KR20030017655A - 글리코겐 신타아제 키나아제-3베타의 억제제로서의3-인돌릴-4-페닐-1ｈ-피롤-2,5-디온 유도체 - Google Patents

글리코겐 신타아제 키나아제-3베타의 억제제로서의3-인돌릴-4-페닐-1ｈ-피롤-2,5-디온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I(여기서, R1내지 R6은 본원에서 제시된 값을 갖는다)의 3-인돌릴-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 글리코겐 신타아제 키나아제-3β의 억제제로서 유용하므로 GSK-3β 매개된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

글리코겐 신타아제 키나아제-3베타의 억제제로서의 3-인돌릴-4-페닐-1Ｈ-피롤-2,5-디온 유도체{3-INDOLYL-4-PHENYL-1H-PYRROLE-2,5-DIONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF GLYCOGEN SYNTHASE KINASE-3BETA}
글리코겐 신타아제 키나아제(GSK)는 2개의 이소형태(isoform), 즉 α 및 β로 정의되는 세린/트레오닌 키나아제이다. 본래 글리코겐 신타아제 키나아제-3β(GSK-3β)는, 인슐린-자극된 글리코겐 합성을 조절하는 주요 효소인 글리코겐 신타아제를 포스포릴화하고 비활성화한 단백질 키나아제로서 정의되어 있다[에미(Embi) 등의 문헌 "Eur. J. Biochem.107, 519-527, (1980)" ; 릴라트(Rylatt) 등의 문헌 "Eur. J. Biochem.107, 529-537, (1980)"; 및판덴히데(Vandenheede) 등의 문헌 "J. Biol. Chem.255, 11768-11774, (1980)" 참조]. 후속적으로, GSK-3β가 인슐린 활성화에 따라 억제되며, 그로 인해 글리코겐 신타아제를 활성화시킨다는 것이 밝혀졌다. 따라서, GSK-3β의 억제가 인슐린-의존성 진행을 자극하며, 인슐린에 대한 민감성이 감소하고 혈중 글루코스 농도가 상승함을 특징으로 하는 2형 당뇨병의 치료에 유용하다. 5-요오도투베르시딘(5-iodotuberdicin)(등록상표), 메트포르민(metformin)(등록상표), 트로그리타조넴(troglitazonem)(등록상표)과 같은 다수의 약물이 당뇨병을 치료하는데 사용되어 왔다. 그러나, 이들 약물은 투여가 제한되어 왔는데, 이는 메트포르민(등록상표)이 저혈당증(hypoglycemia)을 초래할 수 있고, 트로그리타조넴(등록상표)이 심각한 간독성(hepatotoxicity)를 초래할 수 있으며, 5-요오도투베르시딘(등록상표)(GSK-3 억제제)이 다른 세린/트레오닌 및 티로신 키나아제를 억제하기 때문이다.
최근, GSK-3β가 알쯔하이머병[로베스톤(Lovestone) 등의 문헌 "Current Biology, 4, 1077-86 (1994)", 브라운리스(Brownlees) 등의 문헌 "Neuroreport, 8, 3251-3255 (1997)", 다카시마(Takashima) 등의 문헌 "PNAS95, 9637-9641 (1998)", 및 페이(Pei) 등의 문헌 "J Neuropathol. Exp., 56,70-78 (1997)"] 및 이극성 질환(bipolar disorder)[첸(Chen) 등의 문헌 "J. Neurochemistry, 72, 1327-1330 (1999)"]의 발병기전 역할을 담당하는 것으로 밝혀졌다. 또한, GSK-3β가 NF-AT를 통한 초기 면역 반응 유전자 활성의 차단, 및 세포사멸의 조절에 관여하는 것으로 밝혀졌다[빌즈(Beals) 등의 문헌 "Science, 275, 1930-33 (1997)" 및 팝(Pap, M.)등의 문헌 "J. Biochem. 273, 19929-19932, (1998)"]. 최근, GSK-3β가, 감염에 대한 염증전 반응(proinflammatory response)에 관여하는 TNF-α 신호 경로에서의 NF-κB 매개된 생존 반응을 위해 필요한 것으로 또한 밝혀졌다[회플리치(Hoeflich) 등의 문헌 "Nature, 406, 86-90 (2000)"].
게다가, GSK-3β가 전사 인자의 TCF 과(family)의 활성을 제어하는 단백질(β-카테닌)의 분해를 조절하는 것으로 또한 공지되어 있다[데일(Dale, T. C.)의 문헌 "Biochem. J. 329, 209-223 (1998); 클레버즈(Clevers, H.) 및 판 데 베터링(van de Wetering, M.)의 문헌 "Trends in Genetics13, 485-489 (1997)"; 스탈(Staal, F. J. T.) 등의 문헌 "International Immunology11, 317-323 (1999)" 참조]. 이 경로의 활성은 결장 상피 세포의 증식을 조절하는 것으로 제시되어 왔으며, 생화학적 데이터 및 임상 유전학에서는 이것이 결장 암의 전개를 조절하는 것으로 입증되었다.
따라서, GSK-3β를 억제하여 그에 의해 매개된 질환을 치료하는 수단을 제공하는 화합물이 필요하게 된다. 본 발명은 이 요구 및 이와 관련된 요구를 충족시키고 있다.
본 발명은, GSK-3β를 억제하여 이에 의해 매개된 질환 상태, 예컨대 당뇨병, 알쯔하이머병, 이극성 질환, 허혈증, 외상적 뇌 손상 및 면역결핍증을 앓는 포유동물을 치료하는데 유용한 3-인돌릴-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온 유도체에 관한 것이다.
또한, 출원인은, GSK-3β 활성의 억제가 사이토킨, 예컨대 IL-4, IL-5, IL-13을 생성하는 CD4+ T-헬퍼(helper) 2 세포(Th2)의 수준을 저하시키고, IgE 생성 및 호산구 분화를 촉진시키는 것으로 밝혀졌다. 이는 중요한 발견인데, 이는 Th2 특이적 사이토킨이 질환, 예컨대 알러지 및 천식의 발병기전에서 주요 역할을 담당하는 것으로 확인되었기 때문이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 알러지 및 천식을 치료하려는 새로운 접근 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 제 1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 3-인돌릴-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알킬티오, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, -COR7(여기서 R7은 수소 또는 알킬이다), 또는 페닐(이는 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨)이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알킬티오, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고;
R6은 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로알킬-치환된 헤테로사이클릴, 헤테로알킬-치환된 사이클로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, -OR8, -S(O)nR8(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, R8은 헤테로알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다), -NR9R10(여기서, R9는 수소 또는 알킬이고, R10은 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다), 또는 -X-(알킬렌)-Y-Z(여기서, X는 공유결합, -O-, -NH- 또는 -S(O)n1-(여기서, n1은 0 내지 2의 정수이다)이고, Y는 -O-, -NH- 또는 -S-이고, Z는 헤테로알킬 또는 SiR11(R12)(R13)이되, 상기 R11, R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 알킬이다)이거나, 또는
R6은 R4에 인접하게 위치하는 경우 R4와 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 그룹을 형성한다.
추가의 바람직한 화합물은 아래에 언급하고 있다.
(i) 앞서 정의된 바와 같되 아래와 같은 화합물[이들 화합물은 아래 (A) 부분에서 언급될 것이다]
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, -COR7(여기서 R7은 수소 또는 알킬이다), 또는 페닐(이는 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨)이고,
R6은 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로알킬-치환된 헤테로사이클릴, 헤테로알킬-치환된 사이클로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, -OR8, S-(O)nR8(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, R8은 헤테로알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다), -NR9R10(여기서, R9는 수소 또는 알킬이고, R10은 헤테로알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다), 또는 -X-(알킬렌)-Y-헤테로알킬(여기서, X는 공유결합, -O-, -NH- 또는 -S(O)n1-이되, n1은 0 내지 2의 정수이고, Y는 -O-, -NH- 또는 -S-이다)이거나, 또는
R6은 R4에 인접하게 위치하는 경우 R4와 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 그룹을 형성한다.
추가의 바람직한 화합물은 아래와 같다.
(ii) 화합물(i)에서, R3은 알킬이다.
(iii) 화합물(ii)에서, R3은 메틸이다.
(iv) 화합물(i)에서, R6은 페닐 고리의 3-위치에 존재하며, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴알킬, -OR8(여기서, R8은 헤테로알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다), -NHR10(여기서, R10은 헤테로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다) 또는 -X-(알킬렌)-Y-헤테로알킬(여기서, X는 공유결합, -O- 또는 -NH-이고, Y는 -O- 또는 -NH이다)이다.
(v) 화합물(iv)에서, R6은 (RS), (R) 또는 (S) 2,3-디하이드록시프로필옥시, 3-하이드록시프로필옥시, 2-아미노에틸옥시, 3-아미노프로필옥시, 2-모르폴린-4-일에틸옥시, 또는 (RS), (R) 또는 (S) 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시이다.
(vi) 화합물(iv)에서, R6은 (RS), (R) 또는 (S) 2,3-디하이드록시-프로필아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시프로필아미노, (RS), (R) 또는 (S) 2,2 디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸아미노, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸아미노, 3-하이드록시부틸아미노 또는 테트라하이드로피란-4-일아미노이다.
(vii) 화합물(i)에서, R1및 R2는 수소이고, R4및 R5는 페닐 고리의 2- 및 6-위치에 존재하며, 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, R6은 페닐 고리의 3-위치에 존재한다.
(viii) 화합물(vii)에서, R3은 수소 또는 알킬이고, R6은 -OR8(여기서, R8은 헤테로알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다), -NHR10(여기서, R10은 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다) 또는 -X-(알킬렌)-Y-헤테로알킬(여기서, X는 공유결합, -O- 또는 -NH-이고, Y는 -O- 또는 -NH이다)이다.
(ix) 화합물(viii)에서, R3은 메틸이고, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 클로로 또는 플루오로이다.
(x) 화합물(ix)에서, R4및 R5는 수소이다.
(xi) 화합물(x)에서, R6은 (RS), (R) 또는 (S) 2,3-디하이드록시프로필옥시, 3-하이드록시프로필옥시, 2-아미노에틸옥시, 3-아미노프로필옥시, 2-모르폴린-4-일에틸옥시, 또는 (RS), (R) 또는 (S) 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시이다.
(xii) 화합물(x)에서, R6은 (RS), (R) 또는 (S) 2,3-디하이드록시프로필아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시프로필아미노, (RS), (R) 또는 (S) 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸아미노, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸아미노, 3-하이드록시부틸아미노 또는 테트라하이드로피란-4-일아미노이다.
(xiii) 화합물(i)에서, R1은 인돌 고리의 5-위치에 존재하며 할로겐이고, R2는 수소이고, R4및 R5는 페닐 고리의 2-위치 및 6-위치에 존재하며, 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, R6은 페닐 고리의 3-위치에 존재한다.
(xiv) 화합물(xiii)에서, R3은 수소 또는 알킬이고, R6은 -OR8(여기서, R8은 헤테로알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다), -NHR10(여기서, R10은 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다) 또는 -X-(알킬렌)-Y-헤테로알킬(여기서, X는 공유결합, -O- 또는 -NH-이고, Y는 -O- 또는 -NH이다)이다.
(xv) 화합물(xiv)에서, R1은 클로로 또는 플루오로이고, R3은 메틸이고, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 클로로 또는 플루오로이다.
(xvi) 화합물(xv)에서, R6은 (RS), (R) 또는 (S) 2,3-디하이드록시프로필옥시, 3-하이드록시프로필옥시, 2-아미노에틸옥시, 3-아미노프로필옥시, 2-모르폴린-4-일에틸옥시, 또는 (RS), (R) 또는 (S) 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시이다.
(xvii) 화합물(xv)에서, R6은 (RS), (R) 또는 (S) 2,3-디하이드록시프로필아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시프로필아미노, (RS), (R) 또는 (S) 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸아미노, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸아미노, 3-하이드록시부틸아미노 또는 테트라하이드로피란-4-일아미노이다.
(xviii) 화합물(A) 또는 (i)에서, R6은 페닐 고리의 2, 3 또는 4-위치에 존재한다.
(xix) 화합물(A), (i) 및 (xviii)중 어느 한 화합물에서, R6은 페닐 고리의 3-위치에 존재한다.
(xx) 화합물(A), (i), (xviii) 및 (xix)중 어느 한 화합물에서, R6은 헤테로알킬,헤테로사이클릴알킬, -OR8(여기서, R8은 헤테로알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다), -NHR10(여기서, R10은 헤테로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다) 또는 -X-(알킬렌)-Y-헤테로알킬(여기서, X는 공유결합, -O- 또는 -NH-이고, Y는 -O- 또는 -NH이다)이다.
(xxi) 화합물(A), (i), (xviii) 내지 (xx)중 어느 한 화합물에서, R4및 R5는 페닐 고리의 2- 및 6-위치에 존재하며, 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
(xxii) 화합물(A), (i), (xviii) 내지 (xxi)중 어느 한 화합물에서, R1및 R2는 수소이다.
(xxiii) 화합물(A), (i), (xviii) 내지 (xxi)중 어느 한 화합물에서, R1은 인돌 고리의 5-위치에 존재하며 할로겐이고, R2는 수소이다.
(xxiv) 화합물(A), (i), (xviii) 내지 (xxiii)중 어느 한 화합물에서, R3은 수소 또는 알킬이고, R6은 -OR8(여기서, R8은 헤테로알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다), NHR10(여기서 R10은 헤테로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다) 또는 -X-(알킬렌)-Y-헤테로알킬(여기서, X는 공유결합, -O- 또는 -NH-이고, Y는 -O- 또는 -NH이다)이다.
(xxv) 화합물(A), (i), (xviii) 내지 (xxiv)중 어느 한 화합물에서, R3은 수소 또는알킬이고, R6은 -OR8(여기서, R8은 헤테로알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다), NHR10(여기서, R10은 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다) 또는 -X-(알킬렌)-Y-헤테로알킬(여기서, X는 공유결합, -O- 또는 -NH-이고, Y는 -O- 또는 -NH이다)이다.
(xxvi) 화합물(A), (i), (xviii) 내지 (xxv)중 어느 한 화합물에서, R3은 알킬이다.
(xxvii) 화합물(A), (i), (xviii) 내지 (xxvi)중 어느 한 화합물에서, R3은 메틸이다.
(xxviii) 화합물(A), (i), (xviii) 내지 (xxvii)중 어느 한 화합물에서, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 클로로 또는 플루오로이다.
(xxix) 화합물(A), (i), (xviii) 내지 (xxviii)중 어느 한 화합물에서, R4및 R5는 수소이다.
(xxx) 화합물(A), (i), (xviii) 내지 (xxix)중 어느 한 화합물에서, R6은 (RS), (R) 또는 (S) 2,3-디하이드록시프로필옥시, 3-하이드록시프로필옥시, 2-아미노에틸옥시, 3-아미노프로필옥시, 2-모르폴린-4-일에틸옥시, 또는 (RS), (R) 또는 (S) 2,2-디메틸-1,3 디옥솔란-4-일메틸옥시이다.
(xxxi) 화합물(A), (i), (xviii) 내지 (xxix)중 어느 한 화합물에서, R6은 (RS), (R) 또는 (S) 2,3-디하이드록시프로필아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시프로필아미노, (RS), (R) 또는 (S) 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸아미노, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸아미노, 3-하이드록시부틸아미노 또는 테트라하이드로피란-4-일아미노이다.
본 발명의 화합물은 GSK-3β에 대한 놀라운 효과의 활성을 나타내고 있다. 개선된 활성이 그들의 강화된 생물이용가능성 및 증가된 대사적 안정성에 기인하는 것으로 생각된다.
제 2 양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제에 관한 것이다. 구체적으로, 전술된 약제는 포유동물에서 알쯔하이머병, 비만, 당뇨병, 죽상경화성 심혈관 질환, 다낭난소 신드롬(polycystic ovary syndrome), 신드롬 X, 허혈증, 외상적 뇌 손상, 이극성 질환, 면역결핍증, 암, 알러지 및 천식으로부터 선택된 GSK-3β를 치료하는데 효과적이며, 특히 천식을 치료하는데 효과적이다.
제 3 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
제 4 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 알쯔하이머병, 비만, 당뇨병, 죽상경화성 심혈관 질환, 다낭난소 신드롬, 신드롬 X, 허혈증, 외상적 뇌 손상, 이극성 질환, 면역결핍증, 암, 알러지 및 천식으로부터 선택된 GSK-3β 매개된 질환, 특히 천식을 치료하기 위해 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
제 5 양태에서, 본 발명은 과도한 CD4+ Th2 사이토킨을 특징으로 하는 질환, 예컨대 천식, 알러지 또는 알러지성 비염, 특히 천식의 치료를 위한 GSK-3β의 억제제의 용도에 관한 것이다.
제 5 양태에서, 본 발명은 과도한 IgE 생성을 특징으로 하는 질환, 예컨대 천식, 알러지 또는 알러지성 비염, 특히 천식의 치료를 위한 GSK-3β의 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은, 글리코겐 신타아제 키나아제-3β(GSK-3β)를 억제하므로 그에 의해 매개된 질환 상태를 갖는 포유동물을 치료하는데 유용한 3-인돌릴-4-페닐-1H-피롤-2,5 디온 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 약제, 그의 제조방법, 및 특히 과도한 Th2 사이토킨(cytokine) 및/또는 과도한 IgE 생성을 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
도 1은, 본 발명의 화합물에 의한 GSK 억제와 주르카트(Jurkat) T-세포내의 β-카테닌 수준 사이의 상관관계를 도시하고 있다.
도 2A는, B10.D2 세포로부터의 mRNA내의 TCF7 전사물의 발현을, Balb/C T-세포내의 것과 비교하여 도시하고 있다.
도 2B는 인터페론-γ에 의한 TCF-7의 유도를 도시하고 있다.
달리 지적되지 않는다면, 본 명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 용어는 아래 제시된 의미를 갖는다.
"알킬"은 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 일가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 포화 일가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 그 예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 펜틸 등이다.
"알킬렌"은 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 이가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 포화 이가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 그 예는 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등이다.
"알콕시"는 전술된 바와 같이 라디칼 -OR(여기서, R은 알킬이다)이고, 그 예는 메톡시, 페녹시, 프로폭시, 부톡시 등이다.
"알킬티오"는 전술된 바와 같이 라디칼 -SR(여기서, R은 알킬이다)이고, 그 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등이다.
"아실"은 라디칼 -C(O)R(여기서, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이되, 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬은 본원에서 정의된 바와 같다)을 의미한다. 그 대표 예로는 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸카보닐, 벤조일, 벤질카보닐 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
"아실아미노"는 라디칼 -NR'C(O)R(여기서, R'는 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이되, 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬은 본원에서 정의된 바와 같다)을 의미한다. 그 대표 예로는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 사이클로헥실카보닐아미노, 사이클로헥실메틸-카보닐아미노, 벤조일아미노, 벤질카보닐아미노 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
"사이클로알킬"은 3 내지 7개의 고리 탄소를 갖는 포화 일가 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 그 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실 등이다.
"사이클로알킬알킬"은 라디칼 -RaRb(여기서, Ra는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹이고, Rb는 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹이다)이고, 그 예는 사이클로헥실메틸 등이다.
"디알킬아미노"는 라디칼 -NRR'(여기서, R 및 R'는 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 그룹이다)를 의미한다. 그 대표 예로는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디(1-메틸에틸)아미노, (사이클로헥실)(메틸)아미노, (사이클로헥실)(에틸)아미노, (사이클로헥실)(프로필)아미노, (사이클로헥실메틸)(메틸)아미노, (사이클로헥실메틸)(에틸)아미노 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알킬을 의미하고, 그 예는 -CH2Cl-, -CF3-, -CF2CF3, -CH2CCl3등이다.
