción de hidrólisis da lugar a
ácido
2,6-difluoro-3-nitrobenzoico
que se trata con un agente clorante como el cloruro de oxalilo para
dar lugar a cloruro de
2,6-difluoro-3-nitrobenzoilo.
El tratamiento del cloruro de
2,6-difluoro-3-nitrobenzoilo
con diazometano da lugar a la correspondiente diazocetona derivada
que tras un tratamiento con sal argéntica de ácido benzoico (ver
Fieser Vol. I, pág. 1004) en presencia de trietilamina en
metanol da lugar a metil
2,6-difluoro-3-nitrofenilacetato.
La hidrólisis del metil
2,6-difluoro-3-nitrofenilacetato
bajo condiciones básicas de reacción de hidrólisis (pej., hidróxido
de litio en metanol acuoso) da lugar al ácido
2,6-difluoro-3-nitrofenilacético
deseado.
El tratamiento de 4 con hidróxido amónico acuoso
en un solvente orgánico de alta ebullición como la
N,N-dimetilformamida da lugar a
3-indolin-4-(nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
de fórmula 5. La reacción se da típicamente entre 130 y 140ºC.
La reducción del grupo nitro en 5 con un agente
reductor adecuado como el tricloruro de titanio en acetona da lugar
a un compuesto de fórmula 6 que se convierte a un compuesto de
Fórmula (I) donde R^{6} es un grupo de Fórmula -NHR^{10} donde
R^{10} es como se define en el Sumario de la Invención por métodos
bien conocidos en la materia. Por ejemplo, un compuesto Fórmula (I)
donde R^{10} es un grupo heteroaralquilo, heterocíclico, o
heterociclilalquilo como el 2-imidazolilometilo,
2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilo,
o
2,2-dimetildioxolan-4-ilmetilo
pueden prepararse por reacción con un compuesto de Fórmula 6 como
2-imidazol-carboxialdehído,
2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona,
y
2,2-dimetildioxolan-4-carboxialdehído
respectivamente, bajo condiciones reductoras de reacción de
aminación, es decir, llevando a cabo la reacción en presencia de un
agente reductor adecuado (pej., cianoborohidruro sódico,
triacetoxiborohidruro sódico, y similares) y un ácido orgánico
(pej., ácido glacial acético, ácido trifluoracético, y similares) a
temperatura ambiente. Los solventes adecuados para la reacción son
los hidrocarburos halogenados (pej.,
1,2-dicloroetano, cloroformo, y similares). Los
2,2-aldehídos y cetonas como el
2-imidazolcarboxialdehído,
2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona,
y
2,2-dimetildioxolan-4-carboxialdehído
están disponibles comercialmente. El
2,2-dimetildioxolano-4-carboxialdehído
se puede preparar por el proceso descrito en Dumont, von R., et
al., Helv. Chim. Acta, 66, 814,
(1983).
(1983).
Como aparecerá aparente para una persona versada
en la materia, un compuesto de Fórmula (I) puede convertirse a otros
compuestos de Fórmula (I). Por ejemplo, la hidrólisis acídica del
compuesto (I) donde R^{10} es
2,2-dimetildioxolan-4-ilmetilo
da lugar a un compuesto de Fórmula (I) donde R^{10} es un grupo
2,3-dihidroxi-propilo.
Los compuestos de Fórmula (I) donde R^{3} es
metilo, R^{6} es heteroalquilo, heterociclilo o -OR^{8} donde
R^{8} es heteroalquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o
heterociclilalquilo, y el resto de grupos son como se definen en el
Sumario de la Invención y se pueden preparar como se muestra a
continuación en el Esquema 2.
\newpage
Esquema
2
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de un compuesto de fórmula 2 con un
compuesto de fórmula 7 (donde R^{6} es heteroalquilo,
heterociclilo, o -OR^{8} donde R^{8} es heteroalquilo,
heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo) bajo las
condiciones de reacción descritas anteriormente en el esquema 1 da
lugar a
3-indolin-4-fenil-2,5-furanodiona
de fórmula 8.
Compuestos de fórmula 7 donde R^{6} es
heteroalquilo, heterociclilo, o -OR^{8} (donde R^{8} es
heteroalquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o
heterociclilalquilo) pueden prepararse por métodos bien conocidos en
la materia. Por ejemplo, el ácido
3-heterociclil-fenilacético puede
prepararse bajo condiciones de reacción de aminación catalítica
reaccionando con metil 3-bromofenilacetato con un
heterociclo adecuado (como la morfolina, piperidina, pirrolidina, y
similares) en presencia de un ligando fosfórico sustituido como el
2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP) y un catalizador de paladio como el
tris(dibenzilidenoacetona)dipaládico
(Pd_{2}(dba)_{3}), seguido por desesterificación
del metil 3-heterociclilfenilacetato resultante bajo
condiciones de reacción de hidrólisis básicas.
El ácido
3-(2-aminoetil)fenilacético puede prepararse
uniendo metil 3-bromofenilacetato con nitroetileno
bajo condiciones de reacción de Heck para dar lugar a metil
3-(2-nitrovinil)fenil acetato, seguido por
una reducción del enlace alqueno del grupo nitro por métodos bien
conocidos en la materia, pej. hidrogenación catalítica seguida de
reducción de la hidruro. La hidrólisis del metil
3-(2-aminoetil)fenilacetato bajo condiciones
básicas da lugar a ácido
3-(2-aminoetil)fenilacético. Será reconocido
por una persona versada en la materia que el grupo amino en el ácido
3(2-aminoetil)fenilacético puede
protegerse con grupo protector adecuado antes de la reacción con el
compuesto
2.
2.
Los compuestos de fórmula 7 donde R^{6} es
-OR^{8} (donde R^{8} es heteroaralquilo o heterociclilalquilo)
puede prepararse por reacción con ácido hidroxifenilacético con un
agente alquilante de fórmula R^{8}X donde R^{8} es como se
define anteriormente y X es un grupo que se libera bajo condiciones
de reacción de alquilación como un halógeno (Cl, Br, I), tosilato,
mesilato, triflato, y similares. La reacción se lleva a cabo
típicamente en presencia de una base como el carbonato de cesio,
carbonato potásico, y similares, y en un solvente orgánico aprótico
polar como el acetonitrilo, N-metilpirrolidina, y
similares. Los agentes alquilantes como la
2-clorometilpiridina,
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil
p-toluenosulfonato, 1-(3-cloropropil)
piperidina, y 4-(2-cloroetil)morfolina, y
similares están disponibles comercialmente.
El compuesto 8 que se convierte entonces en un
compuesto de Fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en el
Esquema I. De nuevo, como anteriormente se ha discutido, un
compuesto de Fórmula (I) se puede convertir a otros compuestos de
Fórmula (I). Por ejemplo, la hidrólisis acídica del compuesto (I)
donde R^{8} es
2,2-dimetildioxolan-4-ilmetilo
da lugar a un compuesto de Fórmula (I) donde R^{8} es un grupo
2,3-dihidroxi-propilo (es decir,
R^{8} es un grupo heteralquilo).
Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I)
donde R^{3} es metilo y el resto de grupos son como se han
definido en el Sumario de la Invención pueden prepararse como se
muestra en el Esquema 3 a continuación.
Esquema
3
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de un compuesto de fórmula 7 con un
agente clorante como el cloruro de oxalilo en presencia de una
cantidad catalítica de dimetilformamida y en un solvente inerte como
el diclorometano, cloroformo, y similares, da lugar a cloruro ácido.
El tratamiento del cloruro ácido con amonio acuoso a 0ºC da lugar a
fenilacetamida de Fórmula 9. La unión de 9 con metil indolglioxalato
10 da lugar a un compuesto de Fórmula (I). La reacción de unión se
lleva acabo en presencia de una base orgánica fuerte como el
terc-butóxido y en un solvente orgánico etéreo como el
tetrahidrofurano y similares. Los compuestos de Fórmula 10 donde
R^{1} y R^{2} varían pueden prepararse a partir de
1-metilindol a través de los procedimientos
descritos en Faul, M., et. al., J. Org. Chem., 63,
6053-6058,
(1998).
(1998).
Un compuesto de Fórmula (I) puede convertirse en
otros compuestos de Fórmula (I) como se ha descrito anteriormente.
Esta ruta de síntesis es particularmente adecuada para la
preparación de compuestos de Fórmula (I) donde R^{6} es
heterociclilo.
Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I)
donde R^{3} es metilo y el resto de grupos son como se definen en
el Sumario de la Invención pueden prepararse como se muestra a
continuación en el Esquema 4.
\newpage
Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento de un iodobenzeno de fórmula 11
con bis(pinacolato)diborano en presencia de un
catalizador de paladio como el PdCl_{2}(dppf), seguido por
la unión del borato resultante con un
4-bromo-3-(1-metilindol-3-ilmetil)-1-metilpirrol-2,5-diona
12 bajo las condiciones de reacción de Suzuki dan lugar a
4-fenil-3-(1-metilindol-3-ilmetil)-1-metilpirrol-2,5-diona
13. Los compuestos de fórmula 12 pueden prepararse por métodos bien
conocidos en la materia. Por ejemplo, el
4-bromo-3-(1-metilindol-3-il)-1-metilpirrol-2,5-diona
puede prepararse por métodos descritos en Brenner, M. et al.,
Tet. Lett., 44, 2887, (1988).
El tratamiento de 13 con una base fuerte como el
hidróxido sódico, hidróxido potásico, y similares en un solvente
alcohólico acuoso como el etanol da lugar a un
4-fenil-3-(1-metilindol-3-ilmetil)-1-H-pirrol-2,5-diona
8 que entonces se convierte en un compuesto de Fórmula (I) como se
ha descrito anteriormente.
Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I)
donde R^{3} es metilo y el resto de grupos son como se definen en
el Sumario de la Invención pueden prepararse como se muestra a
continuación en el Esquema 5.
\newpage
Esquema
5
La acilación del N-metilindol de
fórmula 1 con cloruro de oxalilo como se ha descrito anteriormente,
seguido por enfriamiento con amonio acuoso a 0ºC da lugar a un
compuesto de fórmula 14. La unión de 14 con un metil fenilacetato de
fórmula 15 da lugar a un compuesto de Fórmula (I). La reacción de
unión se lleva a cabo en presencia de una base orgánica fuerte como
el terc-butóxido y en un solvente orgánico etéreo como el
tetrahidrofurano y similares.
Los derivados de Fórmula (I) del
3-indolil-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
inhiben la GSK-3\beta. Los compuestos y
composiciones que los contengan serán por tanto útiles en el
tratamiento de enfermedades mediadas por la
GSK-3\beta, como la enfermedad de Alzheimer, la
obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular arterioesclerótica,
síndrome de ovario poliquístico, síndrome X, isquemia, daño cerebral
por traumatismo, enfermedad bipolar,
inmuno-deficiencia y cáncer.
Además, los Solicitantes han descubierto que la
inhibición de la actividad GSK-3\beta reduce el
nivel de células ayudantes T2 CD4+ (T2) que producen citoquinas como
la IL-4, IL-5,
IL-13, y promueven la producción de IgE y la
diferenciación de eosinófilos. Las células T CD4 pueden
diferenciarse en subgrupos funcionales distintos con diferentes
perfiles de producción de citoquinas. Las células ayudantes T tipo 1
(T1) producen IFN-g e IL-2 y
promueven la inmunidad mediada por células. Las células ayudantes T
tipo 2 (T2) producen IL-4 e IL-5 y
promueven la producción de IgE y la diferenciación de eosinófilos.
Un desequilibrio en el tipo de la respuesta de las células T parece
ser responsable de la susceptibilidad al asma y enfermedades
alérgicas. A través de estudios genéticos los Solicitantes han
descubierto que GSK-3\beta controla la actividad
de TCF7 (también conocida en la literatura como TCF1) por tanto
controlando si las células T vírgenes se diferencian o no en células
T1 o T2. Más aún, los solicitantes han descubierto que los
inhibidores de la GSK-3\beta inhiben el desarrollo
de las células T2. Este es un descubrimiento importante porque se ha
establecido que las citoquinas específicas de T2 juegan un papel
clave en la patogénesis de enfermedades como alergias y asma.
Específicamente, la IL-13 está implicada en la
hiperrespuesta e hipersecreción de mucus en vías aéreas, como se
muestra en estudios murinos de liberación de IL-13
en los pulmones de los ratones (Wills-Karp, M. et
al., Science 282, 2258-2261
(1998); Grunig, G. et al., Science 282,
2261-2263 (1998)). También se ha observado el
incremento de la expresión de IL-13 en las vías
aéreas de pacientes con asma lo cual apoya el papel de
IL-13 en la enfermedad (Kroegel, C., et al.,
European Respiratory Journal, 9, 899-904,
(1996). Más aún, los niveles totales de IgE y la eosinofília
tisular, condiciones características de alergias y asma, se
correlacionan con la severidad de la enfermedad en pacientes de asma
atópico (Yssel, H. et al., Clinical and Experimental
Allergy, 28, Supl 5: 104-109 (1998)).
Previamente al descubrimiento de los Solicitantes de que la
GSK-3\beta controla la TCF7 y por tanto modula la
diferenciación de las células T2, no se sabía que la inhibición de
la GSK-3\beta podía dar lugar a un método general
para el tratamiento de enfermedades como el asma (particularmente
asma atópico), alergias, rinitis alérgica, todas las cuales están
causadas por un exceso de células T2 y sus citoquinas asociadas. Tal
y como se muestra en los Ejemplos siguientes, los Solicitantes han
confirmado la capacidad de los inhibidores de la para tratar la
respuesta asmática en una variedad de modelos in vivo
aceptados en la materia. Así pues, la invención de los Solicitantes
apoya el uso de inhibidores de GSK-3\beta para
tratar un amplio rango de alergias, asma, y otras enfermedades
caracterizadas por exceso de citoquinas T2.
Se ha usado una aproximación genética murina para
identificar un locus genético que regule diferencialmente la
diferenciación del subgrupo de células T CD4 y la respuesta a la
IL12. El fondo genético de la cepa murina influencia el desarrollo
de las células T CD4. El desarrollo de las células T2 se favorece en
una cepa de ratones (Barb/C), mientras células T de otra cepa
(B10.D2) tienen una gran capacidad para mantener la responsividad
IL-12 y el desarrollo de T1 in vivo y in
vitro. El análisis de entrecruzamientos experimentales entre
ratones Balb/C y B10.D2 que expresan receptores para el antígeno de
células T llevó a la identificación de un locus localizado en una
región de 0.5 cM del cromosoma 11 murino, que controla el
mantenimiento de la responsividad a IL-12 (Guler M.
L. et al., J. Immunol. 162, 1339-1347, 1999).
Esta región era sinténica al locus del cromosoma 5q31 en humanos,
que se había asociado con niveles elevados de IgE en suero y
susceptibilidad al asma (Revisión: Cookson, W., Nature 402, Supl.
B5-B11, 1999). El clonaje posicional de este locus
genético se realizó mediante análisis de la secuencia cromosómica
dentro de esta región cromosómica, y mediante análisis de la
expresión génica.
