JP2504659B2 - ３―（１―置換ピラゾイル）―２―オキシインド―ル誘導体 - Google Patents
３―（１―置換ピラゾイル）―２―オキシインド―ル誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 技術的背景 本発明は、新規の３−（１−置換ピラゾイル）−２−
オキシインドール誘導体に関わる。これは、プロスタグ
ランジンH2合成酵素、５−リポキシゲナーゼ、インター
ロイキン−１の生合成の抑制因子である。本発明の化合
物は、それ自体、プロスタグランジンH2合成酵素、イン
ターロイキン−１生合成の抑制因子として有用であり、
また、慢性の炎症性疾患の治療においても、鎮痛剤、抗
炎症剤、抗関節炎剤として有用である。本発明はまた、
上記３−（１−置換ピラゾイル）−２−オキシインドー
ル誘導体から成る医薬組成物、プロスタグランジンH2合
成酵素・インターロイキン−１生合成の抑制法、上記化
合物による、ほ乳動物の慢性炎症性疾患の治療法、にも
関わる。さらに、本発明は、本発明の、３−（１−置換
ピラゾイル）−２−オキシインドール誘導体の調製時に
得られる、新規の有用な、ある種の中間産物、及び、こ
の３−（１−置換ピラゾイル）−２−オキシインドール
誘導体の調製法に関わる。
オキシインドール誘導体に関わる。これは、プロスタグ
ランジンH2合成酵素、５−リポキシゲナーゼ、インター
ロイキン−１の生合成の抑制因子である。本発明の化合
物は、それ自体、プロスタグランジンH2合成酵素、イン
ターロイキン−１生合成の抑制因子として有用であり、
また、慢性の炎症性疾患の治療においても、鎮痛剤、抗
炎症剤、抗関節炎剤として有用である。本発明はまた、
上記３−（１−置換ピラゾイル）−２−オキシインドー
ル誘導体から成る医薬組成物、プロスタグランジンH2合
成酵素・インターロイキン−１生合成の抑制法、上記化
合物による、ほ乳動物の慢性炎症性疾患の治療法、にも
関わる。さらに、本発明は、本発明の、３−（１−置換
ピラゾイル）−２−オキシインドール誘導体の調製時に
得られる、新規の有用な、ある種の中間産物、及び、こ
の３−（１−置換ピラゾイル）−２−オキシインドール
誘導体の調製法に関わる。
背景技術 アメリカ特許4,569,942は、下記の式を持つ、ある種
の２−オキシインドール−１−カルボキサミド類につい
て開示している。
の２−オキシインドール−１−カルボキサミド類につい
て開示している。
特に、Ｘは、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、（C1−
C4）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、（C1−C4）
アルコキシ、（C1−C4）アルキルチオ、トリフルオロメ
チル、（C1−C4）アルキルスルフィニル、（C1−C4）ア
ルキルスルフォニル、ニトロ、フェニル、（C2−C4）ア
ルカノイル、ベンゾイル、テノイル、（C1−C4）アルカ
ナミド、ベンザミド、もしくは、アルキルのそれぞれに
１から３個の炭素を持つN,N−ジアルキルスルファモイ
ルであり、Ｙは、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、（C1
−C4）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、（C1−
C4）アルコキシ、（C1−C4）アルキルチオ、及びトリフ
ルオロメチルであり、R1は、（C1−C6）アルキル、（C3
−C7）シクロアルキル、（C4−C7）シクロアルケニル、
フェニル、置換フェニル、アルキル中に１から３個の炭
素を持つフェニルアルキル、アルキル中に１から３個の
炭素を持つ（置換フェニル）アルキル、アルキル中に１
から３個の炭素を持つ（置換フェノキシ）アルキル、ア
ルキル中に１から３個の炭素を持つ（チオフェノキシ）
アルキル、ナフチル、ビシクロ−［2.2.1］ヘプタン−
２−イル、ビシクロ［2.2.1］ヘプト−５−エン−２−
イル、もしくは、−（CH2）ｎ−Ｑ−R0であり、ｎはゼ
ロか、１か、もしくは、２であり、Ｑは、フラン、チオ
フェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾ
ール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾー
ル、１、２、３−チアジアゾール、１、３、４−チアジ
アゾール、１、２、５−チアジアゾール、テトラヒドロ
フラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラ
ン、テトラヒドロチオピラン、ピリジン、ピリミジン、
ピラジン、ベンゾ［ｂ］フラン、及び、ベンゾ［ｂ］チ
オフェンから誘導された２価の基であり、R0は、Ｈまた
は（C1−C3）アルキルであり、R2は、（C1−C6）アルキ
ル、（C3−C7）シクロアルキル、ベンジル、フリル、チ
エニル、ピリジル、もしくは、 であって、ここに、R3，R4はそれぞれＨ、フルオロ、ク
ロロ、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ま
たは、トリフルオロメチルである。
C4）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、（C1−C4）
アルコキシ、（C1−C4）アルキルチオ、トリフルオロメ
チル、（C1−C4）アルキルスルフィニル、（C1−C4）ア
ルキルスルフォニル、ニトロ、フェニル、（C2−C4）ア
ルカノイル、ベンゾイル、テノイル、（C1−C4）アルカ
ナミド、ベンザミド、もしくは、アルキルのそれぞれに
１から３個の炭素を持つN,N−ジアルキルスルファモイ
ルであり、Ｙは、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、（C1
−C4）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、（C1−
C4）アルコキシ、（C1−C4）アルキルチオ、及びトリフ
ルオロメチルであり、R1は、（C1−C6）アルキル、（C3
−C7）シクロアルキル、（C4−C7）シクロアルケニル、
フェニル、置換フェニル、アルキル中に１から３個の炭
素を持つフェニルアルキル、アルキル中に１から３個の
炭素を持つ（置換フェニル）アルキル、アルキル中に１
から３個の炭素を持つ（置換フェノキシ）アルキル、ア
ルキル中に１から３個の炭素を持つ（チオフェノキシ）
アルキル、ナフチル、ビシクロ−［2.2.1］ヘプタン−
２−イル、ビシクロ［2.2.1］ヘプト−５−エン−２−
イル、もしくは、−（CH2）ｎ−Ｑ−R0であり、ｎはゼ
ロか、１か、もしくは、２であり、Ｑは、フラン、チオ
フェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾ
ール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾー
ル、１、２、３−チアジアゾール、１、３、４−チアジ
アゾール、１、２、５−チアジアゾール、テトラヒドロ
フラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラ
ン、テトラヒドロチオピラン、ピリジン、ピリミジン、
ピラジン、ベンゾ［ｂ］フラン、及び、ベンゾ［ｂ］チ
オフェンから誘導された２価の基であり、R0は、Ｈまた
は（C1−C3）アルキルであり、R2は、（C1−C6）アルキ
ル、（C3−C7）シクロアルキル、ベンジル、フリル、チ
エニル、ピリジル、もしくは、 であって、ここに、R3，R4はそれぞれＨ、フルオロ、ク
ロロ、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ま
たは、トリフルオロメチルである。
この特許はさらに、次のことを開示する。すなわち、
上記２−オキシインドール−１−カルボキサミド類が、
シクロオキシゲナーゼやリポキシゲナーゼの抑制因子で
あること、ほ乳類において鎮痛作用を持っていること、
リュウマチ性関節炎、骨関節炎に伴う炎症や痛みのよう
な、慢性疾患症状の治療に有効であること、である。
上記２−オキシインドール−１−カルボキサミド類が、
シクロオキシゲナーゼやリポキシゲナーゼの抑制因子で
あること、ほ乳類において鎮痛作用を持っていること、
リュウマチ性関節炎、骨関節炎に伴う炎症や痛みのよう
な、慢性疾患症状の治療に有効であること、である。
アメリカ特許4,556,672は、下記の式の、ある種の、
３−アシル置換−２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド類について開示している、 ここにＸ、Ｙ及びR1は、アメリカ特許4,569,942の化合
物について前記した通りである。アメリカ特許4,556,67
2の化合物は、上に論じたアメリカ特許4,569,942の化合
物と同一の活性を持つことが明かにされている。
３−アシル置換−２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド類について開示している、 ここにＸ、Ｙ及びR1は、アメリカ特許4,569,942の化合
物について前記した通りである。アメリカ特許4,556,67
2の化合物は、上に論じたアメリカ特許4,569,942の化合
物と同一の活性を持つことが明かにされている。
アメリカ特許4,861,794は、下記の式の化合物 及び、その、製薬的に受け入れ可能な塩基性塩を、イン
ターロイキン−１（IL−１）の生合成を抑制し、IL−１
仲介性障害、機能障害を治療するために使用することを
開示している。ここに、Ｘは、H,ClまたはＦであり、Ｙ
は、ＨまたはClであり、Ｒは、ベンジルまたはチエニル
である。
ターロイキン−１（IL−１）の生合成を抑制し、IL−１
仲介性障害、機能障害を治療するために使用することを
開示している。ここに、Ｘは、H,ClまたはＦであり、Ｙ
は、ＨまたはClであり、Ｒは、ベンジルまたはチエニル
である。
1988年10月18日出願、PCT/US88/03658は、下記の式
の、非ステロイド性抗炎症剤について記載している、 ここに、X,Yの各々は、水素、フルオロまたはクロロで