"헤테로알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하되, 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점은 탄소원자를 통하며, 1, 2 또는 3개의 수소원자가 -ORa, -NRbRc또는 -S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, Rb및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실,알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이되, n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다. 그 대표적인 치환기는 를 포함한다. 그 대표 예로는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-1-메틸프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시 그룹으로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하되, 단 하나 이상의 하이드록시 그룹은 동일한 탄소원자상에서 동시에 존재할 수 없다. 그 대표 예로는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, "하이드록시알킬"이라는 용어는 헤테로알킬 그룹의 하위 군을 정의하는데 사용된다.
"헤테로-치환된 사이클로알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼을 의미하되, 상기 사이클로알킬 라디칼중의 1, 2 또는 3개의 수소원자가 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 -S(O)nR(여기서, n은 0 내지 2의 정수이며, n이 0인 경우, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, R은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다. 그 대표 예로는 2-, 3-, 또는 4-하이드록시사이클로헥실, 2-, 3-, 또는 4-아미노사이클로헥실, 2-, 3-, 또는 4-설폰아미도사이클로헥실 등, 바람직하게는 4-하이드록시사이클로헥실, 2-아미노사이클로헥실, 4-설폰아미도사이클로헥실이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
"헤테로알킬-치환된 사이클로알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼을 의미하되, 상기 사이클로알킬 라디칼중의 1, 2 또는 3개의 수소원자가 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로알킬 그룹으로 치환되며, 헤테로알킬 라디칼은 탄소-탄소 결합을 통해 사이클로알킬 라디칼에 부착된다. 그 대표 예로는 1-하이드록시메틸사이클로펜틸, 2-하이드록시메틸사이클로헥실 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는(여기서, 나머지 고리 원자는 C이다) 일가 모노사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼을 의미하며, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리상에 존재할 것이다. 헤테로아릴 고리는 선택적으로 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환된다. 더욱 특히, 용어 헤테로아릴은 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸일, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라하이드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸일, 벤즈이속사졸릴 또는 벤조티에닐 및 그의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아르알킬"은 라디칼 -RaRb(여기서, Ra는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹이고, Rb는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹이다)를 의미하고, 그 예로는 피리딘-3-일메틸, 이미다졸일메틸, 이미다졸일에틸, 피리디닐에틸, 3-(벤조푸란-2-일)프로필 등이 있다.
"헤테로사이클릴"은, 1 또는 2개의 고리 원자가 NR(여기서, R은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이다), O 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 C이되, 1 또는 2개의 C 원자는 카보닐 그룹에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 5 내지 8개의 고리 원자를 갖는 포화 사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 선택적으로 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, -COR(여기서, R은 알킬이다)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 더욱 특히는, 용어 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 모르폴린-4-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥사이드, 티오모르폴리노-1,1-디옥사이드, 피롤리닐, 이미다졸리닐 및 그의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"헤테로알킬-치환된 헤테로사이클릴"은, 헤테로사이클릴 라디칼중의 1, 2 또는 3개의 수소원자가 헤테로알킬 그룹으로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 의미하며, 상기 헤테로알킬 라디칼은 탄소-탄소 결합을 통해 헤테로사이클릴 라디칼에 부착되는 것으로 이해된다. 그 대표 예로는 4-하이드록시메틸피페리딘-1-일, 4-하이드록시메틸피페라진-1-일, 4-하이드록시에틸피페리딘-1-일, 4 하이드록시에틸피페라진-1-일 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴알킬"은 라디칼-RaRb(여기서, Ra는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹이고, Rb는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹이다)를 의미하며, 그 예로는 테트라하이드로피란-2-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일에틸, 3-피페리디닐메틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥소옥솔란-4-일메틸, 벤질, 사이클로헥실메틸, 2-모르폴린-4-일에틸 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
"모노알킬아미노"는 앞서 정의된 바와 같은 라디칼-NHR(여기서, R은 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 그룹이다)을 의미하며, 그 예로는 메틸아미노, (1-메틸에틸)아미노, 사이클로헥실아미노, 사이클로헥실메틸아미노, 사이클로헥실에틸아미노, 2-모르폴린-4-일에틸 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 일어날 수도 있지만 일어날 필요는 없는 연속적으로 기술되는 사건 또는 상황을 의미하고, 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함하여 설명하고 있다. 예를 들면, "알킬 그룹으로 선택적으로 일치환 또는 이치환된 헤테로사이클로 그룹"은 존재할 수도 있지만 존재할 필요는 없는 것을 의미하고, 헤테로 사이클로 그룹이 알킬 그룹으로 일치환 또는 이치환된 상황, 및 헤테로사이클로 그룹이 알킬 그룹으로 치환되지 않은 상황을 포함하는 의미이다.
"페닐알킬"은 라디칼-RaRb(여기서, Ra는 알킬렌 그룹이고, Rb는 본원에서 정의된 바와 같은 페닐 그룹이다)를 의미하며, 그 예는 벤질 등이다.
"하이드록시 또는 아미노-보호기"는 합성 절차 동안 원하지 않는 반응에 대해 산소 및 질소원자를 보호하도록 의도된 유기 그룹을 지칭한다. 적합한 산소 및 질소 보호기는 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 그 예로는 트리메틸실릴, 디메틸-3급-부틸실릴, 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ), 3급-부톡시카보닐(Boc), 트리플루오로아세틸, 2-트리메틸실릴에탄설포닐(SES) 등이 있다. 그린(T. W. Greene) 및 우츠(G. M. Wuts)의 문헌 "Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991" 및 그 안에 인용된 참조문헌에서 다른 것들을 알 수 있다.
동일한 분자식을 갖지만 그들 원자들의 결합의 속성 또는 순서, 또는 그들 원자들의 공간상 배열이 상이한 화합물은 "이성체"라고 지칭한다. 그들 원자들의 공간상 배열이 상이한 이성체는 "입체이성체"라고 지칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성체는 "부분입체이성체"라고 지칭하고, 서로 포개지지 않는 거울상인 입체이성체는 "거울상이성체"라고 지칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예컨대 중심이 4개의 상이한 그룹에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상이성체가 가능하다. 거울상이성체는 그 비대칭 중심의 완전한 형태를 특징으로 할 수 있고, 칸(Cahn) 및 프레로그(Prelog)의 "R- 또는 S-Sequencing Rules"에 의해 기술되거나, 또는 분자가 편광판을 회전하는 방식에 의해 기술되며, 우회전(dextrorotatory) 또는 좌회전(levorotatory)으로서(즉, 각각 (+)- 또는 (-)-이성체로서) 지칭된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 거울상이성체를 동일한 비율로 함유하는 혼합물은 "라세미체 혼합물"이라고 지칭한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있기 때문에, 이러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)- 입체이성체 또는 이들의 혼합물로서 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물내의 R6치환기가 2-하이드록시에틸이다면, 하이드록시 그룹이 부착된 탄소는 비대칭 중심이며, 화학식 I의 화합물은 (R)- 또는 (S)-입체이성체로서 존재할 수 있다. 달리 지적되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위내에 특정 화합물의 설명 또는 명명에서는 개별적 거울상이성체 및 혼합물, 그의 라세미체, 또는 그 반대의 경우 모두를 포함하고자 한다. 광화학의 측정 방법 및 광학이성체의 분리 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다(1992년 뉴욕 소재의 존 윌리 앤드 손스(John Wiley and Sons)에 의해 출판된 마치(J. March)의 문헌 "Advanced Organic Chemistry, 4th edition"의 제4장에서 논의됨을 참고한다).
"약학적으로 허용가능한 부형제"는, 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로나 달리 부적합하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 이는 인간에 대한 약학적 사용뿐만 아니라 수의학적 사용에 허용가능한 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구의 범위에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 하나 이상의 상기 부형제를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖고 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 이러한 염으로는 아래와 같은 것들이 포함된다.
(1) 무기산(예: 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등)을 사용하거나; 유기산(예: 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠포설폰산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급-부틸아세트산, 라우릴 설푸르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등)을 사용하여 형성된 산 부가염; 또는
(2) 모 화합물내에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온(예: 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온 또는 알루미늄 이온)에 의해 대체되는 경우 형성되거나; 유기 염기(예: 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메트아민, N-메틸글루카민 등)와 배위결합하는 염.
화학식 I의 화합물은 선구약제로서 작용할 수 있다. 선구약제는, 이러한 선구약제가 포유동물 대상에게 투여되는 경우, 생체내에서 화학식 I에 따라 활성 모 약제(parent drug)를 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 선구약제는, 변형된 물질이 생체내에서 모 화합물을 방출시키기 위해 분할될 수 있는 방식으로, 화학식 I의 화합물내에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 선구약제는 화학식 I의 화합물(여기서, 화학식 I의 화합물내의 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴 그룹은 각각 자유 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 그룹을 재생시키도록 생체내에서 분할될 수 있는 임의의 그룹에 결합된다)을 포함한다. 선구약제의 예는 화학식 I의 화합물내에 하이드록시 작용기의 에스테르(예: 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예: N,N-디메틸아미노카보닐) 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
질환의 "치료(treating 또는 treatment)"는 (1) 질환을 예방하는, 즉 질환에 노출되거나 그 질환에 취약하지만 아직은 질환을 앓지 않거나 또는 질환의 증세를보이지 않는 대상에게서 질환의 임상적 증세가 진행되지 않도록 하거나; (2) 질환을 억제하는, 즉 질환 또는 그의 임상적 증세의 진행을 저지시키거나; 또는 (3) 질환을 완화시키는, 즉 질환 또는 그의 임상적 증세를 경감시키는 것을 포함한다.
"치료 효과량"은 질환을 치료하기 위해 포유동물에 투여되는 경우 질환 치료시 충분한 효과를 나타내는 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 질환 및 이의 위중성 및 치료되는 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 변할 것이다.
본 발명의 화합물의 명명 및 번호매김은 아래에 설명된다.
본원에 사용된 명명법은 일반적으로 IUPAC 추천사항을 기준으로 한다. 이들 권고에 엄격히 준수하여 단지 하나의 치환기가 변하는 경우에도 실제적으로 명칭이 변하게 되기 때문에, 화합물은 기본 분자식에 대한 명명법의 일관성을 유지하는 형태로 명명되었다.
예를 들면, R1, R2, R4및 R5가 수소이고, R3이 메틸이고, R6이 2-하이드록시에틸아미노이고 페닐 고리를 피롤-2,5-디온 고리에 부착하는 탄소에 대해 메타 위치에 존재하는 화학식 I의 화합물은, 3-(1-메틸인돌릴)-4-[3-(2하이드록시에틸아미노페닐)-1H-피롤-2,5-디온으로 명명된다.
R1, R2, R4및 R5가 수소이고, R3이 메틸이고, R6이 2-하이드록시에틸아미노이고, 페닐 고리를 피롤-2,5-디온 고리에 부착하는 탄소에 대해 파라 위치에 존재하는 화학식 I의 화합물은, 3-(1-메틸인돌릴)-4-[4-(2-하이드록시에틸아미노페닐)-1H-피롤-2,5-디온으로 명명된다.
본 발명의 대표 화합물은 다음과 같다
I. R1, R2, R4및 R5가 수소이고, R3이 메틸이고, R6이 아래 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 다음과 같다.
Cpd. # R6 융점(℃) 질량 스펙트럼 실시예
I-1 2,3-디하이드록시프로필옥시 245-247.1 392 M+ 1
I-2 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시 220.8-221.2 432 M+ 2
II. R1, R2, R4및 R5가 수소이고, R3이 메틸이고, R6이 아래 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 다음과 같다.
Cpd. # R6 융점(℃) 질량 스펙트럼 실시예
II-1 2-아미노에틸옥시(*) 182.4-187 362M+ 6
II-2 3-아미노프로필옥시(*) 375M+ 5
II-3 2(R),3-디하이드록시프로필옥시 177.7-178 392M+ 2
II-4 2-모르폴린-4-일에틸옥시 197.7-199 431M+ 3
II-5 2(S),3-디하이드록시-프로필옥시 176.9-178.1 392M+ 2
II-6 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시 432M+ 1
II-7 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시 186.8-187.4 432M+ 1
II-8 (RS)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일-메틸아미노 431M+ 7
II-9 2,3-디하이드록시-프로필아미노 160-163.5 392(M+H)+ 7
II-10 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일아미노 201-203 431M+ 9
II-11 (RS)-2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸아미노 97.5-101 391M+ 10
II-12 (RS)-3-하이드록시부틸아미노 389M+ 14
II-13 (RS)-2-하이드록시-1-메틸프로필아미노 389M+ 15
II-13A 테트라하이드로피란-4-일아미노 401M+ 8
II-14 이미다졸-2-일메틸아미노 397M+ 11
Cpd. # R6 융점(℃) 질량 스펙트럼 실시예
II-15 모르폴린-4-일(*) 205.3-212.6 M+ 4
II-16 3-(3급-부틸-디메틸실릴-옥시)프로필아미노 58-65 490 (M+H)+ 12
II-17 2-(3급-부틸-디페닐실릴-옥시)에틸아미노 600 (M+H)+ 12
II-18 3-하이드록시프로필아미노(*) 180-192 376 (M+H)+ 13
II-19 2-하이드록시에틸아미노(*) 170.3-170.6 362 (M+H)+ 13
II-20 3-하이드록시프로필옥시 150.2-152.6 377 (M+H)+ 13
II-21 3-(3급-부틸-디메틸실릴-옥시)프로필옥시 151.2-151.7 491 (M+H)+ 6
II-22 (RS)-1-하이드록시메틸에틸-아미노 203.1-205.8 376 (M+H)+ 15
II-23 3-하이드록시-1-메틸프로필아미노 389 M+ 14
II-24 (RS)-비스(2,3-디하이드록시-프로필)아미노 466 (M+H)+ 7
II-25 피롤리딘-1-일 372 (M+H)+ 4
II-26 (S)-2,3-디하이드록시프로필아미노 392 (M+H)+ 7
II-27 2(R),3-디하이드록시-프로필아미노(*) 392 (M+H)+ 7
II-28 4-하이드록시사이클로헥실아미노 415 M+ 8
II-29 4-하이드록시피페리딘-1-일 136.0-141.0 402 (M+H)+ 23
II-30 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일-메틸설파닐 448 M+ 18
II-31 (R)-2,3-디하이드록시프로필설파닐 408 M+ 21
II-32 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일-메틸설피닐 465 (M+H)+ 19
Cpd. # R6 융점(℃) 질량 스펙트럼 실시예
II-33 (R)-2,3-디하이드록시프로필설피닐 425 (M+H)+ 21
II-34 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일-메틸설포닐 481 (M+H)+ 20
II-35 (R)-2,3-디하이드록시프로필설포닐 411 (M+H)+ 21
(*)는 하이드로클로라이드를 의미한다.
III. R2, R4및 R5가 수소이고, R1, R3및 R6이 아래 정의된 바와 같은 화학식I의 화합물은 다음과 같다.
Cpd. # R1 R3 R6 융점(℃) 질량 스펙트럼 실시예
III-1 클로로 메틸 (RS)-2,3-디하이드록시프로필아미노 224.5-225.7 426 (M+H)+ 16
III-2 플루오로 메틸 3-아미노프로필옥시(*) 223.2-225.0 (M+H)+ 17
III-3 H H 2-모르폴린-4-일-에틸옥시 (M+H)+ 3
III-4 클로로 메틸 (R)-2,3-디하이드록시프로필옥시 (M+H)+ 24
III-5 플루오로 메틸 (R)-2,3-디하이드록시프로필옥시 (M+H)+ 24
III-6 플루오로 3-하이드록시-프로필 (RS)-2,3-디하이드록시-프로필아미노 (M+H)+ 22
III-7 메톡시 메틸 2,3-디하이드록시-프로필아미노 421 25
III-8 메틸 메틸 2,3-디하이드록시-프로필아미노 405 25
III-9 이소프로폭시 메틸 2,3-디하이드록시-프로필아미노 449 26
(*)는 하이드로클로라이드를 의미한다.
IV. R1, R2, R4및 R5가 수소이고, R3이 메틸이고, R6이 아래 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 다음과 같다.
Cpd. # R6 융점(℃) 질량 스펙트럼 실시예
IV-1 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일-메틸옥시 432 M+ 1
IV-2 (RS)-2,3-디하이드록시-프로필아미노 212-213.5 7
IV-3 (RS)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일-메틸아미노 85-87.8 7
IV-4 3-하이드록시부틸아미노 58-61.5 389 M+ 13
IV-5 (RS)-1-메틸-2-하이드록시에틸아미노 375 15
IV-6 2(R),3-디하이드록시프로필옥시 220.3-222.7 392 M+ 1
V. R4내지 R6중 단 하나만이 수소인 화학식 I의 추가 화합물은 하기와 같다:
3-(1-메틸-인돌-3-일)-4-{3-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭실)-2-메틸페닐}-1H-피롤-2,5-디온(실시예 27);
3-(1-메틸-인돌-3-일)-4-{3-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭실)-2-니트로페닐}-1H-피롤-2,5-디온(실시예 28); 및
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[5-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-2-니트로페닐]-1H-피롤-2,5-디온(실시예 28).
발명의 요약에서는 본 발명의 가장 폭 넓은 정의를 개시하고 있는 반면, 화학식 I의 특정 화합물이 바람직하다.
(A)
바람직한 군의 화합물은 R3이 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 더욱 바람직하게는 메틸인 화합물이다.
이 군중에서, 더욱 바람직한 군의 화합물은 R6이 페닐 고리의 3- 또는 5-위치, 바람직하게는 페닐 고리의 3-위치에 존재하는 화합물이다.
이 군중에서, 더욱 바람직한 군의 화합물은 R6이 헤테로알킬인 화합물이다.
더욱더 바람직한 군의 화합물은 R6이 헤테로사이클릴알킬인 화합물이다.
또다른 더욱더 바람직한 군의 화합물은 R6이 -OR8(여기서, R8은 헤테로알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다), 바람직하게는 (RS), (R) 또는 (S)-2,3-디하이드록시프로필옥시, 3-하이드록시프로필옥시, 2-아미노에틸옥시, 3-아미노프로필옥시, 2-모르폴린-4-일에틸옥시, 또는 (R) 또는 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시, 더욱 바람직하게는 (RS), (R) 또는 (S)-2,3-디하이드록시프로필옥시인 화합물이다.
또다른 더욱더 바람직한 군의 화합물은 R6이 -NHR10(여기서, R10은 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다), 바람직하게는 (RS), (R) 또는 (S)-2,3-디하이드록시프로필아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시프로필아미노, (RS), (R) 또는 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸아미노, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일아미노, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸아미노, 3-하이드록시부틸아미노, 이미다졸-2-일메틸아미노, 또는 테트라하이드로피란-4-일아미노, 더욱 바람직하게는 (RS), (R) 또는 (S)-2,3-디하이드록시프로필아미노, (RS), (R) 또는 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸아미노, 3-하이드록시부틸아미노, 또는 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸아미노인 화합물이다.
또다른 더욱더 바람직한 군의 화합물은 R6이 헤테로사이클릴 또는 -X-(알킬렌)-Y-헤테로알킬(여기서, X 공유결합, -O- 또는 -NH-이고, Y는 -O- 또는 NH-이다), 바람직하게는 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 모르폴린-4-일 또는 피롤리딘-1-일인 화합물이다.
또다른 더욱더 바람직한 군의 화합물은, R6이 -S(O)nR8(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고; R8은 헤테로알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다), 바람직하게는 R6이 -S(O)nR8(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고; R8은 헤테로알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다), 더욱 바람직하게는 R6이 (RS), (R) 또는 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 설파닐, (RS), (R) 또는 (S)-2,3-디하이드록시프로필설파닐, (RS), (R) 또는 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 설피닐, (RS), (R) 또는 (S)-2,3-디하이드록시프로필설피닐, (RS), (R) 또는 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 설포닐, 또는 (RS), (R) 또는 (S)-2,3-디하이드록시프로필설포닐인 화합물이다.
또다른 더욱더 바람직한 군의 화합물은 R6이 헤테로-치환된 사이클로헥실아미노인 화합물이다.