Hemos demostrado que TCF7 regula la
diferenciación de las células T ayudantes. Se demostró que el TCF7,
que se expresa solo en células T, se expresaba en células murinas
T1, pero no en células T2. Este factor también era inducido por el
IFN-gamma (Figura 2B); y se encontraron elementos de
reconocimiento para TCF-7 en las regiones promotoras
de genes expresados en células T1; El IFN-gamma,
IFN-alpha, IL-18 y la subunidad
beta-2 del receptor de IL12. También hemos
demostrado que la inhibición de la GSK3\beta aumenta los niveles
de \beta-catenina en células T. Entonces la
\beta-catenina se acumula en el núcleo y actúa
como un cofactor para el TCF7 en la activación transcripcional del
gen (Ejemplo II, Figura 1). Entonces, los inhibidores de la
GSK-3\beta inhibirán el desarrollo de la célula
T2. Hemos confirmado esto demostrando que los niveles de citoquinas
T2 se reducen en células tratadas con inhibidores de la
GSK-3\beta (Ejemplos III y IV).
Preferiblemente, los inhibidores de la
GSK-3\beta usados para el tratamiento de
enfermedades caracterizadas por exceso de citoquinas T2 serán
selectivos para la GSK-3\beta, respecto a otras
quinasas, particularmente la PKC, la quinasa p38, 1ck y cdk2, con
una proporción de al menos 10:1, más preferiblemente 100:1 (basado
en sus respectivas IC50). La determinación de la IC50 relativa de
un presunto inhibidor se puede conseguir mediante ensayos de
actividad quinasa estándar bien conocidos para alguien versado en la
materia. Esta modulación selectiva permite el tratamiento selectivo
de enfermedades caracterizadas por exceso de producción de la célula
T2 sin afectar procesos biológicos mediados por otras quinasas.
Más aún, como las isoformas
GSK-3\alpha y GSK-3\beta tienen
un 95% del dominio catalítico idéntico, se contempla que los
compuestos de la presente invención serán útiles en el tratamiento
de enfermedades mediadas por GSK-3\alpha.
La capacidad de los compuestos de Fórmula (I)
para inhibir la GSK-3\beta se midió mediante
ensayos in vitro como el ensayo de unión de ligando y el
ensayo de inhibición de la degradación de
\beta-catenina como se describe con detalle en el
Ejemplo Biológico I y II a continuación. La capacidad de los
compuestos de esta invención para inhibir la secreción de
IL-4 y IL-13 de las células T
humanas se midió mediante un ensayo in vitro descrito con
detalle en Ejemplo Biológico III a continuación. La capacidad de los
compuestos de esta invención para inhibir la secreción de
IL-4, IL-5 y IL-13
de las células T murinas se midió mediante un ensayo in
vitro descrito con detalle en Ejemplo Biológico IV a
continuación. La capacidad de los compuestos de esta invención para
inhibir la infiltración leucocitária en los pulmones se midió
mediante un ensayo in vivo descrito con detalle en Ejemplo
Biológico V a continuación. La capacidad de los compuestos de esta
invención para reducir los niveles de IgE se midió mediante un
ensayo in vivo descrito con detalle en Ejemplo Biológico VI a
continuación.
En general, los compuestos de esta invención se
administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva por
cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que
sirven para utilidades similares. La cantidad real del compuesto de
esta invención, es decir, el ingrediente activo, dependerá de
numerosos factores como la severidad de la enfermedad a tratar, la
edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto
usado, la ruta y forma de administración, y otros factores. El
fármaco puede ser administrado más de una vez al día,
preferiblemente una o dos veces al día.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de los
compuestos de Fórmula (I) pueden variar entre aproximadamente 1 mg a
5 mg por kilogramo de peso corporal del recipiente por día;
preferiblemente alrededor de 3 mg/kg/day. Entonces, para la
administración a una persona de 70 kg, la dosis variará de 70 a 350
mg/día, más preferiblemente aproximadamente 200 mg por día.
En general, los compuestos de esta invención se
administrarán como composiciones farmacéuticas por cualquiera de las
siguientes rutas: oral, sistémica (pej., transdérmica, intranasal o
por supositorio), o parenteral (pej., intramuscular, intravenosa o
subcutánea). El modo preferible de administración es la oral, usando
un régimen de dosis diarias adecuado que pueda ajustarse de acuerdo
con el grado de afectación. Las composiciones pueden tomar forma de
tabletas, pastillas, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de
liberación continua, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles,
o cualquier otra composición apropiada. Otra manera preferible de
administración de los compuestos de esta invención es la inhalación.
Éste es un método efectivo para las liberación de un agente
terapéutico directamente en el tracto respiratorio para el
tratamiento de enfermedades como asma y similares o enfermedades del
tracto respiratorio relacionadas (ver Patente U.S. 5,607,915).
La opción de formulación depende de varios
factores como el modo de administración del fármaco y
biodisponibilidad del fármaco. Para la liberación vía inhalación, el
compuesto puede formularse en solución líquida, suspensiones,
propelentes en aerosol o polvos secos en un dispensador adecuado
para la administración. Existen numerosos tipos de aparatos de
inhalación o nebulizadores de inhalación farmacéuticos, inhaladores
con medidor de dosis (IMD) y inhaladores de polvo seco (IPS). Los
aparatos nebulizadores producen un golpe de aire de alta velocidad
que provoca que el agente terapéutico (que está formulado en forma
líquida) fluya como una niebla que se lleva al tracto respiratorio
del paciente. Los IMD tienen típicamente una formulación empaquetada
con gas comprimido. Durante la actuación, el aparato descarga una
cantidad medida del agente terapéutico por el gas comprimido,
consiguiendo un método recomendable de administración de una
cantidad fijada de agente. Los IPS dispensan el agente terapéutico
en forma de flujo de polvo libre que se dispersa en el aire de
aspiración del paciente durante la respiración por el aparato. Para
conseguir un flujo de polvo libre, el agente terapéutico se formula
con un excipiente como la lactosa. Una cantidad medida del agente
terapéutico se almacena en forma de cápsula y se dispensa en cada
actuación.
Recientemente, se han desarrollado formulaciones
farmacéuticas especialmente para fármacos que muestran poca
biodisponibilidad basada en el principio de que la biodisponibilidad
se puede aumentar aumentando el área de la superficie, es decir,
disminuyendo el tamaño de la partícula. Por ejemplo, en la Pat. U.S.
No. 4,107,288 se describe una formulación farmacéutica que contiene
partículas con una medida que oscila entre 10 y 1,000 nm en las que
el material activo se soporta en una matriz entrecruzada de
macromoléculas. En la Pat. U.S. No. 5,145,684 se describe la
producción de una formulación farmacéutica en la que el fármaco se
pulveriza en nanopartículas (tamaño promedio de la partícula de 400
nm) en presencia de un modificador de superficie y se dispersa en un
medio líquido para dar una formulación farmacéutica con una
biodisponibilidad especialmente alta.
Las composiciones se componen en general de, un
compuesto de Fórmula (I) en combinación con al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no
tóxicos, ayudan a la administración, y no afectan negativamente al
beneficio terapéutico del compuesto de Fórmula (I). Dicho excipiente
puede ser cualquier sólido, líquido, semisólido o, en el caso de
una composición en aerosol, un excipiente gaseoso que está
generalmente disponible para alguien versado en la materia.
Excipientes sólidos farmacéuticos incluyen
almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina,
malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato sódico,
monoestearato de glicerol, cloruro sódico, leche en polvo descremada
y similares. Excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse
de entre glicerol, propilenglicol, agua, etanol y varios aceites,
incluyendo aquellos con origen animal, vegetal, sintético o del
petróleo, pej., aceite de cacahuete, aceite de semilla de soja,
aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los portadores líquidos son
preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyendo
agua, salina, dextrosa acuosa, y glicoles.
Los gases comprimidos pueden usarse para
dispersar el compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los
gases inertes adecuados para este propósito son el nitrógeno,
dióxido de carbono, etc. Otros excipientes farmacéuticamente
adecuados y sus formulaciones se describen en Remington's
Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing
Company, 18ª ed., 1990).
La cantidad de compuesto en una formulación puede
variar dentro de todo el rango empleado por aquellos versados en la
materia. Típicamente, la formulación contendrá, en tanto por ciento
en peso (%p), desde 0.01 a 99.99%p de un compuesto de Fórmula (I)
basado en la formulación total, y equilibrando con uno o más
excipientes farmacéuticamente adecuados. Preferiblemente, el
compuesto está presente a un nivel de 1-80%p. A
continuación se describen formulaciones farmacéuticas
representativas que contienen un compuesto de Fórmula (I).
Las abreviaturas usadas en los ejemplos se
definen como sigue: "HCl" para ácido clorhídrico, "DMF"
para dimetilformamida, "NaOH" para hidróxido sódico, "KOH"
para hidróxido potásico, "DMSO" para dimetilsulfóxido,
"NaHCO_{3}" para bicarbonato sódico, "NaCl" para cloruro
sódico, "K_{2}CO_{3}" para carbonato potásico,
"Na_{2}CO_{3}" para carbonato sódico, "LiOH" para
hidróxido de litio, "Et_{3}N" para trietilamina, "NH_{3}
(ac)" para hidróxido de amonio, "CH_{2}Cl_{2}" para
cloruro de metileno, "MeOH" para metanol, "EtOH" para
etanol, "Ph_{3}P" para trifenilfosfina, "CsCO_{3}"
para carbonato de cesio, "BINAP" para
2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo,
"Pd_{2}(dba)_{3}" para
tris(dibenzilidenoacetona)-dipaladio,
"NaCNBH_{3}" para cianoborohidruro sódico, "THF" para
tetrahidrofurano, "Na_{2}SO_{4}" para sulfato sódico,
"TA" para temperatura ambiente, "CPCF" para cromatografía
preparativa de capa fina, "SiO_{2}" para gel de sílice,
"EtOAc" para acetato de etilo, "AAFM" para acetato
aminofenil-mercúrico, "IL-1"
para interleuquina-1, y "RPMI" para Roswell
Park Memorial Institute.
Paso
1
Se añadió cloruro de tionilo (17 ml, 0.64 mol)
gota a gota a metanol a 0ºC. Después de completar esta adición, la
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 min.,y entonces se
añadió ácido 3-hidroxifenilacético (25 g, 0.16 mol).
La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron y el residuo se dividió
entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó
con H_{2}O, NaHCO_{3}, y NaCl (sat.) y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. El producto crudo se purificó en una columna de
gel de sílice con 20% de EtOAc en hexano para dar lugar a
3-hidroxifenilacetato de metilo como un aceite
incoloro (25 g, 94% rendimiento).
Paso
2
Se calentó a 96ºC toda la noche
3-hidroxifenilacetato de metilo (20 g, 0.12 mol),
p-tosilato de
(R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo
(51.7 g, 1.5 eq.) y K_{2}CO_{3} (50 g, 3eq.) en
N-metilpirrolidinona. La mezcla de reacción se
enfrió hasta temperatura ambiente, se paró la reacción con H_{2}O,
y se dividió entre H_{2}O y EtOAc. La capa orgánica se separó, se
lavó con H_{2}O y NaCl (sat.), y entonces se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. El producto crudo se purificó en una columna de
gel de sílice con 20% de EtOAc en hexano para dar lugar a
3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)fenilacetato
de metilo como un aceite (23 g, 68% rendimiento).
Paso
3
A una solución de
3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)fenil-acetato
de metilo (23 g, 0.08 mol) en metanol (80 ml) y agua (5 ml) se le
añadió LiOH-H2O (13.8 g, 4 eq.). Después de agitar
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h., los
volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se dividió entre EtOAc
y H2O. La capa acuosa se separó, se enfrió en un baño de hielo, y
luego se acidificó con HCl al 10% ac. La capa acuosa acídica se
extrajo con EtOAc. La capa del EtOAc se lavó con NaCl (sat.), se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para dar lugar a ácido
3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)
fenilacético como un sólido blanco (22 g, >99% rendimiento).
Paso
4
Se añadió cloruro de oxalilo (1.05 eq., 4.15 ml)
gota a gota a una solución de N-metilindol (5.8 ml,
50 mmol) en dietiléter (395 ml) a 0ºC. Se formaron precipitados
amarillos. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 30 min., y entonces los volátiles se eliminaron
en vacío. El residuo se redisolvió en diclorometano (375 ml) y se
añadió a una solución de ácido
3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)fenil
acético (13.3 g, 50 mmol) y Et_{3}N (12.5 ml, 2.2eq.) en
diclorometano (375 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a 0ºC y
entonces se permitió que se calientara lentamente hasta temperatura
ambiente. Después de agitarse toda la noche, los volátiles se
eliminaron y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice
con diclorometano para dar lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-{3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)fenil]furan-2,5-diona
(5.4 g, 27% rendimiento).
Paso
5
Se disolvió
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)-fenil]furan-2,5-diona
(5.4 g,
13.7 mmol) en DMF (50 ml) y se disolvió con NH_{3}(ac.) (100 ml). Entonces la mezcla de reacción se calentó a 140ºC durante 5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y entonces se diluyó con agua. El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con NaCl (sat.) y se secó sobre sulfato sódico para dar lugar al producto crudo que es posteriormente purificado mediante re-cristalización de diclorometano y hexano para dar lugar a 3(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil-oxi)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona (5 g).
13.7 mmol) en DMF (50 ml) y se disolvió con NH_{3}(ac.) (100 ml). Entonces la mezcla de reacción se calentó a 140ºC durante 5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y entonces se diluyó con agua. El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con NaCl (sat.) y se secó sobre sulfato sódico para dar lugar al producto crudo que es posteriormente purificado mediante re-cristalización de diclorometano y hexano para dar lugar a 3(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil-oxi)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona (5 g).
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta
11.08 (s, NH), 8.04 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=8.2), 7.22 (t, 1H,
J=8.0),7.12 (t, 1H, J=7.0), 6.97 (m, 3H), 6.76 (t, 1H, J=7.5), 6.33
(d, 1H, J=8.0), 4.23 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H, J=6.5, 8.4),3.91 (s,3H),
3.77 (d, 1H, J=5.1), 3.60 (dd, 1H, J=6.1, 8.2), 1.30 (s,3H), 1.27
(s, 3H); MS (EI): M^{+} 432.
Siguiendo el proceso descrito anteriormente, pero
sustituyendo el ácido 3-hidroxifenilacético con
ácido 2-hidroxifenilacético se da lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-[2-((RS)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 10.99 (s, NH), 8.03
(s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=7.2), 7.38 (t, 1H, J=5.4), 7.27 (d, 1H,
J=7.5),7.11 (t, 1H, J=7.1), 7.03 (m, 2H), 6.64 (t, 1H, J=7.1), 6.32
(d, 1H, J=7.1),4.3 (br.s.2H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (br.s.2H), 3.2
(br.s. 1H), 1.19 (s, 6H); P. fus. 220.8-221.2ºC; MS
(EI): M^{+} 432;
Siguiendo el proceso descrito anteriormente, pero
sustituyendo el ácido 3-hidroxifenilacético con
ácido 4-hidroxifenilacético se da lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-[4-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 11.00 (s, NH), 7.97
(s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=6.3), 7.36 (d, 2H, J=8.9),7.13 (t, 1H,
J=7.2), 6.90 (d, 2H, J=8.9), 6.78 (t, 1H, J=7.2), 6.42 (d, 1H,
J=8.0), 4.39 (m, 1H), 4.06 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (m, 1H),1.35
(s, 3H), 1.30 (s,3H); MS (EI): M^{+} 432.
Siguiendo el proceso descrito anteriormente, pero
sustituyendo el p-tosilato de
(R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo
con p-tosilato de
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo
da lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((5)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona.