あり、R1は、２−チエニル、または、ベンジルであり、
Ｒは、アルカノイル、シクロアルキルカルボニル、フェ
ニルアルカノイル、ベンゾイル及びある種の置換ベンゾ
イル基、テノイル、ω−アルコキシカルボニルアルカノ
イル、アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、
１−アルコキシカルボニロキシ、アルキルスルフォニ
ル、メチルフェニル・スルフォニル、フォスフォン酸ジ
アルキルである。
の、非ステロイド性抗炎症剤について記載している、 ここに、X,Yの各々は、水素、フルオロまたはクロロで
あり、R1は、２−チエニル、または、ベンジルであり、
Ｒは、アルカノイル、シクロアルキルカルボニル、フェ
ニルアルカノイル、ベンゾイル及びある種の置換ベンゾ
イル基、テノイル、ω−アルコキシカルボニルアルカノ
イル、アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、
１−アルコキシカルボニロキシ、アルキルスルフォニ
ル、メチルフェニル・スルフォニル、フォスフォン酸ジ
アルキルである。
1990年１月31日出願、アメリカ特許出願07/473,266
は、1989年４月18日出願のアメリカ特許出願07/340,113
の一部継続出願であって、本出願人に譲渡されているも
のであるが、そこには、下記の式の、新規の、３−置換
−２−オキシインドール化合物、 また、その、製薬的に受け入れ可能な塩が記載されてい
る。ここに、 Ｘは、H,F,Cl,Br,（C1−C6）アルキル、（C3−C8）シ
クロアルキル、NO2，CF3,CN,SH,S（Ｏ）mR3，OR4，CO
R4，もしくは、 CONR4R5であり、 Ｙは、H,F,Cl,Br,（C1−C6）アルキル、（C3−C8）シ
クロアルキル、NO2，CF3,CN,SH,S（Ｏ）qR17，OR18，も
しくは、CONR18R19であり、 R1は、Ｈ、２から10個の炭素原子を持つアルカノイ
ル、５から７個の炭素原子を持つシクロアルキルカルボ
ニル、７から10個の炭素原子を持つフェニルアルカノイ
ル、クロロベンゾイル、メトキシベンゾイル、テノイ
ル、ω−アルコシキカルボニルアルカノイル（上記アル
コキシは１から３個の炭素原子を持ち、上記アルカノイ
ルは３から５個の炭素原子を持つ）、２から10個の炭素
原子を持つアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、１−（アシロキシ）アルキル（上記アシルは１から
４個の炭素原子を持ち、上記アルキルは２から４個の炭
素原子を持つ）、１−（アルコキシカルボニロキシ）ア
ルキル（上記アルコキシは２から５個の炭素原子を持
ち、上記アルキルは１から４個の炭素原子を持つ）、１
から３個の炭素原子を持つアルキル、１から３個の炭素
原子を持つアルキルスルフォニル、メチルフェニルスル
フォニル、もしくは、ジアルキルフォスフォネート（上
記アルキルの各々は１から３個の炭素原子を持つ）であ
り、 R2は、COR6，CONR7R8，（C1−C6）アルキル、（C3−C
8）シクロアルキル、フェニル、もしくは、モノまたは
ジ置換性フェニルであって、ここに置換基がそれぞれC
l,F,Br,（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、
または、CF3であり、 Ｑは、 又は Q2−A1； Ａは、H,F,Cl,Br,I,CF3，OR9,S（Ｏ）pR10，COOR11，
CONR9R11,CN,NO2，COR10，CH2OR11，OCOR10，NR9R11,N
（R9）COR11，SO2NR9R11 Ｂは、H,F,Cl,Br,I,CF3，OR13,S（Ｏ）tR14，COO
R15，CONR13R15,CN,NO2，COR14，CH2OR15，OCOR14，NR
13R15,N（R13）COR15，もしくは、SO2NR13R15である。
は、1989年４月18日出願のアメリカ特許出願07/340,113
の一部継続出願であって、本出願人に譲渡されているも
のであるが、そこには、下記の式の、新規の、３−置換
−２−オキシインドール化合物、 また、その、製薬的に受け入れ可能な塩が記載されてい
る。ここに、 Ｘは、H,F,Cl,Br,（C1−C6）アルキル、（C3−C8）シ
クロアルキル、NO2，CF3,CN,SH,S（Ｏ）mR3，OR4，CO
R4，もしくは、 CONR4R5であり、 Ｙは、H,F,Cl,Br,（C1−C6）アルキル、（C3−C8）シ
クロアルキル、NO2，CF3,CN,SH,S（Ｏ）qR17，OR18，も
しくは、CONR18R19であり、 R1は、Ｈ、２から10個の炭素原子を持つアルカノイ
ル、５から７個の炭素原子を持つシクロアルキルカルボ
ニル、７から10個の炭素原子を持つフェニルアルカノイ
ル、クロロベンゾイル、メトキシベンゾイル、テノイ
ル、ω−アルコシキカルボニルアルカノイル（上記アル
コキシは１から３個の炭素原子を持ち、上記アルカノイ
ルは３から５個の炭素原子を持つ）、２から10個の炭素
原子を持つアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、１−（アシロキシ）アルキル（上記アシルは１から
４個の炭素原子を持ち、上記アルキルは２から４個の炭
素原子を持つ）、１−（アルコキシカルボニロキシ）ア
ルキル（上記アルコキシは２から５個の炭素原子を持
ち、上記アルキルは１から４個の炭素原子を持つ）、１
から３個の炭素原子を持つアルキル、１から３個の炭素
原子を持つアルキルスルフォニル、メチルフェニルスル
フォニル、もしくは、ジアルキルフォスフォネート（上
記アルキルの各々は１から３個の炭素原子を持つ）であ
り、 R2は、COR6，CONR7R8，（C1−C6）アルキル、（C3−C
8）シクロアルキル、フェニル、もしくは、モノまたは
ジ置換性フェニルであって、ここに置換基がそれぞれC
l,F,Br,（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、
または、CF3であり、 Ｑは、 又は Q2−A1； Ａは、H,F,Cl,Br,I,CF3，OR9,S（Ｏ）pR10，COOR11，
CONR9R11,CN,NO2，COR10，CH2OR11，OCOR10，NR9R11,N
（R9）COR11，SO2NR9R11 Ｂは、H,F,Cl,Br,I,CF3，OR13,S（Ｏ）tR14，COO
R15，CONR13R15,CN,NO2，COR14，CH2OR15，OCOR14，NR
13R15,N（R13）COR15，もしくは、SO2NR13R15である。
但しＡとＢが共にＨであることはない。もしくは、Ａ
とＢがまとまって、Q1の同一環炭素に結合してオキソと
なり、もしくは、ＡがＨでなく、Ｂが上に定義した通り
であるか、または、（C1−C4）アルキルであり、 A1は、Ff,Cl,Br,I,CF3，OR9,S（Ｏ）pR10，COOR11，C
ONR9R11,CN,NO2，COR10，CH2OR11，OCOR10，NR9R11,N
（R9）COR11もしくはSO2NR9R11であり、 Q1は、 Q2は、 m,n,p,q及びｔは、それぞれ、ゼロか、１か、また
は、２であり、 W,Zは、それぞれ、Ｏ、Ｓか、または、NR11であり、 W1，W2はそれぞれ、Ｏか、Ｓか、または、NR10である
が、ただし、W1，W2の方がＯ、S,または、NR10であれ
ば、他方はＯ、または、Ｓである、 R3，R6，R10，R14，R17はそれぞれ（C1−C6）アルキ
ル、または、フェニルであり、R5、R8、R11、R15、R19
はそれぞれH,（C1−C6）アルキル、または、フェニルで
あり、R4，R7，R9，R13，R18はそれぞれH,または、（C1
−C6）アルキルであり、R12は、H,F,Cl,Br,CF3または、
（C1−C6）アルキルである。この出願にはまた、特に注
目すべきことに、１、１′−カルボニル・ジイミダゾー
ルを用いる、その、新規な、３置換−２−オキシインド
ール化合物の調製法が書かれている。
とＢがまとまって、Q1の同一環炭素に結合してオキソと
なり、もしくは、ＡがＨでなく、Ｂが上に定義した通り
であるか、または、（C1−C4）アルキルであり、 A1は、Ff,Cl,Br,I,CF3，OR9,S（Ｏ）pR10，COOR11，C
ONR9R11,CN,NO2，COR10，CH2OR11，OCOR10，NR9R11,N
（R9）COR11もしくはSO2NR9R11であり、 Q1は、 Q2は、 m,n,p,q及びｔは、それぞれ、ゼロか、１か、また
は、２であり、 W,Zは、それぞれ、Ｏ、Ｓか、または、NR11であり、 W1，W2はそれぞれ、Ｏか、Ｓか、または、NR10である
が、ただし、W1，W2の方がＯ、S,または、NR10であれ
ば、他方はＯ、または、Ｓである、 R3，R6，R10，R14，R17はそれぞれ（C1−C6）アルキ
ル、または、フェニルであり、R5、R8、R11、R15、R19
はそれぞれH,（C1−C6）アルキル、または、フェニルで
あり、R4，R7，R9，R13，R18はそれぞれH,または、（C1
−C6）アルキルであり、R12は、H,F,Cl,Br,CF3または、
（C1−C6）アルキルである。この出願にはまた、特に注
目すべきことに、１、１′−カルボニル・ジイミダゾー
ルを用いる、その、新規な、３置換−２−オキシインド
ール化合物の調製法が書かれている。
インターロイキン−１（IL−１）は、インビトロにお
いても、インビボにおいても、骨の再吸収を促進すると
報告されている。Hayward,M.and Fiedler−Nagy,Ch.,Ag
ents and Actions,22,251−254（1987）。さらに、この
文献には、IL−１は、取分け、プロスタグランジンE
2（PGE2）の産生を誘発することが報告されている。PGE
2は、骨再吸収の促進因子であり、骨消失に関わってい
る。Hayward,M.A.and Caggiano,T.J.,Annual Reports i
n Medicinal Chemistry,22,Sect.IV,Chapter 17,169−1
78（1987）を参照のこと。骨粗しょう症は、骨を弱化す
るほどの骨材料の消失と定義されており、この消失は、
高率の骨折を招く。Hayward,M.A.and Caggiano,T.J.,上
記論文、及び、その論文中に引用されている文献を参照