이들 바람직한 군 및 더욱 바람직한 군의 화합물중에서, 더욱더 바람직한 군의 화합물은 하기와 같다.
R1및 R2는 수소이거나; 또는 R1은 할로겐, 바람직하게는 클로로이며, 인돌 고리의 5-위치에 존재하고, R2는 수소이고;
R4및 R5는 각각 페닐 고리의 2- 및 6-위치에 존재하며, 수소, 알킬, 할로겐, 알콕시, 시아노 또는 니트로, 바람직하게는 수소, 클로로 또는 플루오로, 더욱 바람직하게는 R4및 R5는 모두 수소이거나, 또는 R4및 R5중 하나는 플루오로이고, 다른 하나는 수소이거나, 또는 R4및 R5는 모두 플루오로이다.
(B)
또다른 바람직한 군의 화합물은 R6이 페닐 고리의 3- 또는 5-위치, 바람직하게는 페닐 고리의 3-위치에 존재하는 화합물이다.
이 군중에서, 더욱 바람직한 군의 화합물은 R6이 헤테로알킬인 화합물이다.
더욱더 바람직한 군의 화합물은 R6이 헤테로사이클릴알킬인 화합물이다.
더욱더 바람직한 군의 화합물은 R6이 -OR8(여기서, R8은 헤테로알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다), 바람직하게는 (RS), (R) 또는 (S)-2,3-디하이드록시프로필옥시, 3-하이드록시프로필옥시, 2-아미노에틸옥시, 3-아미노프로필옥시, 2-모르폴린-4-일에틸옥시, 또는 (R) 또는 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시, 더욱바람직하게는 (RS), (R) 또는 (S)-2,3-디하이드록시프로필옥시인 화합물이다.
더욱더 바람직한 군의 화합물은 R6이 NHR10(여기서, R1은 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다), 바람직하게는 (RS), (R) 또는 (S)-2,3-디하이드록시프로필아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시프로필아미노, (RS), (R) 또는 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸아미노, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일아미노, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸아미노, 3-하이드록시부틸아미노, 이미다졸-2-일메틸아미노 또는 테트라하이드로피란-4-일아미노, 더욱 바람직하게는 (RS), (R) 또는 (S)-2,3-디하이드록시프로필아미노, (RS), (R) 또는 (S)-2,2디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸아미노, 3-하이드록시부틸아미노 또는 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸아미노인 화합물이다.
더욱더 바람직한 군의 화합물은 R6이 헤테로사이클릴 또는 -X-(알킬렌)-Y-헤테로알킬(여기서, X는 공유결합, -O- 또는 -NH-이고, Y는 -O- 또는 -NH이다), 바람직하게는 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 모르폴린-4-일 또는 피롤리딘-1-일인 화합물이다.
더욱더 바람직한 군의 화합물은 R6이 S(O)nR8(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고; R8은 헤테로알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다), 바람직하게는 R6이 S(O)nR8(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고; R8은 헤테로알킬또는 헤테로사이클릴알킬이다), 더욱 바람직하게는 R6이 (RS), (R) 또는 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 설파닐, (RS), (R) 또는 (S) 2,3-디하이드록시프로필설파닐, (RS), (R) 또는 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 설피닐, (RS), (R) 또는 (S)-2,3-디하이드록시프로필설피닐, (RS), (R) 또는 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 설포닐, 또는 (RS), (R) 또는 (S)-2,3-디하이드록시프로필설포닐인 화합물이다.
더욱더 바람직한 군의 화합물은 R6이 헤테로-치환된 사이클로헥실아미노인 화합물이다.
이들 바람직한 군 및 더욱 바람직한 군의 화합물중에서, 더욱더 바람직한 군의 화합물은 R3이 알킬, 바람직하게는 에틸 또는 메틸, 더욱 바람직하게는 메틸인 화합물이다.
이들 바람직한 군 및 더욱 바람직한 군의 화합물중에서, 더욱더 바람직한 군의 화합물은 하기와 같다.
R1및 R2는 수소이거나; 또는 R1은 할로겐, 바람직하게는 클로로이며, 인돌 고리의 5-위치에 존재하고, R2는 수소이고;
R4및 R5는 각각 페닐 고리의 2- 및 6-위치에 존재하며, 수소, 알킬, 할로겐, 알콕시, 시아노 또는 니트로, 바람직하게는 수소, 클로로 또는 플루오로, 더욱 바람직하게는 R4및 R5는 모두 수소이거나, 또는 R4및 R5중 하나는 플루오로이고, 다른 하나는 수소이거나, 또는 R4및 R5는 모두 플루오로이다.
(C)
또다른 바람직한 군의 화합물은 R1및 R2가 각각 인돌 고리의 5- 또는 7-위치에 존재하고, R4및 R5가 각각 페닐 고리의 2- 또는 6-위치에 존재하고, R6이 페닐 고리의 3- 또는 5-위치, 바람직하게는 페닐 고리의 3-위치에 존재하는 화합물이다.
이 군중에서, 더욱 바람직한 군의 화합물은 R6이 헤테로알킬인 화합물이다.
더욱더 바람직한 군의 화합물은 R6이 헤테로사이클릴알킬인 화합물이다.
더욱더 바람직한 군의 화합물은 R6이 -OR8(여기서, R8은 헤테로알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다), 바람직하게는 (RS), (R) 또는 (S)-2,3-디하이드록시프로필옥시, 3-하이드록시프로필옥시, 2-아미노에틸옥시, 3-아미노프로필옥시, 2-모르폴린-4-일에틸옥시, 또는 (R) 또는 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시, 더욱 바람직하게는 (RS), (R) 또는 (S)-2,3-디하이드록시프로필옥시인 화합물이다.
더욱더 바람직한 군의 화합물은 R6이 NHR10(여기서, R10은 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다), 바람직하게는 (RS), (R) 또는 (S)-2,3-디하이드록시프로필아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시프로필아미노, (RS), (R) 또는 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸아미노, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일아미노, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸아미노, 3-하이드록시부틸아미노, 이미다졸-2-일메틸아미노 또는 테트라하이드로피란-4-일아미노, 더욱 바람직하게는 (RS), (R) 또는 (S)-2,3-디하이드록시프로필아미노, (RS), (R) 또는 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸아미노, 3-하이드록시부틸아미노 또는 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸아미노인 화합물이다.
더욱더 바람직한 군의 화합물은 R6이 헤테로사이클릴 또는 -X-(알킬렌)-Y-헤테로알킬(여기서, X는 공유결합, -O- 또는 -NH-이고, Y는 -O- 또는 -NH이다), 바람직하게는 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 모르폴린-4-일 또는 피롤리딘-1-일인 화합물이다.
더욱더 바람직한 군의 화합물은 R6이 S(O)nR8(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고; R8은 헤테로알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다), 바람직하게는 R6은 S(O)nR8(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고; R8은 헤테로알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다), 더욱 바람직하게는 R6은 (RS), (R) 또는 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 설파닐, (RS), (R) 또는 (S)-2,3-디하이드록시프로필설파닐, (RS), (R) 또는 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4일메틸 설피닐, (RS), (R) 또는 (S)-2,3-디하이드록시프로필설피닐, (RS), (R) 또는 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 설포닐, 또는 (RS), (R) 또는 (S)-2,3-디하이드록시프로필설포닐인화합물이다.
더욱더 바람직한 군의 화합물은 R6이 헤테로-치환된 사이클로헥실아미노인 화합물이다.
이들 바람직한 군 및 더욱 바람직한 군의 화합물중에서, 더욱더 바람직한 군의 화합물은 R3이 알킬, 바람직하게는 에틸 또는 메틸, 더욱 바람직하게는 메틸인 화합물이다.
이들 바람직한 군, 더욱 바람직한 군 및 더욱더 바람직한 군의 화합물중에서, 특히 바람직한 군의 화합물은 하기와 같다.
R1및 R2는 수소이거나; 또는 R1은 할로겐, 바람직하게는 클로로이고, R2는 수소이고;
R4및 R5는 수소, 알킬, 할로겐, 알콕시, 시아노 또는 니트로, 바람직하게는 수소, 클로로 또는 플루오로이고, 더욱 바람직하게는 R4및 R5는 모두 수소이거나, 또는 R4및 R5중 하나는 플루오로이고, 다른 하나는 수소이거나, 또는 R4및 R5는 모두 플루오로이다.
이 발명의 화합물은 아래 도시된 반응식에 제시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 산업적 공급자, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스콘신주 밀와우키 소재), 바켐(Bachem)(미국 캘리포니아주 토랜스 소재), 엠카-케미(Emka-Chemie), 또는 시그마(Sigma)(미국 미져리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입가능하거나, 또는 참고문헌, 예컨대 문헌 "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991)"; "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)", "Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)", "March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition)", 및 "Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)"에서 개시된 절차에 따라 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 이들 반응식에서는, 본 발명의 화합물을 합성할 수 잇는 몇몇 방법만을 예시하며, 이들 반응식에 대한 다양한 변형된 방법이 있을 수 있으며, 상기 문헌을 참고하는 당해 분야의 숙련자에게 제안될 것이다.
반응의 출발 물질 및 중간물은 단리될 수 있고, 필요하다면 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 통상의 방법을 사용하여 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 분광학적 데이터를 포함하는 통상의 수단을 사용하여 특징화될 수 있다.
반응식 1 내지 4는 화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 방법을 기술하고 있다.
R3이 메틸이고, R6이 -NHR10이고, 기타 그룹이 발명의 요약 부분에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
에테르 용매(예: 디에틸 에테르)중에서 옥살릴 클로라이드로 화학식 1의 N-메틸인돌을 아실화하면, 화학식 2의 인돌-3-글리옥실릴 클로라이드가 수득된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 실온, 바람직하게는 0℃에서 실시된다. 화학식 1의 화합물은 시판중이거나, 또는 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 1-메틸인돌, 4-메톡시-1-메틸인돌 및 5-브로모-1-메틸인돌이 시판중이다. 5-클로로-1-메틸인돌은 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의한 시판중인 5-클로로인돌의 알킬화에 의해, 예컨대 5-클로로인돌을 용매(예: 디메틸포름아미드)중의 염기(예: 수소화나트륨)의 존재하에서 알킬할라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 유사하게, 다양한 다른 치환된 인돌, 예컨대 5-플루오로인돌 및 4-, 5-, 6- 또는 7-디메틸인돌도 또한 시판중이며, 전술한 바와 같이 알킬화에 의해 N-알킬인돌로 전환될 수 있다.
화합물(2)을 화학식 3의 니트로페닐아세트산으로 응축시키면 화학식 4의 3-인돌리노-4-(니트로페닐)-2,5-푸란디온이 수득된다. 반응은 불활성 유기 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등) 및 비친핵성 유기 염기(예: 트리에틸아민, 디이소프로필아민 등)의 존재하에서 실시된다. 화학식 3의 니트로페닐아세트산은 시판중이다. 예를 들면, 2-, 3- 및 4-니트로페닐아세트산은 알드리치로부터 시판중이다. 기타 니트로페닐 아세트산은 상응하는 시아노-할로벤젠으로부터 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 시아노 그룹을 아세트산 측쇄로 동족체화(homologation)시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 2,6-디플루오로-3-니트로시아노벤젠은 하기와 같이 2,6-디플루오로-3 니트로페닐아세트산으로 전환될 수 있다. 산성 가수분해 조건하에서 2,6-디플루오로-3-니트로시아노벤젠중의 시아노 그룹을 가수분해시키면, 2,6-디플루오로-3-니트로벤조산이 수득되며, 이후에 이를 염소화제(chlorinating agent)(예: 옥살릴 클로라이드)로 처리하여 2,6-디플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드를 수득한다. 2,6-디플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드를 디아조메탄으로 처리하면 상응하는 디아조케톤 유도체가 수득되며, 이를 메탄올중의 트리에틸아민의 존재하에서 벤조산의 은 염으로 처리하면(문헌 "Fieser Vol. I, pg. 1004" 참조) 메틸 2,6-디플루오로-3-니트로페닐아세테이트가 수득된다. 메틸 2,6-디플루오로-3 니트로페닐아세테이트를 염기성 가수분해 반응 조건(예컨대, 수성 메탄올중의 리튬 하이드록사이드)하에서 가수분해시키면, 목적하는 2,6-디플루오로-3-니트로페닐아세트산이 수득된다.
화합물(4)을 고비점의 유기 용매(예: N,N-디메틸포름아미드)하에서 수성 암모늄 하이드록사이드로 처리하면 화학식 5의 3-인돌리노-4-(니트로페닐)-1H-피롤-2,5-디온이 수득된다. 반응은 전형적으로 130 내지 140℃에서 실시된다.
화합물(5)중의 니트로 그룹을 아세톤중에서 적합한 환원제(예: 티타늄 트리클라이드)로 환원시키면 화학식 6의 화합물이 수득되며, 이후에 이는 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 R6이 식 -NHR10(여기서, R10은 발명의 요약 부분에서 정의된 바와 같다)의 그룹인 화학식 I의 화합물로 전환된다. 예를 들면, 화학식 I(여기서, R1은 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릴알킬 그룹이다)의 화합물, 예컨대 2-이미다졸일메틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일 또는 2,2-디메틸디옥솔란-4-일메틸은, 화학식 6의 화합물을 환원적 아민화 반응 조건하에서 2-이미다졸-카복시알데히드, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-온 및 2,2-디메틸디옥솔란-4-카복시알데히드와 각각 반응시킴으로써, 즉 주위 온도에서 적합한 환원제(예: 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 등) 및 유기산(예: 빙초산, 트리플루오로아세트산 등)의 존재하에서 반응을 실시하여 제조될 수 있다. 반응에 적합한 용매는 할로겐화 탄화수소(예: 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등)이다. 2,2-알데히드 및 케톤, 예컨대 2-이미다졸카복시알데히드, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-온 및 2,2-디메틸디옥솔란-4-카복시알데히드는 시판중이다. 2,2-디메틸디옥솔란-4-카복시알데히드는 두몬트(Dumont, von R.) 등의 문헌 "Helv. Clzirra. Acta, 66,814, (1983)"에 기술된 절차에 의해 제조될 수 있다.
당해 분야의 숙련자에게 분명한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I(여기서, R10은 2,2-디메틸디옥솔란-4-일메틸이다)의 화합물을 산성 가수분해시키면 화학식 I(여기서, R10은 2,3-디하이드록시-프로필 그룹이다)의 화합물이 수득된다.
R3이 메틸이고, R6이 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 식 -OR8(여기서, R8은 헤테로알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다)이고, 다른 그룹이 발명의 요약 부분에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 반응식 1에 기술된 반응 조건하에서 화학식 2의 화합물을 화학식 7(여기서, R6은 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 식 -OR8(여기서, R8은 헤테로알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다)의 화합물로 환원시키면, 화학식 8의 3-인돌리노-4-페닐-2,5-푸란디온이 수득된다.
R6이 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 식 -OR8(여기서 R8은 헤테로알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다)인 화학식 7의 화합물은, 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 3-헤테로사이클릴 페닐아세트산은, 치환된-포스포러스 리간드(예: 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프닐(BINAP)) 및 팔라듐 촉매(예: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3))의 존재하에서 촉매 아민화 반응 조건하에서, 메틸 3-브로모페닐아세테이트를 적합한 헤테로사이클(예: 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 등)과 반응시킨 후, 생성된 메틸 3-헤테로사이클릴페닐아세테이트를 염기성 가수분해 반응 조건하에서 탈에스테르화(de-esterification)시킴으로써 제조될 수 있다.
3-(2-아미노에틸) 페닐아세트산은, 메틸 3-브로모페닐아세테이트를 헤크(Heck) 반응 조건하에서 니트로에틸렌과 커플링시켜 메틸 3-(2-니트로비닐) 페닐 아세테이트를 수득한 후, 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해, 예컨대 촉매 수소화 후 하이드라이드 환원에 의해 알킬렌 결합 및 니트로 그룹을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 그 다음, 메틸 3-(2-아미노에틸) 페닐아세테이트를 염기성 조건하에서 가수분해시키면 3-(2-아미노에틸) 페닐아세트산이 수득된다. 당해 분야의 숙련자에게 있어서, 3-(2-아미노에틸) 페닐아세트산중의 아미노 그룹이 화합물(2)와 반응하기 전에 적합한 보호기로 보호되는 것에 대해 인식할 것이다.
R6이 식 -OR8(여기서 R8은 헤테로아르알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다)인 화학식 7의 화합물은, 알킬화 반응 조건, 예컨대 할로겐(Cl, Br, I), 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등의 조건 하에서, 하이드록시페닐아세트산을 식 R8X(여기서, R8은 앞서 정의된 바와 같고, X는 이탈기이다)의 알킬화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 전형적으로 염기(예: 세슘 카보네이트, 탄산칼륨 등)의 존재하에서 및 비양성자성 극성 유기 용매(예: 아세토니트릴, N-메틸피롤리딘 등)중에서 실시될 수 있다. 2-클로로메틸피리딘, 2,2-디메틸-l,3-디옥솔란-4-일메틸 p-톨루엔설포네이트, 1-(3-클로로프로필)피페리딘 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 등과 같은 알킬화제는 시판중이다.
화합물(8)은 이후에 반응식 I에 기술된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환된다. 다시, 전술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 화합물(I)(여기서, R8은 2,2-디메틸디옥솔란-4-일메틸이다)을 산성 가수분해시키면, R8이 2,3-디하이드록시-프로필 그룹(즉, R8은 헤테로알킬 그룹이다)인 화학식 I의 화합물이 수득된다.
다르게는, R3이 메틸이고, 기타 그룹이 발명의 요약 부분에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 3에서 도시되는 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 7의 화합물을 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재하에서 및 불활성(예: 디클로로메탄, 클로로포름 등)중에서 염소화제(예: 옥살릴 클로라이드)로 환원시키면, 산 클로라이드가 수득된다. 산 클로라이드를 0℃에서 수성 암모니아로 처리하면 화학식 9의 페닐아세트아미드가 수득된다. 화합물(9)을 메틸 인돌글리옥살레이트(10)와 커플링시키면 화학식 I의 화합물이 수득된다. 커플링 반응은 유기 강염기(예: 3급-부톡사이드)의 존재하에서 및 에테르 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란 등)중에서 실시된다. R1및 R2가 변하는 화학식 1의 화합물은 1-메틸인돌로부터 폴(Faul, M.) 등의 문헌 "J. Org. Chem., 63, 6053-6058, (1998)"에 기술된 절차에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 전술한 바와 같이 다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이 합성 경로는 R6이 헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물을 제조하는데 특히 적합하다.
다르게는, R3이 메틸이고, 기타 그룹이 발명의 요약 부분에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 4에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 11의 요오도벤젠을 팔라듐 촉매(예: PdCl2(dppf))의 존재하에서 비스(피나콜라토)디보란으로 처리한 후, 생성된 보레이트를 스즈키(Suzuki) 반응 조건하에서 4-브로모-3-(1-메틸인돌-3-일메틸)-1-메틸-피롤-2,5-디온(12)와 커플링시키면 4-페닐-3-(1-메틸인돌-3-일메틸)-1-메틸피롤-2,5-디온(13)이 수득된다. 화학식 12의 화합물은 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 4-브로모-3-(1-메틸인돌-3-일)-1-메틸피롤-2,5-디온은 브레너(Brenner, M.) 등의 문헌 "Tet. Lett., 44, 2887, (1988)"에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물(13)을 수성 알콜 용매(예: 에탄올)중의 강염기(예: 소듐 하이드록사이드, 수산화칼륨 등)로 처리하면 4-페닐-3-(1-메틸인돌-3-일메틸)-1-H-피롤-2,5-디온(8)이 수득되며, 이후에 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물로 전환된다.