Paso
1
Se añadió ácido toluensulfónico (100 mg) a una
solución de
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(4.3 g) en metanol (100 ml) y agua (10 ml) y la mezcla de reacción
se calentó a 50ºC toda la noche. Los volátiles se eliminaron y el
residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con
NaCl (sat.) y se secó sobre sulfato sódico. El producto crudo se
purificó en una columna de gel de sílice con 5% de MeOH en
CH_{2}Cl_{2} y posteriormente se purificó por recristalización
desde CH_{2}Cl_{2}/hexano para dar lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-{3-[((R)-2,3-dihidroxipropiloxi]fenil}-1H-pirrol-2,5-diona
(2.46 g). ^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 11.05 (s,
NH), 8.03 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=8.2), 7.15 (m, 1H), 7.02 (s, 1H),
6.92 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.76 (t, 1H, J=7.3), 6.37 (t, 1H,
J=8.0), 4.89 (d, OH, J=4.7), 4.61 (t, OH, J=5.8), 3.90 (s, 3H), 3.85
(m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.37 (m, 2H); MS (EI): M^{+} 392; P.fus.
177.7-178.0ºC; Anal
(C_{22}H_{20}N_{2}O_{5}-0.15H_{2}O): C, H,
N.
Siguiendo el proceso descrito anteriormente, pero
sustituyendo la
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
con
3-(1-metilindol-3-il)-4-[2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
se da lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-{2[(2,3-dihidroxi
propiloxi]-fenil}-1H-pirrol-2,5-diona.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 10.96 (s, NH), 7.98
(s, 1H), 7.47 (d, 1H, J=8.1), 7.36 (t, 1H, J=8.8), 7.23 (d, 1H,
J=7.2), 7.11 (t, 1H, J=7.1), 6.95 (m, 2H), 6.66 (t, 1H, J=7.3), 6.33
(d, 1H, J=8.0), 3.87 (s, 3H), 3.6 (br.s. 1H), 3.2 (br.s. 2H), 3.1
(br.s. 2H); P. fus. 245.0-247.1ºC; MS (EI): M^{+}
392; Anal
(C_{22}H_{20}O_{5}N_{2}-1.20H_{2}O): C, N,
H.
Siguiendo el proceso descrito anteriormente, pero
sustituyendo la
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
con
3-(1-metilindol-3-il)-4-[4-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
se da lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-{4[((R)-2,3-dihidroxi
propiloxi]-fenil}-1H-
pirrol-2,5-diona. ^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 11.00 (s, NH), 7.97 (s, 1H), 7.48 (t, 1H, J=8.2), 7.34 (d, 2H, J=8.9), 7.13 (t, 1H, J=7.2), 6.87 (d, 2H, J=8.9), 6.86 (t, 1H, J=7.2), 6.43 (d, 1H, J=8.1), 4.00 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 3.43 (m, 2H); P. fus. 220.3-222.7ºC; MS (EI): M^{+} 392.
pirrol-2,5-diona. ^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta 11.00 (s, NH), 7.97 (s, 1H), 7.48 (t, 1H, J=8.2), 7.34 (d, 2H, J=8.9), 7.13 (t, 1H, J=7.2), 6.87 (d, 2H, J=8.9), 6.86 (t, 1H, J=7.2), 6.43 (d, 1H, J=8.1), 4.00 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 3.43 (m, 2H); P. fus. 220.3-222.7ºC; MS (EI): M^{+} 392.
Siguiendo el proceso descrito anteriormente, pero
sustituyendo la
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
con
3-(1-metilindol-3-il)-4-{3-((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
da lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-{3-[((S)-2,3-dihidroxipropiloxi]-fenil}-1H-pirrol-2,5-diona.
MS (EI): M^{+} 392; P.fus. 176.9-178.1ºC.
Paso
1
A una solución en agitación de
3-yodofenol (2.2 g, 10 mmol),
N-(2-hidroxietil)morfolina (2 eq. 2.4 ml) y
Ph_{3}P (2 eq. 5.24 g) en THF (90 ml) a 0ºC se le añadió gota a
gota una solución de diisopropilazodicarboxilato (2 eq. 3.96 g) en
THF (20 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente
toda la noche y entonces se paró la reacción con NaHCO_{3}. El
producto se extrajo con EtOAc y la capa de EtOAc se lavó con NaCl
(sat.), y se secó sobre sulfato sódico. La mezcla cruda se purificó
entonces en una columna de gel de sílice con 25% de acetona en
hexano para dar lugar a
3-(2-morfolin-4-iletiloxi)yodobenzeno
(2.8 g, 84% rendimiento).
Paso
2
Un recipiente lleno de
3-(2-morfolin-4-iletiloxi)
iodobenzeno (0.33 g, 1 mmol), bis(pinacolato)diborano
(0.279 g, 1.1 mmol), acetato potásico (0.294 g, 3 mmol) y
PdCl_{2}(dppf) (48 mg, 0.06 mmol) se gaseó con nitrógeno.
Se añadió N,N-dimetilformamida (6 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a 80ºC durante 3 horas y entonces se enfrió hasta
temperatura ambiente. Se añadió
3-Bromo-4-(1-metilindol-3-il)-1-metilpirrol-2,5-diona
(0.255 g, 0.8 mmol) (sintetizado de acuerdo con los procedimientos
descritos en Brenner, M. et al., Tet. Lett. 44, 2887,
(1988)) a la mezcla de reacción, seguido por la adición de
PdCl_{2}(dppf) (48 mg, 0.06 mmol) y ac. Na_{2}CO_{3} 2
M (2.5 ml). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 2.5 horas,
entonces se enfrió hasta temperatura ambiente, y se paró la reacción
con H_{2}O. El producto se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se
lavó con H_{2}O, NaCl (sat.), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentró. La purificación del producto crudo en una columna de gel
de sílice con acetona/CH_{2}Cl_{2}/hexano 2:3:5 da lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(2-morfolin-4-iletiloxi)-fenil]-1-metilpirrol-2,5-diona
como un aceite rojo-anaranjado. (0.25 g, 70%
rendimiento).
Paso
3
Se disolvió
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(2-morfolin-4-iletiloxi)fenil]-1-metilpirrol-2,5-diona
(0.22 g, 0.5 mmol) en EtOH (10 ml) y se añadió una solución de KOH
(1.5 g) en H_{2}O (2.5 ml). Después de que la mezcla de reacción
se sometió a reflujo durante 3 h., se enfrió hasta temperatura
ambiente, y seguidamente se evaporó el EtOH. El residuo se acidificó
con HCl ac. hasta pH=4.5. El producto se extrajo con EtOAc y la capa
de EtOAc se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar lugar
a
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(2-morfolin-4-iletiloxi)fenil]furan-2,5-diona,
que está en el próximo paso sin purificaciones adicionales.
Paso
4
Entonces, se disolvió el
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(2-morfolin-4-iletiloxi)fenil]furan-2,5-diona
en DMF (5 ml) y se añadió hidróxido de amonio (10 ml). La mezcla
resultante se calentó a 140ºC durante 4 horas, entonces se enfrió
hasta temperatura ambiente, y se diluyó con agua. El producto se
extrajo en el EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con NaCl (sat.) y se
secó sobre sulfato sódico. La purificación en una columna de gel de
sílice con 5% (10% de NH_{4}OH en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} da
lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(2-morfolin-4-iletiloxi)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(0.21 g, >99% rendimiento).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7.95 (s, 1H),
7.41 (br.s. NH), 7.32 (d, 1H, J=7.2), 7.17 (m, 3H), 7.02 (s, 1H),
6.91 (d, 1H, J=6.5), 6.83 (t, 1H, J=7.1), 6.40 (d, 1H, J=8.1), 3.92
(br.s. 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (br.s. 4H), 2.65 (br.s. 2H), 2.51
(br.s. 4H); MS (EI): M^{+} 431; P. fus.
197.7-199ºC; Anal
(C_{25}H_{25}O_{4}N_{3}-0.3H_{2}O): C, H,
N.
Siguiendo el proceso descrito anteriormente, pero
sustituyendo la
3-bromo-4-(1-metilindol-3-il)-1-metil
pirrol-2,5-diona con
3-bromo-4-(1H-indol-3-il)-1-metil
pirrol-2,5-diona, genera
3-(1H-indol-3-il)-4-[3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona.
MS (EI): M^{+} 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Un recipiente de fondo redondo gaseado con argón
se llenó con 3-bromofenil-acetato de
metilo (2.29 g, 10 mmol) (preparado a partir de ácido
3-bromofenilacético como se describe en el Ejemplo
2, Paso 1), morfolina (1.05 ml, 1.2 eq.), CsCO_{3} (4.55 g, 1.4
eq.), Pd_{2}(dba)_{3} (92 mg, 0.01 eq) y BINAP (93
mg, 0.15 eq.) en tolueno (20 ml). La mezcla resultante se calentó a
100ºC toda la noche y entonces se diluyó con dietiléter (120 ml).
Los precipitados se filtraron a través de una membrana Celite y el
filtrado se concentró y purificó en una columna de gel de sílice con
20% de EtOAc en hexano para dar lugar a
3-(morfolin-4-il)fenilacetato
de metilo (0.55 g, 23%).
Paso
2
A una solución de
3-(morfolin-4-il)fenilacetato
de metilo (0.50 g, 2.1 mmol) en metanol (5 ml) y H_{2}O (1 ml) se
le añadió hidróxido de litio monohidrato (0.18 g, 2 eq.). Después de
que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la
noche, se concentró hasta que estuvo seca. Entonces se añadió ácido
acético al residuo y la mezcla resultante se dividió entre EtOAc y
H_{2}O. La capa orgánica se lavó con NaCl (sat.), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se evaporó al vacío para dar lugar a ácido
3-(morfolin-4-il)fenilacético
(0.42 g).
Paso
3
Se disolvió ácido
3-(morfolin-4-il)fenilacético
(0.42 g, 1.9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se añadió cloruro de
oxalilo (0.22 ml, 1.2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h. y entonces se enfrió hasta 0ºC. Se
añadió gota a gota una solución de hidróxido amónico (2 ml). Los
volátiles se eliminaron y la mezcla cruda se disolvió en metanol, se
agitó, y se filtró. El filtrado se concentró para dar lugar a
3-(morfolin-4-il)benzilamida
(0.5 g) que está en el siguiente paso sin ninguna purificación
adicional).
Paso
4
A una suspensión de
3-(morfolin-4-il)benzilamida
(0.5 g) y indolglioxalato de metilo (0.55 g, 2.5 mmol) en THF a 0ºC,
se añadió gota a gota terbutóxido potásico (1.0 M, 3.45 ml, 3.45
mmol). La mezcla de reacción que cambió de color a anaranjado se
agitó a 0ºC durante 1 hora y entonces se permitió que se calentara
hasta temperatura ambiente. Después de agitarse toda la noche, la
mezcla de reacción se paró con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se lavó con NaCl (sat.), y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La purificación con CCF preparativa con 5% de MeOH
en CH_{2}Cl_{2} da lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-morfolin-4-ilfenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(150 mg) como un aceite, que se convierte a la sal hidroclórica y se
recristaliza desde el EtOAc para dar lugar a hidrocloruro de
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-morfolin-4-ilfenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(72 mg) como un sólido.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta
11.02 (s, NH), 8.02 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=8.1), 7.15 (m, 2H), 6.90
(m, 2H), 6.74 (t, 1H, J=7.4), 6.34 (d, 1H, J=8.1), 3.90 (s, 3H),
3.62 (m, 4H), 2.8 (m, 4H); MS (LSIMS): (M+H)+ 388; P. fus.
205.3-212.6ºC.
Siguiendo el proceso descrito anteriormente, pero
sustituyendo la morfolina con pirrolidina en el Paso 1, se prepara
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-pirrol-2,5-diona.
MS (EI): M^{+}372.
Paso
1
A una solución de
3-hidroxifenil-acetato de metilo
(2.49 g, 15 mmol) y
1-bromo-3-cloropropano
(2.96 ml, 2 eq.) en acetonitrilo (50 ml) se le añadió carbonato de
cesio (5.4 g, 1.1 eq.). La mezcla de reacción se sometió a reflujo
durante 24 h., y entonces se enfrió hasta temperatura ambiente y se
filtró a través de un membrana Celite. El filtrado se concentró y
el residuo se purificó en una columna de gel de sílice con
MeOH/CH_{2}Cl_{2}/hexano 5:55:40 para dar lugar a
3-(3-cloro-propiloxi)fenil
acetato de metilo (4.2 g) como un aceite.
Paso
2
A una solución de
3-(3-cloropropiloxi)fenil acetato de metilo
(2.87 g, 10 mmol) en metanol (15 ml) se le añadió
LiOH-H_{2}O (0.84 g, 2 eq.). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se
eliminaron y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa
acuosa se acidificó y se extrajo con EtOAc. Las capas de EtOAc
combinadas se lavaron con NaCl (sat.), se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar lugar a ácido
3-(3cloropropiloxi) fenilacético (2.8 g).
Paso
3
A una solución de N-metilindol
(1.16 ml, 9.1 mmol) en dietiléter (70 ml) a 0ºC se le añadió gota a
gota cloruro de oxalilo (0.83 ml, 1.1 eq.). Después de la adición,
la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 min., y los
volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se redisolvió en
diclorometano (70 ml) y se añadió trietilamina (2.3 ml, 2 eq.). La
mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota una
solución de ácido
3-(3-cloro-propiloxi) fenilacético
(2.73 g, 10 mmol) en diclorometano (70 ml). La mezcla resultante se
agitó a 0ºC, y entonces se permitió que se calentara hasta
temperatura ambiente toda la noche. Los volátiles se eliminaron al
vacío y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice con
diclorometano para dar lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(3-cloropropiloxi)fenil]
furan-2,5-diona (1.1 g).
Paso
4
A una solución de
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(3cloropropiloxi)fenil]furan-2,5-diona
(1.0 g, 2.2 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió azida sódica (0.43 g,
3 eq.) y la mezcla resultante se calentó a 75ºC durante 24 horas. La
mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se paró la
reacción con agua. Entonces el producto se extrajo en el EtOAc. La
capa de EtOAc se lavó con H_{2}O, NaCl (sat.), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío para dar lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(3-azido-propiloxi)fenil]furan-2,5-diona
(1.0 g) que se usa directamente en el siguiente paso sin ninguna
purificación adicional.
Paso
5
A una solución de
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(3-azidopropiloxi)fenil]furan-2,5-diona
(1.0 g) en DMF (7 ml) se le añadió hidróxido amónico (50 ml). La
mezcla de reacción se calentó a 140ºC durante 3.5 horas, entonces se
enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. Los
precipitados se filtraron y se secaron para dar lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(3-azidopropiloxi)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(0.58 g). MS (EI): M^{+} 401.
Paso
6
A una solución de
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(3-azidopropiloxi)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(0.4 g, 1 mmol) en THF (20 ml) se le añadió Ph_{3}P (0.25 g, 1.1
eq.), seguido de H_{2}O (0.017 ml). La mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 48 h. y entonces se concentró al
vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice con 8%
(10% NH_{4}OH en metanol) en CH_{2}Cl_{2} para dar lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(3-aminopropiloxi)-fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(0.35 g) que se convierte a una sal de HCl y se recristaliza para
dar lugar a
3-(1-metilindol-3-il)4-[3-(3-aminopropiloxi)-fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(0.21 g) como una sal de HCl.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta
11.1 (s, NH), 8.06 (s, 1H),7.50 (d, 1H, J=8.2), 7.20 (m, 2H), 6.91
(m, 2H), 6.73 (t, 1H, J=7.2), 6.33 (d, 1H, J=8.0), 3.93 (m, 2H),
3.91 (s, 3H), 3.67 (br.s. 2H), 1.85 (m, 2H); MS (EI): M^{+}
375.