のこと。
いても、インビボにおいても、骨の再吸収を促進すると
報告されている。Hayward,M.and Fiedler−Nagy,Ch.,Ag
ents and Actions,22,251−254（1987）。さらに、この
文献には、IL−１は、取分け、プロスタグランジンE
2（PGE2）の産生を誘発することが報告されている。PGE
2は、骨再吸収の促進因子であり、骨消失に関わってい
る。Hayward,M.A.and Caggiano,T.J.,Annual Reports i
n Medicinal Chemistry,22,Sect.IV,Chapter 17,169−1
78（1987）を参照のこと。骨粗しょう症は、骨を弱化す
るほどの骨材料の消失と定義されており、この消失は、
高率の骨折を招く。Hayward,M.A.and Caggiano,T.J.,上
記論文、及び、その論文中に引用されている文献を参照
のこと。
インターロイキン−１は、多くの疾患の病因に関わる
ことが報告されている。Dinarello,C.A.,J.Clin.Immuno
l.,5,287−297（1985）を参照のこと。この論文を教示
するところを、ここに参照して取り込んだこととする。
さらに、IL−１様物質のレベルの増加が、乾せんに伴っ
て起こることが報告されている。Camp,R.D.,et al.,J.I
mmunol.,137,3469−3474（1986） 発明の開示 本発明は、下記の式の、３−（１−置換ピラゾイル）
−２−オキシインドール化合物、 及び、製薬的に受け入れ可能な、その塩を与える。ここ
に、Ｑは、 X1は、H,F,Cl,Br,（C1−C6）アルキル、NO2，CF3,CN,
S（Ｏ）mR3，OR4，COR4，もしくは、CONR4R5であり、 Y1は、H,F,Cl,Br,（C1−C6）アルキル、NO2，CF3,CN,
S（Ｏ）nR6，OR7ないしCOR7，もしくは、CONR7R8であ
り、 X2は、H,F,Cl、Br,（C1−C4）アルキル、Ｓ（Ｏ）
pR9，NO2，COR9，CONR9R10,CNもしくは、CF3であり、 Y2は、H,F,Cl、Br,（C1−C4）アルキル、Ｓ（Ｏ）qR
11，NO2，COR11，CONR11R12,CNもしくは、CF3であり、 ｍ及びｎはそれぞれゼロか、１か、２であり、ｐとｑ
はそれぞれ１か２である。
ことが報告されている。Dinarello,C.A.,J.Clin.Immuno
l.,5,287−297（1985）を参照のこと。この論文を教示
するところを、ここに参照して取り込んだこととする。
さらに、IL−１様物質のレベルの増加が、乾せんに伴っ
て起こることが報告されている。Camp,R.D.,et al.,J.I
mmunol.,137,3469−3474（1986） 発明の開示 本発明は、下記の式の、３−（１−置換ピラゾイル）
−２−オキシインドール化合物、 及び、製薬的に受け入れ可能な、その塩を与える。ここ
に、Ｑは、 X1は、H,F,Cl,Br,（C1−C6）アルキル、NO2，CF3,CN,
S（Ｏ）mR3，OR4，COR4，もしくは、CONR4R5であり、 Y1は、H,F,Cl,Br,（C1−C6）アルキル、NO2，CF3,CN,
S（Ｏ）nR6，OR7ないしCOR7，もしくは、CONR7R8であ
り、 X2は、H,F,Cl、Br,（C1−C4）アルキル、Ｓ（Ｏ）
pR9，NO2，COR9，CONR9R10,CNもしくは、CF3であり、 Y2は、H,F,Cl、Br,（C1−C4）アルキル、Ｓ（Ｏ）qR
11，NO2，COR11，CONR11R12,CNもしくは、CF3であり、 ｍ及びｎはそれぞれゼロか、１か、２であり、ｐとｑ
はそれぞれ１か２である。
R1は、Ｈ、２から10個の炭素原子を持つアルカノイ
ル、５から７個の炭素原子を持つシクロアルキルカルボ
ニル、７から10個の炭素原子を持つフェニルアルカノイ
ル、クロロベンゾイル、メトキシベンゾイル、テノイ
ル、ω−アルコシキカルボニルアルカノイル（上記アル
コキシは１から３個の炭素原子を持ち、上記アルカノイ
ルは３から５個の炭素原子を持つ）、２から10個の炭素
原子を持つアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、１−（アシロキシ）アルキル（アシルは１から４個
の炭素原子を持ち、アルキルは２から４個の炭素原子を
持つ）、１−（アルコキシカルボニロキシ）アルキル
（アルコキシは２から５個の炭素原子を持ち、アルキル
は１から４個の炭素原子を持つ）、１から３個の炭素原
子を持つアルキル、１から３個の炭素原子を持つアルキ
ルスルフォニル、メチルフェニルスルフォニル、もしく
は、ジアルキルフォスフォネート（アルキルの各々は１
から３個の炭素原子を持つ）であり、 R2は、COR13，CONR14R15，または、（C1−C6）アルキ
ルであり、 R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R14及
びR15は、それぞれ、Ｈまたは、（C1−C6）アルキルで
あり、 R13は、（C1−C6）アルキルである。
ル、５から７個の炭素原子を持つシクロアルキルカルボ
ニル、７から10個の炭素原子を持つフェニルアルカノイ
ル、クロロベンゾイル、メトキシベンゾイル、テノイ
ル、ω−アルコシキカルボニルアルカノイル（上記アル
コキシは１から３個の炭素原子を持ち、上記アルカノイ
ルは３から５個の炭素原子を持つ）、２から10個の炭素
原子を持つアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、１−（アシロキシ）アルキル（アシルは１から４個
の炭素原子を持ち、アルキルは２から４個の炭素原子を
持つ）、１−（アルコキシカルボニロキシ）アルキル
（アルコキシは２から５個の炭素原子を持ち、アルキル
は１から４個の炭素原子を持つ）、１から３個の炭素原
子を持つアルキル、１から３個の炭素原子を持つアルキ
ルスルフォニル、メチルフェニルスルフォニル、もしく
は、ジアルキルフォスフォネート（アルキルの各々は１
から３個の炭素原子を持つ）であり、 R2は、COR13，CONR14R15，または、（C1−C6）アルキ
ルであり、 R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R14及
びR15は、それぞれ、Ｈまたは、（C1−C6）アルキルで
あり、 R13は、（C1−C6）アルキルである。
上記、式Ｉの化合物は、エノール類、エノール・エー
テル類、エステル類として表示されているが、R1がＨの
場合は、式Ｉの化合物は、ケトンの互変異形を取っても
よいということを了知しなければならない。すなわち、 このような互変異形はすべて本発明と、本書の請求項
の範囲内にあり、式Ｉで表されるものとする。さらに、
式Ｉの化合物の３位の、環外２重結合における置換体
は、共（syn）でも、反（anti）でも、その混合でもよ
い。したがって、下記の構造を持つ式Ｉの化合物、 及び、 並びにその混合物は、本発明の範囲内にあり、かつ、そ
のような異性体はすべて式Ｉで表され、本書の請求項の
範囲内にあるものとする。
テル類、エステル類として表示されているが、R1がＨの
場合は、式Ｉの化合物は、ケトンの互変異形を取っても
よいということを了知しなければならない。すなわち、 このような互変異形はすべて本発明と、本書の請求項
の範囲内にあり、式Ｉで表されるものとする。さらに、
式Ｉの化合物の３位の、環外２重結合における置換体
は、共（syn）でも、反（anti）でも、その混合でもよ
い。したがって、下記の構造を持つ式Ｉの化合物、 及び、 並びにその混合物は、本発明の範囲内にあり、かつ、そ
のような異性体はすべて式Ｉで表され、本書の請求項の
範囲内にあるものとする。
式Ｉの化合物であって、R1がＨ以外のものであるもの
は、式Ｉの化合物で、R1がＨであり、また、その塩であ
る、そのような化合物の前駆薬（prodrug）である。
は、式Ｉの化合物で、R1がＨであり、また、その塩であ
る、そのような化合物の前駆薬（prodrug）である。
この、「前駆薬」という用語は、先行薬剤となる化合
物を指し、これは、ほ乳動物に投薬し、吸収されると、
生体中で、何らかの代謝過程によって、薬剤成分を放出
するものである。
物を指し、これは、ほ乳動物に投薬し、吸収されると、
生体中で、何らかの代謝過程によって、薬剤成分を放出
するものである。
胃腸で吸収された後、この前駆薬は、生体中で加水分
解され、式Ｉの、R1がＨ、または、その塩である対応す
る化合物となる。本発明の前駆薬はエノール酸ではない
から、したがって、消化器官が、酸性の母化合物に触れ
る機会を最小限に止めることができる。
解され、式Ｉの、R1がＨ、または、その塩である対応す
る化合物となる。本発明の前駆薬はエノール酸ではない
から、したがって、消化器官が、酸性の母化合物に触れ
る機会を最小限に止めることができる。
本発明の化合物として、好ましいグループは、上記、
式ＩのR1がＨであるものである。もう一つ、好ましい化
合物のグループは、式ＩのR2がCONR14R15であり、か
つ、R2がCONR14R15であり、R14，R15がそれぞれＨであ
るものである。さらにもう一つ、好ましい化合物のグル
ープは、式ＩのＱが であるものである。
式ＩのR1がＨであるものである。もう一つ、好ましい化
合物のグループは、式ＩのR2がCONR14R15であり、か
つ、R2がCONR14R15であり、R14，R15がそれぞれＨであ
るものである。さらにもう一つ、好ましい化合物のグル
ープは、式ＩのＱが であるものである。
特に好ましいのは、式Ｉの化合物で、R1はＨであり、
R2はCONR14R15であり、R14とR15はそれぞれＨであり、X
1は、H,F,Cl,またはCF3であり、Y1は、ＨまたはClであ
り、Ｑは、 であり、X2はＨまたはＦであり、Y2はＨまたはＦである
ものである。さらに特に好ましいものは、上記好ましい
化合物であって、X1，Y1が、５、６、または７位で置換
されたもので、この場合、５位、６位で置換されるのが
さらに好ましい。
R2はCONR14R15であり、R14とR15はそれぞれＨであり、X
1は、H,F,Cl,またはCF3であり、Y1は、ＨまたはClであ
り、Ｑは、 であり、X2はＨまたはＦであり、Y2はＨまたはＦである