다르게는, R3이 메틸이고, 기타 그룹이 발명의 요약 부분에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 5에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 I의 N-메틸인돌을 전술한 바와 같이 옥살릴 클로라이드로 아실화한 후, 0℃에서 수성 암모늄으로 켄칭시키면(quench) 화학식 14의 화합물이 수득된다. 화합물(14)을 화학식 15의 메틸 페닐아세테이트와 커플링시키면 화학식 I의 화합물이 수득된다. 커플링 반응은 유기 강염기(예: 3급-부톡사이드)의 존재하에서 및 에테르 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란 등)중에서 실시된다.
화학식 I의 3-인돌릴-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온 유도체는 GSK-3β를 억제한다. 따라서, 화합물 및 이들을 함유하는 조성물은 GSK-3β에 의해 매개된 질환, 예컨대 알쯔하이머병, 비만, 당뇨병, 죽상경화성 심혈관 질환, 다낭난소 신드롬,신드롬 X, 허혈증, 외상적 뇌 손상, 이극성 질환, 면역결핍증 및 암을 치료하는데 유용하다.
또한, 본 출원인은 GSK-3β 활성을 억제하면, 사이토킨(예: IL-4, IL-S, IL-13)을 생성하고 IgE 생성 및 호산구 분화를 증진시키는 CD4+ T-헬퍼 2 세포(Th2)의 수준이 감소된다. CD4 T-세포는 상이한 프로파일로 사이토킨을 생성하는 기능적으로 구분된 하위 세트로 분화될 수 있다. 1형 T-헬퍼 세포(Thl)는 IFN-g 및 IL-2를 생성하고, 세포-매개된 면역을 증진시킨다. 2형 T-헬퍼 세포(Th2)는 IL-4 및 IL-5를 생성하고, IgE 생성 및 호산구 분화를 증진시킨다. T-세포 반응 유형에서의 불균형은 천식 및 알러지 질환에 대한 감수성을 경험하는 것으로 보여진다. 유전자 연구를 통해, 본 출원인은 GSK-3β가 TCF7(문헌에서는 TCF1으로서 공지되어 있다)의 활성을 제어하므로 천연 T-세포가 Th1 또는 Th2 세포로 분화되는지를 제어함을 밝혀냈다. 게다가, 본 출원인은 GSK-3β의 억제제가 Th2 세포의 성장을 억제하는 것으로 밝혀냈다. 이는 중요한 발견인데, 그것은 Th2 특이적 사이토킨이 질환(예: 알러지 및 천식)의 발병기전에 주요 역할을 담당한다는 것이 확증되었기 때문이다. 특히, IL-13은, 마우스의 허파에 전달된 IL-13의 무린 연구에서 제시된 바와 같이, 기도 과반응(airway hyper-responsiveness) 및 점액 과분비와 관련된다(윌스-카르프(Wills-Karp, M.) 등의 문헌 "Science282, 2258-2261 (1998)"; 그루니그(Grunig, G.) 등의 문헌 "Science282, 2261-2263 (1998)"). 또한, IL-13의 증가된 발현은 천식 환자의 기도에서 발견되었으며, 이는 질환에서 IL-13에 대한 역할을 지지하는 것이다(크로에겔(Kroegel, C.) 등의 문헌 "EuropeanRespiratory Journal, 9, 899-904, (1996)"). 게다가, 혈청 IgE 수준 및 조직의 호산구증가증(eosinophilia), 알러지 및 천식의 특징적 상태는 모두 아토피성 천식 환자에서의 질환 위중성과 연관된다(이셀(Yssel, H.) 등의 문헌 "Clinical and Experimental Allergy, 28, Suppl 5: 104-109 (1998)"). GSK-3β가 TCF7을 제어하므로 Th2 세포 분화를 조정한다는 본 출원인의 발견 전에, GSK-3β의 억제가 질환, 예컨대 천식, 특히 아토피성 천식, 알러지, 알러지성 비염과 같은 질환(이들 모두는 과도한 Th2 세포에 의해 야기되며, 사이토킨과도 연관된다)을 치료하는 일반 방법을 제공한다는 것을 알지 못했다. 하기 실시예에서 제시되는 바와 같이, 본 출원인은 당해 분야에서 인정된 다양한 생체내 모델에서의 천식 반응을 치료하기 위한 GSK-3β 억제제의 능력을 확인하였다. 따라서, 본 출원인의 발명은 광범위한 알러지, 천식, 및 과도한 Th2 사이토킨에 이해 특징화된 기타 질환을 치료하기 위한 GSK-3β의 억제제의 용도를 포함한다.
무린 유전적 접근은 CD4 T 세포 하위 세트 분화 및 IL 12에 대한 반응을 분화적으로 조절하는 유전자 로커스(locus)를 동정하는데 사용되었다. 무린 균주의 유전적 배경은 CD4 T 세포 성장에 영향을 미친다. Th2 세포의 성장은 마우스의 하나의 균주(Balb/C)에서 더욱 촉진되지만, 다른 균주(B10. D2)로부터의 T 세포는 생체내 및 생체외에서의 IL-12 반응성 및 Th1 성장을 유지시키려는 능력이 크게 갖는다. Balb/C 및 B10. D2 마우스 발현하는 트랜스제닉(transgenic) T 세포 항원 수용체 사이의 실험적 상호교차(intercross)의 분석에 의하면, IL-12 반응성의 유지를 제어하는 무린 염색체 11의 0.5 cM 영역내에 위치하는 로커스를 동정할 수 있게된다(굴러(Guler M. L.) 등의 문헌 "J. Immunol. 162, 1339-1347, 1999"). 이 영역은 인간 염색체 5q31상의 로커스에 대해 신테닉하였으며(syntenic), 이는 상승된 혈청 IgE 수준 및 천식에 대한 감수성과 관련된다(검토: 쿡손(Cookson, W.)의 문헌 "Nature 402, Suppl. B5-B11, 1999"). 이 유전자 로커스의 위치 클로닝은 상기 염색체 영역내의 염색체 서열을 분석하고 유전자 발현을 분석함으로써 실시하였다.
본 출원인은 TCF7이 T-헬퍼 세포 분화를 조절한다는 것을 입증하였다. T 세포에서만 발현하는 TCF7는 Th2 세포가 아닌 나머지 무린 Th1에서 발현하는 것으로 나타났다. 또한, 이 인자는 IFN-γ에 의해 유도되었고(도 2B); TCF-7에 대한 인식 요소는 Th1 세포; IFN-γ, IFN-α, IL-18 및 IL12 수용체의 β-2 서브유닛에서 발현되는 유전자의 프로모토 영역에서 발견되었다. 또한, 본 출원인은 GSK-3β의 억제가 T 세포에서의 β-카테닌의 수준을 증가시킬 것이다. 그 다음, β-카테닌은 핵에서 축적되고, TCF7에 대해 보조인자(cofactor)로서 작용하여 유전자 전사를 활성화시킨다(실시예 II, 도 1). 따라서, GSK-3β 억제제는 Th2 세포 성장을 억제할 것이다. 본 출원인은 Th2 사이토킨 수준이 GSK-3β 억제제로 처리된 세포내에서 감소된다는 것을 입증함으로써 확인하였다(실시예 III 및 IV).
바람직하게는, 과도한 Th2 사이토킨에 의해 특징되는 질환을 치료하는데 사용되는 GSK-3β 억제제는, 다른 키나아제, 특히 PKC, p38 키나아제, lck 및 cdk2에 비해 (그들 각각의 IC50을 기준으로) 10:1, 더욱 바람직하게는 100:1의 비율로 GSK-3β에 대해 선택적일 것이다. 잠정(putative) 억제제의 상대적 IC50의 측정은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 키나아제 활성 검정에 의해 달성될 수 있다.이러한 선택적 조정은, 다른 키나아제에 의해 매개된 생물학적 과정에 영향을 미치지 않으면서, 과도한 Th2 생성에 의해 특징화된 질환의 선택적 치료를 가능케한다.
게다가, GSK-3α 및 GSK-3β 이소형태(isoform)는 95%의 동일 촉매 도메인을 갖고 있기 때문에, 본 발명의 화합물이 GSK-3α에 의해 매개된 질환을 치료하는데 유용하다고 고려되어진다.
GSK-3β를 억제하려는 화학식 I의 화합물의 능력은, 하기 생물학적 실시예 I 및 II에서 기술되는 바와 같이, 생체외 검정(예: 리간드 결합 검정) 및 카테닌 분해 검정의 억제에 의해 측정되었다. 인간 T-세포로부터의 IL-4 및 IL-13의 분비를 억제하려는 본 발명의 화합물의 능력은, 하기 생물학적 실시예 III에서 상세하게 기술되는 생체외 검정에 의해 측정되었다. 무린 T-세포로부터의 IL-4, IL-5 및 IL-13의 분비를 억제하려는 본 발명의 화합물의 능력은, 하기 생물학적 실시예 IV에서 상세하게 기술되는 생체외 검정에 의해 측정되었다. 허파내로의 백혈구의 침윤을 억제하려는 본 발명의 화합물의 능력은, 하기 생물학적 실시예 V에서 상세하게 기술되는 생체내 검정에 의해 측정되었다. IgE 수준을 저하시키려는 본 발명의 화합물의 능력은, 하기 생물학적 실시예 VI에서 상세하게 기술되는 생체내 검정에 의해 측정되었다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 제제를 투여하는 허용된 임의의 방식에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 실제량의 본 발명의 화합물, 즉 활성 성분은 다수의 인자(예: 치료되는 질환의 위중성, 대상의 연령 및 상대적 건강상태, 사용되는 화합물의 포텐시(potency), 투여 경로 및 형태, 및 기타 인자)에 따라 달라질 것이다. 약물은 매일 1회 이상, 매일 1 또는 2회 투여될 수 있다.
치료 효과량의 화학식 I의 화합물은 매일 수여자의 체중(㎏)당 약 1 내지 5㎎, 바람직하게는 약 3 ㎎/㎏/일로 변할 수 있다. 따라서, 70㎏ 체중의 사람에게 투여하기 위해서는, 투여량이 약 70 내지 350㎎/일, 가장 바람직하게는 약 200㎎/일이게 된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 약학 조성물로서 하기 임의의 경로에 의해 투여될 것이다: 경구, 전신계(예컨대, 경피, 비강내 또는 좌약 형태로), 또는 비경구(예컨대, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 투여의 바람직한 방식은 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여 복용량을 사용하는 경구 투여이다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고형제, 분말, 서방형 제제, 용제, 현탁제, 엘릭시르제, 에어로졸 또는 임의의 기타 적절한 조성물의 형태로 복용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하기 위한 또다른 바람직한 방식은 흡입법이다. 이는 질환(예: 천식 및 유사 또는 관련 호흡기관 질환)의 치료를 위한 호흡기관에 직접 치료제를 투여하기 위한 효과적인 방법이다(미국 특허 제 5,607,915 호 참조).
제형의 선택은 다양한 인자, 예컨대 약물 투여 모드 및 약물의 생물학적 이용가능성에 따라 달라진다. 흡입을 통한 전달을 위해, 화합물은 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 분사제(propellant) 또는 건식 분말로서 제형화되고, 투여에 적합한 분산제내로 적제될 수 있다. 몇몇 유형의 약학적 흡입 장치-분무기(nebulizer) 흡입기, 계량 흡입기(metered dose inhalers, MDI) 및 건식 분말 흡입기(dry powderinhalers, DPI)가 존재한다. 분무기 장치는 치료제(액체 형태로 배합될 수 있다)가 환자의 호흡기관으로 연무(mist)로서 분사되어 옮기도록 고속의 스트림을 제조한다. MDI의 제형은 전형적으로 압축 기체로 포장된 제형이다. 조작 동안, 장치는 압축 기체에 의해 측정량의 치료제를 충전하므로 한 세트량의 제제를 투여하는 신뢰할만한 방법을 안출하게 된다. DPI는 장치에 의해 호흡하는 동안 환자의 흡기성 공기-스트림중에 분산될 수 있는 자유 유동 분말의 형태로 치료제를 분산시킨다. 자유 유동 분말을 달성하기 위해, 치료제는 부형제(예: 락토스)와 배합될 수 있다. 측정량의 치료제는 캡슐 형태로 저장되고, 각각 조작에 의해 분산된다.
최근, 약학 제형은 특히 표면적을 증가시킴으로써, 즉 입자 크기를 감소시킴으로써 생물학적 이용가능성이 증가될 수 있는 원리를 기초로 불량한 생물학적 이용가능성을 나타내는 약물을 위해 개발되어 왔다. 예를 들면, 미국 특허 제 4,107,288 호에서는, 활성 물질이 거대분자의 가교결합된 매트릭스상에 지지된 10 내지 1,000㎚ 크기 범위의 입자를 갖는 약학 제형을 기술하고 있다. 미국 특허 제 5,145,684 호에서는, 표면 개질제의 존재하에서 나노입자(nanoparticle)(평균 입자 크기 400㎚)로 분쇄한 후, 액체 매질중에 분산시켜 현저하게 높은 생물학적 이용가능성을 나타내는 약학 제형의 제조에 관해 기술하고 있다.
조성물은 일반적으로 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함한다. 허용가능한 부형제는 무독성이고, 투여를 도와주며, 화학식 I의 화합물의 치료적 이점에 부정적인 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우, 기체 부형제일 수있다. 즉, 일반적으로 당해 분야의 숙련자에게 허용가능하다.
고체 약학적 부형제로는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아(malt), 쌀, 소맥(flour), 백악(chalk), 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건식 탈지유(skim milk) 등이 포함된다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일(이는 석유, 동물, 식물 또는 합성된 것, 예컨대 땅콩유, 두유, 광유, 참기름 등이다)로부터 선택될 수 있다. 주사 용액에 특히 바람직한 액체 담체로는 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜이 포함된다.
압축 기체는 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는데 사용될 수 있다. 이 목적에 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다. 다른 적합한 약학적 부형제 및 그의 제형은 문헌 "Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)"에 기술되어 있다.
제형내의 화합물의 양은 당해 분야의 숙련자에게 사용되는 모든 범위내에서 변할 수 있다. 전형적으로, 제형은 총 제형을 기준으로 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 99.99중량%를 함유하며, 나머지는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제이다. 바람직하게는, 화합물은 약 1 내지 80중량%의 수준으로 존재한다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 아래에 기술된다.
실시예에서 사용되는 약자는 아래와 같이 정의된다.
"HCl"은 염산이고, "DMF"는 디메틸포름아미드이고, "NaOH"는 이산화나트륨이고, "KOH"는 수산화칼륨이고, "DMSO"는 디메틸설폭사이드이고, "NaHCO3"은 중탄산나트륨이고, "NaCl"은 염화나트륨이고, "K2CO3"은 탄산칼륨이고, "Na2CO3"은 탄산나트륨이고, "LiOH"는 리튬 하이드록사이드이고, "Et3N"은 트리에틸아민이고, "NH3(aq)"은 암모늄 하이드록사이드이고, "CH2Cl2"는 메틸렌 클로라이드이고, "MeOH"는 메탄올이고, "EtOH"는 에탄올이고, "Ph3P"는 트리페닐포스파인이고, "CsCO3"은 세슘 카보네이트이고, "BINAP"는 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸이고, "Pd2(dba)3"은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이고, "NaCNBH3"은 소듐 시아노보로하이드라이드이고, "THF"는 테트라하이드로푸란이고, "Na2SO4"는 황산나트륨이고, "RT"는 실온이고, "PTLC"는 제조용 박막 크로마토그래피이고, "SiO2"는 실리카 겔이고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트이고, "APMA"는 아미노페닐-머큐릭 아세테이트이고, "IL-1"은 인터류킨-1이고, "RPMI"는 Roswell Park Memorial Institute이다.
실시예 1
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(( R )-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시)-페닐]-1H-피롤-2,5-디온의 합성
단계 1
티오닐 클로라이드(17㎖, 0.64몰)를 0℃에서 메탄올에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 3-하이드록시페닐아세트산(25g, 0.16몰)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 분할하였다. 유기층을 분리시키고, H2O, NaHCO3및 NaCl(포화)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 조생성물을 헥산중의 20% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜 무색 오일로서 메틸 3-하이드록시페닐아세테이트를 수득하였다(25g, 94% 수율).
단계 2
N-메틸피롤리디논중의 메틸 3-하이드록시페닐아세테이트(20g, 0.12몰), (R)-2,2-디메틸-1,3 디옥솔란-4-일메틸 p-토실레이트(51.7g, 1.5당량) 및 K2CO3(50g, 3당량)를 96℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 켄칭시키고, H2O와 EtOAc로 분할시켰다. 유기층을 분리시키고, H2O 및 NaCl(포화)로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시켰다. 조생성물을 헥산중의 20% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜 오일로서 메틸 3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시) 페닐아세테이트를 수득하였다(23g, 68% 수율).
단계 3
메탄올(80㎖) 및 물(5㎖)중의 메틸 3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시)-페닐-아세테이트(23g, 0.08몰)의 용액에 LiOH-H2O(13.8g, 4당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 휘발 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc과 H2O로 분할시켰다. 수성층을 분리하고, 얼음조로 냉각시킨 후, 10% 수성 HCl로 산성화시켰다. 산성 수성층을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 NaCl(포화)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체로서 3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시) 페닐아세트산을 수득하였다(22g, > 99% 수율).
단계 4
옥살릴 클로라이드(1.05당량, 4.15㎖)를 0℃에서 디에틸 에테르(395㎖)중의 N-메틸인돌(5.8㎖, 50밀리몰)에 적가하였다. 황색 침전물이 형성되었다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 휘발 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(375㎖)중에 재용해시키고, 0℃에서 디클로로메탄(375㎖)중의 3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시) 페닐아세트산(13.3g, 50밀리몰)과 Et3N(12.5㎖, 2.2당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 교반한 후, 실온으로 서서히 가온시켰다. 밤새도록 교반한후, 휘발 물질을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-{3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시)-페닐]-푸란-2,5-디온을 수득하였다(5.4g, 27% 수율).
단계 5
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일-메틸옥시)-페닐]-푸란-2,5-디온(5.4g, 13.7밀리몰)을 DMF(50㎖)중에 용해시키고, NH3(aq.)(100㎖)로 희석시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 물로 희석시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 NaCl(포화)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켜 조생성물을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 및 헥산으로부터 재결정함으로써 정제시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다(5g).
앞서 기술된 절차를 따르되, 3-하이드록시페닐아세트산을 2-하이드록시페닐아세트산으로 치환하여 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[2-((RS)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다.
앞서 기술된 절차를 따르되, 3-하이드록시페닐아세트산을 4-하이드록시페닐아세트산으로 치환하여 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[4-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다.
앞서 기술된 절차를 따르되, (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 p-토실레이트를 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 p-토실레이트로 치환하여 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다.
실시예 2
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-{3-[(( R )-2,3-디하이드록시프로필옥시]페닐}-1H-피롤-2,5-디온의 합성
단계 1
톨루엔설폰산(100㎎)을 메탄올(100㎖) 및 물(10㎖)중의 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4일메틸옥시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온(4.3g)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새도록 가열하였다. 휘발 물질을 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc로 분할시켰다. 유기층을 NaCl(포화)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 조생성물을 CH2Cl2중의 5% MeOH를 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제하고, CH2Cl2/헥산으로부터 재결정함으로써 추가로 정제하여 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-{3-[((R)-2,3-디하이드록시프로필옥시]페닐}-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다(2.46g).
전술된 절차를 따르되, 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[2-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온으로 치환하여 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-{2-[(2,3-디하이드록시프로필옥시]-페닐}-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다.
전술된 절차를 따르되, 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[4-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4일메틸옥시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온으로 치환하여 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-{4 [((R)-2,3-디하이드록시프로필옥시]-페닐}-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다.
앞서 기술된 절차를 따르되, 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-{3-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온으로 치환하여 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-{3-[((S)-2,3-디하이드록시프로필옥시]-페닐}-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다. MS(EI) : M+392; M. pt. 176.9-178.1 ℃.