Paso
1
A una solución en agitación de
3-hidroxifenilacetato de metilo (1.66 g, 10 mmol),
2-cloroetanol (1.34 ml, 2 eq.) y trifenilfosfina
(5.24 g,2 eq.) en THF (100 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota
diisopropilazodicarboxilato (3.96 ml, 2 eq.) y la mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción
entonces se paró con NaHCO_{3} y el producto se extrajo con EtOAc.
Las capas de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato
sódico, y se concentraron. La purificación en una columna de gel de
sílice con 10% de EtOAc en hexano da lugar a
3-(2-cloroetiloxi)fenilacetato de metilo (1.6
g, 70% rendimiento) que se convierte a
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(2-aminoetiloxi)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
siguiendo el proceso descrito anteriormente en el ejemplo 5, pasos
2-6.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta
11.11 (s, NH), 8.22 (br.s. NH2), 8.05 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=8.2),
7.20 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (dd,1H, J=2.6, 8.3), 6.90 (d, 1H,
J=7.8), 6.75 (t, 1H, J=7.3), 6.35 (d, 1H, J=8.1), 4.09 (t, 2H,
J=5.0), 3.91 (s, 3H), 3.15 (br.s. 2H); MS (LSIMS):
(M+H)^{+} 362; P. fus. 182.4-187ºC; Anal
(C_{2l}H_{20}N_{3}O_{3}Cl-0.85H_{2}O): C,
H, N.
Paso
1
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (4.9 ml,
56 mmol) a una solución en agitación de 1-metilindol
(6.5 ml, 51 mmol) en éter (350 ml) a 0ºC. Después de la adición, la
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min., y entonces los
volátiles se eliminaron por baja presión para conseguir cloruro de
1-metilindol-3-glioxililo.
Paso
2
Una solución de cloruro
1-metilindol-3-glioxililo
en diclorometano (350 ml) se añadió a una solución de ácido
3-nitrofenilacético (8.5 g, 0.093 ml) y trietilamina
(13 ml, 93 mmol) en diclorometano (350 ml) a 0ºC. Entonces la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se
concentró por baja presión. El producto crudo se purificó en una
columna de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 6:1 para
conseguir
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)furan-2,5-diona
(9 g, 55%).
Paso
3
Una solución de
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)
furan-2,5-diona (9 g, 26 mmol) en
DMF (20 ml) se calentó a alrededor de 140ºC. Se añadió amonio acuoso
(20 ml) a partes y se mantuvo el calentamiento durante 6 h. Se
añadió agua (20 ml) y se permitió que la mezcla de reacción bajara
hasta temperatura ambiente toda la noche. El sólido anaranjado se
filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para conseguir
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(6.7 g, 75%).
Paso
4
A una solución de
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(6.5 g, 19 mmol) en acetona (500 ml), se le añadió TiCl_{3} (45
ml) en 5 partes en intervalos de 30 minutos. La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente toda la noche y entonces se
neutralizó con NaOH 10N. El producto se extrajo con EtOAc, se secó,
y se concentró. El producto crudo se purificó en una columna de gel
de sílice con 3% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} para conseguir
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(4.9 g, 82.5%).
Paso
5
Una mezcla de
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(100 mg, 0.32 mmol) y
2,2-dimetil-dioxolan-4-carboxaldehído
(0.38 mmol) (preparado como se describe en Kumont, von R., et
al. Helv. Chim. Acta., 66, 814, (1983)) en
diclorometano (12 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10
min., y entonces se añadió Na(OAc)_{3}
BH (120 mg, 0.57 mmol). La mezcla de reacción se agitó toda la noche y entonces se dividió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y se concentró. El producto crudo se purificó por CCF preparativa con hexanos/EtOAc 3:1 para dar lugar a 3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(2,2-dimetildioxolan-4-ilmetil-amino)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona (32.6 mg, 24%).
BH (120 mg, 0.57 mmol). La mezcla de reacción se agitó toda la noche y entonces se dividió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y se concentró. El producto crudo se purificó por CCF preparativa con hexanos/EtOAc 3:1 para dar lugar a 3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(2,2-dimetildioxolan-4-ilmetil-amino)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona (32.6 mg, 24%).
Paso
6
Se disolvió la
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(2,2-dimetildioxolan-4-ilmetilamino)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(30 mg) en MeOH (5 ml) y H_{2}O (1 ml). Se añadió una cantidad
catalítica de ácido p-toluenosulfónico y la mezcla
de reacción se agitó a 50ºC toda la noche. La mezcla de reacción se
concentró y el residuo se purificó por CCF preparativa para dar
lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-{3-[(2(RS),3-dihidroxipropilamino]fenil}-1H-pirrol-2,5-diona
(18 mg, 66%). MS(EI): M^{+} 391; P. fus.
160-163.5ºC.
Una mezcla de
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(100 mg, 0.32 mmol) y
tetrahidro-4H-pyran-4-ona
(65 ma, 0.65 mmol) en MeOH (8 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 40 min., y entonces se añadió NaCNBH_{3} (63 mg, 1.0
mmol). Después de agitar la mezcla de reacción toda la noche, los
volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por CCF
preparativa (3% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-tetrahidropyran-4-ilaminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(88.2 mg, 70%). LC/MS: M^{+} 401(98.6%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(200 mg, 0.63 mmol) y
2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona
(98 mg, 0.76 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 15 min., y entonces se añadió NaCNBH_{3} (79 mg, 1.26
mmol). Después de agitar la mezcla de reacción toda la noche los
volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por CCF
preparativa (1% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilamino)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(185 mg, 68%). MS(EI): M^{+} 431; P. fus.
201-203ºC.
Una solución de
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilamino)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(173 mg, 0.4 mmol) en MeOH (30 ml) y H_{2}O (3 ml) con una
cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico se
agitó a 50ºC toda la noche. Los volátiles se eliminaron al vacío y
el residuo se purificó por CCF preparativa (3%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para conseguir
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(1(RS)-hidroxi-2-hidroximetiletilamino)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(130 mg, 83%). MS(LSIMS): (M+H)^{+} 392, P. fus.
97.5-101ºC.
Una mezcla de
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(100 mg, 0.32 mmol) e
imidazol-2-carboxaldehído (40 ma,
0.42 mmol) en MeOH (8 ml) se agitó durante 15 min., y entonces se
añadió NaCNBH_{3} (40.2 mg, 0.64 mmol). Después de agitar la
mezcla de reacción toda la noche, los volátiles se eliminaron al
vacío y el residuo se purificó por CCF preparativa (3%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para conseguir
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(imidazol-2ilmetilamino)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(24.8 mg, 20%). LC/MS: M^{+} 397(94.2%)
Paso
1
Se añadió perrutenato de tetrapropilamonio (0.18
g, 5.3 mmol) a una mezcla de cloruro de metileno (20 ml) y
acetonitrilo (2 ml) que contenía 3-(terbutil
dimetil-sililoxi)-propanol (2 g,
0.01 mmol), N-óxido de
N-metil-morfolina (1.76 g) y filtros
moleculares de 4 A. La mezcla de reacción se agitó a TA toda la
noche y entonces se filtró a través de una membrana de gel de
sílice. El filtrado se concentró al vacío para conseguir
3-(terc-butildimetilsililoxi)-propionaldehído
(1.3 g, 66%).
Paso
2
Una mezcla de
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(0.2 g, 6 mmol) y 3-(terc-butil
dimetilsililoxi)propionaldehído (0.25 g, 13 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y MeOH (5 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 15 min. y entonces se añadió NaCNBH_{3} (57 mg,
1.5 eq). La mezcla de reacción se agitó a TA toda la noche y
entonces se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CCF
preparativa para dar lugar a 98 mg de
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(3-tertbutildimetilsililoxi-propilamino)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(32%) MS (LSIMS): (M+H)^{+} 490; P. fus.
58-65ºC.
Procediendo como se ha descrito en el ejemplo 12
anteriormente, pero sustituyendo el
3-(terc-butildimetil-sililoxi)propanol
con 2-(terc-butildifenilsililoxi)ethanol se
consigue
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(3-terc-butildifenil-sililoxietilamino)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona.
A una solución de
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(3-terbutilsililoxipropilamino)-fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(85 mg, 0.17 mmol) en THF (3 ml) se le añadió una solución de
fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (5 ml) con una jeringa. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. y
entonces se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CCF
preparativa (4% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-hidroxipropilamino)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
que se convierte en sal de HCl ( 29 mg, 41%) disolviéndola en MeOH y
añadiendo HCl 1 M en éter (3 ml). MS(LSIMS):
(M+H)^{+} 376, P. fus. 180-192ºC.
Procediendo como se describe anteriormente en el
ejemplo 13, pero sustituyendo la
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(3-terc-butilsililoxipropilamino)-fenil]-1H-pirrol-2,5diona
con
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(3-terc-butildifenil
sililoxietilamino)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
se consigue
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona.
MS(LSIMS): (M+H)^{+} 362, P. fus.
170.3-170.6ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(0.2 g, 0.6 mmol) y
4-hidroxi-2-butanona
(80 mg, 1.5 eq) en diclorometano (15 ml) se le añadió NaCNBH_{3}
(56 mg, l.5 eq) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante tres
días. El producto
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3(3-hidroxi-1-metilpropilamino)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
se separó mediante CCF preparativa (8.9 mg, 3.6%). LC/MS: M^{+}
389.
A una mezcla de
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(100 mg, 0.32 mmol) y hidroxiacetona (0.03 ml, 1.5 eq) en
CH_{2}Cl, (12 ml) y THF (5 ml) se le añadió NaCNBH_{3} (28 mg,
1.5 eq) y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. Los
volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante
CCF preparativa para dar lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(2-hidroxi-1-metiletil-amino)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(8 mg). LC/MS: M^{+} 375(85.6%).
Paso
1
A una solución a temperatura ambiente de
5-cloroindol (4.97 g) en DMF seca (40 ml) se le
añadieron lentejas de hidróxido potásico (2.76 g) y se agitó 1 h.
hasta que la mayor parte del sólido estuvo disuelta. La mezcla
resultante se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo y se añadió gota
a gota yodo metano (2.45 ml) y después se agitó toda la noche a
temperatura ambiente con argón. La mezcla de reacción se vertió en
agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las partes de EtOAc se
mezclaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico,
se concentraron, y se hizo una cromatografía flash con 10% de
EtOAc/Hexano para dar lugar a
1-metil-5-cloroindol
como un líquido rosado (5.43 g).
Paso
2
El cloruro de
1-metil-5-cloroindol-3-glioxililo
se prepara procediendo como se describe en el Ejemplo 12, Paso 1,
pero sustituyendo el
1-metil-5-cloroindol
por 1-metil indol.
Paso
3
La
3-(1-Metil-5-cloroindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)
furan-2,5-diona se prepara
procediendo como se describe en el Ejemplo 12, Paso 2, pero
sustituyendo el cloruro de
1-metil-5-cloroindol-3-glioxililo
con cloruro de 1-metil
indol-3-glioxililo.
Paso
4
La
3-(1-Metil-5-cloroindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
se prepara procediendo como se describe en el Ejemplo 12, Paso 3,
pero sustituyendo la
3(1-metil-5-cloroindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)furan-2,5-diona
con
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)furan-2,5-diona.
Paso
5
Una mezcla de
3-(1-metil-5-cloroindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(865 mg), 10% de paladio en carbono (90 mg), y HOAc glacial (35 ml)
se agitó y se hidrogenó a presión atmosférica utilizando una bombona
(2 h). La mezcla de reacción se filtró a través de una membrana de
celite, se enfrió hasta 0ºC y se añadieron lentejas de KOH hasta que
alcanzó pH 8. La solución se extrajo con EtOAc, se secó (sulfato
magnésico), y se recogió. Con el crudo se hizo una cromatografía
flash con 10% y luego 20% de EtOAc-Hexano para
conseguir
3-(1-metil-5-cloroindol-3-il)-4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(495 mg).
Paso
6
A una solución a temperatura ambiente de
3-(1-metil-5-cloroindol-3-il)-4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(492 mg) en metanol (250 ml) se le añadieron dímeros de
gliceraldehído DL disueltos en agua (15 ml) seguido de
cianoborohidruro sódico (110 mg) y la mezcla de reacción se agitó
toda la noche con argón. La reacción pareció ser completa en un 30%
en la CCF. Se añadieron dímeros adicionales (150 mg) y
cianoborohidruro (100 mg). Después de otras 6 h., la reacción
pareció ser completa en un 50%. El solvente se eliminó y el residuo
crudo se hizo una cromatografía flash con 5% y luego 7% de
MeOH/dicloromethano. Se obtiene
3-(1-metil-5-cloroindol-3-il)-4-{3-[((RS)-2,3-dihidroxi-propilamino]fenil}-1H-pirrol-2,5-diona
como un sólido rojo oscuro (220 mg). MS(EI):
(M+H)^{+} 426; P. fus. 224.8-226.1ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
El
1-metil-5-fluoroindol
se prepara procediendo como en el Ejemplo 16, Paso 1, pero
sustituyendo el 5-fluoroindol con
5-cloroindol.
Paso
2
El cloruro de
1-Metil-5-fluoroindol-3-glioxililo
se prepara procediendo como en el Ejemplo 16, Paso 2, pero
sustituyendo el
1-metil-5-fluoroindol
con 1-metil-cloroindol.
Paso
3
La
3-(1-Metil-5-fluoroindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)
furan-2,5-diona se prepara
procediendo como en el Ejemplo 16, Paso 3, pero sustituyendo el
cloruro de
1-metil-5-fluoroindol-3-glioxililo
con cloruro de
1-metil-5-cloroindol-3-glioxililo.
Paso
4
La
3-(1-metil-5-fluoroindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
se prepara procediendo como en el Ejemplo 16, Paso 3, pero
sustituyendo la
(1-metil-5-fluoroindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)furan-2,5-diona
con
3-(1-metil-5-cloroindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)furan-2,5-diona.
Paso
5
La
3-(1-Metil-5-fluoroindol-3-il)-4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
se prepara procediendo como en el Ejemplo 16, Paso 5, pero
sustituyendo la
3(1-3-(1-metil-5-fluoroindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
con
1-metil-5-cloroindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona.
Paso
6
La
3-(1-metil-5-fluoroindol-3-il)-4-{3-[((RS)-2,3-dihidroxipropilamino]fenil}-1H-pirrol-2,5-diona
se prepara procediendo como en el Ejemplo 16, Paso 5, pero
sustituyendo la
3-(1-metil-5-fluoroindol-3il)-4-(3-amino-fenil)-1H-pirrol-2,5-diona
con
3-(1-metil-5-cloroindol
-3-il)4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona.
MS(EI) (M+H)^{+} 410; P. fus.