ものである。さらに特に好ましいものは、上記好ましい
化合物であって、X1，Y1が、５、６、または７位で置換
されたもので、この場合、５位、６位で置換されるのが
さらに好ましい。
上記、式Ｉの化合物で、R1がＨである化合物は、ほ乳
動物において、プロスタグランジンH2合成酵素の抑制因
子として、５−リポキシゲナーゼの抑制因子として、イ
ンターロイキン−１（IL−１）生合成の抑制因子とし
て、活性を持つ。したがって、式Ｉの化合物は、ほ乳動
物において、プロスタグランジンH2合成酵素、IL−１生
合成の抑制に有効である。式Ｉの化合物は、このような
抑制因子としての有効性の外に、それ自体、鎮痛剤、抗
炎症剤、抗関節炎剤として、ほ乳類における慢性炎症性
疾患の治療に有効である。
動物において、プロスタグランジンH2合成酵素の抑制因
子として、５−リポキシゲナーゼの抑制因子として、イ
ンターロイキン−１（IL−１）生合成の抑制因子とし
て、活性を持つ。したがって、式Ｉの化合物は、ほ乳動
物において、プロスタグランジンH2合成酵素、IL−１生
合成の抑制に有効である。式Ｉの化合物は、このような
抑制因子としての有効性の外に、それ自体、鎮痛剤、抗
炎症剤、抗関節炎剤として、ほ乳類における慢性炎症性
疾患の治療に有効である。
本発明はさらに式Ｉの化合物から成る医薬組成物を与
える。さらに、式Ｉの化合物の有効量を、ほ乳動物に投
与することによって、上記ほ乳動物におけるプロスタグ
ランジンH2合成酵素、インターロイキン−１の生合成を
抑制する方法を、本発明は与える。さらに、本発明の与
えるものは、ほ乳類における、インターロイキン−１仲
介性の障害や、免疫不全、及び・または、慢性炎症性疾
患の治療法であって、これを、式Ｉの化合物の有効量
を、上記ほ乳動物に投与することによって実現する。本
発明の範囲内にある、このような慢性炎症性疾患には、
乾せん、リューマチ性関節炎、骨関節炎があるが、これ
らに限定されるものではない。
える。さらに、式Ｉの化合物の有効量を、ほ乳動物に投
与することによって、上記ほ乳動物におけるプロスタグ
ランジンH2合成酵素、インターロイキン−１の生合成を
抑制する方法を、本発明は与える。さらに、本発明の与
えるものは、ほ乳類における、インターロイキン−１仲
介性の障害や、免疫不全、及び・または、慢性炎症性疾
患の治療法であって、これを、式Ｉの化合物の有効量
を、上記ほ乳動物に投与することによって実現する。本
発明の範囲内にある、このような慢性炎症性疾患には、
乾せん、リューマチ性関節炎、骨関節炎があるが、これ
らに限定されるものではない。
さらにまた、本発明は、下記の式の、新規のエステル
類、 及び、その、酸付加塩を与える。ここに、X2は、H,F,C
l,Br,（C1−C4）アルキル、Ｓ（Ｏ）pR9，NO2，COR9，C
ONR9R10,CNまたはCF3であり、 Y2は、H,F,Cl,Br,（C1−C4）アルキル、Ｓ（Ｏ）
qR11，NO2，COR11，CONR11R12,CNまたはCF3であり、 ｐ及びｑはそれぞれ１または２であり、 R9，R10，R11，R12はそれぞれＨ、または、（C1−
C6）アルキルであり、R16は、（C1−C4）アルキルであ
る。ただし、X2とY2の一方がＨであれば、他方は、H,C
l,NO2，CF3，またはCH3ではない。
類、 及び、その、酸付加塩を与える。ここに、X2は、H,F,C
l,Br,（C1−C4）アルキル、Ｓ（Ｏ）pR9，NO2，COR9，C
ONR9R10,CNまたはCF3であり、 Y2は、H,F,Cl,Br,（C1−C4）アルキル、Ｓ（Ｏ）
qR11，NO2，COR11，CONR11R12,CNまたはCF3であり、 ｐ及びｑはそれぞれ１または２であり、 R9，R10，R11，R12はそれぞれＨ、または、（C1−
C6）アルキルであり、R16は、（C1−C4）アルキルであ
る。ただし、X2とY2の一方がＨであれば、他方は、H,C
l,NO2，CF3，またはCH3ではない。
上記、式IIの化合物は、上記、式Ｉの、３−（１−置
換ピラゾイル）−２−オキシインドール化合物調製の際
の中間産物として有用である。
換ピラゾイル）−２−オキシインドール化合物調製の際
の中間産物として有用である。
さらにはまた、本発明は、下記の式 のカルボン酸エステル並びにその酸付加塩の新規化合物
を与える。ここに、X2は、H,F,Cl,Br,（C1−C4）アルキ
ル、Ｓ（Ｏ）pR9，COR9，CONR9，R10,CN,またはCF3であ
り、 Y2は、H,F,Cl,Br,（C1−C4）アルキル、Ｓ（Ｏ）
qR11，NO2，COR11，CONR11R12,CN,またはCF3であり、 p,qはそれぞれ１か２であり、 R9，R10，R11，R12はそれぞれＨ、または、（C1−
C6）アルキルであり、R16は、（C1−C4）アルキルであ
る。ただし、X2とY2の一方がＨであれば、他方は、H,F,
Cl,Br,（C1−C4）アルキル、NO2，または、CF3ではな
い。
を与える。ここに、X2は、H,F,Cl,Br,（C1−C4）アルキ
ル、Ｓ（Ｏ）pR9，COR9，CONR9，R10,CN,またはCF3であ
り、 Y2は、H,F,Cl,Br,（C1−C4）アルキル、Ｓ（Ｏ）
qR11，NO2，COR11，CONR11R12,CN,またはCF3であり、 p,qはそれぞれ１か２であり、 R9，R10，R11，R12はそれぞれＨ、または、（C1−
C6）アルキルであり、R16は、（C1−C4）アルキルであ
る。ただし、X2とY2の一方がＨであれば、他方は、H,F,
Cl,Br,（C1−C4）アルキル、NO2，または、CF3ではな
い。
本発明は、さらに、下記の式 の、新規の化合物並びにその塩を与える。ここに、X
2は、H,F,Cl,Br,（C1−C4）アルキル、Ｓ（Ｏ）pR9，NO
2，COR9，CONR9R10,CN,またはCF3であり、 Y2は、H,F,Cl,Br,（C1−C4）アルキル、Ｓ（Ｏ）
qR11，NO2，COR11，CONR11R12,CN,またはCF3であり、 p,qはそれぞれ１か２であり、 R9，R10，R11，R12はそれぞれＨ、または、（C1−
C6）アルキルであり、 R19は、CH3か、CO2R17であり、 R17は、Ｈか（C1−C4）アルキルである。ただし、R19
がCO2R17で、X2とY2の一方がＨであれば、他方は、Cl,B
r,CH3またはNO2ではない。
2は、H,F,Cl,Br,（C1−C4）アルキル、Ｓ（Ｏ）pR9，NO
2，COR9，CONR9R10,CN,またはCF3であり、 Y2は、H,F,Cl,Br,（C1−C4）アルキル、Ｓ（Ｏ）
qR11，NO2，COR11，CONR11R12,CN,またはCF3であり、 p,qはそれぞれ１か２であり、 R9，R10，R11，R12はそれぞれＨ、または、（C1−
C6）アルキルであり、 R19は、CH3か、CO2R17であり、 R17は、Ｈか（C1−C4）アルキルである。ただし、R19
がCO2R17で、X2とY2の一方がＨであれば、他方は、Cl,B
r,CH3またはNO2ではない。
上記の、式IV、Ｖの化合物は、上記、式Ｉの３−（１
−置換ピラゾイル）−２−オキシインドール化合物の調
製時に中間産物として有用である。
−置換ピラゾイル）−２−オキシインドール化合物の調
製時に中間産物として有用である。
本発明はまた、上記、式Ｉの、３−（１−置換ピラゾ
イル）−２−オキシインドール化合物のR1が、Ｈであ
り、R2が以下に定義するR18であるものについて、新規
の製造法を与える。この新しい方法は、下記の式の化合
物で、 Ｑ−COOH （VI） そのＱが式Ｉの化合物について上に定義した通りである
ものと、モル過剰の1,1′−カルボニルジイミダゾール
とを、反応に不活性な溶媒中で、不活性な雰囲気の下で
反応させ、かつ、その産物を、塩基性試剤の存在の下、
下記の式の２−オキシインドール誘導体で、 X1，Y1は、式Ｉの化合物について上に定義した通りであ
り、R18は、COR13か、CONR14R15であり、R13，R14，R15
は、式Ｉの化合物について上に定義した通りである誘導
体と、約０〜50℃で、反応に不活性な溶媒中で、不活性
な雰囲気下に反応させることである。
イル）−２−オキシインドール化合物のR1が、Ｈであ
り、R2が以下に定義するR18であるものについて、新規
の製造法を与える。この新しい方法は、下記の式の化合
物で、 Ｑ−COOH （VI） そのＱが式Ｉの化合物について上に定義した通りである
ものと、モル過剰の1,1′−カルボニルジイミダゾール
とを、反応に不活性な溶媒中で、不活性な雰囲気の下で
反応させ、かつ、その産物を、塩基性試剤の存在の下、
下記の式の２−オキシインドール誘導体で、 X1，Y1は、式Ｉの化合物について上に定義した通りであ
り、R18は、COR13か、CONR14R15であり、R13，R14，R15
は、式Ｉの化合物について上に定義した通りである誘導
体と、約０〜50℃で、反応に不活性な溶媒中で、不活性
な雰囲気下に反応させることである。
詳細な説明 式Ｉの化合物で、R1がＨである化合物の調製法を、上
記、反応計画Ａで示し、かつ、下記のように記載する。
式VIIIの、置換２−オキシインドール化合物は、アメリ
カ特許3,634,453、アメリカ特許4,556,672、アメリカ特
許4,569,942、アメリカ特許4,695,571、ヨーロッパ特許
175551、及び、そこに引用された文献に開示されている
方法に従って調製される。これら文献の教示内容を、引
用することによって、ここに組み込むことにする。式VI
Iのカルボン酸は、下に記載するように、式VIの化合物
を、モル過剰の塩化チオニルと、任意に反応に不活性な
溶媒中で反応させることによって活性化される。適当
な、反応に不活性な溶媒とは、反応物の１個、ないし、
全部を少なくとも部分的に溶解はするものの、反応物な
いし産物と悪性な相互作用を持つことのないものであ
る。得られた、式VIIの塩化カルボニル化合物を、反応
に不活性な溶媒中に溶解し、ゆっくりと溶液に加え、約
０℃に冷却すると、反応に不活性な溶媒中に、ほぼ等モ
ルの、式VIIIの置換２−オキシインドールと、モル過剰
の塩基性試剤を含むことになる。この反応に不活性な溶
媒は、前記した通りであるが、実際には、極性、非プロ
トン性溶媒、例えば、N,N−ジメチルフォルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、