실시예 3
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(2-모르폴린-4-일에틸옥시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온의 합성
단계 1
THF(90㎖)중의 3-요오도페놀(2.2g, 10밀리몰), N-(2-하이드록시에틸)모르폴린(2당량, 2.4㎖) 및 Ph3P(2당량, 5.24g)의 교반된 용액에 0℃에서 THF(20㎖)중의 디이소프로필아조디카복실레이트(2당량, 3.96g)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반한 후, NaHCO3으로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 상기 EtOAc 층을 NaCl(포화)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 그 다음, 조질의 혼합물을 헥산중의 25% 아세톤을 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜 3-(2-모르폴린-4-일에틸옥시)요오도벤젠을 수득하였다(2.8g, 84% 수율).
단계 2
3-(2-모르폴린-4-일에틸옥시)요오도벤젠(0.33g, 1밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(0.279g, 1.1밀리몰), 포타슘 아세테이트(0.294g, 3밀리몰) 및PdCl2(dppf)(48㎎, 0.06밀리몰)로 충전된 플라스크를 질소로 플러슁하였다. N,N-디메틸포름아미드(6㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 3-브로모-4-(1-메틸인돌-3-일)-1-메틸피롤-2,5-디온(0.255g, 0.8밀리몰)(브레너(Brenner, M.) 등의 문헌 "Tet. Lett. 44, 2887, (1988)"에 기술된 절차에 따라 합성됨)을 반응 혼합물에 첨가한 후, PdCl2(dppf)(48㎎, 0.06밀리몰)) 및 2M의 수성 Na2CO3(2.5㎖). 생성된 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, H2O로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 H2O, NaCl(포화)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조생성물을 2/3/5의 아세톤/CH2Cl2/헥산을 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜 오렌지-적색 오일로서 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(2-모르폴린-4-일에틸옥시)-페닐]-1-메틸피롤-2,5-디온을 수득하였다(0.25g, 70% 수율).
단계 3
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(2-모르폴린-4-일에틸옥시)페닐]-1-메틸피롤-2,5-디온(0.22g, 0.5밀리몰)을 EtOH(10㎖)중에 용해시키고, H2O(2.5㎖)중의 KOH(1.5g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 그 다음 EtOH를 증발시켰다. 잔류물을 수성 HCl로 pH=4.5로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 상기 EtOAc 층을 황산나트륨상에서 건조시키고,농축시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(2-모르폴린-4-일에틸옥시)페닐]푸란-2,5-디온을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 추가로 정제시키지 않았다.
단계 4
그 다음, 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(2-모르폴린-4-일에틸옥시)페닐]푸란-2,5-디온을 DMF(5㎖)중에 용해시키고, 암모늄 하이드록사이드(10㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 4시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 NaCl(포화)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. CH2Cl2중의 5%의 (MeOH중의 10% NH4OH)를 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(2-모르폴린-4-일에틸옥시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다(0.21g, > 99% 수율).
앞서 기술된 절차를 따르되, 3-브로모-4-(1-메틸인돌-3-일)-1-메틸피롤-2,5-디온을 3-브로모-4-(1H-인돌-3-일)-1-메틸피롤-2,5-디온으로 치환하여 3-(1H-인돌-3-일)-4-[3-(2-모르폴린-4일에톡시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다. MS(EI) : M+417.
실시예 4
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-모르폴린-4-일페닐)-1H-피롤-2,5-디온의 합성
단계 1
아르곤으로 플러슁된 환저 플라스크를, 톨루엔(20㎖)중의 메틸 3-브로모페닐-아세테이트(2.29g, 10밀리몰)(3-브로모페닐아세트산으로부터 실시예 2, 단계 1에서 기술된 바와 같이 제조됨), 모르폴린(1.05㎖, 1.2당량), CsCO3(4.55g, 1.4당량), Pd2(dba)3(92㎎, 0.01당량) 및 BINAP(93㎎, 0.15당량)로 채웠다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새도록 가열한 후, 디에틸 에테르(120㎖)로 희석시켰다. 침전물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시키고, 헥산중의 20% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜 메틸 3-(모르폴린-4-일)페닐아세테이트를 수득하였다(0.55g, 23%).
단계 2
메탄올(5㎖) 및 H2O(1㎖)중의 메틸 3-(모르폴린-4-일)페닐아세테이트(0.50g, 2.1밀리몰)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(0.18g, 2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 이를 농축 건조시켰다. 그 다음, 아세트산을 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc과 H2O로 분할시켰다.유기층을 NaCl(포화)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 3-(모르폴린-4-일) 페닐아세트산을 수득하였다(0.42g).
단계 3
3-(모르폴린-4-일)페닐아세트산(0.42g, 1.9밀리몰)을 CH2Cl2(5㎖)중에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드(0.22㎖, 1.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 암모늄 하이드록사이드 용액(2㎖)을 적가하였다. 휘발 물질을 제거하고, 조질의 혼합물을 메탄올중에 용해시키고, 교반하고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 3-(모르폴린-4-일)벤질아미드(0.5g)를 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 추가로 정제시키지 않았다.
단계 4
THF중의 3-(모르폴린-4-일)벤질아미드(0.5g)와 메틸 인돌글리옥살레이트(0.55g, 2.5밀리몰)의 현탁액을 0℃에서 포타슘 3급-부톡사이드(1.0 M, 3.45㎖, 3.45밀리몰)에 적가하였다. 오렌지색으로 변한 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NaCl(포화)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. CH2Cl2중의 5% MeOH를 사용하는 제조용 TLC로 정제시켜 오일로서 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-모르폴린-4-일페닐)-1H-피롤-2,5-디온(150㎎)을 수득하였으며, 이를 하이드로클라이드 염으로 전환시키고, EtOAc로부터 재결정화시켜 고체로서3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-모르폴린-4-일페닐)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클라이드를 수득하였다(72㎎).
앞서 기술된 절차를 따르되, 모르폴린을 단계 1의 피롤리딘으로 치환하여 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-피롤리딘-1-일페닐)-1H-피롤-2,5-디온을 제조하였다. MS(EI) : M+372.
실시예 5
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(3-아미노프로필옥시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온의 합성
단계 1
아세토니트릴(50㎖)중의 메틸 3-하이드록시페닐 아세테이트(2.49g, 15밀리몰)와 1-브로모-3-클로로프로판(2.96㎖, 2당량)의 용액에 세슘 카보네이트(5.4g, 1.1당량). 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 5/55/40의 MeOH/CH2Cl2/헥산을 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜 오일로서 메틸 3-(3-클로로-프로필옥시)페닐-아세테이트를 수득하였다(4.2g).
단계 2
메탄올(15㎖)중의 메틸 3-(3-클로로프로필옥시)페닐 아세테이트(2.87g, 10밀리몰)의 용액에 LiOH-H2O(0.84g, 2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물로 분할하였다. 수성층을 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 층을 NaCl(포화)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(3-클로로프로필옥시)페닐아세트산을 수득하였다(2.8g).
단계 3
디에틸 에테르(70㎖)중의 N-메틸인돌(1.16㎖, 9.1밀리몰)의 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드(0.83㎖, 1.1당량)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 휘발 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(70㎖)중에 재용해시키고, 트리에틸아민(2.3㎖, 2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(70㎖)중의 3-(3-클로로-프로필옥시)페닐아세트산(2.73g, 10밀리몰)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 교반한 후, 밤새도록 실온으로 가온시켰다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(3-클로로프로필옥시)-페닐]푸란-2,5-디온을 수득하였다(1.1g).
단계 4
DMF(15㎖)중의 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(3-클로로프로필옥시)페닐]푸란-2,5-디온(1.0g, 2.2밀리몰)의 용액에 소듐 아자이드(0.43g, 3당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭시켰다. 그 다음, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 H2O, NaC1(포화)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(3-아지도프로필옥시)페닐]푸란-2,5-디온(1.0g), 이는 다음 단계에서 어떠한 추가 정제없이 직접 사용되었다.
단계 5
DMF(7㎖)중의 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(3-아지도프로필옥시)-페닐]푸란-2,5-디온(1.0g)의 용액에 암모늄 하이드록사이드(50㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 3.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(3-아지도프로필옥시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다(0.58g). MS(EI) : M+401.
단계 6
THF(20㎖)중의 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(3-아지도프로필옥시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온(0.4g, 1밀리몰)의 용액에 Ph3P(0.25g, 1.1당량)를 첨가한 후, H2O(0.017㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2중의 8%(메탄올중의 10% NH4OH)를 사용하는실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-3-아미노프로필옥시)-페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였으며(0.35g), 이를 HCl 염으로 전환시키고, 재결정화시켜 HCl 염으로서 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(3-아미노프로필옥시)-페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다(0.21g).
실시예 6
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(2-아미노에틸옥시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온의 합성
단계 1
THF(100㎖)중의 메틸 3-하이드록시페닐아세테이트(1.66g, 10밀리몰), 2-클로로에탄올(1.34㎖, 2당량) 및 트리페닐포스파인(5.24g, 2당량)의 교반된 용액에 0℃에서 디이소프로필아조디카복실레이트(3.96㎖, 2당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 NaHCO3으로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 헥산중의 10% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜 메틸 3-(2-클로로에틸옥시)페닐아세테이트를 수득하였으며(1.6g, 70%수율), 이를 상기 실시예 5, 단계 2 내지 6에서 기술되는 절차에 따라 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(2-아미노에틸옥시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온으로 전환시켰다.
실시예 7
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-{3-[(2( RS ),3-디하이드록시-2-하이드록시프로필아미노]페닐}-1H-피롤-2,5-디온의 합성
단계 1
옥살릴 클로라이드(4.9㎖, 56밀리몰)를 0℃에서 에테르(350㎖)중의 1-메틸인돌(6.5㎖, 51밀리몰)의 교반된 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 휘발 물질을 감압하에서 제거하여 1-메틸인돌3-글리옥실릴 클로라이드를 수득하였다.
단계 2
디클로로메탄(350㎖)중의 1-메틸인돌-3-글리옥실릴 클로라이드를 0℃에서 디클로로메탄(350㎖)중의 3-니트로페닐아세트산(8.5g, 0.093㎖)과 트리에틸아민(13㎖, 93밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 감압하에서 농축시켰다. 조생성물을 6:1의 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐)푸란-2,5-디온을 수득하였다(9g, 55%).
단계 3
DMF(20㎖)중의 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐) 푸란-2,5-디온(9g, 26밀리몰)의 용액을 약 140℃로 가열하였다. 수성 암모니아(20㎖)를 적가하고, 6시간 동안 계속적으로 가열하였다. 물(20㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 방치시켰다. 오렌지색으로 착색된 고체를 여거하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐)-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다(6.7g, 75%).
단계 4
아세톤(500㎖)중의 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐)-1H-피롤-2,5-디온(6.5g, 19밀리몰)의 용액에 TiCl3(45㎖)을 30분 간격으로 5 부분으로 나눠 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 10N NaOH로 중화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조생성물을 CH2Cl2중의 3% MeOH를 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-아미노페닐)-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다(4.9g, 82.5%).
단계 5
디클로로메탄(12㎖)중의 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-아미노페닐)-1H-피롤-2,5-디온(100㎎, 0.32밀리몰)과 2,2-디메틸디옥솔란-4-카복스알데히드(0.38밀리몰)(쿠몬트(Kumont, von R.) 등의 문헌 "Helv. Chim. Acta., 66, 814, (1983)"에서 기술된 바와 같이 제조됨)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, Na(OAc)3BH(120㎎, 0.57밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반한 후, EtOAc와 H2O로 분할시켰다. 유기층을 분리시키고, 물로 세척하고, 농축시켰다. 조생성물을 3/1의 헥산/EtOAc를 사용하는 제조용 TLC에 의해 정제시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일메틸아미노)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다(32.6㎎, 24%).
단계 6
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일메틸아미노)페닐]-1H-피롤-2,5-디온(30㎎)을 MeOH(5㎖) 및 H2O(1㎖)중에 용해시켰다. 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 제조용 TLC에 의해 정제시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-{3-[(2(RS),3-디하이드록시프로필아미노]페닐}-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다(18㎎, 66%). MS(EI) : M+391 ; M. pt. 160-163.5 ℃.
실시예 8
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-테트라하이드로피란-4-일아미노페닐)-1H-피롤-2,5-디온의 합성
MeOH(8㎖)중의 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-아미노페닐)-1H-피롤-2,5-디온(100㎎, 0.32밀리몰)과 테트라하이드로-4H-피란-4-one(65㎎, 0.65밀리몰)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 후, NaCNBH3(63㎎, 1.0밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반한 후, 휘발 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 제조용 TLC(3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-테트라하이드로피란-4일아미노페닐)-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다(88. 2㎎, 70%). LC/MS: M+401(98.6%).
실시예 9
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일아미노)페닐]-1H-피롤-2,5-디온의 합성
MeOH(10㎖)중의 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-아미노페닐)-1H-피롤-2,5-디온(200㎎, 0.63밀리몰)과 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-온(98㎎, 0.76밀리몰)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, NaCNBH3(79㎎, 1.26밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반한 후, 휘발 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 제조용 TLC(1% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일아미노)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다(185㎎, 68%). MS(EI) : M+431 ; M. pt. 201-203 ℃.
실시예 10
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(1-( RS )-하이드록시-2-하이드록시메틸에틸아미노)페닐]-1H-피롤-2,5-디온의 합성
MeOH(30㎖) 및 H2O(3㎖)중의 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일-아미노)페닐]-1H-피롤-2,5-디온(173㎎, 0.4밀리몰)의 용액을 촉매량의 p-톨루엔설폰산과 함께 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 휘발 물질을 진공하에서제거하고, 잔류물을 제조용 TLC(3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(1-(RS)-하이드록시-2-하이드록시메틸에틸아미노)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다(130㎎, 83%). MS(LSIMS) :(M+H)+392, M. pt. 97.5-101 ℃.
실시예 11
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(이미다졸-2-일메틸아미노)페닐]-1H-피롤-2,5-디온의 합성
MeOH(8㎖)중의 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-아미노페닐)-1H-피롤-2,5-디온(100.㎎, 0.32밀리몰)과 이미다졸-2-카복스알데히드(40㎎, 0.42밀리몰)의 혼합물을 15분 동안 교반한 후, NaCNBH3(40.2㎎, 0.64밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반한 후, 휘발 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 제조용 TLC(3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(이미다졸-2-일메틸아미노)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다(24.8㎎, 20%). LC/MS : M+397(94.2%).
실시예 12
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(3-3급-부틸디메틸실릴옥시프로필-아미노)페닐]-1H-피롤-2,5-디온의 합성
단계 1
테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(0.18g, 5.3밀리몰)를, 3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-프로판올(2g, 0.01밀리몰)을 함유한 메틸렌 클로라이드(20㎖)와 아세토니트릴(2㎖)의 혼합물, N-메틸모르폴린 N-옥사이드(1.76g) 및 4Å 분자체에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축시켜 3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-프로피온알데히드를 수득하였다(1.3g, 66%).
단계 2
CH2Cl2(10㎖) 및 MeOH(5㎖)중의 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-아미노페닐)-1H-피롤-2,5-디온(0.2g, 6밀리몰)과 3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)프로피온알데히드(0.25g, 13밀리몰)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, NaCNBH3(57㎎, 1.5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC에 의해 정제시켜3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(3-3급-부틸디메틸실릴옥시프로필아미노)페닐]-1H-피롤-2,5-디온 98㎎을 수득하였다(32%). MS(LSIMS):(M+H)+490 ; M. pt. 58-65 ℃.
상기 실시예 12에서 기술된 바와 같이 진행시키되, 3-(3급-부틸디메틸-실릴옥시)프로판올을 2-(3급-부틸디페닐실릴옥시)에탄올로 치환하여 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(3-3급-부틸디페닐실릴옥시-에틸아미노)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다.
실시예 13
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(3-하이드록시프로필아미노)페닐]-1H-피롤-2,5-디온의 합성
THF(3㎖)중의 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(3-3급-부틸실릴옥시프로필아미노)-페닐]-1H-피롤-2,5-디온(85㎎, 0.17밀리몰)의 용액에 주사기를 통해 THF(5㎖)중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-하이드록시-프로필아미노)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였으며, 이를 MeOH중에 용해시키고, 에테르(3㎖)중의 1M HCl을 첨가함으로써 HCl 염으로 전환시켰다(29㎎, 41%). MS(LSIMS) :(M+H)+376, M. pt. 180-192 ℃.
상기 실시예 13에서 기술된 바와 같이 진행시키되, 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(3-3급-부틸실릴옥시프로필아미노)-페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(3-3급-부틸디페닐실릴옥시에틸아미노)페닐]-1H-피롤-2,5-디온으로 치환하여 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(2-하이드록시에틸아미노)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다. MS(LSIMS) : (M+H)+362, M. pt. 170.3-170.6 ℃.
실시예 14
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(3-하이드록시-1-메틸프로필-아미노)페닐]-1H-피롤-2,5-디온의 합성
디클로로메탄(15㎖)중의 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-아미노페닐)-1H-피롤-2,5-디온(0.2g, 0.6밀리몰)과 4-하이드록시-2-부타논(80㎎, 1,5당량)의 혼합물을 NaCNBH3(56㎎, 1.5당량)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성물 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(3-하이드록시-1-메틸프로필아미노)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 제조용 TLC(8.9㎎, 3.6%)에 의해 분리시켰다. LC/MS : M+389.
실시예 15
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(2-하이드록시-1-메틸에틸아미노)페닐]-1H-피롤-2,5-디온의 합성
CH2Cl2(12㎖) 및 THF(5㎖)중의 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-아미노페닐)-1H-피롤-2,5-디온(100㎎, 0.32밀리몰)과 하이드록시아세톤(0.03㎖, 1.5당량)의 혼합물을 NaCNBH3(28㎎, 1.5당량)에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 제조용 TLC에 의해 정제시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(2-하이드록시-1-메틸에틸아미노)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다(8㎎). LC/MS: M+375(85.6%).
실시예 16
3-(1-메틸-5-클로로인돌-3-일)-4-{3-[(( RS )-2,3-디하이드록시프로필아미노]페닐}-1H-피롤-2,5-디온의 합성
단계 1
실온에서, 건식 DMF(40㎖)중의 5-클로로인돌(4.97g)의 용액을 수산화칼륨 펠릿(2.76g)에 첨가하고, 대부분의 고체가 용해될 때까지 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음조내에서 0℃로 냉각시키고, 요오도메탄(2.45㎖)을 적가한 후, 아르곤하에서 밤새도록 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, ETOAc로 2회 추출하였다. ETOAc 부분들을 합치고, 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 10% ETOAc/헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 분홍색 액체로서 1-메틸-5-클로로인돌을 수득하였다(5.43g).
단계2
1-메틸-5-클로로인돌-3-글리옥실릴 클로라이드는, 실시예 12, 단계 1에서 기술된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸인돌을 1-메틸-5-클로로인돌로 치환하여 제조하였다.
단계 3
3-(1-메틸-5-클로로인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐)푸란-2,5-디온은, 실시예 12, 단계 2에서 기술된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸인돌-3-글리옥실릴 클로라이드를 1-메틸-5-클로로인돌-3-글리옥실릴 클로라이드로 치환하여 제조하였다.
단계 4
3-(1-메틸-5-클로로인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐)-1H-피롤-2,5-디온은, 실시예 12, 단계 3에서 기술된 바와 같이 진행시키되, 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐)푸란-2,5-디온을 3-(1-메틸-5-클로로인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐)푸란-2,5-디온으로 치환하여 제조하였다.
단계 5
3-(1-메틸-5-클로로인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐)-1H-피롤-2,5-디온(865㎎), 탄소상 10% 팔라듐(90㎎) 및 차가운 HOAc(35㎖)의 혼합물을 교반하고, 벌룬(balloon)을 사용하여 대기압하에서 수소화시켰다(2시간). 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 0℃로 냉각시키고, KOH 펠릿을 pH 8가 될 때까지 첨가하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고(황산마그네슘), 스트리핑시켰다(stripped). 조생성물을 10% 내지 20%의 ETOAc-헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 3-(1-메틸-5-클로로인돌-3-일)-4-(3-아미노페닐)-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다(495㎎).