223.2-225ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A metanol frío (20 ml) a 0ºC se le añadió cloruro
de tionilo (7 ml) gota a gota. Después de completar la adición, la
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 min. y entonces se
añadió ácido 3-mercaptofenilacético (4.0 g, 23.8
mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la
noche. Los volátiles se eliminaron y el residuo se fraccionó entre
agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con
H_{2}O, NaHCO_{3}, y NaCl (sat.) y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. El producto crudo se purificó en una columna de
gel de sílice con 20% de EtOAc en hexano para dar lugar a
bis(3-etoxicarbonilmetilfenil)-disulfito
(4.1 g).
Paso
2
A una solución de
bis(3-metoxicarbonilmetilfenil)disulfito
(4.1 g, 11 mmol) en THF (20 ml) y metanol (5 ml) se le añadió
NaBH_{4} (1.76 g, 4 eq.) y la mezcla resultante se agitó a TA toda
la noche. Entonces se paró la reacción con NH_{4}Cl (sat.) y se
extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con agua, NaCl (sat.) y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación por columna con 15%
de EtOAc en hexano da lugar a 3.47 g de
(3-mercaptofenil)acetato de metilo (84%).
Paso
3
A una solución de
(3-mercaptofenil)acetato de metilo (3.47 g,
19 mmol) en N-metilpirrolidinona (100 ml) se le
añadieron p-tosilato de
(R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo
(6.54 g, 1.2 eq.) y K_{2}CO_{3} (7.9 g, 4 eq.). La mezcla de
reacción se calentó a 65ºC toda la noche. Ésta se enfrió hasta
temperatura ambiente, por intercambio con agua y se extrajo con
EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y NaCl (sat.), y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto crudo se purificó en una
columna de gel de sílice con un 10% EtOAc en hexano para dar lugar a
5.2 g de
3-(R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilsulfanilo)fenilacetato
de metilo (92%).
Paso
4
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1.05
eq., 3.64 ml) a una solución de N-metilindol (5.1
ml, 50 mmol) en dietiléter (395 ml) a 0ºC. Se formaron precipitados
amarillos. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 30 min. La suspensión entonces se añadió gota a
gota a una solución de 100 ml de hidróxido amónico a 0ºC. Se
formaron precipitados blancos y la mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 10 min., después de completar la adición. Se añadió
diclorometano para hacer la extracción y la capa orgánica se separó,
se lavó con NaCl (sat.), se secó sobre sulfato sódico y se
concentró. El residuo se recristalizó desde diclorometano y hexano
para dar lugar a 5.6 g de
N-metilindolil-3-glioxilamida.
Paso
5
A una solución de
N-metilindolil-3-glioxilamida
(0.404 g, 2 nmol) en THF (15 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota
terc-butóxido potásico (2 ml, 1.0 M en THF). Se
formó un precipitado y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante
5 min. Entonces se añadió
3-(R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilsulfanil)fenilacetato
de metilo (0.65 g, 1.1 eq.), se agitó durante 5 min., y a
continuación se adicionó terc-butóxido potásico (4
ml, 1.0 M). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas y se
permitió que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 3
horas, se añadió
3-(R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil
sulfanil)fenilacetato de metilo (0.65 g) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Entonces la
reacción se paró con cloruro amónico (sat.) y se extrajo con EtOAc.
La capa orgánica se lavó con NaCl (sat.), se secó y se concentró. La
purificación con columna con EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/hexanos 7/43/50
da lugar a 0.52 g de
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilsulfanil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona.
MS(EI): M^{+} 448.
A una solución de
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilsulfanil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(100 mg, 0.22 mmol) en metanol (5 ml) y agua (2.5 ml) a -10ºC se le
añadió oxona (16 mg, 1.15 eq.) y se agitó durante 2 horas a -10ºC.
La mezcla de reacción entonces se vertió en agua helada y se extrajo
con diclorometano. La capa orgánica se lavó con NaS_{2}O_{3}
(15% ac.), NaCl (sat.) y se secó sobre sulfato sódico. Una CCF
preparativa con acetona/diclorometano/hexano 2/4/4 da lugar a 45 mg
de
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilsulfinil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona.
MS (ESI): (M+1)^{+} 465.
A una solución de
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilsulfanil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(100 mg, 0.22 mmol) en metanol (20 ml) y agua (5 ml) se le añadió
oxona en 5 ml de agua a 0ºC. La suspensión resultante se agitó a
0ºC durante 30 min., se permitió que se calentara hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción entonces
se vertió en agua helada y se extrajo con diclorometano. La capa
orgánica se lavó con NaS_{2}O_{3} (15% ac.), NaCl (sat.) y se
secó sobre sulfato sódico. La CCF preparativa con
acetona/diclorometano/hexano 2/4/4 da lugar a 40 mg de
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona.
MS (ESI): (M+1)^{+} 481.
Se añadió ácido toluensulfónico (10 mg) a una
solución de
3-(1-metilindol-3-il)-4-{3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilsulfanil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(60 mg) en metanol (10 ml) y agua (1 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a 50ºC durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron y el
residuo se fraccionó entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó
con NaCl (sat.) y se secó sobre sulfato sódico. El producto crudo se
purificó en una columna de gel de sílice con
MeOH/CH_{2}Cl_{2}/hexano 10/45/45 y se purificó posteriormente
por recristalización desde CH_{2}Cl_{2}/hexano para dar lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-3-((R)-2,3-dihidroxipropilsulfanil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(47 mg). MS (EI): M^{+} 408.
Siguiendo el proceso descrito anteriormente pero
sustituyendo la
3-(1-metilindol-3-il)-4-{3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilsulfanil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
con
3-(1-metilindol-3-il)-4-{3-((R)-2,2-dimetil-
1,3-dioxolan-4-ilmetilsulfinil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
da lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3((R)-2,3-dihidroxipropilsulfinil)-fenil]-1H-pirrol-2,5-diona.
MS (ESI): (M+1)^{+} 425.
Siguiendo el proceso descrito anteriormente pero
sustituyendo la
3-(1-metilindol-3-il)-4-{3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilsulfanil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
con
3-(1-metilindol-3-il)-4-{3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
da lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,3-dihidroxipropilsulfonil)-fenil]-1H-pirrol-2,5-diona.
MS (ESI): (M+1)^{+} 441.
Paso
1
Se añadió, de una vez, clorotrifenilmetano (14.64
g, 52.5 mmol) a una solución de
3-bromo-1-propanol
(6.95 g, 62.5 mmol) en piridina (30 ml) con argón. La solución se
agitó durante 12 horas con argón y se formó un precipitado. Éste se
filtró y se lavó con piridina. El filtrado se recogió y se mezcló
con el precipitado anterior. Esta sustancia se purificó mediante una
cromatografía en columna (SiO_{2}, 5% CH_{2}Cl_{2}/Hexano
hasta 10% CH_{2}Cl_{2}/Hexano). Se permitió que el aceite
incoloro (5.2 g) solidificara y se recristalizó desde hexano para
dar lugar al alcohol protegido (5.2 g).
Paso
2
A una solución de hidruro sódico (60%, 0.44 g,
10.9 mmol) en dimetilformamida (8 ml) con argón a temperatura
ambiente se le añadió 5-fluoroindol (0.98 g, 7.25
mmol) en dimetilformamida (10 ml). La solución resultante se agitó
durante 1 hora y entonces se enfrió hasta 0ºC. Se añadió el bromuro
(Paso 1 anteriormente, 4.15 g, 10.9 mmol) en dimetilformamida (15
ml), se permitió que la reacción llegara a temperatura ambiente y se
agitó durante 12 horas. La mezcla se vertió en agua (200 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (2X). La solución orgánica se lavó con
agua (2X) y se secó (salmuera, MgSO_{4}). La evaporación bajo
presión reducida dio lugar a un aceite incoloro (4.9 g) que se
purificó a través de cromatografía (SiO_{2}, 5%
EtOAc-Hexano) rindiendo el indol como un sólido
blanco (2.98 g).
Paso
3
Se convirtió el fluoroindol alquilado (Paso 2-
anteriormente) en el nitroarilindol mediante procedimientos
previamente descritos en el Ejemplo 7, pasos
1-3.
Paso
4
Una suspensión de nitroarilindol (Paso 3-
anteriormente, 0.7 g, 10.7 mmol), trihierrododecacarbonilo (0.65 g,
1.3 mmol), y etanol absoluto (30 ml) se agitó toda la noche con
argón. La mezcla caliente se filtró a través de un embudo Buchner
densamente empaquetado con celite y se lavó repetidas veces con
metanol caliente y 50% MeOH/EtOAc caliente hasta que se eliminó la
mayor parte de color anaranjado. La evaporación de los volátiles
bajo presión reducida y purificación mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}, luego 1% MeOH/CH_{2}Cl_{2}, y
luego 2% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) rindió la anilina como un sólido
anaranjado (0.43 g).
Paso
5
Se añadió gliceraldehído DL (0.25 g, 1.38 mmol)
en agua (30 ml) a una solución de la anilina (Paso 4- anteriormente,
0.43 g, 0.69 mmol) en MeOH (completamente disuelta) con argón. La
reacción se agitó durante 30 minutos, se añadió cianoborohidruro
sódico (89 mg, 1.38 mmol) y la mezcla se agitó durante 12 horas. La
evaporación bajo presión reducida y purificación mediante
cromatografía (SiO_{2}, 5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}/0.5% NH_{4}OH)
dan lugar al diol como una espuma anaranjada (295 mg).
Paso
6
A una solución del diol a temperatura ambiente
(Paso 5- anteriormente, 0.245 g, 0.35 mmol) en cloruro de metileno
(10 ml) con argón, se le añadió ácido trifluoracético (0.16 ml, 2.22
mmol) seguido de anhídrido trifluoracético (0.3 ml, 2.11 mmol). La
reacción se agitó durante 10 minutos, se enfrió hasta 0ºC y se
añadió trietilamina (0.6 ml). La solución se agitó durante 15
minutos, se añadió agua (0.5 ml) y la reacción se vertió en MeOH (10
ml). La evaporación de los volátiles bajo presión reducida rindió el
residuo crudo de la reacción. Éste se disolvió en cloruro de
metileno, se lavó con salmuera (5%) y se evaporó al vacío. El
material resultante se disolvió en cloruro de metileno/metanol (50%)
y se trató con trietilamina. (1-2 ml) y se evaporó
bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía
(SiO_{2}/ CH_{2}Cl_{2} y luego 5% MeOH/CH2Cl2) dio lugar a una
base libre. La adición de ácido hidroclórico en éter (1 M, 2 eq.)
seguida de la eliminación de los volátiles rindió
3-{3-[(2,3-dihidroxi-propil)amino]fenil}-4-[5-fluor-1-(3-hidroxi
propil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona
(94 mg). P. fus. 118- 125ºC: MS(EI): (M+H)^{+}
454.
Paso
1
A una solución a temperatura ambiente de
3-bromofenetil alcohol (1.22 g, 6.05 mmoles) en
cloruro de metileno (20 ml) y dihidrofurano (2.54 g, 30.3 mmoles) se
le añadió ácido p-toluensulfónico monohidrato (11.5
mg, 0.06 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos seguido
por la adición de éter (50 ml). La solución orgánica se lavó con
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml), se secó
(MgSO_{4}), y se evaporó bajo presión reducida hasta quedar un
aceite (3.5 g). Éste se purificó mediante cromatografía flash
(SiO_{2}, 4% EtOAc/Hexano) dando lugar a
2-[2-(3-bromofenil)etoxi]tetrahidro-2H-pirano,
como un líquido incoloro (1.4 g).
Paso
2
El tetrahidropirano (Paso 1- anteriormente, 0.40
g, 1.97 mmoles), el BINAP (90 mg, 0.295 mmoles), el
Pd_{2}(dba)_{3}
(90 mg, 0.0486 mmoles), y el t-butóxido sódico anhidro (0.28 g) se suspendieron en tolueno (20 ml) con argón. Entonces se añadió 4-{[terbutil(difenil)silil]oxi} piperidina (0.67 g, 1.97 mmoles ) y la reacción se agitó a 100ºC durante 12 horas. Después de enfriarlo hasta temperatura ambiente, se añadió éter (50 ml), la mezcla de reacción se filtró mediante celite y se lavó con éter adicional (25 ml). La evaporación bajo presión reducida y purificación mediante cromatografía (SiO_{2}, 5% a 7% EtOAc/ Hexano) rindió 4{[terc-butil(difenil)sililo]oxi}-1-(3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]fenil} piperidina como un aceite ocre (0.674 g, 1.24 mmoles).
(90 mg, 0.0486 mmoles), y el t-butóxido sódico anhidro (0.28 g) se suspendieron en tolueno (20 ml) con argón. Entonces se añadió 4-{[terbutil(difenil)silil]oxi} piperidina (0.67 g, 1.97 mmoles ) y la reacción se agitó a 100ºC durante 12 horas. Después de enfriarlo hasta temperatura ambiente, se añadió éter (50 ml), la mezcla de reacción se filtró mediante celite y se lavó con éter adicional (25 ml). La evaporación bajo presión reducida y purificación mediante cromatografía (SiO_{2}, 5% a 7% EtOAc/ Hexano) rindió 4{[terc-butil(difenil)sililo]oxi}-1-(3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]fenil} piperidina como un aceite ocre (0.674 g, 1.24 mmoles).
Paso
3
Una solución de la piperidina (Paso 2-
anteriormente, 0.64 g, 1.18 mmoles) en ácido
acético/tetrahidrofurano/agua (4:2:1) se agitó con argón a 50ºC
durante 24 horas. Después de eliminar los volátiles por evaporación,
se añadió tolueno y la reacción se evaporó una segunda vez. La
purificación por cromatografía flash (SiO_{2}, 10% EtOAc /Hexano)
rindió el alcohol primario (0.42 g, 0.914 mmoles).
Paso
4
A una solución a 0ºC del alcohol (Paso 3-
anteriormente, 0.42 g, 0.914 mmoles) en acetona (6 ml) se añadió
gota a gota reactivo de Jones (1.9 M, 1.05 ml). La solución se agitó
a 0ºC durante 1 hora, se atemperó hasta temperatura ambiente y se
permitió que se agitara durante 2 horas adicionales. Se añadió gota
a gota isopropanol (10 ml), la reacción se filtró mediante celite y
se lavó con acetona (40 ml). El filtrado se evaporó bajo presión
reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo
(2X). La solución orgánica se secó (salmuera, MgSO_{4}), y se
evaporó al vacío para dar lugar al ácido carboxílico como un sólido
(100 mg, 0.21 mmoles).
Paso
5
A una solución a temperatura ambiente del ácido
(Paso 4- anteriormente, 100 mg, 0.21 mmoles) en cloruro de metileno
(5 ml) con argón se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (22
\mul). La reacción se agitó durante 2 horas, se enfrió hasta 0ºC y
se añadió gota a gota hidróxido amónico (0.5 ml). La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó bajo presión
reducida. La mezcla cruda se disolvió en cloruro de metileno, se
filtró y se evaporó al vacío hasta dar lugar a la amida (94.5 mg,
0.2 mmoles).
Paso
6
A una solución a 0ºC de
1-metilindol (7.58 g, 50 mmoles) en éter seco (75
ml) con argón se le añadió lentamente cloruro de oxalilo (4.36 ml,
50 mmoles). La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos.
Después de enfriarse hasta -65ºC, se añadió gota a gota metóxido
sódico (22.9 ml, 100 mmoles, 2540 en MeOH) a un ritmo que mantuvo
-60ºC. Después de completar la adición, se permitió que la reacción
se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas.