またはジメチルスルフォキシドが一般に用いられる。好
ましい溶媒は、N,N−ジメチルフォルムアミドである。
式VIIの塩化カルボニル化合物と、式VIIIの置換２−オ
キシインドール化合物との反応には、様々な塩基性剤を
使用することができる。しかしながら、好ましい塩基性
剤は、第３アミンであって、例えば、トリメチラミン、
トリエチラミン、トリブチラミン、Ｎ−メチルモルフォ
リン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン及び４−（N,N
−ジメチラミノ）ピリジンであるが、特に好ましい塩基
性剤は、４−（N,N−ジメチラミノ）ピリジンである。
式VIIの塩化カルボニルを、式VIIIの置換２−オキシイ
ンドール化合物に添加した後で、反応物を、約25℃まで
加温し、その温度に維持する。約30分から２時間の反応
時間が普通である。反応の終了時に、反応混合物を酸性
にし、次に、産物を、ろ過法等によって回収する。この
産物を洗浄、乾燥し、さらに、再結晶のような標準法に
よって精製する。
記、反応計画Ａで示し、かつ、下記のように記載する。
式VIIIの、置換２−オキシインドール化合物は、アメリ
カ特許3,634,453、アメリカ特許4,556,672、アメリカ特
許4,569,942、アメリカ特許4,695,571、ヨーロッパ特許
175551、及び、そこに引用された文献に開示されている
方法に従って調製される。これら文献の教示内容を、引
用することによって、ここに組み込むことにする。式VI
Iのカルボン酸は、下に記載するように、式VIの化合物
を、モル過剰の塩化チオニルと、任意に反応に不活性な
溶媒中で反応させることによって活性化される。適当
な、反応に不活性な溶媒とは、反応物の１個、ないし、
全部を少なくとも部分的に溶解はするものの、反応物な
いし産物と悪性な相互作用を持つことのないものであ
る。得られた、式VIIの塩化カルボニル化合物を、反応
に不活性な溶媒中に溶解し、ゆっくりと溶液に加え、約
０℃に冷却すると、反応に不活性な溶媒中に、ほぼ等モ
ルの、式VIIIの置換２−オキシインドールと、モル過剰
の塩基性試剤を含むことになる。この反応に不活性な溶
媒は、前記した通りであるが、実際には、極性、非プロ
トン性溶媒、例えば、N,N−ジメチルフォルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、
またはジメチルスルフォキシドが一般に用いられる。好
ましい溶媒は、N,N−ジメチルフォルムアミドである。
式VIIの塩化カルボニル化合物と、式VIIIの置換２−オ
キシインドール化合物との反応には、様々な塩基性剤を
使用することができる。しかしながら、好ましい塩基性
剤は、第３アミンであって、例えば、トリメチラミン、
トリエチラミン、トリブチラミン、Ｎ−メチルモルフォ
リン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン及び４−（N,N
−ジメチラミノ）ピリジンであるが、特に好ましい塩基
性剤は、４−（N,N−ジメチラミノ）ピリジンである。
式VIIの塩化カルボニルを、式VIIIの置換２−オキシイ
ンドール化合物に添加した後で、反応物を、約25℃まで
加温し、その温度に維持する。約30分から２時間の反応
時間が普通である。反応の終了時に、反応混合物を酸性
にし、次に、産物を、ろ過法等によって回収する。この
産物を洗浄、乾燥し、さらに、再結晶のような標準法に
よって精製する。
また、式Ｉの化合物で、R1がＨである化合物は、上
記、反応計画Ｂに示し、下に記載する本発明の新規な方
法によっても調製することができる。式VIのカルボン酸
化合物で、下に記載するように調製されたものを、僅か
にモル過剰の1,1′−カルボニルジイミダゾールと、反
応不活性溶媒中で反応させる。この反応は、約25℃で実
行し、不活性雰囲気の下で撹拌する。この反応を約２時
間進行させ、そこで、全反応物を、モル過剰の塩基性剤
の存在下に、反応不活性溶媒中で不活性雰囲気の下、約
等モルの、上記のように調製した式VIII′の置換２−オ
キシインドール化合物を含む混合物に、添加する。適当
な、反応不活性溶媒とは、反応計画Ａについて前記した
ものであり、ここに用いるのに好ましい溶媒は、N,N−
ジメチルフォルムアミドである。不活性雰囲気は、この
反応を、窒素やアルゴンのような不活性ガスの下で実行
することによって実現することができる。適当な塩基性
剤は、反応計画Ａについて上記したものであり、好まし
い塩基性剤は、４−（N,N−ジメチラミノ）ピリジンと
トリエチラミンである。
記、反応計画Ｂに示し、下に記載する本発明の新規な方
法によっても調製することができる。式VIのカルボン酸
化合物で、下に記載するように調製されたものを、僅か
にモル過剰の1,1′−カルボニルジイミダゾールと、反
応不活性溶媒中で反応させる。この反応は、約25℃で実
行し、不活性雰囲気の下で撹拌する。この反応を約２時
間進行させ、そこで、全反応物を、モル過剰の塩基性剤
の存在下に、反応不活性溶媒中で不活性雰囲気の下、約
等モルの、上記のように調製した式VIII′の置換２−オ
キシインドール化合物を含む混合物に、添加する。適当
な、反応不活性溶媒とは、反応計画Ａについて前記した
ものであり、ここに用いるのに好ましい溶媒は、N,N−
ジメチルフォルムアミドである。不活性雰囲気は、この
反応を、窒素やアルゴンのような不活性ガスの下で実行
することによって実現することができる。適当な塩基性
剤は、反応計画Ａについて上記したものであり、好まし
い塩基性剤は、４−（N,N−ジメチラミノ）ピリジンと
トリエチラミンである。
式Ｉの化合物で、R1がＨである化合物の調製に有効
な、もう一つの方法としては、下記の 置換体を、下記の式の、必要な２−オキシインドール化
合物の３位に 結合させることであり、これを、式Ｘの化合物を、上
記、式VIの適当な酸の誘導体と、アメリカ特許4,556,67
2に記載される方法に従って、結合することによって実
行する。次に、得られた、下記の式の化合物を 上記、式Ｉ′の対応する化合物に、アメリカ特許3,634,
453、アメリカ特許4,556,672、アメリカ特許4,569,94
2、アメリカ特許4,695,571、ヨーロッパ特許175551及
び、そこに引用されている文献に記載されている方法を
用いて、変換する。
な、もう一つの方法としては、下記の 置換体を、下記の式の、必要な２−オキシインドール化
合物の３位に 結合させることであり、これを、式Ｘの化合物を、上
記、式VIの適当な酸の誘導体と、アメリカ特許4,556,67
2に記載される方法に従って、結合することによって実
行する。次に、得られた、下記の式の化合物を 上記、式Ｉ′の対応する化合物に、アメリカ特許3,634,
453、アメリカ特許4,556,672、アメリカ特許4,569,94
2、アメリカ特許4,695,571、ヨーロッパ特許175551及
び、そこに引用されている文献に記載されている方法を
用いて、変換する。
反応計画Ｃ 式Ｉの化合物であって、R1が水素以外のものである
（反応計画Ｃでは、式１″）化合物の合成に使用できる
方法は二つある。最初の方法は、上記、式Ｉ′の、適当
な置換−２−オキシインドールの溶液と、等モルのトリ
エチラミンとを、クロロフォルムのような反応不活性な
溶媒中で、０℃で、等モルに若干余分の、必要な酸塩化
物、クロロフォルメート、オキソニウム塩、または、ア
ルキル化剤で、処理することである。２時間後、反応を
室温まで加温させ、そのまま約２〜３時間放置する。も
し開始のオキシインドールが完全には反応していなかっ
たら、その混合物を０℃まで冷却し、さらに、アシル化
剤ないしアルキル化剤を追加し、この過程を、開始のオ
キシインドールがすべて消費されるまで繰り返す。
（反応計画Ｃでは、式１″）化合物の合成に使用できる
方法は二つある。最初の方法は、上記、式Ｉ′の、適当
な置換−２−オキシインドールの溶液と、等モルのトリ
エチラミンとを、クロロフォルムのような反応不活性な
溶媒中で、０℃で、等モルに若干余分の、必要な酸塩化
物、クロロフォルメート、オキソニウム塩、または、ア
ルキル化剤で、処理することである。２時間後、反応を
室温まで加温させ、そのまま約２〜３時間放置する。も
し開始のオキシインドールが完全には反応していなかっ
たら、その混合物を０℃まで冷却し、さらに、アシル化
剤ないしアルキル化剤を追加し、この過程を、開始のオ
キシインドールがすべて消費されるまで繰り返す。
この産物を、反応溶媒から、ろ過によって単離し、1N
の塩酸で洗浄し、次に、有機溶媒と、飽和重炭酸ナトリ
ウム液とで分配する。有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下
に濃縮する。得られた産物を、再結晶ないしクロマトグ
ラフィーによって精製する。
の塩酸で洗浄し、次に、有機溶媒と、飽和重炭酸ナトリ
ウム液とで分配する。有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下
に濃縮する。得られた産物を、再結晶ないしクロマトグ
ラフィーによって精製する。
本発明の化合物で、R1が水素でない化合物の調製に有
用な第二の方法は、アセトンのような無水の反応不活性
溶媒中において、式Ｉ′の、適当な置換−２−オキシイ
ンドール、３倍モル過剰な必要なα−クロロアルキル炭
酸、５倍モル過剰の沃化ナトリウム、２倍モル過剰の無
水炭酸カリウム（高度の真空下、165℃で、１時間乾燥
させたもの）を接触させ、上記反応混合物を16時間還流
加熱することである。
用な第二の方法は、アセトンのような無水の反応不活性
溶媒中において、式Ｉ′の、適当な置換−２−オキシイ
ンドール、３倍モル過剰な必要なα−クロロアルキル炭
酸、５倍モル過剰の沃化ナトリウム、２倍モル過剰の無
水炭酸カリウム（高度の真空下、165℃で、１時間乾燥
させたもの）を接触させ、上記反応混合物を16時間還流
加熱することである。
この反応混合物を冷却し、水で希釈し、その産物を、
水不混和性溶媒、例えば、ジエチルエーテルやクロロフ
ォルムで抽出する。この結合抽出物を、乾燥、ろ過し、
そのろ液を減圧下に濃縮する。得られた粗産物を、再結
晶及び・またはクロマトグラフィーによって精製する。
水不混和性溶媒、例えば、ジエチルエーテルやクロロフ