단계 6
실온에서, 메탄올(250㎖)중의 3-(1-메틸-5-클로로인돌-3-일)-4-(3-아미노페닐)-1H-피롤-2,5-디온(492㎎)의 용액을 물(15㎖)중에 용해된 DL-글리세르알데히드 이량체에 첨가한 후, 소듐 시아노보로하이드라이드(110㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 아르곤하에서 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 30%만이 완료된 것으로 보였다. 추가의 이량체(150㎎) 및 시아노보로하이드라이드(100㎎)를 첨가하였다. 6시간이 지난 후, 반응은 50%가 완료된 것으로 보였다. 용매를 제거하고, 조질의 잔류물을, 5% 내지 7% 내지 10% MeOH/디클로로메탄을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 실시하였다. 암적색 고체로서 3-(1-메틸-5-클로로인돌-3-일)-4-{3-[((RS)-2,3-디하이드록시프로필아미노]페닐}-1H-피롤-2,5-디온이 수득되었다(220㎎). MS(EI) : (M+H)+426 ; M. pt. 224.8-226.1 ℃.
실시예 17
3-(1-메틸-5-플루오로인돌-3-일)-4-{3-[(( RS )-2,3-디하이드록시-프로필아미노]페닐}-1H-피롤-2,5-디온의 합성
단계 1
1-메틸-5-플루오로인돌은, 실시예 16, 단계 1에서 기술된 바와 같이 진행시키되, 5-클로로인돌을 5-플루오로인돌로 치환하여 제조하였다.
단계 2
1-메틸-5-플루오로인돌-3-글리옥실릴 클로라이드는, 실시예 16, 단계 2에서 기술된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸-클로로인돌을 1-메틸-5-플루오로인돌로 치환하여 제조하였다.
단계 3
3-(1-메틸-5-플루오로인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐)푸란-2,5-디온은, 실시예 16, 단계 3에서 기술된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸-5-클로로인돌-3글리옥실릴 클로라이드를 1-메틸-5-플루오로인돌-3-글리옥실릴 클로라이드로 치환하여 제조하였다.
단계 4
3-(1-메틸-5-플루오로인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐)-1H-피롤-2,5-디온은, 실시예 16, 단계 3에서 기술된 바와 같이 진행시키되, 3-(1-메틸-5-클로로인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐)푸란-2,5-디온을 3-(1-메틸-5-플루오로인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐)푸란-2,5-디온으로 치환하여 제조하였다.
단계 5
3-(1-메틸-5-플루오로인돌-3-일)-4-(3-아미노페닐)-1H-피롤-2,5-디온은, 실시예 16, 단계 5에서 기술된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸-5-클로로인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐)-1H-피롤-2,5-디온을 3-(1-3-(1-메틸-5-플루오로인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐)-1H-피롤-2,5-디온으로 치환하여 제조하였다.
단계 6
3-(1-메틸-5-플루오로인돌-3-일)-4-{3-[((RS)-2,3-디하이드록시프로필아미노]페닐}-1H-피롤-2,5-디온은, 실시예 16, 단계 5에서 기술된 바와 같이 진행시키되, 3-(1-메틸-5-클로로인돌-3-일)-4-(3-아미노페닐)-1H-피롤-2,5-디온을 3-(1-메틸-5-플루오로인돌-3-일)-4-(3-아미노페닐)-1H-피롤-2,5-디온으로 치환하여 제조하였다. MS(EI)(M+H)+410; M. pt. 223.2-225 ℃.
실시예 18
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(( R )-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸설파닐)페닐]-1H-피롤-2,5-디온의 합성
단계 1
차가운 메탄올(20㎖)에 0℃에서 티오닐 클로라이드(7㎖)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 3-머캅토페닐아세트산(4.0g, 23.8밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 휘발 물질을 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 분할시켰다. 유기층을 분리시키고, H2O, NaHCO3및 NaCl(포화)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 조생성물을 헥산중의 20% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜 비스(3-에톡시카보닐메틸페닐)-디설파이드를 수득하였다(4.1g).
단계 2
THF(20㎖) 및 메탄올(5㎖)중의 비스(3-메톡시카보닐메틸페닐)디설파이드(4.1g, 11밀리몰)의 용액에 NABH4(1.76g, 4당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, NH4Cl(포화)로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 물, NaCl(포화)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 헥산중의 15% EtOAc를 사용하는 칼럼으로 정제시켜 메틸-(3-머캅토페닐)아세테이트 3.47g을 수득하였다(84%).
단계 3
N-메틸피롤리디논(100㎖)중의 메틸 (3-머캅토페닐)아세테이트(3.47g, 19밀리몰)의 용액에 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 p-토실레이트(6.54g, 1.2당량) 및 K2CO3(7.9g, 4당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새도록 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 물 및 NaCl(포화)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 조생성물을 헥산중의 10% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜 메틸 3-(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸설파닐)페닐아세테이트 5.2g을 수득하였다(92%).
단계 4
옥살릴 클로라이드(1.05당량, 3.64㎖)를 0℃에서 디에틸 에테르(395㎖)중의 N-메틸인돌(5.1㎖, 50밀리몰)에 첨가하였다. 황색 침전물이 형성되었다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 0℃에서 암모늄 하이드록사이드 100㎖의 용액에 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었으며, 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 추출물에 첨가하고, 유기층을 분리시키고, NaCl(포화)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 헥산으로부터 재결정화시켜 N-메틸인돌릴-3-글리옥실아미드 5.6g을 수득하였다.
단계 5
THF(15㎖)중의 N-메틸인돌릴-3-글리옥실아미드(0.404g, 2밀리몰)의 용액에 0℃에서 포타슘 3급-부톡사이드(2㎖, THF중의 1.0 M)를 적가하였다. 침전물이 형성되었으며, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 메틸 3-(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸설파닐)페닐아세테이트(0.65g, 1.1당량)를 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 포타슘 3급-부톡사이드(4㎖, 1.0 M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 3시간 후, 메틸 3-(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸설파닐)페닐아세테이트(0.65g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 암모늄 클로라이드(포화)로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NaCl(포화)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 7/43/50의 EtOAc/CH2Cl2/헥산을 사용하는 칼럼으로 정제시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸설파닐)페닐]-1H-피롤-2,5-디온 0.52g을 수득하였다. MS(EI) : M+448.
실시예 19
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(( R )-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸설피닐)페닐]-1H-피롤-2,5-디온의 합성
메탄올(5㎖) 및 물(2.5㎖)중의 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸설파닐)페닐]-1H-피롤-2,5-디온(100㎎, 0.22밀리몰)의 용액에 -10℃에서 옥손(16㎎, 1.15당량)을 첨가하고, 2시간 동안 -10℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 NaS2O3(15% aq.), NaCl(포화) 황산나트륨상에서 건조시켰다. 2/4/4의 아세톤/디클로로메탄/헥산을 사용하는 제조용 TLC를 실시하여 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸설피닐)페닐]-1H-피롤-2,5-디온 45㎎을 수득하였다. MS(ESI) : (M+1)+465.
실시예 20
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(( R )-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸설포닐)페닐]-1H-피롤-2,5-디온의 합성
메탄올(20㎖) 및 물(5㎖)중의 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸설파닐)페닐]-1H-피롤-2,5-디온(100㎎, 0.22밀리몰)의 용액에 0℃에서 물 5㎖중의 옥손을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 NaS2O3(15% aq.), NaCl(포화)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 2/4/4의 아세톤/디클로로메탄/헥산을 사용하는 제조용 TLC를 실시하여 3-(1-메틸인돌-3일)-4-[3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸설포닐)페닐]-1H-피롤-2,5-디온 40㎎을 수득하였다. MS(ESI) : (M+1)+481.
실시예 21
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(( R )-2,3-디하이드록시프로필설파닐)페닐]-1H-피롤-2,5-디온의 합성
톨루엔설폰산(10㎎)을 메탄올(10㎖) 및 물(1㎖)중의 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-{3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸설파닐페닐]-1H-피롤-2,5-디온(60㎎)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc로 분할시켰다. 유기층을 NaCl(포화)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 조생성물을 10/45/45의 MeOH/CH2Cl2/헥산을 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시키고, CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화시킴으로써 추가로 정제시켜 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-((R)-2,3-디하이드록시프로필설파닐)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다(47㎎). MS(EI) : M+408.
전술된 절차를 따르되, 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-{3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸설파닐)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-{3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4일메틸설피닐)페닐]-1H-피롤-2,5-디온으로 치환하여 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-((R)-2,3-디하이드록시프로필설피닐)-페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다. MS(ESI) : (M+1)+425.
전술된 절차를 따르되, 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-{3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸설파닐)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-{3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4일메틸설포닐)페닐]-1H-피롤-2,5-디온으로 치환하여 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-((R)-2,3-디하이드록시프로필설포닐)-페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다. MS(ESI) : (M+1)+441.
실시예 22
3-{3-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]페닐}-4-[5-플루오로-1-(3-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온의 합성
단계 1
클로로트리페닐메탄(14.64g, 52.5밀리몰)을 아르곤하에서 피리딘(30㎖)중의 3-브로모-1-프로판올(6.95g, 62.5밀리몰)의 용액에 1회 첨가하였다. 용액을 아르곤하에서 12시간 동안 교반하였으며, 침전물이 형성되었다. 이를 여과하고, 피리딘으로 세척하였다. 여액을 스트리핑하고, 상기 침전물과 합쳤다. 이 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 5% CH2Cl2/헥산, 이후에 10% CH2Cl2/헥산)를 통해 정제시켰다. 무색 오일(5.2g)을 고형화시키고, 헥산으로부터 재결정화시켜 보호된 알콜을 수득하였다(5.2g).
단계 2
디메틸포름아미드(8㎖)중의 수소화나트륨(60%, 0.44g, 10.9밀리몰)의 용액에 아르곤하에서 실온에서 디메틸포름아미드(10㎖)중의 5-플루오로인돌(0.98g, 7.25밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 디메틸포름아미드(15㎖)중의 브로마이드(상기 단계 1, 4.15g, 10.9밀리몰)를 첨가하고, 반응을 실온으로 조정하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(200㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×)로 추출하였다. 유기 용액을 물(2×)로 세척하고, 건조시켰다(염수, MgSO4). 감압하에서 증발시켜 무색 오일을 수득하였으며(4.9g), 이를 크로마토그래피(SiO2, 5% ETOAc-헥산)를 통해 정제시켜 백색 고체로서 인돌을 수득하였다(2.98g).
단계 3
알킬화된 플루오로인돌(상기 단계 2)을 실시예 7, 단계 1 내지 3에서 이미기술된 절차를 통해 니트로아릴 인돌로 전환시켰다.
단계 4
니트로아릴 인돌(상기 단계 3, 0.7g, 10.7밀리몰), 트리아이언도데카카보닐(0.65g, 1.3밀리몰) 및 무수 에탄올(30㎖)의 현탁액을 밤새도록 아르곤하에서 환류시켰다. 고온의 혼합물을 셀라이트로 치밀하게 포장된 부흐너 깔대기(Buchner funnel)를 통해 여과시키고, 대부분의 오렌지색이 제거될 때까지 고온의 메탄올 및 고온의 50% MeOH/EtOAc로 수회 세척하였다. 휘발 물질을 감압하에서 증발시키고, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2, 이후에 1% MeOH/CH2Cl2, 이후에 2% MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제시켜 오렌지색 고체로서 아닐린을 수득하였다(0.43g).
단계 5
물(30㎖)중의 DL-글리세르알데히드(0.25g, 1.38밀리몰)를 아르곤하에서 MeOH(완전 용해됨)중의 아닐린(상기 단계 4, 0.43g, 0.69밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 소듐 시아노보로하이드라이드(89㎎, 1.38밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 감압하에서 증발시키고, 크로마토그래피(SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2/0.5% NH4OH)를 통해 정제시켜 주황색 포움으로서 디올을 수득하였다(295㎎).
단계 6
실온에서, 메틸렌 클로라이드(10㎖)중의 디올(상기 단계 5, 0.245g, 0.35밀리몰)의 용액에 아르곤하에서 트리플루오로아세트산(0.16㎖, 2.22밀리몰)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 무수물(0.3㎖, 2.11밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(0.6㎖)을 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반하고, 물(0.5㎖)을 첨가하고, 반응물을 MeOH(10㎖)에 부었다. 휘발 물질을 감압하에서 증발시켜 조질의 반응 잔류물을 수득하였다. 이를 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 염수(5%)로 세척하고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 물질을 메틸렌 클로라이드/메탄올(50%)중에 용해시키고, 트리에틸아민(1 내지 2 mls)으로 처리하고, 감압하에서 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2이후에 5% MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제시켜 자유 염기를 수득하였다. 염산을 에테르(1M, 2당량)중에 첨가한 후, 휘발 물질을 제거하여 3-{3-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]페닐}-4-[5-플루오로-1-(3-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다(94㎎). M. pt. 118-125℃ : MS(EI) :(M+H)+454.
실시예 23
3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐]-1H-피롤-2,5-디온의 합성
단계 1
실온에서, 메틸렌 클로라이드(20㎖) 및 디하이드로푸란(2.54g, 30.3밀리몰)중의 3-브로모페네틸 알콜(1.22g, 6.05밀리몰)의 용액에 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(11.5㎎, 0.06밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, 에테르(50㎖)를 첨가하였다. 유기 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액(50㎖)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켜 오일을 수득하였다(3.5g). 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 4% EtOAc/헥산)를 통해 정제시켜 무색 액체로서 2-[2-(3-브로모페닐)에톡시]테트라하이드로-2H-피란을 수득하였다(1.4g).
단계 2
테트라하이드로피란(상기 단계 1, 0.40g, 1.97밀리몰), BINAP(90㎎, 0.295밀리몰), Pd2(dba)3(90㎎, 0.0486밀리몰), 무수 소듐 t-부톡사이드(0.28g)를 아르곤하에서 톨루엔(20㎖)중에 현탁시켰다. 그 다음, 4-{[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}피페리딘(0.67g, 1.97밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에테르(50㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 추가의 에테르(25㎖)로 세척하였다. 감압하에서 증발시키고, 크로마토그래피(SiO2, 5% 내지 7% EtOAc/헥산)를 통해 정제시켜 황갈색 오일로서 4-{[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1-{3-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]페닐}피페리딘을 수득하였다(0.674g, 1.24밀리몰).
단계 3
아세트산/테트라하이드로푸란/물(4:2:1)중의 피페리딘(상기 단계 2, 0.64g, 1.18밀리몰)의 용액을 아르곤하에서 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 증발을 통해 휘발 물질을 제거한 후, 톨루엔을 첨가하고, 반응물을 두번째로 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 10% EtOAc/헥산)를 통해 정제시켜 1차 알콜을 수득하였다(0.42g, 0.914밀리몰).
단계 4
아세톤(6㎖)중의 알콜(상기 단계 3, 0.42g, 0.914밀리몰)의 0℃ 용액에 존스 시약(Jones Reagent)(1.9 M, 1.05㎖)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이소프로판올(10㎖)을 적가하고, 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 아세톤(40㎖)으로 세척하였다. 여액을 감압하에서 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2×)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고(염수, MgSO4), 진공하에서 증발시켜 고체로서 카복실산을 수득하였다(100㎎, 0.21밀리몰).
단계 5
메틸렌 클로라이드(5㎖)중의 산(상기 단계 4, 100㎎, 0.21밀리몰)의 실온 용액에 아르곤하에서 옥살릴 클로라이드(22㎕)를 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 암모니아 하이드록사이드(0.5㎖)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에서 증발시켰다. 조질의 혼합물을 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 여과시키고, 진공하에서 증발시켜 아미드를 수득하였다(94.5㎎, 0.2밀리몰).
단계 6
건식 에테르(75㎖)중의 1-메틸인돌(7.58g, 50밀리몰)의 0℃ 용액에 아르곤하에서 옥살릴 클로라이드(4.36㎖, 50밀리몰)를 서서히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하였다. -65℃로 냉각시킨 후, 소듐 메톡사이드(22.9㎖, 100밀리몰, MeOH중 25%)를 일정한 속도로 적가하여 -60℃를 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가한 후(30㎖), 조질의 혼합물을 여과하였다. 생성된 고체를 물, 에테르로 세척한 후, 공기중에서 건조시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 20% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산-구배)를 통해 정제시켜 고체로서 메틸(1-메틸-1H-인돌-3-일)(옥소)아세테이트를 수득하였다(9g, 41.4밀리몰).
단계 7
0℃에서 테트라하이드로푸란(10㎖)중의 메틸(1-메틸-1H-인돌-3-일)(옥소)아세테이트(상기 단계 6, 51.3㎎, 0.237밀리몰)과 2-[3-(4-1-[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}피페리딘-1-일)페닐]아세트아미드(상기 단계 5, 93.3㎎, 0.197밀리몰)의 용액에, 포타슘 3급-부톡사이드(0.59㎖, 0.591밀리몰, THF중 1 M)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 현탁액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에테르(2×)로 추출하고, 건조시켰다(염수, MgSO4). 휘발 물질을 감압하에서 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 1 % MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제시켜 인돌을 수득하였다(54㎎, 0.084밀리몰).
단계 8
무수 테트라하이드로푸란(3㎖)중의 인돌(상기 단계 7, 52㎎, 0.0812밀리몰)의 실온 용액에 아르곤하에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.122㎖, 0.122밀리몰, THF중의 1 M)를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 교반한 후, 물(25㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×)로 추출하고, 건조시키고(염수, MgSO4), 진공하에서 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 4% MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제시켜 분말로서 3-[3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐]-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다(29.9㎎, 0.0745밀리몰); M. pt. 136-141 ℃ : MS(EI) : (M+H)+402.
실시예 24
실시예 1 및 2에서 기술된 절차를 따르되, 실시예 1의 단계 4에서 N-메틸인돌을 N-메틸-5-클로로인돌 및 N-메틸-5-플루오로인돌로 치환하여 각각 3-(1-메틸-5-클로로인돌-3-일)-4-{3-[((R)-2-하이드록시-2-하이드록시메틸)에틸옥시]페닐}-1H-피롤-2,5-디온을 수득하고(MS(EI) : (M+H)+427); 3-(1-메틸-5-플루오로인돌-3-일)-4-{3-[((R)-2-하이드록시-2하이드록시메틸)에틸옥시]페닐}-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다(MS(EI) : (M+H)+411).
실시예 25
3-(5-메톡시-1-메틸인돌-3-일)-4-{3-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]페닐}-1H-피롤-2,5-디온의 합성
단계 1
5-메톡실인돌-2-카복실산(6g, 31. 밀리몰)과 염기성 구리(II) 카보네이트(0.6g)의 혼합물을 N2하에서 5 내지 6시간 동안 230℃ 내지 240℃로 가열하였다. 냉각한 후, 생성된 흑색 검을 벤젠으로 처리하고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 9/1의 Hex/EtOAc 이후에 6/1의 헥산/EtOAc를 사용하는 플래쉬 칼럼에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물인 5-메톡시인돌(3.1g)이 수득되었다(61.6%). MS(EI) :(M++1) 148.
단계 2
DMF 8㎖중의 5-메톡시인돌(1g, 6.8밀리몰)의 용액에 수산화칼륨(0.92g, 2.4당량) 및 메틸 요오다이드(1㎖, 16밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 휘발 물질을 제거한 후, 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 물(4×)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 5-메톡시-1-메틸인돌 0.9g(82%)을 수득하였다. MS(EI) :(M++1) 162.
단계 3
3-(5-메톡시-1-메틸인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐)푸란-2,5-디온은, 실시예 7, 단계 1 및 2에서 기술된 바와 같이 진행시키되, 1-메틸인돌을 5-메톡시-1-메틸인돌로 치환하여 제조하였다.