Se añadió agua (30 ml) y la mezcla cruda se agitó y luego se filtró.
El sólido resultante se lavó con agua, éter y entonces se secó al
aire. La purificación del producto crudo mediante cromatografía
flash (SiO_{2}, gradiente de 20% hasta 40% de acetato de
etilo/Hexano) dio lugar a
(1-metil-1H-indol-3-il)(oxo)acetato
de metilo como un sólido (9 g, 41.4 mmoles).
Paso
7
A una solución a 0ºC de
(1-metil-1H-indol-3-il)(oxo)acetato
de metilo (Paso 6- anteriormente, 51.3 mg, 0.237 mmoles) y
2-[3-(4-([terc-butil(difenil)silil]oxi}
piperidin-1-il)fenil]acetamida
(Paso 5- anteriormente, 93.3 mg, 0.197 mmoles) en tetrahidrofurano
(10 ml) se le añadió gota a gota una solución de
t-butóxido potásico (0.59 ml, 0.591 mmoles, 1 M en
THF). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas.
Se añadió agua a la suspensión y la mezcla se extrajo con éter (2X),
se secó (salmuera, MgSO_{4}). La evaporación de los volátiles bajo
presión reducida y la purificación por cromatografía flash
(SiO_{2}, 1% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) dan lugar al indol (54 mg,
0.084 mmoles).
Paso
8
A una solución a temperatura ambiente del indol
(Paso 7- anteriormente, 52 mg, 0.0812 mmoles) en tetrahidrofurano
seco (3 ml) con argón, se le añadió fluoruro tetrabutilamónico
(0.122 ml, 0.122 mmoles, 1 M en THF). La reacción se agitó durante
12 horas y entonces se añadió agua (25 ml). La mezcla se extrajo con
acetato de etilo (2X), se secó (salmuera, MgSO_{4}), y se evaporó
al vacío. La purificación del producto resultante por cromatografía
flash (SiO_{2}, 4% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) dio lugar a
3-13-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil]-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona
como un polvo (29.9 mg, 0.0745 mmoles); P. fus.
136-141ºC: MS(EI): (M+H)^{+}
402.
Siguiendo el proceso descrito en los ejemplos 1 y
2, pero sustituyendo el N-metilindol con
N-metil-5-cloroindol
y
N-metil-5-fluoroindol
en el paso 4 del ejemplo 1 se da lugar a
3-(1-metil-5-cloroindol-3-il)-4-{3-[((R)-2-hidroxi-2-hidroximetil)etiloxi]fenil}-1H-pirrol-2,5-diona
(MS (EI): (M+H)^{+}427); y
3-(1-metil-5-fluoroindol-3-il)-4-(
3-[((R)-2-hidroxi-2-hidroximetil)etiloxi]fenil}-1H-pirrol-2,5-diona
(MS (EI): (M+H)^{+}411), respectivamente.
Paso
1
Una mezcla de ácido
5-metoxilindol-2-carboxílico
(6 g, 31.4 mmol) y carbonato de cobre básico (II) (0.6 g) se calentó
hasta 230ºC-240ºC con N_{2} durante cinco o seis
horas. Después de enfriarse, la goma negra resultante se trató con
benzeno y se filtró. El filtrado se concentró y purificó con una
columna rápida con Hex/EtOAc 9/1 y luego con 6/1 Hexane/EtOAc. Se
obtuvo el producto deseado, el 5-metoxiindol (3.1 g,
61.6%). MS (EI): (M^{+}+1) 148.
Paso
2
A una solución de 5-metoxiindol
(1 g, 6.8 mmol) en 8 ml de DMF se le añadieron hidróxido potásico
(0.92 g, 2.4 eq.) y yoduro de metilo (1 ml, 16 mmol). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de
eliminar los volátiles, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con
agua (4x). La capa orgánica se secó y se concentró para conseguir
5-metoxi-1-metilindol
(0.9 g, 82%). MS (EI): (M^{+}+1) 162.
Paso
3
Procediendo como se describe en el ejemplo 7,
paso 1 y 2, se preparó
3-(5-metoxi-1-metilindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)furan-2,5-diona,
pero sustituyendo el
5-metoxi-1-metilindol
con 1-metilindol.
Paso
4
Procediendo como se describe en el ejemplo 7,
paso 3, se preparó
3-(5-metoxi-1-metilindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona,
pero sustituyendo la
3-(5-metoxi-1-metilindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)furan-2,5-diona
con
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)furan-2,5-diona.
Paso
5
Procediendo como se describe en el ejemplo 7,
paso 4, se preparó
3-(5-metoxi-1-metilindol-3-il)-4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona,
pero sustituyendo la
3-(5-metoxi-1-metilindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
con
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona.
Paso
6
Procediendo como se describe en el ejemplo 7,
paso 5, se preparó
3-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-{3-[(2,3-dihidroxipropil)amino]fenil}-1H-pirrol-2,5-diona,
pero sustituyendo el
3-(5-metoxi-1-metilindol-3-il)-4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
con
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona.
MS (EI): M^{+} 421.
Siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente, pero sustituyendo el ácido
5-metilindol-2-carboxílico
con ácido
5-metoxilindol-2-carboxílico
en el paso 1 se consiguió la
3-(1,5dimetil-1H-indol-3-il)-4-{3-[(2,3-dihidroxipropil)amino]fenil}-1H-pirrol-2,5-diona.
MS (EI): M^{+}405.
Paso
1
Una mezcla de
3-metil-4-nitrofenol
(4.59 g, 0.03 mol) y 2-bromopropano (4.06 g, 0.033
mol) se sometió a reflujo con carbonato potásico (10 g) en acetona
(200 ml) durante 5 horas. Después de enfriarse, la mezcla de
reacción se filtró mediante celite y el residuo se purificó por
columna rápida (Hexano/EtOAc 9/1) para conseguir 3.42 g de
4-isopropoxi-2-metil-1-nitrobenzeno
(58.5%).
Paso
2
Una mezcla de
4-isopropoxi-2-metil-1-nitrobenzeno
(3.55 g, 0.018 mol) y
terc-butoxibis(dimetilamino)metano (9
ml) se sometió a reflujo durante 4 horas y los volátiles se
eliminaron. El residuo marrón oscuro se disolvió en THF (150 ml) y
se hidrogenó con una cantidad catalítica de 10% Pd en carbono con
H_{2} en una bombona. Después de agitarse a temperatura ambiente
toda la noche, el catalizador se eliminó por filtrado y el filtrado
se concentró para conseguir 3.07 g de
5-isopropoxiindol (96%). MS(EI): (M^{+}+1)
176.
Paso
3
Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo
24, del paso 2 hasta el paso 6, pero sustituyendo el
5-isopropoxiindol con 5-metoxiindol
para dar lugar a
3-(5-isopropoxi-1-metil-indol-3-il)-4-{3-[(2,3-dihidroxipropil)amino]fenil}-1H-pirrol-2,5-diona.
MS (EI): M^{+}449.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de metanol (25 ml) a 0ºC se le
añadió gota a gota cloruro de tionilo (9.6 ml, 0.13 mol). Después de
15 minutos, se añadió ácido
3-hidroxi-2-metilbenzoico
(4 g, 0.033 mol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas. Los volátiles se eliminaron al vacío y el
residuo se fraccionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica
se separó, se lavó con agua y solución de cloruro sódico saturado, y
se secó sobre sulfato sódico. Después de la concentración, el
producto crudo se recristalizó desde diclorometano y hexano para dar
lugar a 3.48 g de
3-hidroxi-2-metilbenzoato
de metilo.
Paso
2
A una solución de
3-hidroxi-2-metilbenzoato
de metilo (3.0 g, 18 mmol) en N-metilpirrolidinona
(30 ml) se le añadió p-tosilato de
(R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo
(6.2 g, 1.2 eq.), y seguido por K_{2}CO_{3} (7.5 g, 3 eq.).
Después de que la mezcla se calentara a 96ºC toda la noche, ésta se
enfrió hasta temperatura ambiente, se paró la reacción con H_{2}O,
y se fraccionó entre H_{2}O y EtOAc. La capa orgánica se separó,
se lavó con H_{2}O y NaCl (sat.), y entonces se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. El producto crudo se purificó en una columna de
gel de sílice con 20% EtOAc en hexano para dar lugar a metil
3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)-2-metilbenzoato
como un aceite (4.5 g).
Paso
3
Se disolvió
3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)-2-metilbenzoato
de metilo (4.2 g, 15 mmol) en 20 ml de metanol y 1 ml de agua. A la
solución anterior se le añadió hidróxido de litio (2.4 g, 5 eq.).
Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 4 horas, los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo
se fraccionó entre EtOAc y H_{2}O. La capa acuosa se separó, se
enfrió en un baño de hielo, y entonces se acidificó con HCl 10% ac.
La capa acídica acuosa se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se
lavó con NaCl (sat.), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró
para dar lugar a ácido
3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)benzoico
como un sólido blanco (4 g).
Paso
4
A una solución de ácido
3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)-2-metilbenzoico
(2.4 g, 9 mmol) en 20 ml de diclorometano se le añadió cloruro de
oxalilo (0.86 ml, 1.1 eq.). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente en presencia de una cantidad catalítica de DMF.
Se formaron burbujas y se continuó agitando hasta que no se
generaron más burbujas. Los volátiles se eliminaron al vacío y el
residuo se resuspendió en éter (20 ml) y se añadió gota a gota a una
solución de éter (60 ml) a 0ºC que contenía diazometano generado
desde
N-nitroso-N-metilurea
(6.95 g, 7.5 eq.) y 19 g de hidróxido potásico de acuerdo con el
procedimiento descrito por Berkowitz, D. B. en J. Org. Chem. 65,
847, (2000). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante l
hora y se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente,
donde ésta se agitó durante una hora adicional. El exceso de
diazometano se palió con ácido acético y los volátiles se eliminaron
al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice con
10% acetato de etilo en hexano para dar lugar a 0.8 g de
2-diazo-1-[3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-ilmetoxi)-2-metil-fenil]etanona.
Paso
5
A una solución de
2-diazo-1-[3-(2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-ilmetoxi)-2-metil-fenil]etanona
(0.5 g, 1.73 mmol) en 20 ml de metanol a temperatura ambiente se le
añadió gota a gota una solución de benzoato de plata (52 mg, 13%) en
2.6 ml de trietilamina. La solución se volvió verdosa y luego
marrón, y se formó un precipitado negro. Después de agitarse durante
1.5 horas, ésta se filtró mediante celite y el filtrado se
concentró. Entonces el residuo se purifico en una columna de gel de
sílice con 20% de acetato de etilo en hexano para conseguir 0.43 g
del éster metílico del ácido
[3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-metilfenil]acético.
El éster anterior se hidrolizó por agitación con hidróxido de litio
(0.25 g) en 5 ml de metanol a temperatura ambiente para dar lugar a
0.4 g de ácido
[3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-metilfenil]acético.
Paso
6
Se preparó
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)2-metilfenil]furan-2,5-diona
de a-
cuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, paso 4, pero sustituyendo el ácido [3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-metilfenil]acético con ácido 3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)fenilacético.
cuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, paso 4, pero sustituyendo el ácido [3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-metilfenil]acético con ácido 3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)fenilacético.
Paso
7
Se preparó
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)2-metilfenil]-1H-pirrol-2,5-diona
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 5, pero
sustituyendo la
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi))-2-metilfenil]furan-2,5-diona
con
3(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]
dioxolan-4-ilmetoxi)fenil]furan-2,5-diona.
dioxolan-4-ilmetoxi)fenil]furan-2,5-diona.
Paso
8
Se preparó
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-2-metilfenil]-1H-pirrol-2,5-diona
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Paso 1, pero
sustituyendo la
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-ilmetoxi)-2-metilfenil]-1H-pirrol-2,5-diona
con
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona.
MS (EI): (M^{+}+1) 407.
Paso
1
A una solución de metanol (15 ml) a 0ºC se le
añadió gota a gota cloruro de tionilo (6.4 ml, 0.088 mol). Después
de 15 minutos, se añadió ácido
3-hidroxi-2-nitrobenzoico
(4 g, 0.022 mol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 72 horas. Los volátiles se eliminaron al vacío y el
residuo se fraccionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica
se separó, se lavó con agua y cloruro sódico saturado, y se secó
sobre sulfato sódico. Después de concentrarse, el producto crudo se
recristalizó desde diclorometano y hexano para dar lugar a 4.5 g de
3-hidroxi-2-nitrobenzoato
de metilo.
Paso
2
A una solución de
3-hidroxi-2-nitrobenzoato
de metilo (1.97 g, 10 mmol) en N-metilpirrolidinona
(15 ml) se le añadió p-tosilato de
(R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo
(3.43 g, 1.2 eq.), seguido de K_{2}CO_{3} (4.2 g, 3 eq.).
Después de que la mezcla se calentara a 96ºC toda la noche, ésta se
enfrió hasta temperatura ambiente por intercambio con H_{2}O, y se
fraccionó entre H_{2}O y EtOAc. La capa orgánica se separó, se
lavó con H_{2}O y NaCl (sat.), y entonces se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. El producto crudo se purificó en una columna de
gel de sílice con 20% de EtOAc en hexano para dar lugar a
3((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil-oxi)-2-nitrobenzoato
de metilo como un aceite (3.1 g).
Paso
3
Se disolvió
3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)-2-nitrobenzoato
de metilo (2.8 g, 9 mmol) en 25 ml de metanol y 2 ml de agua. A la
solución anterior se le añadió hidróxido de litio (1.13 g, 3 eq.).
Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 5 horas, los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo
se fraccionó entre EtOAc y H_{2}O. La capa acuosa se separó, se
enfrió con un baño de hielo, y entonces se acidificó con HCI 10% ac.
La capa acídica acuosa se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se
lavó con NaCl (sat.), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró
para dar lugar al ácido
3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)-2-nitrobenzoico
como un sólido blanco (1.9 g).
Paso
4
A una solución de ácido
3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi)-2-nitrobenzoico
(1.9 g, 6.4 mmol) en 20 ml de diclorometano se le añadió cloruro de
oxalilo (0.55 ml, 1.1 eq.). La suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente en presencia de una cantidad catalítica de
DMF. Se formaron burbujas, y se continuó la agitación hasta que no
se generaron más burbujas mientras la suspensión pasó a ser una
solución. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se dejó
reposar en éter (15 ml) y se añadió gota a gota a una solución de
éter (40ml) a 0ºC que contenía diazometano generado desde
N-nitroso-N-metilurea
(4.95 g, 7.5 eq.) y 13.5 g de hidróxido potásico siguiendo el
procedimiento descrito por Berkowitz, D. B. in J. Org. Chem. 65,
847, (2000). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante l
hora y se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente, en
la que ésta se agitó toda la noche. El exceso de diazometano se
palió con ácido acético y los volátiles se eliminaron al vacío. El
residuo se purificó en una columna de gel de sílice con
acetona/diclorometano/hexano 2/4/4 para dar lugar a 0.95 g de
2-diazo-1[3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-ilmetoxi)-2-nitrofenil]etanona.