ォルムで抽出する。この結合抽出物を、乾燥、ろ過し、
そのろ液を減圧下に濃縮する。得られた粗産物を、再結
晶及び・またはクロマトグラフィーによって精製する。
式IIのカルボン酸化合物の内のあるものは既知であ
り、式IV、Ｖの新規の化合物を含む、式VIのカルボン酸
化合物は、既知の方法、もしくは、既知の方法に類似の
方法によって、調製される。このような方法は、それぞ
れのカルボン酸の対応するエステル類の調製を含んでお
り、この場合は、既知の方法による加水分解が、当面問
題のカルボン酸を産生する。このような方法について
は、アメリカ特許4,220,792,Beck,J.R.,et.al.,J.Heter
ocyclic Chem.24:267−270（1987）,von L.Claisen,et
al.,Annalen der Chemie 278:274（1894）and H.El Kha
dme,et al.,J.Chem.Soc.（Ｃ）,1845−1848（1968）を
参照されたい。これらに教示されているものも、引用す
ることによって、ここに組み込まれたものとする。
り、式IV、Ｖの新規の化合物を含む、式VIのカルボン酸
化合物は、既知の方法、もしくは、既知の方法に類似の
方法によって、調製される。このような方法は、それぞ
れのカルボン酸の対応するエステル類の調製を含んでお
り、この場合は、既知の方法による加水分解が、当面問
題のカルボン酸を産生する。このような方法について
は、アメリカ特許4,220,792,Beck,J.R.,et.al.,J.Heter
ocyclic Chem.24:267−270（1987）,von L.Claisen,et
al.,Annalen der Chemie 278:274（1894）and H.El Kha
dme,et al.,J.Chem.Soc.（Ｃ）,1845−1848（1968）を
参照されたい。これらに教示されているものも、引用す
ることによって、ここに組み込まれたものとする。
式Ｉの化合物で、R1はＨである化合物は酸性であり、
したがって、塩基性の塩を形成する。このような塩基性
の塩はすべて本発明の範囲内にあり、通例の方法によっ
て調製することができる。例えば、それらは、ただ、酸
性のものと、塩基性のものとを、通常は、化学量論的比
率で、必要に応じて、水性の溶媒、非水性の溶媒、部分
的に水性の溶媒中で、接触させることによって調製する
ことができる。この塩は、ろ過や、非溶媒による沈澱
と、それに続くろ過や、溶媒の留去、もしくは、水溶液
の場合ならば、凍結乾燥によって、回収される。式Ｉの
化合物の、調製できる典型的な塩としては、第１、第
２、第３アミン塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩がある。特に貴重なのは、エタノーラミン、ジエタノ
ーラミン、トリエタノーラミン塩である。
したがって、塩基性の塩を形成する。このような塩基性
の塩はすべて本発明の範囲内にあり、通例の方法によっ
て調製することができる。例えば、それらは、ただ、酸
性のものと、塩基性のものとを、通常は、化学量論的比
率で、必要に応じて、水性の溶媒、非水性の溶媒、部分
的に水性の溶媒中で、接触させることによって調製する
ことができる。この塩は、ろ過や、非溶媒による沈澱
と、それに続くろ過や、溶媒の留去、もしくは、水溶液
の場合ならば、凍結乾燥によって、回収される。式Ｉの
化合物の、調製できる典型的な塩としては、第１、第
２、第３アミン塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩がある。特に貴重なのは、エタノーラミン、ジエタノ
ーラミン、トリエタノーラミン塩である。
塩形式に用いられる適当な塩基性剤は、有機、無機い
ずれのタイプのものもあるが、それに含まれるものとし
ては、有機アミン類、アルカリ金属水酸化物、アルカリ
金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素
化物、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ土類金属
水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属
水素化物、アルカリ土類金属アルコキシド類がある。こ
のような塩基の代表例は、ｎ−プロピラミン、ｎ−ブチ
ラミン、アニリン、シクロヘキシルアミン、ベンジラミ
ン、ｐ−トルイジン、エタノールアミン、及び、グルタ
ミンのような第１アミン類、ジエチラミン、ジエタノー
ラミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−メチルアニリン、
モルフォリン、ピロリジン、及び、ピペリジンのような
第２アミン類、トリエチラミン、トリエタノーラミン、
N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−エチルピペリジン、及
び、Ｎ−メチルモルフォリンのような第３アミン類、水
酸化ナトリウムのような水産化物、エトキシド・ナトリ
ウム、メトキシド・カリウムのようなアルコキシド類、
水素化カルシウム、水素化ナトリウムのような水素化
物、及び、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸
塩である。
ずれのタイプのものもあるが、それに含まれるものとし
ては、有機アミン類、アルカリ金属水酸化物、アルカリ
金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素
化物、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ土類金属
水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属
水素化物、アルカリ土類金属アルコキシド類がある。こ
のような塩基の代表例は、ｎ−プロピラミン、ｎ−ブチ
ラミン、アニリン、シクロヘキシルアミン、ベンジラミ
ン、ｐ−トルイジン、エタノールアミン、及び、グルタ
ミンのような第１アミン類、ジエチラミン、ジエタノー
ラミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−メチルアニリン、
モルフォリン、ピロリジン、及び、ピペリジンのような
第２アミン類、トリエチラミン、トリエタノーラミン、
N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−エチルピペリジン、及
び、Ｎ−メチルモルフォリンのような第３アミン類、水
酸化ナトリウムのような水産化物、エトキシド・ナトリ
ウム、メトキシド・カリウムのようなアルコキシド類、
水素化カルシウム、水素化ナトリウムのような水素化
物、及び、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸
塩である。
式Ｉの化合物が、インターロイキン−１生合成を抑制
する作用は、下記の定量法を用いて実証される。
する作用は、下記の定量法を用いて実証される。
C3H/HeNマウス（Charles River,Wilmington,Massachu
setts）を、頚脱臼によって屠殺し、その下腹に70％エ
タノールを散布し、その後の細胞調製に細菌汚染のない
ように予防する。各マウスの腹腔に、５％FCS2、ペニシ
リン・ストレプトマイシン（100単位/ml、100μg/m
l）、グルタミン（2mM）を含む、RPMI18mlを注射する。
setts）を、頚脱臼によって屠殺し、その下腹に70％エ
タノールを散布し、その後の細胞調製に細菌汚染のない
ように予防する。各マウスの腹腔に、５％FCS2、ペニシ
リン・ストレプトマイシン（100単位/ml、100μg/m
l）、グルタミン（2mM）を含む、RPMI18mlを注射する。
この腹腔を揉んで、細胞の遊離を促進する。次に、腹腔
の皮膚に切開を入れ、下部の筋層を露出する。腹腔液を
20ゲージの針で抽出するのであるが、これを、胸骨直下
の露出筋層に、針を、その鋭角面を下に向けて、貫通さ
せて行なった。６匹のマウスから得た腹腔液を、プラス
チック製の、円錐管にプールし、細菌感染がないかどう
か鏡検した。非感染液を、約600×ｇで、６分間遠心
し、上清を傾斜除去する。５から６本の管から得た細胞
ペレットを合わせ、合計20mlのRPMI−FCS3中に再懸濁す
る。次に、細胞数を、血球計算機を用いて確認し、細胞
変動を、再び血球計算機を用い、トリパン・ブルー染色
によって定量する。次に、この細胞を、RPMI−FCSによ
り３×106個/mlに希釈する。35mmウェル・プレート上の
ウェルに、上記の細胞懸濁液の1mlを添加する。５％CO2
の雰囲気下で、37℃で、２時間インキュベートし、マク
ロファージを、ウェルの壁に付着させる。ウェルを激し
く振とうして、傾斜し、上清を除去する。付着細胞（す
なわち、マクロファージ）を、RPMI−SF4で２度洗浄す
る。付着細胞を含むウェルに、RPMI−SFに溶解した、0.
1から100μg/mlの濃度範囲の、被験化合物を1ml,もしく
は、RPMI−SF 1mlをコントロールとして、添加する。
の皮膚に切開を入れ、下部の筋層を露出する。腹腔液を
20ゲージの針で抽出するのであるが、これを、胸骨直下
の露出筋層に、針を、その鋭角面を下に向けて、貫通さ
せて行なった。６匹のマウスから得た腹腔液を、プラス
チック製の、円錐管にプールし、細菌感染がないかどう
か鏡検した。非感染液を、約600×ｇで、６分間遠心
し、上清を傾斜除去する。５から６本の管から得た細胞
ペレットを合わせ、合計20mlのRPMI−FCS3中に再懸濁す
る。次に、細胞数を、血球計算機を用いて確認し、細胞
変動を、再び血球計算機を用い、トリパン・ブルー染色
によって定量する。次に、この細胞を、RPMI−FCSによ
り３×106個/mlに希釈する。35mmウェル・プレート上の
ウェルに、上記の細胞懸濁液の1mlを添加する。５％CO2
の雰囲気下で、37℃で、２時間インキュベートし、マク
ロファージを、ウェルの壁に付着させる。ウェルを激し
く振とうして、傾斜し、上清を除去する。付着細胞（す
なわち、マクロファージ）を、RPMI−SF4で２度洗浄す
る。付着細胞を含むウェルに、RPMI−SFに溶解した、0.