단계 4
3-(5-메톡시-1-메틸인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐)-1H-피롤-2,5-디온은, 실시예 7, 단계 3에서 기술된 바와 같이 진행시키되, 3-(1메틸인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐)푸란-2,5-디온을 3-(5-메톡시-1-메틸인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐)푸란-2,5-디온으로 치환하여 제조하였다.
단계 5
3-(5-메톡시-1-메틸인돌-3-일)-4-(3-아미노페닐)-1H-피롤-2,5-디온은, 실시예 7, 단계 4에서 기술된 바와 같이 진행시키되, 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐)-1H-피롤-2,5-디온을 3-(5-메톡시-1-메틸인돌-3-일)-4-(3-니트로페닐)-1H-피롤-2,5-디온으로 치환하여 제조하였다.
단계 6
3-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-{3-[(2,3-디하이드록시-프로필)아미노]페닐}-1H-피롤-2,5-디온은, 실시예 7, 단계 5에서 기술된 바와 같이 진행시키되, 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(3-아미노페닐)-1H-피롤-2,5-디온을 3-(5-메톡시-1-메틸인돌-3-일)-4-(3-아미노페닐)-1H-피롤-2,5-디온으로 치환하여 제조하였다. MS(EI) : M+421
앞서 기술된 절차를 따르되, 단계 1에서 5-메톡실인돌-2-카복실산을 5-메틸인돌-2-카복실산으로 치환하여 3-(1,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-4-{3-[(2,3-디하이드록시-프로필)아미노]페닐}-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다. MS(EI) : M+405.
실시예 26
3-(5-이소프로폭시-1-메틸인돌-3-일)-4-{3-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]페닐}-1H-피롤-2,5-디온의 합성
단계 1
3-메틸-4-니트로페놀(4.59g, 0.03몰)과 2-브로모프로판(4.06g, 0.033몰)의 혼합물을 아세톤(200㎖)중의 탄산칼륨(10g)과 함께 5시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼(9/1의 헥산/EtOAc)에 의해 정제시켜 4-이소프로폭시-2-메틸-1-니트로벤젠 3.42g을 수득하였다(58. 5%).
단계 2
4-이소프로폭시-2-메틸-1-니트로벤젠(3.55g, 0.018몰)과 3급-부톡시비스(디메틸아미노)메탄(9㎖)의 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 휘발 물질을 제거하였다. 암갈색 잔류물을 THF(150㎖)중에 용해시키고, 벌룬중에서 H2와 함께 촉매량의 탄소상 10% Pd를 사용하여 수소화시켰다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 촉매를 여거하고, 여액을 농축시켜 5-이소프로폭시인돌 3.07g을 수득하였다(96%). MS(EI) :(M++l) 176.
단계 3
실시예 24, 단계 2 내지 단계 6에서 기술된 절차를 따르되, 5-메톡시인돌을 5-이소프로폭시인돌로 치환하여 3-(5-이소프로폭시-1-메틸-인돌-3-일)-4-{3-[(2,3-디하이드록시-프로필)아미노]페닐}-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다. MS(EI) : M+449.
실시예 27
3-(1-메틸-인돌-3-일)-4-{3-(( R )-2,3-디하이드록시-프로폭실)-2-메틸페닐}-1H-피롤-2,5-디온의 합성
단계 1
메탄올 용액(25㎖)에 0℃에서 티오닐 클로라이드(9.6㎖, 0.13몰)를 적가하였다. 15분 후, 3-하이드록시-2-메틸벤조산(4g, 0.033몰)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 분할시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조생성물을 디클로로메탄 및 헥산으로부터 재결정화시켜 메틸 3-하이드록시-2-메틸벤조에이트 3.48g을 수득하였다.
단계 2
N-메틸피롤리디논(30㎖)중의 메틸 3-하이드록시-2-메틸벤조에이트(3.0g, 18밀리몰)의 용액에 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 p-토실레이트(6.2g, 1.2당량)를 첨가한 후, K2CO3(7.5g, 3당량)을 첨가하였다. 혼합물을 96℃에서 밤새도록 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, H2O로 켄칭시키고, H2O과 EtOAc로 분할시켰다. 유기층을 분리시키고, H2O 및 NaCl(포화)로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시켰다. 조생성물을 헥산중의 20% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜 오일로서 메틸 3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시)-2-메틸벤조에이트를 수득하였다(4.5g).
단계 3
메틸 3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시)-2-메틸벤조에이트(4.2g, 15밀리몰)를 메탄올 20㎖ 및 물 1㎖중에 용해시켰다. 상기 용액에 리튬 하이드록사이드(2.4g, 5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 휘발 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc과 H2O로 분할시켰다. 수성층을 분리하고, 얼음조로 냉각시킨 후, 10% 수성 HCl로 산성화시켰다. 산성 수성층을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 NaCl(포화)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체로서 3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시)벤조산을 수득하였다(4g).
단계 4
디클로로메탄 20㎖중의 3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시)-2 메틸벤조산(2.4g, 9밀리몰)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.86㎖, 1.1당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 촉매량의 DMF의 존재하에서 교반하였다. 거품이 형성되었으며, 더이상의 거품이 발생되지 않을 때까지 계속적으로 교반하였다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에테르(20㎖)중에 현탁시키고, 에테르 용액(60㎖)(이는 문헌 "Berkowitz, D. B. in J. Org. Chem.65, 847, (2000)"에 기술된 절차에 따라 N-니트로소-N-메틸우레아(6.95g, 7.5당량)로부터의 디아조메탄 및 수산화칼륨 19g을 함유한다)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 여기서 추가로 1시간 더 교반하였다. 과량의 디아조메탄을 아세트산으로 켄칭시키고, 휘발 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 헥산중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜 2-디아조-1-[3-((R)-2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)-2-메틸-페닐]에타논 0.8g을 수득하였다.
단계 5
메탄올 20㎖중의 2-디아조-1-[3-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)-2 메틸-페닐]에타논(0.5g, 1.73밀리몰)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 2.6㎖중의 실버 벤조에이트(52㎎, 13%)의 용액을 첨가하였다. 용액은 녹색 이후에 갈색으로 변하고, 흑색 침전물이 형성되었다. 1.5시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켰다. 그 다음, 잔류물을 헥산중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜 [3-((R)-2,2-디메틸-[l,3]-디옥솔란-4-일메톡시)-2-메틸페닐]아세트산 메틸 에스테르 0.43g을 수득하였다. 그 다음, 상기 에스테르를, 실온에서 메탄올 5㎖중의 리튬 하이드록사이드(0.25g)와 함께 교반함으로써 가수분해시켜 [3-((R)-2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)-2-메틸페닐]아세트산 0.4g을 수득하였다.
단계 6
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(R)-2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)-2-메틸페닐]푸란-2,5-디온은, 실시예 1, 단계 4에서 기술된 절차를 따르되, 3-((R)-2,2-디메틸-[l,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐아세트산을 [3-((R)-2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)-2-메틸페닐]아세트산으로 치환하여 제조하였다.
단계 7
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(R)-2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)-2-메틸페닐]-1H-피롤-2,5-디온은, 실시예 1, 단계 5에서 기술된 절차를 따르되, 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-((R)-2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐]-푸란-2,5-디온을 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-((R)-2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시))-2-메틸페닐]푸란-2,5-디온으로 치환하여 제조하였다.
단계 8
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-2-메틸페닐]-1H-피롤-2,5-디온은, 실시예 2, 단계 1에서 기술된 절차를 따르되, 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-((R)-2,2-디메틸-[l,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-((R)-2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)-2-메틸페닐]-1H-피롤-2,5-디온으로 치환하여 제조하였다. MS(EI) :(M++l) 407.
실시예 28
3-(1-메틸-인돌-3-일)-4-{3-(( R )-2,3-디하이드록시-프로폭실)-2-니트로페닐}-1H-피롤-2,5-디온의 합성
단계 1
메탄올 용액(15㎖)에 0℃에서 티오닐 클로라이드(6.4㎖, 0.088몰)를 적가하였다. 15분 후, 3-하이드록시-2-니트로벤조산(4g, 0.022몰)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 분할시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조생성물을 디클로로메탄 및 헥산으로부터 재결정화시켜 메틸 3-하이드록시-2-니트로벤조에이트 4.5g을 수득하였다.
단계 2
N-메틸피롤리디논(15㎖)중의 메틸 3-하이드록시-2-니트로벤조에이트(1.97g, 10밀리몰)의 용액에 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 p-토실레이트(3.43g, 1.2당량)를 첨가한 후, K2CO3(4.2g, 3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 96℃에서 밤새도록 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, H2O로 켄칭시키고, H2O와 EtOAc로 분할시켰다. 유기층을 분리시키고, H2O 및 NaCl(포화)로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시켰다. 조생성물을 헥산중의 20% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜오일로서 메틸 3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시)-2-니트로벤조에이트를 수득하였다(3.1g).
단계 3
메틸 3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시)-2-니트로벤조에이트(2.8g, 9밀리몰)를 메탄올 25㎖ 및 물 2㎖중에 용해시켰다. 상기 용액에 리튬 하이드록사이드(1.13g, 3당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 휘발 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc과 H2O로 분할시켰다. 수성층을 분리하고, 얼음조로 냉각시킨 후, 10% 수성 HCl로 산성화시켰다. 산성 수성층을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 NaCl(포화)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체로서 3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시)-2-니트로벤조산을 수득하였다(1.9g).
단계 4
디클로로메탄 20㎖중의 3-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시)-2-니트로벤조산(1.9g, 6.4밀리몰)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.55㎖, 1.1당량)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 촉매량의 DMF의 존재하에서 교반하였다. 거품이 형성되었으며, 현탁액이 용액으로 변하면서 더이상의 거품이 발생되지 않을 때까지 계속적으로 교반하였다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에테르(15㎖)중에 현탁시키고, 에테르 용액(40㎖)(이는 문헌 "Berkowitz, D. B. in J.Org. Chem.65, 847, (2000)"에 기술된 절차에 따라 N-니트로소-N-메틸우레아(4.95g, 7.5당량)로부터의 디아조메탄 및 수산화칼륨 13.5g을 함유한다)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 여기서 밤새도록 교반하였다. 과량의 디아조메탄을 아세트산으로 켄칭시키고, 휘발 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 2/4/4의 아세톤/디클로로메탄/헥산을 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜 2-디아조-1-[3-((R)-2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)-2-니트로페닐] 에타논 0.95g을 수득하였다.
단계 5
메탄올 30㎖중의 2-디아조-1-[3-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)-2 니트로페닐] 에타논(0.9g, 2.8밀리몰)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 4.2㎖중의 실버 벤조에이트(84㎎, 13%)의 용액을 적가하였다. 용액은 녹색 이후에 갈색으로 변하고, 흑색 침전물이 형성되었다. 1.5시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켰다. 그 다음, 잔류물을 헥산중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켜 [3-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2-니트로페닐] 아세트산 메틸 에스테르 0.75g을 수득하였다. 그 다음, 상기 에스테르(0.52g, 1.6밀리몰)를, 실온에서 메탄올 5㎖중의 리튬 하이드록사이드(0.27g)와 함께 교반함으로써 가수분해시켜 [3-((R)-2,2-디메틸-[l,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2-니트로페닐] 아세트산 0.5g을 수득하였다.
단계 6
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(R)-2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)-2-니트로페닐]푸란-2,5-디온은, 실시예 1, 단계 4에서 기술된 절차를 따르되, 3-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)페닐아세트산을 [3-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2-니트로페닐]아세트산으로 치환하여 제조하였다.
단계 7
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-(R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2-니트로페닐]-1H-피롤-2,5-디온은, 실시예 1, 단계 5에서 기술된 절차를 따르되, 3-(1메틸인돌-3-일)-4-[3-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)페닐]푸란 2,5-디온을 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시))-2-니트로페닐]푸란-2,5-디온으로 치환하여 제조하였다.
단계 8
3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-2-니트로페닐]-1H-피롤-2,5-디온은, 실시예 2, 단계 1에서 기술된 절차를 따르되, 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[37((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)페닐]-1H-피롤-2,5-디온을 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-[3-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2-니트로페닐]-1H-피롤-2,5-디온으로 치환하여 제조하였다. MS(EI) :(M++1) 438.
앞서 기술된 절차를 따르되, 3-하이드록시-2-니트로벤조산을 5-하이드록시-2-니트로벤조산으로 치환하여 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-{5-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭실)-2-니트로페닐}-1H-피롤-2,5-디온을 수득하였다. MS(EI) :(M++1) 438.
화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 아래와 같다.
실시예 A
정제 제형
하기 성분들을 친밀하게 혼합하고, 1회분(single scored) 정제로 가압된다.
성분당 함량 정(㎎)
본 발명의 화합물 400
옥수수전분 50
크로스카르멜로스 소듐 25
락토스 120
마그네슘 스테아레이트 5
실시예 B
캡슐 제형
하기 성분들을 친밀하게 혼합하고, 경질의 젤라틴 캡슐내에 적재한다.
성분당 함량 캡슐(㎎)
본 발명의 화합물 200
분사-건조된 락토스 148
마그네슘 스테아레이트 2
실시예 C
현탁액 제형
하기 성분들을 혼합하여 경구 투여를 위한 현탁액을 형성한다.
성분 양
본 발명의 화합물 1.0g
푸마르산 0.5g
염화나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
과립 설탕 25.0g
소르비톨(70% 용액) 13.00g
Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g
풍미제 0.035㎖
착색제 0.5㎎
증류수 100㎖를 만드는 적정량
실시예 D
주사용 제형
하기 성분들을 혼합하여 주사용 제형을 형성한다.
성분 양
본 발명의 화합물 0.2 내지 20㎎
소듐 아세테이트 완충 용액, 0.4M 2.0㎖
HCl(1N) 또는 NaOH(1N) 적정량
물(증류수, 멸균수) 20㎖를 만드는 적정량
실시예 E
좌약 제형
총 중량 2.5g의 좌약은, 본 발명의 화합물을 Witepsol(등록상표) H-15(포화 식물성 지방산의 트리글리세라이드; 뉴욕 소재의 리치스-넬슨 인코포레이티드(Riches-Nelson, Inc.))와 혼합하여 제조하며, 하기 조성을 갖는다.
본 발명의 화합물 500㎎
Witepsol(등록상표) H-15 나머지량
실시예 I
글리코겐 신타아제 키나아제-3β의 억제 - 생체외 검정
본 발명의 화합물의 생체외 GSK-3β 억제 활성은 트런케이티드 형태(truncated form)의 재조합 토끼 GSK-3β 효소를 사용하여 측정하였다.
GSK-3β의 단리
구조물을 왕(Wang, Q. M.) 등의 문헌 "J. Biol. Chem.269, 14566-14574 (1994)"에 기술된 절차에 따라 pGEX-3X 벡터내에서 클로닝하였다. 10개 아미노산을 N-터미날에서 제거하여 구조적으로 활성인 GSK-3β을 수득하였다(무라이(Murai H.) 등의 문헌 "FEBS Lett. 392, 153-60, (1996)" 참조). GSK-3β는 BL21 DE3 세포에서 발현된다. 세포를 중간 log 상에 도달할 때까지 37℃에서 성장시킨 후, 30℃에서 2시간 동안 이소프로필-β-(D)-티오갈락토피라노사이드(최종 농도 0.4mM)와 함께 유도시켰다. 세포를 균질화시키고, 세포 추출물을 글루타티온 세파로제(sepharose) 4B 칼럼상에 적재하였다. GSK-3β를 글루타티온 완충액(50 mM Tris pH 8 및 10 mM 환원된 글루타티온)으로 용출시켰다. 용출물을 3분내에 단편을 수거하고, 10% SDS PAGE(폴리아크릴아미드 겔 전기영동)상에서 GSK-3β 함량에 대해 검정하였다. 20% 이상의 피크 높이를 갖는 단편을 군집시키고(pooled), 분취시키고(aliquoted), 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
GSK-3β의 억제
GSK-3β 결합 검정은 96 웰 폴리프로필렌 판내의 50㎕의 반응물중에서 실시하되, 상기 반응물 각각은 20mM 마그네슘 클로라이드, 40μM ATP, 2mM DTT, 88.5μM 바이오티닐화(biotinylated) 및 포스포릴화 CREB-펩타이드 기질(biotin-KRREILSRRPS(PO4)YR-OH, 왕(Wang, Q. M.) 등의 문헌 "J. Biol. Chem.269, 14566-14574 (1994)" 참조), [γ-33P] ATP(1 μCi), 및 DMSO중의 본 발명의 화합물 2㎕(다양한 농도)함유한다. GSK-3β(다양한 농도) 15㎕를 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 1.85% 인산 130㎕를 함유하는 포스포셀룰로스 판에 반응 혼합물 25㎕를 전달함으로써 반응을 종결하였다. 막내의 자유 방사성-뉴클레오타이드(radionucleotide)를 진공하에서 1.85% 인산으로 세척하였다(5회). 최종 세척 후, 판을 어답터(adoptor) 판에 전달하고, 신틸레이션 콕테일(scintillation cocktai)l(Microscint-20, Packard, cat. # 20-133) 50㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 방사능을 상부 계수기에서 계수하였다.
본 발명의 화합물은 이 검정에서 활성이었다.
표 I 내지 IV에서 개시된 본 발명의 몇몇 화합물의 GSK-3β 억제 활성(IC50으로서 표기됨, 대조군의 활성의 50% 억제를 초래하는 억제제 농도)은 2㎛ 미만이었다.
특정 화합물의 활성을 아래에 제시한다.
화합물 IC50μM
I-1 0.194
II-1 0.02
II-2 0.0264
II-4 0.0296
III-3 0.23
IV-1 0.1334
실시예 II
β-카테닌 분해의 억제-생체외 검정
아래와 같이 ELISA를 사용하여 본 발명의 화합물을 처리한 후, 주르카트 T-세포내의 β-카테닌 수준을 측정함으로써, 본 발명의 화합물의 세포-기초 GSK-3β 활성을 측정하였다.
주르카트 세포(5 × 105 세포/㎖)를 6-웰 판(6㎖/웰)상에 플래이팅시킨(plate) 후, 다양한 농도의 본 발명의 화합물(바람직하게는 1nM 내지 10μM)로 24시간 동안 처리하였다. 항온처리의 끝부분에서, 세포를 수거하고, PBS로 1회 세척하였다. 그 다음, 세포를 방사면역 침각 검정 용해(Radioimmuno Precipitation Assay lysis, RIPA) 완충액(Boehringer Mannheim, cat. # 1 920 693) 0.3㎖중에 현탁시켰다. 3회 동결-해동 사이클 후, 세포 추출물을 10분 동안 15,000rpm으로 원심분리하였다. 상청액을 수거하고, 아래 기술되는 바와 같이 ELISA 검정을 사용하여 분석하였다.
96 마이크로웰 판을, 밤새도록 코팅 완충액(0.1 M NaHCO3, pH 9.5)중에 희석된 포획(capture) 항체(마우스 모노클론성 안티-β-카테닌, Zymed La., cat. # 13-8400, 100㎕/웰, 항체 250㎍을 함유함)으로 코팅하였다. 웰을 흡인시키고, 세척 완충액(0.05% Tween 20을 함유하는 PBS) 300㎕로 3회 세척하고, 검정 희석액(PBS, 10% RBS, pH 7; PharMingen) 200㎕로 블로킹한 후, 실온에서 72시간 이상 동안 한온처리하였다. 웰을 전술한 바와 같이 다시 세척하였다. 주르카트 세포 상청액 100㎕ 및 다양한 농도의 β-카테닌 표준물(베흐렌즈(Behrens) 등의 문헌 "Nature,Vol. 382, p638 (1996))을 웰에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 항온처리한 후, 웰을 세척하고, 검정 희석액(1:1250)중에 희석된 안티-β-카테닌 항체(Santa Cruz, β-카테닌 H-102, sc-7199, 토끼 IgG) 100㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 실온에서 2시간 동안 항온처리하였다. 세척한 후, 검정 희석액(1:2000)중에 희석된 작업 검출기(working detector)(Sigma B5283, 마우스 모노클론성 안티-토끼 IgG-비오틴(Biotin))를 각각의 웰내에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(PharMingen, Cat. # 2642KK)을 색 현상을 위해 사용하였다. 종결(stop) 용액(2N H2SO4) 50㎕를 각각의 웰에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 570㎚에서 30분 이내에 ELISA 판 판독기를 사용하여 판에서의 반응의 종결에 대해 판독하였다.