Paso
5
A una solución de
2-diazo-1-[3-(2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-ilmetoxi)-2-nitrofenil]etanona
(0.9 g, 2.8 mmol) en 30 ml de metanol a temperatura ambiente se le
añadió gota a gota una solución de benzoato de plata (84 mg, 13%) en
4.2 ml de trietilamina. La solución se volvió verdosa y luego
marrón, y se formó un precipitado negro. Después de agitarse durante
1.5 horas, ésta se filtró a través de celite y el filtrado se
concentró. El residuo se purificó luego en una columna de gel de
sílice con 20% acetato de etilo en hexano para conseguir 0.75 g del
éster metílico del ácido
[3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-nitrofenil]acético.
El éster anterior (0.52 g, 1.6 mmol) entonces se hidrolizó mediante
agitación con hidróxido de litio (0.27 g) en 5 ml de metanol a
temperatura ambiente para dar lugar a 0.5 g de ácido
[3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-nitrofenil]acético.
Paso
6
Se preparó
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-nitrofenil]furan-2,5-diona
si-
guiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, paso 4, pero sustituyendo el ácido [3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-nitrofenil]acético con ácido 3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)fenilacético.
guiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, paso 4, pero sustituyendo el ácido [3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-nitrofenil]acético con ácido 3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)fenilacético.
Paso
7
Se preparó
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-nitrofenil]-1H-pirrol-2,5-diona
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, paso 5, pero
sustituyendo la
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi))-2-nitrofenil]furan-2,5-diona
con
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)fenil]furan-2,5-diona.
Paso
8
Se preparó
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-2-nitrofenil]-1H-pirrol-2,5-diona
siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2, paso 1, pero sustituyendo la 3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-nitrofenil]-1H-pirrol-2,5-diona con 3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona. MS (EI): (M^{+}+1) 438.
procedimiento descrito en el Ejemplo 2, paso 1, pero sustituyendo la 3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-nitrofenil]-1H-pirrol-2,5-diona con 3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona. MS (EI): (M^{+}+1) 438.
Siguiendo el proceso descrito anteriormente, pero
sustituyendo el ácido
5-hidroxi-2-nitrobenzoico
con ácido
3-hidroxi-2-nitrobenzoico
se da lugar a
3-(1-metilindol-3-il)-4{5-((R)-2,3-dihidroxi-propoxil)-2-nitrofenil}-1H-pirrol-2,5-diona.
MS (EI): (M^{+}+1) 438.
Las siguientes son formulaciones de formas
farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula
(I).
Los siguientes ingredientes se mezclan
íntimamente y prensados en comprimidos marcados individualmente.
| Cantidad por | |
| Ingrediente | comprimido, mg |
| compuesto de esta invención | 400 |
| almidón de maíz | 50 |
| croscarmelosa sódica | 25 |
| lactosa | 120 |
| estearato magnésico | 5 |
Los siguientes ingredientes se mezclan
íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina de cubierta
dura.
| Cantidad por | |
| Ingrediente | cápsula, mg |
| compuesto de esta invención | 200 |
| lactosa, secada por pulverización | 148 |
| estearato magnésico | 2 |
Los siguientes ingredientes se mezclan para
formar una suspensión para administración oral.
| Ingrediente | Cantidad |
| compuesto de esta invención | 1.0 g |
| ácido fumárico | 0.5 g |
| cloruro sódico | 2.0 g |
| metilparabeno | 0.15 g |
| propilparabeno | 0.05 g |
| azúcar granulado | 25.0 g |
| sorbitol (70% en solución) | 13.00 g |
| Veegum K (Vanderbilt Co.) | 1.0 g |
| intensificadores de sabor | 0.035 ml |
| colorantes | 0.5 mg |
| agua destilada | c.s.p. 100 ml |
Los siguientes ingredientes se mezclan para
formar una formulación inyectable.
| Ingrediente | Cantidad |
| compuesto de esta invención | 0.2 mg-20 mg |
| tampón solución acetato sódico, 0.4 M | 2.0 ml |
| HCl (1N) o NaOH (1N) | c.s.p. pH adecuado |
| agua (destilada, estéril) | c.s.p. 20 ml |
Un supositorio de peso total 2.5 g se prepara
mezclando el compuesto de la invención con Witepsol®
H-15 (triglicéridos de ácido graso saturado vegetal;
Riches-Nelson, Inc., New York), y tiene la siguiente
composición:
| compuesto de la invención | 500 mg |
| Witepsol® H-15 | equilibrio |
La actividad inhibitoria de la in vitro de
los compuestos de esta invención se determinó con una forma
truncada de enzima recombinante de conejo.
La construcción se clonó en un vector
pGEX-3X de acuerdo con el procedimiento descrito en
Wang, Q. M. et al., J. Biol. Chem. 269,
14566-14574 (1994). Se delecionaron diez
aminoácidos del extremo N-terminal para obtener una
GSK-3\beta constitutivamente activa (ver
Murai H. et al., FEBS Lett. 392,153-60,
(1996)). Se expresó GSK-3\beta en células
BL21 DE3. Las células se cultivaron a 37ºC hasta que alcanzaron la
fase semilogarítmica y entonces se inducieron con
isopropil-beta-(D)-tiogalactopiranósido
(concentración final 0.4 mM) a 30ºC durante 2 h. Las células se
homogenizaron y el extracto celular se cargó en una columna de
glutatión sefarosa 4B. La GSK-3\beta se eluyó con
tampón glutatión (50 mM Tris pH 8 y 10 mM glutatión reducido). El
eluído se recogió en fracciones de 3 minutos y se ensayó el
contenido de GSK-3\beta en un GEPA (gel de
electroforesis de poliacrilamida) con 10% SDS. Las fracciones con un
pico de más del 20% de altura se unieron, se alicuotaron, y se
guardaron a -80ºC hasta su uso.
El ensayo de unión de
GSK-3\beta se realizó en reacciones de 50 \mul
en una placa de polipropileno de 96 pocillos, en las que cada
reacción contenía cloruro magnésico 20 mM, ATP 40 \muM, DTT 2 mM,
CREB-péptido sustrato biotinilado y fosforilado 88.5
\muM
(biotina-KRREILSRRPS(PO4)YR-OH,
ver Wang, Q.M. et al., J. Biol. Chem. 269,
14566-14574 (1994)),
[\gamma-^{33}P] ATP (1 \muCi), y 2 \mul de
compuestos de esta invención en DMSO (a varias concentraciones). Se
añadieron 15 \mul de GSK-3\beta (a varias
concentraciones) y la mezcla de reacción se incubó a 30ºC durante 1
hora. Se paró la reacción transfiriendo 25 \mul de la mezcla de
reacción a una placa de fosfocelulosa que contenía 130 \mul de
ácido fosfórico 1.85%. Los radionucleótidos que quedaron libres en
la membrana se lavaron al vacío con ácido fosfórico al 1.85% (5
veces). Después del último lavado, la placa se transfirió a un
adaptador de placas y se añadió a cada pocillo 50 \mul de cóctel
de centelleo (Microscint-20, Packard, cat.# 20133) y
la cantidad de radioactividad se anotó en un contador.
Los compuestos de esta invención fueron activos
en este ensayo.
Las actividades inhibitorias de la
GSK-3\beta (expresadas como IC_{50}, la
concentración de inhibidor que provoca una inhibición hasta un 50%
de la actividad del control) de algunos de los compuestos de la
invención que se muestran en la Tabla I-IV fueron
de menos de 2. Las actividades de algunos compuestos específicos se
muestran a continuación.
| Compuesto | IC_{50} \mum |
| I-1 | 0.194 |
| II- 1 | 0.02 |
| II-2 | 0.0264 |
| II-4 | 0.0296 |
| III-3 | 0.23 |
| IV-1 | 0.1334 |
La actividad celular de la
GSK-3\beta de los compuestos de esta invención se
determinó midiendo los niveles de \beta-catenina
en células T Jurkat después de un tratamiento con los compuestos de
esta invención utilizando ELISA como sigue.
Las células Jurkat (5 x 10^{5} células/ml) se
sembraron en placas de 6 pocillos (6 ml/pocillo) y luego se trataron
con varias concentraciones de los compuestos de esta invención
(preferiblemente 1 nM-10 \muM) durante 24 horas.
Al finalizar la incubación, las células se recogieron y se lavaron
una vez con PBS. Entonces, las células se suspendieron en 0.3 ml de
tampón de lisis de ensayo de radioimmunoprecipitación (ERIP)
(Boehringer Mannheim, nº cat. 1 920 693). Después de tres ciclos de
congelación y descongelación, los extractos celulares se
centrifugaron a 15,000 rpm durante 10 min. El supernadante se
recogió y analizó utilizando el ensayo ELISA descrito a
continuación.
Las placas de 96 micropocillos se recubrieron de
anticuerpo de captura toda la noche
(anti-\beta-catenin monoclonal
ratón, Zymed La., nº cat. 13-8400, 100 \mul por
pocillo, que contienen 250 ng de anticuerpo) diluido en tampón de
recubrimiento (0.1 M NaHCO_{3}, pH 9.5). Los pocillos se aspiraron
y se lavaron 3 veces con 300 \mul de tampón de lavado (PBS que
contiene 0.05% Tween 20) y se bloquea con 200 \mul de diluyente
del ensayo (PBS, 10% RBS, pH 7; PharMingen) y entonces se incubaron
a temperatura ambiente durante al menos 72 h. Los pocillos se
lavaron de nuevo como se ha descrito anteriormente. Se añadieron a
los pocillos 100 \mul de supernadante de las células Jurkat y
varias concentraciones de un estándar de
\beta-catenina (Behrens et al.
Nature, Vol. 382, p638 (1996)) y se incubó durante 2 h
a temperatura ambiente. Después de la incubación, los pocillos se
lavaron y se añadió a cada pocillo 100 \mul de anticuerpo
anti-\beta-catenina (Santa Cruz,
\beta-catenina H-102,
sc-7199, IgG conejo) diluido en disolvente de ensayo
(1:1250) y las células se incubaron a temperatura ambiente durante 2
h. Después de lavar, se añadió a cada pocillo 100 \mul del
detector en uso (Sigma B5283, IgG
anti-conejo-Biotina monoclonal de
ratón) diluido en disolvente de ensayo (1:2000) y se incubó durante
1 h a temperatura ambiente. Para el desarrollo de color se utilizó
3,3',5,5'-tetrametilbenzidina (PharMingen, nºCat.
2642KK). La reacción se paró añadiendo 50 \mul de solución de
parada a cada pocillo (2NH_{2}SO_{4}). Las placas se leyeron con
un lector de placas de ELISA a 570 nm a los 30 min. de haber parado
la reacción.
El nivel de inhibición de la
GSK-3,\beta se calculó representando gráficamente
la concentración de compuesto frente a los niveles de
\beta-catenina. Los resultados se muestran en la
Figura 1, y confirman el efecto de los compuestos de esta invención
sobre los niveles de \beta-catenina.
El efecto de los compuestos de esta invención
sobre la secreción de citoquinas de las células T ayudantes CD4+
humanas se determinó como en Rogge et. al., J. Exp. Med. 185,
825-831 (1997).
Para este ensayo, se aislaron leucocitos
neonatales humanos de sangre neonatal recién recogida, heparinizada
por centrifugación en gradiente de densidad con
Ficoll-Paque (Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden).
Para generar las líneas celulares Tl y T2, se eliminaron las células
T CD8+ selección positiva con micropartículas
anti-CD8 y selección celular activada por el
magnetismo siguiendo el protocolo suministrado por el fabricante
(Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany). En el día 0, las
células se preincubaron con varias concentraciones del compuesto a
probar durante todo el día. El día siguiente, las células se
estimularon con 2 \mug/ml de fitohematoglutinina (Wellcome,
Beckenham, U.K.) en presencia de 2.5 ng/ml de IL-12
(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ) y 200 ng/ml de
anticuerpo neutralizante anti-IL-4
(nº. 18500D; PharMingen, San Diego, CA) para los cultivos de T1 o 1
ng/ml de IL-4 (PharMingen) y 2 \mug/ml de
anticuerpo neutralizante anti-IL-12
17F7 y 20C2 (amablemente suministrado por M. Gately,
Hoffmann-LaRoche) para los cultivos T2,
respectivamente. Las células se lavaron en el día 3 y se expandieron
en medio completo RPMI 1640 (Life Technologies, Milan, Italy),
suplementado con compuestos de esta invención, 5% de FetalClone I
(HyClone, Logan, UT), 2 mM de L-glutamina, 1 mM de
piruvato sódico, 100 U/ml de
penicilina-estreptomicina, y que contenía 100 U/ml
de IL-2 (Hoffmann-La Roche). Las
células se lavaron de nuevo en el día 14 y 10^{5} células se
reestimularon en placas de 96 pocillos de fondo redondeado durante
24 h con anticuerpos monoclonales anti-CD3 y
anti-CD28 unidos a la placa (clon TR66; ver
Lanzavecchia, A., y D. Scheidegger., Eur. J. Immunol.
17:105-111 (1987)) para medir el
IFN-gamma, la IL-4, y
IL-13 en los supernadantes de los cultivos mediante
ensayos ELISA (Gallati, H. I. et al., J. Biol. Regul.
Homeostatic Agents. 1:109-118, (1987)).
Los valores de ED_{50} (concentración de compuesto que inhibe la
secreción de citoquinas a un 50% del valor máximo) se determinaron
haciendo coincidir la curva sigmoidal con los datos representados
gráficamente.
Los compuestos de esta invención fueron activos
en este ensayo y mostraron supresión de los niveles de secreción de
IL-4, y IL-13, mientras que los
niveles de interferón-gamma permanecieron
invariables.
Se aislaron células CD621Hi CD4+ (células T
vírgenes) de los bazos de ratones transgénicos Balb/C Do11.10
OA-TCR (Murphy K.M. et al., Science,
250, 1720 (1990)) por gradiente de densidad en Ficol y
separaciones de micropartículas magnéticas de Miltenyi. Estas
células T vírgenes se hicieron crecer en co-cultivos
con esplenocitos irradiadiados Balb/C (T:APC de 1:25) bajo
condiciones de neutralidad (sin adición de citoquinas de
diferenciación). La células T se estimularon con péptido de la
ovoalbúmina
(NH2-KISQAVHAAHAEINEAG-COOH) 300 nM
en presencia de diferentes concentraciones de inhibidor (compuesto
prueba), incluyendo controles solo con disolvente. En el día 3 las
células se dividieron 1:3, añadiendo inhibidores de nuevo al medio
para mantener la concentración original. En el día 6, las células se
contaron, se lavaron, y se resembraron en proporción 1:25 con
esplenocitos irradiados Balb/C, y se reestimularon con péptido de
ovoalbúmina 300 nM. En el día 8, los supernadantes se recogieron y
se midieron los niveles de IFN-gamma,
IL-4, IL-5, y IL-13
por ELISA (R&D Systems). Los valores de ED_{50} (concentración
de compuesto que inhibe la secreción de citoquinas hasta el 50% del
valor máximo) se determinaron haciendo coincidir la curva sigmoidal
los datos representados gráficamente.
Los compuestos de esta invención fueron activos
en este ensayo y daban lugar a una reducción en los niveles de
citoquinas T2.