1から100μg/mlの濃度範囲の、被験化合物を1ml,もしく
は、RPMI−SF 1mlをコントロールとして、添加する。
次に、RPMI−SF（1mg/5ml）に溶解したLPS5 100μｌを
各ウェルに添加する。プレートを、５％CO2雰囲気下
で、37℃で、24時間インキュベートする。上清を除去
し、直ちにIL−１の定量をするか、または、冷凍ないし
凍結し、その後の定量に備えた。
各ウェルに添加する。プレートを、５％CO2雰囲気下
で、37℃で、24時間インキュベートする。上清を除去
し、直ちにIL−１の定量をするか、または、冷凍ないし
凍結し、その後の定量に備えた。
上清について、下に記載する受容体結合法によって、
IL−１の定量を行なう。標準曲線は下記のようにして作
成する。EL4−6.1マウス胸腺腫細胞｛0.4mlの結合用バ
ッファー（RPMI 1640,,5％FCS,25mM HEPES,0.01％ NaN
3,pH7.3）中に、10〜15×106個の細胞｝を、未標識ムリ
ンrIL−１α｛IL−１αの公知のアミノ酸配列 115−27
0により、Escherichia coli中で産生された組換えIL−
１α。Lomedico,P.M.,et al.,Nature,312,458−462（19
84）｝の、各種濃度液（0.5mlバッファー中に40pgから4
0ng）に添加し、撹拌しながら、４℃で、１時間インキ
ュベートし、その後、ヒト125I−rIL−１β（New Engla
nd Nuclear,Boston,Massachusetts）を添加し、さら
に、３時間撹拌を続ける。標本を、Yeda装置（Linca C
o.,Tel−Aviv,Israel）により、Whatman GF/C 2.4cmグ
ラスファイバー・フィルター（0.5％粉末ミルクによ
り、37℃、２時間でブロックされる）によってろ過し、
3mlの氷冷バッファーで１回洗浄する。フィルターを、S
earleガンマー・カウンターでカウントし、非特異的結
合を、200ngの未標識rIL−１αの存在下の結合cpmとし
て表す。
IL−１の定量を行なう。標準曲線は下記のようにして作
成する。EL4−6.1マウス胸腺腫細胞｛0.4mlの結合用バ
ッファー（RPMI 1640,,5％FCS,25mM HEPES,0.01％ NaN
3,pH7.3）中に、10〜15×106個の細胞｝を、未標識ムリ
ンrIL−１α｛IL−１αの公知のアミノ酸配列 115−27
0により、Escherichia coli中で産生された組換えIL−
１α。Lomedico,P.M.,et al.,Nature,312,458−462（19
84）｝の、各種濃度液（0.5mlバッファー中に40pgから4
0ng）に添加し、撹拌しながら、４℃で、１時間インキ
ュベートし、その後、ヒト125I−rIL−１β（New Engla
nd Nuclear,Boston,Massachusetts）を添加し、さら
に、３時間撹拌を続ける。標本を、Yeda装置（Linca C
o.,Tel−Aviv,Israel）により、Whatman GF/C 2.4cmグ
ラスファイバー・フィルター（0.5％粉末ミルクによ
り、37℃、２時間でブロックされる）によってろ過し、
3mlの氷冷バッファーで１回洗浄する。フィルターを、S
earleガンマー・カウンターでカウントし、非特異的結
合を、200ngの未標識rIL−１αの存在下の結合cpmとし
て表す。
Hillの較正曲線を、log（Y/100−Ｙ）対logCをプロット
して作成する。ここに、Ｙは、コントロール125I−rIL
−１βのパーセントを表し、Ｃは未標識rIL−１αの濃
度である。最小二乗直線を、20から80％の間のＹ値の間
に合わせて引く。次に、上記のようにして得られた上清
のIL−１レベルを定量するために、上記処方のrIL−１
αの代わりに、希釈上清を用い、結合測定値のパーセン
ト値を用いて、Hillの標準曲線から、IL−１濃度を定量
する。各希釈度について、２回ずつ定量するが、一般
に、20から80％の間のＹ値に一致する希釈度のみを用い
て、平均IL−１レベルを計算する。
して作成する。ここに、Ｙは、コントロール125I−rIL
−１βのパーセントを表し、Ｃは未標識rIL−１αの濃
度である。最小二乗直線を、20から80％の間のＹ値の間
に合わせて引く。次に、上記のようにして得られた上清
のIL−１レベルを定量するために、上記処方のrIL−１
αの代わりに、希釈上清を用い、結合測定値のパーセン
ト値を用いて、Hillの標準曲線から、IL−１濃度を定量
する。各希釈度について、２回ずつ定量するが、一般
に、20から80％の間のＹ値に一致する希釈度のみを用い
て、平均IL−１レベルを計算する。
式Ｉの化合物が、プロスタグランジンH2合成酵素、５
−リポキシゲナーゼを抑制する活性を持つことは、下記
の定量法によって実証される。下記の方法を用いて、プ
ロスタグランジンH2合成酵素、５−リポキシゲナーゼの
既知の産物の濃度を、被験化合物で処理した細胞につい
て測定する。この場合、プロスタグランジンH2合成酵
素、及び・または、５−リポキシゲナーゼの抑制は、こ
れらの酵素の既知の産物の生産量の減少、または、欠如
によって立証される。
−リポキシゲナーゼを抑制する活性を持つことは、下記
の定量法によって実証される。下記の方法を用いて、プ
ロスタグランジンH2合成酵素、５−リポキシゲナーゼの
既知の産物の濃度を、被験化合物で処理した細胞につい
て測定する。この場合、プロスタグランジンH2合成酵
素、及び・または、５−リポキシゲナーゼの抑制は、こ
れらの酵素の既知の産物の生産量の減少、または、欠如
によって立証される。
単層に維持した、RBL−１細胞を、最小必須培地（Eag
le）中で、Spinner培養として、１から２日間育成す
る。この培地は、Earleの塩プラス15％牛胎児血清に、
抗生物質・抗カビ剤溶液（Gibco）を強化したもので、J
akshik,B.A.,et al.,Nature 287:51−52（1980）の方法
に準拠する。この細胞を２回洗浄し、冷RPMI1640中に、
細胞濃度が４×106になるように再懸濁する。次に、RPM
I1640に所望の濃度に溶解した、被験化合物の0.25ml分
液を、37℃で、５分間平衡させる。平衡した分液に、あ
らかじめ加温した細胞懸濁液の0.25ml分液を加え、この
混合物を、37℃で、５分間インキュベートする。14C−
アラキドン酸、Ａ−23187（カルシウム・イオン透過担
体、Sigma Chemical）を含む10μｌ溶液を加え、混合物
を、さらに５分間、37℃でインキュベートする。アセト
ニトリル/0.3％酢酸の267μｌを添加し、その混合物
を、氷上に30分放置する。混合物を含む管を回転振とう
し、遠心（3000rpm,10分）により澄明にし、上清を傾斜
し、微小遠心器により、高速で、２分間、再遠心する。
次に、上清の、100μｌ分液を、HPLCにより、Perkin El
mer−HS（３ミクロン）カラム上で分析する。分析は、
アセトニトリル／H2Oと0.1％トリフルオロ酢酸から成る
勾配溶媒系を用い、2ml/分の流速で行なった。放射能検
出は、Berthold LB504放射能モニターで行なう。これに
は、2.4ml/分のOmnifluor（New England Nuclearの商品
名、Boston,Massachusetts）を、カラム溶出液と混合す
る、800μｌのフロー・セルが装着される。溶出した放
射能の定量は、Spectra Physics SP4200積分計算機を用
いて行なう。このようにして得られたデータを、データ
変換プログラムに入力する。ここで、各産物の積分単位
を、全積分単位のパーセントとして計算し、コントロー
ルの平均レベルと比較する。
le）中で、Spinner培養として、１から２日間育成す
る。この培地は、Earleの塩プラス15％牛胎児血清に、
抗生物質・抗カビ剤溶液（Gibco）を強化したもので、J
akshik,B.A.,et al.,Nature 287:51−52（1980）の方法
に準拠する。この細胞を２回洗浄し、冷RPMI1640中に、
細胞濃度が４×106になるように再懸濁する。次に、RPM
I1640に所望の濃度に溶解した、被験化合物の0.25ml分
液を、37℃で、５分間平衡させる。平衡した分液に、あ
らかじめ加温した細胞懸濁液の0.25ml分液を加え、この
混合物を、37℃で、５分間インキュベートする。14C−
アラキドン酸、Ａ−23187（カルシウム・イオン透過担
体、Sigma Chemical）を含む10μｌ溶液を加え、混合物
を、さらに５分間、37℃でインキュベートする。アセト
ニトリル/0.3％酢酸の267μｌを添加し、その混合物
を、氷上に30分放置する。混合物を含む管を回転振とう
し、遠心（3000rpm,10分）により澄明にし、上清を傾斜
し、微小遠心器により、高速で、２分間、再遠心する。
次に、上清の、100μｌ分液を、HPLCにより、Perkin El
mer−HS（３ミクロン）カラム上で分析する。分析は、
アセトニトリル／H2Oと0.1％トリフルオロ酢酸から成る
勾配溶媒系を用い、2ml/分の流速で行なった。放射能検
出は、Berthold LB504放射能モニターで行なう。これに
は、2.4ml/分のOmnifluor（New England Nuclearの商品
名、Boston,Massachusetts）を、カラム溶出液と混合す
る、800μｌのフロー・セルが装着される。溶出した放
射能の定量は、Spectra Physics SP4200積分計算機を用
いて行なう。このようにして得られたデータを、データ
変換プログラムに入力する。ここで、各産物の積分単位
を、全積分単位のパーセントとして計算し、コントロー
ルの平均レベルと比較する。
式Ｉの化合物は、無痛作用を持っている。この作用
は、マウスにおいて、２−フェニル−1,4−ベンゾキノ
ン（PBQ）投与によって誘発される下腹部伸展がブロッ
クされることで実証される。用いた方法は、Siegmund e
t al.,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,95,729−731,（1957）
のものに準拠し、高出力用に調整したものである（さら
に詳細については、Milne and Twomey,Agents and Acti
ons,10,31−37,［1980］）を参照のこと）。マウスはす
べて、薬剤投与と試験前に、一晩絶食させた。
は、マウスにおいて、２−フェニル−1,4−ベンゾキノ
ン（PBQ）投与によって誘発される下腹部伸展がブロッ
クされることで実証される。用いた方法は、Siegmund e
t al.,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,95,729−731,（1957）
のものに準拠し、高出力用に調整したものである（さら
に詳細については、Milne and Twomey,Agents and Acti
ons,10,31−37,［1980］）を参照のこと）。マウスはす
べて、薬剤投与と試験前に、一晩絶食させた。
式Ｉの化合物を、エタノール（５％）、emulphor 620
（ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの混合物、５
％）、生食水（90％）から成る媒体に溶解ないし懸濁す
る。この媒体はまた、コントロールとしても用いられ
る。投与量は、対数尺度に則った（すなわち、…0.32,