β-카테닌 수준에 대한 화합물의 농도를 플로팅시킴으로써 GSK-3β 억제의 수준을 계산하였다. 결과를 도 1에 도시하며, 여기서 β-카테닌 수준에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 확인하게 된다.
실시예 III
사이토킨 분비 검정---인간 T-세포 검정
인간 CD4+ T-헬퍼 세포로부터의 사이토킨 분비 수준에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 로게(Rogge) 등의 문헌 "J. Exp. Med. 185, 825-831(1997)"에서와 같이 측정하였다.
이 검정을 위해, 인간 신생아 백혈구를 새로이 수거된헤파린화(heparinized) 신생아 혈액으로부터 Ficoll-Paque(스웨덴 웁살라 소재의 Pharmacia Biotech) 밀도 구배 원심분리에 의해 단리하였다. Th1 및 Th2 세포주를 생성시키기 위해, 제조업자(독일 베르기히 글라드바흐 소재의 Miltenyi Biotec)에 의해 제공된 프로토콜에 따라, 안티-CD8 마이크로비이드(microbead)를 사용한 적극적(positive) 선택 및 자기 활성화 세포 분류(sorting)에 의해 CD8+ T 세포를 제거하였다. "0"일째, 하루 동안 다양한 농도의 시험 화합물로 세포를 예비항온처리하였다. 다음날, 각각, Th1 배양을 위해 2.5ng/㎖의 IL-12(뉴져지주 너틀레이 소재의 Hoffmann-La Roche) 및 200ng/㎖ 중화(neutralizing) 안티-IL-4 항체(no. 18500D; 캘리포니아주 샌디에고 소재의 PharMingen)의 존재하에서, 또는 Th2 배양을 위해 1ng/㎖ IL-4(PharMingen) 및 2㎍/㎖ 중화 안티-IL-12 항체 17F7 및 20C2(Hoffmann-La Roche의 게이틀리(M. Gately)에게서 친절하게 제공됨)의 존재하에서, 2㎍/㎖의 피토헤마그글루티닌(phytohemagglutinin)(영국 베켄햄 소재의 Wellcome)을 사용하여 세포를 자극하였다. 세포를 3일째에 세척하고, 본 발명의 화합물, 5% FetalClone I(유타주 로간 소재의 HyClone), 2mM L-글루타민, 1mM 소듐 피루베이트, 100U/㎖ 페니실린-스트렙토마이신로 보충되고 100U/㎖ IL-2(Hoffmann-La Roche)를 함유하는 완전한 RPMI 1640 매질(이탈리아 밀란 소재의 Life Technologies)중에서 팽윤되었다. 세포를 14일째 다시 세척하였으며, 안티-CD3 및 안티-CD28 모노클론성 항체(클론 TR66; 란자베치아(Lanzavecchia, A.) 및 셰이데거(Scheidegger)의 문헌 "Eur. J. Immunol. 17:105-111 (1987)")로 판-결합된 96-웰 환저 판내에서, ELISA 검정에 의해 24시간 동안 105개의 세포를 재자극하여 배양 상청액중의 IFN-γ, IL-4 및 IL-13을 측정하였다(갈라티(Gallati, H., I.) 등의 문헌 "J. Biol. Regul. Homeostatic Agents. 1:109-118, (1987)). ED50값(사이토킨 분비를 최대 값의 50%까지 억제하는 화합물의 농도)을 플로팅된 데이터에 대한 S자형 곡선(sigmoidal curve)으로 정합시켜 결정하였다.
본 발명의 화합물은 이 검정에서 활성적이었으며, 인터페론-γ 수준이 변하지 않으면서, IL-4 및 IL-13 분비 수준을 억제하는 것으로 나타났다.
실시예 IV
사이토킨 분비 검정---무린 T-세포 검정
피콜(Ficoll) 밀도 구배 및 밀테니(Miltenyi) 자기 면역비이드(magnetic immunobead) 분리에 의해, CD4+, CD62Lhi 세포(천연 T-세포)를 Balb/CDo11.10 OA-TCR 트랜스제닉 마우스(머피(Murphy K. M.) 등의 문헌 "Science, 250, 1720 (1990))의 비장으로부터 단리시킨다. 이들 천연 T-세포를 중화 조건(분화 사이토킨의 첨가없이)하에서 조사된 Balb/C 스플레노사이트(splenocyte)(1:25의 T:APC)를 갖는 보조-배양에서 성장시켰다. 용매만을 갖는 대조군을 비롯해서, T-세포를 상이한 억제제 농도(시험 화합물)의 존재하에서 300nM의 오발부민(ovalbumin) 펩타이드(NH2-KISQAVHAAHAEINEAG-COOH)로 자극한다. 3일째, 세포를 1:3으로 나누는데, 억제제는 매질에 되돌려 첨가하여 최초의 농도를 유지시킨다. 6일째, 세포를 계수하고, 세척하고, 조사 Balb/C 스플레노사이트를 사용하여 1:25 비율로 다시 플래이팅시키고, 300nM의 오발부민 펩타이드로 재자극시켰다. 8일째, 상청액을 수거하고, IFN-γ, IL-4, IL-5 및 IL-13의 수준을 ELISA(R&D Systems)에 의해 정량화하였다. ED50값(사이토킨 분비를 최대 값의 50%까지 억제하는 화합물의 농도)을 플로팅된 데이터에 대한 S자형 곡선(sigmoidal curve)으로 정합시켜 결정하였다.
본 발명의 화합물은 이 검정에서 활성적이었으며, Th2 사이토킨 수준이 감소하는 것으로 나타났다.
실시예 V
오발부민 감작화된 갈색 노르웨이산(Norway) 래트의 허파내로의 호산구 유입의 억제-생체내 검정
에어로졸에 의한 항원 대항(challenge) 후, 오발부민(OA) 감작화된 갈색 노르웨이산 래트의 세기관지폐포 세척(bronchioalveolar lavage, BAL) 유체내로의 호산구 축적의 억제를 측정함으로써, 허파내로의 백혈구 침윤을 억제하려는 본 발명의 화합물의 능력을 측정하였다. 요약하면, 수컷 갈색 노르웨이산 래트를 0일째, 7일째 및 14일째 0.2㎖ 명반(alum)중의 OA 100㎕로 i.p. 감작화하였다. 21일째, 래트를 1% OA로 45분 동안 대항시키고, 이후 72시에 희생시켰다. 오직 비히클(대조군)만 또는 시험 화합물을 제 3 면역 전 날로부터 연구의 최종일까지 투여하였다. 희생시키는 시점에서, 래트를 마취시키고(우레탄, 약 2g/㎏, i.p.), 허파를 BAL(3 × 3㎖)로 세척하였다. BAL 유체를 총 백혈구 수 및 백혈구 백분율 산정(differential leukocyte counts)에 관해 분석하였다. 분취량의 세포(20㎕)내이 총 백혈구 수는 Coulter Counter에 의해 측정하였다. 백혈구 백분율 산정에서, 샘플 50 내지 200㎕를 Cytospin내에서 원심분리하고, 스라이드를 Diff-Quik로 염색하였다. 단핵구, 호산구, 호중구 및 임파구를 광학 현미경하에서 표준 형태학적 기준을 사용하여 계수하고, 백분율로서 표기하였다.
본 발명의 화합물은 이 검정에서 활성적이었으며, 허파내로의 단핵구, 호산구, 호중구 및 임파구 침윤이 감소하는 것으로 나타났다.
실시예 VI
오발부민 감작화된 A/J 마우스내에서의 총 혈청 IgE 및 오발부민 특이적 IgE의 감소-생체내 검정
이 프로토콜은 오발부민(OA) 감작화된 A/J 마우스의 혈청에서의 IgE 수준에 대한 화합물의 효과를 검사하기 위해 설계되었다. 주요 종료지점은 감작화 동안 IgE 생성이었다. 요약하면, 0일째 및 7일째, OA/명반(A1(OH)30.2㎖중의 10㎍; 2%)을 복강내 주입시켜 수컷 A/J 마우스(20 내지 25g)를 감작화시켰다. 14일째, 마우스를 우레탄으로 마취시키고, 혈액을 심장 천공(cardiac puncture)에 의해 유입시켰다. 오직 비히클(대조군)만 또는 시험 화합물을 제 2 면역 전 날로부터 연구의 최종일까지 투여하였다. 총 혈청 IgE 및 OA-특이적 IgE를 ELISA(Pharmingen, cat # 2655KI, OA 특이적 IgE에 대한 바이오티닐화 오발부민)에 의해 측정하고, 화합물과 비히클-처리된 그룹을 비교하였다.
본 발명의 화합물은 이 검정에서 활성적이었으며, 허파내로의 IgE 수준이 감소하는 것으로 나타났다.
실시예 VII
Th1 및 Th2 세포에서의 TCF7의 상이한 발현
CD4+, 천연 T-세포를 실시예 IV에서 기술된 바와 같이 Balb/C Do11. 10 OA-TCR(+/+) 트랜스제닉 마우스 및 B10. D2 DO11. 10 OA-TCR(+/-) 트랜스제닉 마우스로부터 준비하였다(굴러(Guler M. L.) 등의 문헌 "J. Immunol. 162, 1339-1347,1999"). 세포를 300nM 오발부민 펩타이드로 초기 자극한지 5일째 수거하고, mRNA를 노던 블로팅(Northern Blot)에 의한 발현 분석을 위해 준비하였다(총 RNA: 문헌 "Chomzynski and Sacchi, Anal. Biochem 162: 150-159,1987", mRNA: Promega polyA tract). 하이브리드화에서, 프로브 클론 AA119960(Genbank)을 무작위 프라이밍(random priming)(GIBCO 18187-013)에 의해 라벨링하였다(도 2A). 도 2A에 도시된 바와 같이, TCF7 전사물의 발현은 B10.D2 제조물로부터의 mRNA에서 검출되었지만(Th-1 세포), TCF7 전사물은 Balb/C T-세포로부터의 mRNA 제조물에서 검출할 수 없었다(Th-2 세포). 분리 실험에서, Balb/C Do11.10 OA-TCR(+/+) 트랜스제닉 마우스로부터의 CD4+ 천연 T-세포를, 300nM 오발부민 펩타이드 및 인터페론-γ 또는 오발부민 펩타이드로 5일 동안 자극하였다. mRNA를 단리하고, 정량적 RT-PCR(바란지니(Baranzini) 등의 문헌 "Journal of Immunology. 165: 6576-6582,2000")에 사용하여서, Balb/C CD4+ T-세포로부터의 오발부민- 및 IFN-G-처리된 샘플에 대한, Balb/C와 B10.D2로부터의 오발부민-유도된 샘플들 사이의 TCF7-mRNA의 상대 수준, 및 오발부민-처리된 Balb/C 샘플의 상대 수준을 측정하였다. 정량적 RT-PCR에대한 TCF7 프라이머는 AGCTGCAGCCATATGATAGAA 및 CTTGAGTGTGCACTCAGCAA이었다. 따라서, 도 2B에 도시된 바와 같이, 인터페론 γ, 사이토킨(이는 Balb/c T-세포의 Th1 분화를 촉진시킨다)은 TCF7의 발현을 유도한다. 이들 두 실험에서, TCF7 수준이 T-헬퍼 반응과 연계된다는 것이 확인된다. 높은 수준의 TCF7 발현은 Th1 반응과 연계되지만, 낮은 수준의 경우는 Th2 반응과 연계되는 것으로 보여진다.
상기 발명은 확인 및 이해의 목적으로 설명 및 예를 들어 상세하게 기술되고 있다. 이는 변화 및 변경이 하기 첨부된 청구의 범위내에서 실시될 수 있는 것으로 당해 분야의 숙련자게게 분명할 것이다. 따라서, 상기 설명은 예시하려는 목적이지 제한하려는 것은 아님을 이해해야 한다. 따라서, 발명의 범주는, 상기 설명을 참고하지 않고서, 하기 첨부된 청구의 범위를 참고하여 청구의 범위가 주제로 하고 있는 것과 동일한 모든 범주에 따라 결정해야 한다.
본원에서 인용하는 모든 특허, 특허출원 및 공보물은, 상기 각각의 개별 특허, 특허출원 또는 공보물이 독립적으로 나타내는 것과 동일한 정도의 목적을 위해 전반적으로 참고하여 인용되고 있다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알킬티오, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고;
    R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, -COR7(여기서 R7은 수소 또는 알킬이다), 또는 페닐(이는 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨)이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알킬티오, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고;
    R6은 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로알킬-치환된 헤테로사이클릴, 헤테로알킬-치환된 사이클로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, -OR8, -S(O)nR8(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, R8은 헤테로알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다), -NR9R10(여기서, R9는 수소 또는 알킬이고, R10은 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다), 또는 -X-(알킬렌)-Y-Z(여기서, X는 공유결합, -O-, -NH- 또는 -S(O)n1-(여기서, n1은 0 내지 2의 정수이다)이고, Y는 -O-, -NH- 또는 -S-이고, Z는 헤테로알킬 또는 SiR11(R12)(R13)이되, 상기 R11, R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 알킬이다)이거나, 또는
    R6은 R4에 인접하게 위치하는 경우 R4와 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 그룹을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소, 알킬, 사이클로알킬, -COR7(여기서 R7은 수소 또는 알킬이다), 또는 페닐(이는 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨)이고,
    R6이 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로알킬-치환된 헤테로사이클릴, 헤테로알킬-치환된 사이클로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, -OR8, S-(O)nR8(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, R8은 헤테로알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다), -NR9R10(여기서, R9는 수소 또는 알킬이고, R10은 헤테로알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다), 또는 -X-(알킬렌)-Y-헤테로알킬(여기서, X는 공유결합, -O-, -NH- 또는 -S(O)n1-이되, n1은 0 내지 2의 정수이고, Y는 -O-, -NH- 또는 -S-이다)이거나, 또는
    R6이 R4에 인접하게 위치하는 경우 R4와 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 그룹을 형성하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R6이 페닐 고리의 2, 3 또는 4-위치에 존재하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 페닐 고리의 3-위치에 존재하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 헤테로알킬, 헤테로사이클릴알킬, -OR8(여기서, R8은 헤테로알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다), -NHR10(여기서, R10은 헤테로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다) 또는 -X-(알킬렌)-Y-헤테로알킬(여기서, X는 공유결합, -O- 또는 -NH-이고, Y는 -O- 또는 -NH이다)인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4및 R5가 페닐 고리의 2- 및 6-위치에 존재하며, 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1및 R2가 수소인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 인돌 고리의 5-위치에 존재하며 할로겐이고, R2가 수소인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 알킬이고, R6이 -OR8(여기서, R8은 헤테로알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다), -NHR10(여기서, R10은 헤테로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다) 또는 -X-(알킬렌)-Y-헤테로알킬(여기서, X는 공유결합, -O- 또는 -NH-이고, Y는 -O- 또는 -NH이다)인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 알킬이고, R6이 -OR8(여기서, R8은 헤테로알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다), -NHR10(여기서, R10은 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다) 또는 -X-(알킬렌)-Y-헤테로알킬(여기서, X는 공유결합, -O- 또는 -NH-이고, Y는 -O- 또는 -NH이다)인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 알킬인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 메틸인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4및 R5가 서로 독립적으로 수소, 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4및 R5가 수소인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 (RS), (R) 또는 (S) 2,3-디하이드록시프로필옥시, 3-하이드록시프로필옥시, 2-아미노에틸옥시, 3-아미노프로필옥시, 2 모르폴린-4-일에틸옥시, 또는 (RS), (R) 또는 (S) 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸옥시인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 (RS), (R) 또는 (S) 2,3-디하이드록시프로필아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시프로필아미노, (RS), (R) 또는 (S) 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸아미노, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸아미노, 3-하이드록시부틸아미노 또는 테트라하이드로피란-4-일아미노인 화합물.
  17. (i) 식(여기서, R1내지 R6은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 3-인돌-3-일-4-페닐푸란-2,5-디온을 암모니아와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 또는
    (ii) 식(여기서, R1내지 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R은 알킬이다)의 화합물을 염기의 존재하에서 식(여기서, R4내지 R6은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 화합물과 반응시키고,
    (iii) 선택적으로, 화학식 I의 화합물을 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키고,
    (iv) 선택적으로, 상기 단계 (i) 또는 (ii)에서 제조된 화학식 I의 화합물을 산으로 처리함으로써 상응하는 산 부가염으로 전환시키고,
    (v) 선택적으로, 상기 단계 (i) 또는 (ii)에서 제조된 화학식 I의 화합물을 염기로 처리함으로써 상응하는 염기 부가염으로 전환시키고,
    (vi) 선택적으로, 상기 단계 (i) 내지 (v)에서 제조된 화학식 I의 화합물의 입체이성체들의 혼합물을 분리하여 단일 입체이성체를 수득하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  18. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제.
  19. 제 18 항에 있어서,
    포유동물에서 알쯔하이머병, 비만, 당뇨병, 죽상경화성 심혈관 질환, 다낭난소 신드롬(polycystic ovary syndrome), 신드롬 X, 허혈증, 외상적 뇌 손상, 이극성 질환(bipolar disorder), 면역결핍증, 암, 알러지 및 천식으로부터 선택된 GSK-3β 매개된 질환을 치료하기 위한 약제.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    질환이 천식인 약제.
  21. 포유동물에서 알쯔하이머병, 비만, 당뇨병, 죽상경화성 심혈관 질환, 다낭난소 신드롬, 신드롬 X, 허혈증, 외상적 뇌 손상, 이극성 질환, 면역결핍증, 암, 알러지 및 천식으로부터 선택된 GSK-3β 매개된 질환을 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 제 21 항에 있어서,
    질환이 천식인 용도.
  23. 포유동물에서 알쯔하이머병, 비만, 당뇨병, 죽상경화성 심혈관 질환, 다낭난소 신드롬, 신드롬 X, 허혈증, 외상적 뇌 손상, 이극성 질환, 면역결핍증, 암, 알러지 및 천식으로부터 선택된 GSK-3β 매개된 질환을 치료하기 위해 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 제 23 항에 있어서,
    질환이 천식인 용도.
  25. 과도한 CD4+ Th2 사이토킨(cytokine)을 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 GSK-3β의 억제제의 용도.
  26. 제 25 항에 있어서,
    GSK-3β의 억제제가 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화합물인 용도.
  27. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서,
    질환이 천식, 알러지 또는 알러지성 비염인 용도.
  28. 제 25 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 있어서,
    질환이 천식인 용도.
  29. 제 25 항 내지 제 28 항중 어느 한 항에 있어서,
    GSK-3β의 억제제가 PKC에 비해 GSK-3β에 대해 10배 이상 선택적인 용도.
  30. 과도한 IgE 생성을 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 GSK-3β의 억제제의 용도.
  31. 제 30 항에 있어서,
    GSK-3β의 억제제가 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화합물인 용도.
  32. 제 30 항 또는 제 31 항에 있어서,
    질환이 천식, 알러지 또는 알러지성 비염인 용도.
  33. 제 30 항 내지 제 32 항중 어느 한 항에 있어서,
    질환이 천식인 용도.
  34. 제 30 항 내지 제 33 항중 어느 한 항에 있어서,
    GSK-3β의 억제제가 PKC에 비해 GSK-3β에 대해 10배 이상 선택적인 용도.
  35. 본원에서, 특히 신규한 화합물, 중간물질, 용도 및 제조방법에 대해 기술된 발명.
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