La capacidad de los compuestos de la invención de
inhibir la infiltración de leucocitos hacia los pulmones se
determinó midiendo la inhibición de la acumulación de eosinófilos en
el fluido de lavado bronquio-alveolar (LBA) de ratas
marrones de Noruega sensibilizadas a la ovoalbúmina (OA) después de
una exposición antigénica en aerosol. Brevemente, los machos de rata
marrón de Noruega se sensibilizaron i.p. con 100 \mug de OA en 0.2
ml de aluminio en el día 0, día 7, y día 14. En el día 21, las ratas
se expusieron a 1% OA durante 45 min., y se sacrificaron 72 h
después. Se administraron los compuestos prueba o solo vehículo
(grupo control) desde el día anterior a la tercera inmunización
hasta el final del estudio. En el momento del sacrificio, las ratas
se anestesiaron (uretano, aprox. 2 g/kg, i.p.) y los pulmones se
lavaron 3 x 3 ml de LBA. En el análisis del fluido LBA se hicieron
contajes del número total de leucocitos y de leucocitos diferencial.
El número total de leucocitos en una alícuota de células (20 \mul)
se determinó mediante un contador Coulter. Para contajes
diferenciales de leucocitos, se centrifugaron 50-200
\mul de muestra en un Cytospin y se tiñó el portaobjetos con
Diff-Quik. Las proporciones de monocitos,
eosinófilos, neutrófilos y linfocitos se contaron al microscopio
óptico utilizando criterios morfológicos estándar y se expresó como
un porcentaje.
Los compuestos de esta invención fueron activos
en este ensayo y dieron lugar a la reducción de infiltración en los
pulmones de monocitos, eosinófilos, neutrófilos y linfocitos.
Este protocolo se diseñó para examinar el efecto
de los compuestos sobre los niveles de IgE en suero de ratones A/J
sensibilizados con ovoalbúmina (OA). El primer objetivo a conseguir
fue la producción de IgE durante la sensibilización. Brevemente, los
machos de ratones A/J (20-25 g) se sensibilizaron
por inyección intraperitoneal de OA/Aluminio (10 \mug en 0.2 ml
Al(OH)_{3}; 2%) en el día 0, y el día 7. En el día
14, los ratones se anestesiaron con uretano y se obtuvo sangre por
punción cardiaca. Se administraron los compuestos prueba o solo
vehículo (grupo control) desde el día anterior a la segunda
inyección de OA/Alumunio hasta el final del estudio. Las IgE totales
y las específicas de OA en suero se midieron por ELISA (Pharmingen,
nºcat2655KI, ovoalbúmina biotinilada para IgE específica de OA) y se
compararon los grupos tratados con compuesto y con vehículo.
Los compuestos de esta invención fueron activos
en este ensayo y dan lugar a una reducción en los niveles de IgE en
los pulmones.
Se prepararon células T vírgenes CD4+ de ratones
transgénicos Balb/C DO11.10 OA-TCR (+/+) y
B10.D2
DO11.10 OA-TCR(+/-), (Guler M.L. et al., J. Immunol. 162, 1339-1347, 1999) como se describe en el Ejemplo IV. Las células se recogieron en el día 5 después de estimulación inicial con 300 nM de péptido de ovoalbúmina y se obtuvo mRNA (total RNA: Chomzynski y Sacchi, Anal. Biochem 162: 150-159, 1987, mRNA: Promega poly A tract) para el análisis de la expresión por Northern Blot. Como sonda de hibrización se marcó con oligonucleótidos aleatorios (GIBCO 18187-013) el clon AA119960 (Genbank) (Figura 2A). Como se muestra en la Figura 2A, la expresión de tránscritos de TCF7 se detectó en el mRNA preparado de B10.D2 (celulas T-1) mientras que no se detectaron tránscritos de TCF7 en el mRNA preparado de células T Balb/C (células T-2). En un experimento separado, las células T vírgenes CD4+ de ratones transgénicos Balb/C DO11.10 OA-TCR (+/+)se estimularon con 300 nM de péptido de la ovoalbúmina y con péptido del interferón-gamma, o solo con péptido de ovoalbumina durante 5 días. El mRNA se aisló y se usó en una RT-PCR cuantitativa (Baranzini et al., Journal of Immunology. 165: 6576-6582, 2000) para determinar los niveles relativos de mRNA del TCF7 entre las muestras de Balb/C y BlO.D2 inducidas con ovoalbúmina, y los niveles relativos de las muestras de Balb/C tratados con ovoalbumina frente a las muestras tratadas con ovoalbúmina y IFN-G de células T CD4+ Balb/C. Los cebadores de TCF7 para la RT-PCR cuantitativa fueron: AGCTGCAGCCATATGATAGAA y CTTGAGTGTGCACTCAGCAA. Así, como se muestra en la Figura 2B, el interferón gamma, una citoquina que promueve la diferenciación en células T1 de las Células T Balb/c, induce la expresión de TCF7. Ambos experimentos confirman que los niveles de TCF7 están ligados a la respuesta de las células T ayudantes. Niveles elevados de expresión de TCF7 parecieron ir ligados la respuesta T1, mientras que niveles bajos están relacionados con la respuesta T2.
DO11.10 OA-TCR(+/-), (Guler M.L. et al., J. Immunol. 162, 1339-1347, 1999) como se describe en el Ejemplo IV. Las células se recogieron en el día 5 después de estimulación inicial con 300 nM de péptido de ovoalbúmina y se obtuvo mRNA (total RNA: Chomzynski y Sacchi, Anal. Biochem 162: 150-159, 1987, mRNA: Promega poly A tract) para el análisis de la expresión por Northern Blot. Como sonda de hibrización se marcó con oligonucleótidos aleatorios (GIBCO 18187-013) el clon AA119960 (Genbank) (Figura 2A). Como se muestra en la Figura 2A, la expresión de tránscritos de TCF7 se detectó en el mRNA preparado de B10.D2 (celulas T-1) mientras que no se detectaron tránscritos de TCF7 en el mRNA preparado de células T Balb/C (células T-2). En un experimento separado, las células T vírgenes CD4+ de ratones transgénicos Balb/C DO11.10 OA-TCR (+/+)se estimularon con 300 nM de péptido de la ovoalbúmina y con péptido del interferón-gamma, o solo con péptido de ovoalbumina durante 5 días. El mRNA se aisló y se usó en una RT-PCR cuantitativa (Baranzini et al., Journal of Immunology. 165: 6576-6582, 2000) para determinar los niveles relativos de mRNA del TCF7 entre las muestras de Balb/C y BlO.D2 inducidas con ovoalbúmina, y los niveles relativos de las muestras de Balb/C tratados con ovoalbumina frente a las muestras tratadas con ovoalbúmina y IFN-G de células T CD4+ Balb/C. Los cebadores de TCF7 para la RT-PCR cuantitativa fueron: AGCTGCAGCCATATGATAGAA y CTTGAGTGTGCACTCAGCAA. Así, como se muestra en la Figura 2B, el interferón gamma, una citoquina que promueve la diferenciación en células T1 de las Células T Balb/c, induce la expresión de TCF7. Ambos experimentos confirman que los niveles de TCF7 están ligados a la respuesta de las células T ayudantes. Niveles elevados de expresión de TCF7 parecieron ir ligados la respuesta T1, mientras que niveles bajos están relacionados con la respuesta T2.
La presente invención se ha descrito
detalladamente mediante la ilustración y el ejemplo, con propósito
de ser clara y entendedora. Será obvio para alguien versado en la
materia que se pueden realizar cambios y modificaciones dentro del
total de las reivindicaciones adjuntas. Asimismo, debe entenderse
que las descripciones anteriores intentaban ser ilustrativas y no
restrictivas. Así, el alcance de la invención no debe determinarse
en función de la descripción anterior sino que debe determinarse, en
su lugar, con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas,
junto con el espectro completo de equivalentes a los que estas
reivindicaciones dan título.
Todas las patentes, solicitudes de patente y
publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan completas aquí
como referencia, con la misma extensión para todos los propósitos
como si cada patente individual, solicitud de patente o publicación
estuvieran indicadas tan individualmente.
Claims (24)
1. Un compuesto representado por la Fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R^{1} y R^{2} independientemente representan
hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, tioalquilo, hidroxi,
alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, monalquilamino, o
dialquiloamino;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, heteroalquilo, -COR^{7} (donde R^{7} es hidrógeno
o alquilo), o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
consistente en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, hydroxi,
alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, monalquilamino, y
dialquilamino;
R^{4} y R^{5} independientemente representan
hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, tioalquilo, hidroxi,
alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, monalquilamino, o
dialquilamino;
R^{6} es heteroalquilo, heterociclilo,
heterociclil alquilo, heterociclilo heteralquilosustituido,
cicloalquilo heteroalquilosustituido, cicloalquilo heterosustituido,
-OR^{8}, -S(O)_{n}R^{8} (donde n es un número
entero del 0 al 2; y R^{8} es heteroalquilo, heteroaralquilo,
heterociclilo, o heterociclilalquilo), -NR^{9}R^{10} (donde
R^{9} es hidrógeno o alquilo y R^{10} es cicloalquilo
heterosustituido, heteroalquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o
heterociclilalquilo), o
-X-(alquileno)-Y-Z (donde X es un
enlace covalente, -O-, -NH-, o -S(O)_{n1}- donde n1
es un número entero del 0 al 2, Y es -O-, -NH-, o -S- y Z es
heteroalquilo o SiR^{11}(R^{12})(R^{13}) donde
R^{11}, R^{12} y R^{13} son independientemente hidrógeno o
alquilo), o R^{6} junto con R^{4} forman un grupo metilendioxi o
etilendioxi cuando éstos están adyacentes el uno del otro; o por
tanto una sal farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde
R^{3} representa hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, -COR^{7} (donde R^{7} es hidrógeno o alquilo), o
fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo consistente en
hidrógeno, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, hidroxi, alcoxi, ciano,
nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, y dialquilamino;
R^{6} es heteroalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, heterociclilo heteroalquilosustituido,
cicloalquilo heteroalquilosustituido, cicloalquilo heterosustituido,
-OR^{8}, -S(O)_{n}R^{8} (donde n es un número
entero del 0 al 2; y R^{8} es heteroalquilo, heteroaralquilo,
heterociclilo, o heterociclilalquilo), -NR^{9}R^{10} (donde
R^{9} es hidrógeno o alquilo y R^{10} es heteroalquilo,
heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo), o -X
alquileno)-Y-heteroalquilo (donde X
es un enlace covalente, -O-, -NH-, o -S(O)_{n1}-
donde n1 es un número entero del 0 al 2, y Y es -O-, -NH-, o -S-), o
R^{6} junto con R^{4} forma un grupo metilendioxi o etilendioxi
cuando están adyacentes al uno del otro.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, donde R^{6} está en las posiciones 2, 3 ó 4 del anillo
fenil.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 3, donde R^{6} está en la posición 3
del anillo fenil.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 4, donde R^{6} es heteroalquilo,
heterociclilalquilo, o R^{8} (donde R^{8} es heteroalquilo o
heterociclilalquilo), -NHR^{10} (donde R^{10} es heteroalquilo,
cicloalquilo heterosustituido, heterociclilo, o
heterociclilalquilo), o
-X-(alquileno)-Y-heteroalquilo
(donde X es un enlace covalente, -O- o -NH- y Y es -O- o -NH).
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 5, donde R^{4} y R^{5} están en
las posiciones 2 y 6 del anillo fenilo y son independientemente el
uno del otro hidrógeno o halógeno.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 6, donde R^{1} y R^{2} son
hidrógeno.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 6, donde R^{1} está en la posición 5
del anillo indol y es halógeno; R^{2} es hidrógeno.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 8, donde R^{3} es hidrógeno o
alquilo, R^{6} es -OR^{8} (donde R^{8} es heteroalquilo o
heterociclilalquilo), -NHR^{10} (donde R^{10} es heteroalquilo,
cicloalquilo heterosustituido, heterociclilo, o
heterociclilalquilo), o
-X-(alquileno)-Y-heteroalquilo
(donde X es un enlace covalente, -O- o -NH- y Y es -O- o -NH).
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 8, donde R^{3} es hidrógeno o
alquilo, R^{6} es -OR^{8} (donde R^{8} es heteroalquilo o
heterociclilalquilo), -NHR^{10} (donde R^{10} es heteroalquilo,
heterociclilo, o heterociclilalquilo), o -X-
(alquileno)-Y-heteralquilo (donde X
es un enlace covalente, -O- o -NH- y Y es -O- o -NH).
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 10, donde R^{3} es alquilo.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 11, donde R^{3} es metilo.
13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 12, donde R^{4} y R^{5} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, cloro, o flúor.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 13, donde R^{4} y R^{5} son
hidrógeno.
15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 14, donde R^{6} es (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropiloxi,
3-hidroxipropiloxi, 2-aminoetiloxi,
3-aminopropiloxi,
2-morfolin-4-iletiloxi,
o (RS), (R) o
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetiloxi.
16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 14, donde R^{6} es (RS), (R) o
(S)-2,3-dihidroxipropilamino,
2-hidroxietilamino,
3-hidroxipropilamino, (RS), (R) o (S)
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilamino,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino,
3-hidroxi-butilamino, o
tetrahidropiran-4-ilamino.
17. Un método para preparar un compuesto de
Fórmula (I) que comprende:
(i) hacer reaccionar una
3-indol-3-il-4-fenilfuran-2,5-diona
de fórmula:
donde
R^{1}-R^{6} son como se define en la
reivindicación 1 con amonio para dar lugar a un compuesto de Fórmula
(I);
o
(ii) hacer reaccionar un compuesto de
fórmula:
donde
R^{1}-R^{3} son como se define en la
reivindicación 1 y R es alquilo, con un compuesto de
fórmula:
donde
R^{4}-R^{6} son como se define en la
reivindicación 1, en presencia de una base;
y
(iii) opcionalmente convertir un compuesto de
Fórmula (I) a otros compuestos de fórmula (I);
(iv) opcionalmente convertir el compuesto de
Fórmula (I) preparado en los pasos (i) o (ii) anteriores, a la
correspondiente sal por adición de ácido mediante tratamiento con un
ácido;
(v) opcionalmente convertir el compuesto de
fórmula (I) preparado en los pasos (i) o (ii) anteriores, a la
correspondiente base libre mediante tratamiento con una base; y
(vi) opcionalmente separar una mezcla de
estereoisómeros de un compuesto de fórmula (I) preparado en los
Pasos (i) - (v) anteriores, para dar lugar a un único
estereoisómero.
18. Un medicamento que contiene una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a la 16 y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
19. El medicamento de acuerdo con la
reivindicación 18 para el tratamiento de las enfermedades mediadas
por la GSK-3\beta seleccionadas de entre la
enfermedad de Alzheimer, obesidad, diabetes, enfermedad
arteriosclerótica cardio-vascular, síndrome del
ovario poliquístico, síndrome X, isquemia, daño cerebral por
traumatismo, enfermedad bipolar, inmunodeficiencia, cáncer, alergia,
y asma en un mamífero.
20. El medicamento de acuerdo con la
reivindicación 18 ó 19, donde la enfermedad es asma.
21. El compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16 para uso como un medicamento.
22. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 para el
tratamiento de las enfermedades mediadas por la
GSK-3\beta seleccionadas de entre la enfermedad
de Alzheimer, obesidad, diabetes, enfermedad arteriosclerótica
cardiovascular, síndrome del ovario poliquístico, síndrome X,
isquemia, daño cerebral por traumatismo, enfermedad bipolar,
inmunodeficiencia, cáncer, alergia, y asma en un mamífero.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 23,
donde la enfermedad es asma.
24. El empleo de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de
medicamentos que comprende uno o mas compuestos de la fórmula I para
el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una
producción de IgE en exceso elegida entre asma, alergia y rinitis
alérgica.
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