1.0,3.2,10,32..mg/kg）。投与ルートは経口で、10ml/k
g体重という一定の投与量を与えるように、濃度を変え
た。MilneとTwomeyの上記の方法を、薬効、効能を定量
するのに用いる。マウスに、化合物を経口投与し、１時
間後、PBQ,2mg/kgを腹腔に投与した。直ちに、それぞれ
のマウスを、温めた透明プラスチック・チェンバーに収
容し、PBQ投与後５分から始め、その後の５分ごとの下
腹の緊縮の数を記録する。無痛性保護作用（％MSE）
を、同じ日に実験した、同時コントロール・マウスから
得られたカウント数にたいして、下腹緊縮がどれだけ減
少したかに基づいて計算する。少なくとも４回そのよう
な定量（Ｎ＝５）を行なうことによって、MPE50を得る
のに必要な用量・反応曲線を得ることができる。このMP
E50は、下腹緊縮を、コントロール・レベルの50％に減
少させる用量にたいする最尤推定値である。
（ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの混合物、５
％）、生食水（90％）から成る媒体に溶解ないし懸濁す
る。この媒体はまた、コントロールとしても用いられ
る。投与量は、対数尺度に則った（すなわち、…0.32,
1.0,3.2,10,32..mg/kg）。投与ルートは経口で、10ml/k
g体重という一定の投与量を与えるように、濃度を変え
た。MilneとTwomeyの上記の方法を、薬効、効能を定量
するのに用いる。マウスに、化合物を経口投与し、１時
間後、PBQ,2mg/kgを腹腔に投与した。直ちに、それぞれ
のマウスを、温めた透明プラスチック・チェンバーに収
容し、PBQ投与後５分から始め、その後の５分ごとの下
腹の緊縮の数を記録する。無痛性保護作用（％MSE）
を、同じ日に実験した、同時コントロール・マウスから
得られたカウント数にたいして、下腹緊縮がどれだけ減
少したかに基づいて計算する。少なくとも４回そのよう
な定量（Ｎ＝５）を行なうことによって、MPE50を得る
のに必要な用量・反応曲線を得ることができる。このMP
E50は、下腹緊縮を、コントロール・レベルの50％に減
少させる用量にたいする最尤推定値である。
式Ｉの化合物はまた、抗炎症作用も持っている。この
作用は、ラットにおいて、標準的な、カラゲニン誘発性
足部浮腫テスト（Winter et al.,Proc.Soc.Ex.Biol.Me
d.,111,544［1963］）に基づく方法によって実証する。
作用は、ラットにおいて、標準的な、カラゲニン誘発性
足部浮腫テスト（Winter et al.,Proc.Soc.Ex.Biol.Me
d.,111,544［1963］）に基づく方法によって実証する。
体重150gから190gの、無麻酔、成獣、雄性、白ネズミ
に番号を割り振り、体重を計り、右外側くるぶしにイン
キのマークを印す。各足を、水銀中に、正確にインキの
マークまで浸す。この水銀は、ガラス円筒の中に入れら
れており、Statham圧トランスジューサーに接続されて
いる。このトランスジューサーからの出力は、コントロ
ール・ユニットを通じて、微小電圧計に入れられる。浸
した足によって排出された水銀容量が読みとられる。薬
剤は、胃挿管を通じて与える。薬剤投与後１時間、カラ
ゲニンの１％溶液0.05mlを、マークした足の甲組織に注
入して、浮腫を誘発する。その直後に、注射した足の容
量を測定する。カラゲニンの注入３時間後の足容量の増
加が、個々の炎症反応ということになる。
に番号を割り振り、体重を計り、右外側くるぶしにイン
キのマークを印す。各足を、水銀中に、正確にインキの
マークまで浸す。この水銀は、ガラス円筒の中に入れら
れており、Statham圧トランスジューサーに接続されて
いる。このトランスジューサーからの出力は、コントロ
ール・ユニットを通じて、微小電圧計に入れられる。浸
した足によって排出された水銀容量が読みとられる。薬
剤は、胃挿管を通じて与える。薬剤投与後１時間、カラ
ゲニンの１％溶液0.05mlを、マークした足の甲組織に注
入して、浮腫を誘発する。その直後に、注射した足の容
量を測定する。カラゲニンの注入３時間後の足容量の増
加が、個々の炎症反応ということになる。
式Ｉの化合物に無痛作用があるため、痛み、例えば、
手術後の痛みや外傷の痛みの管理のために、それら化合
物を、ほ乳類に急性投与することは有効なものとなる。
さらに、式Ｉの化合物は、ほ乳類に継続投与しても有効
である。これは、リューマチ性関節炎の炎症のような慢
性疾患の症状や、骨関節炎や、その他の筋・骨格系障害
に伴う痛みを緩和するためである。
手術後の痛みや外傷の痛みの管理のために、それら化合
物を、ほ乳類に急性投与することは有効なものとなる。
さらに、式Ｉの化合物は、ほ乳類に継続投与しても有効
である。これは、リューマチ性関節炎の炎症のような慢
性疾患の症状や、骨関節炎や、その他の筋・骨格系障害
に伴う痛みを緩和するためである。
式Ｉの化合物は、IL−１生合成を抑制する活性を持っ
ており、IL−１生合成抑制剤としても有用である。さら
に、ほ乳動物における、IL−１介在性の障害や、免疫機
能障害の治療にも有用である。上記IL−１介在性障害に
は、骨粗しょう症、歯周疾患、組織瘢根のような骨・結
合組織性代謝障害が含まれるが、それに限定されるもの
ではない。IL−１介在性免疫機能障害には、アレルギ
ー、乾せんが含まれるが、これに限定されない。
ており、IL−１生合成抑制剤としても有用である。さら
に、ほ乳動物における、IL−１介在性の障害や、免疫機
能障害の治療にも有用である。上記IL−１介在性障害に
は、骨粗しょう症、歯周疾患、組織瘢根のような骨・結
合組織性代謝障害が含まれるが、それに限定されるもの
ではない。IL−１介在性免疫機能障害には、アレルギ
ー、乾せんが含まれるが、これに限定されない。
式Ｉの化合物は、プロスタグランジンH2を抑制する作
用を持ち、プロスタグランジンH2合成酵素抑制剤として
も有用である。この酵素の働きが、ほ乳類の、関節炎の
病気発生に関わっていることが分かっている。
用を持ち、プロスタグランジンH2合成酵素抑制剤として
も有用である。この酵素の働きが、ほ乳類の、関節炎の
病気発生に関わっていることが分かっている。
式Ｉの化合物、または、製薬的に受容可能なその塩
を、IL−１の抑制剤、プロスタグランジンH2合成酵素の
抑制剤、無痛薬、または、抗炎症剤として用いる場合、
ほ乳類被検体にたいして、単独で、もしくは、好ましく
は、標準的な製薬慣行に則って、製薬的に受容可能な担
体ないし希釈剤を併用した医薬組成物として、投与して
もよい。化合物は、経口的に、または、非経口的に投与
してもよい。非経口的投与には、静注、筋注、腹腔内、
皮下、局部塗布が含まれる。
を、IL−１の抑制剤、プロスタグランジンH2合成酵素の
抑制剤、無痛薬、または、抗炎症剤として用いる場合、
ほ乳類被検体にたいして、単独で、もしくは、好ましく
は、標準的な製薬慣行に則って、製薬的に受容可能な担
体ないし希釈剤を併用した医薬組成物として、投与して
もよい。化合物は、経口的に、または、非経口的に投与
してもよい。非経口的投与には、静注、筋注、腹腔内、
皮下、局部塗布が含まれる。
式Ｉの化合物、または、製薬的に受容可能なその塩を
含む医薬組成物において、担体の活性成分にたいする重
量比は、通常、1:4から4:1の範囲であるが、好ましく
は、1:2から2:1である。しかしながら、いずれの場合に
しろ、選択する比率は、活性成分の溶解度、予想の用
量、正確な投与ルートのような因子によって左右され
る。
含む医薬組成物において、担体の活性成分にたいする重
量比は、通常、1:4から4:1の範囲であるが、好ましく
は、1:2から2:1である。しかしながら、いずれの場合に
しろ、選択する比率は、活性成分の溶解度、予想の用
量、正確な投与ルートのような因子によって左右され
る。
本発明の式Ｉの化合物を経口的に用いる場合、例え
ば、錠剤ないしカプセルという形式で、または、水溶液
ないし水性懸濁液として、投与してもよい。経口使用の
ために錠剤を用いる場合、通常用いられる担体には、ラ
クトースやコーンスターチがあり、また、通常、ステア
リン酸マグネシウムのような潤滑剤が加えられる。カプ
セル形として経口投与する場合、有効な希釈剤はラクト
ースや、乾燥コーンスターチである。経口使用のため
に、水性懸濁液が必要な場合には、活性成分を、乳化剤
や懸濁剤と結合させる。好みによっては、ある種の甘味
剤及び・または風味剤を加えてもよい。筋注、腹腔内、
皮下、静注投与の場合は、通常、活性成分の滅菌液を調
製し、液のpHを適当に調節し、緩衝させる。静注使用に
は、溶質の合計濃度を調節し、その薬剤が等張的である
ようにする。
ば、錠剤ないしカプセルという形式で、または、水溶液
ないし水性懸濁液として、投与してもよい。経口使用の
ために錠剤を用いる場合、通常用いられる担体には、ラ
クトースやコーンスターチがあり、また、通常、ステア
リン酸マグネシウムのような潤滑剤が加えられる。カプ
セル形として経口投与する場合、有効な希釈剤はラクト
ースや、乾燥コーンスターチである。経口使用のため
に、水性懸濁液が必要な場合には、活性成分を、乳化剤
や懸濁剤と結合させる。好みによっては、ある種の甘味
剤及び・または風味剤を加えてもよい。筋注、腹腔内、
皮下、静注投与の場合は、通常、活性成分の滅菌液を調
製し、液のpHを適当に調節し、緩衝させる。静注使用に
は、溶質の合計濃度を調節し、その薬剤が等張的である
ようにする。
式Ｉの化合物、またはその塩を、ヒト被検者に用いる
場合、１日の用量は、通常、処方する医師が決める。用
量は、患者の症状や、投与される特定の化合物の効能に
よるのはもちろんのこと、個々の患者の年齢や、体重、
感受性によっても変わる。しかしながら、痛みを除くた
めに急性投与する場合、多くの症例において、無痛化す
る有効量は、１日ごとに約5mgから500mgとなろう（例え
ば、４時間から、24時間おき）。炎症や痛みを緩和（治
療）する、IL−１の生合成を抑制する。及び・または、
プロスタグランジンH2合成酵素を抑制するために継続投
与する場合、多くの症例において、有効用量は、１回な
いし分割用量で、１日当り、約5mgから1.0g、好ましく
は、50mgから500mgである。他方、ある場合には、この
範囲外の用量を用いることが必要なこともあるかも知れ
ない。
場合、１日の用量は、通常、処方する医師が決める。用
量は、患者の症状や、投与される特定の化合物の効能に
よるのはもちろんのこと、個々の患者の年齢や、体重、
感受性によっても変わる。しかしながら、痛みを除くた
めに急性投与する場合、多くの症例において、無痛化す
る有効量は、１日ごとに約5mgから500mgとなろう（例え
ば、４時間から、24時間おき）。炎症や痛みを緩和（治
療）する、IL−１の生合成を抑制する。及び・または、
プロスタグランジンH2合成酵素を抑制するために継続投
与する場合、多くの症例において、有効用量は、１回な
いし分割用量で、１日当り、約5mgから1.0g、好ましく
は、50mgから500mgである。他方、ある場合には、この
範囲外の用量を用いることが必要なこともあるかも知れ
ない。
下記の実施例は、本発明を例示するものであるが、い
かなる点でも、ここに挙げた範囲に限定されるものと解
釈してはならない。
かなる点でも、ここに挙げた範囲に限定されるものと解
釈してはならない。
実施例１ ５−クロロ−３−｛４−（１−フェニルピラゾイル）｝
−２−オキシインドール−１−カルボキサミド １−フェニル−４−ピラゾールカルボン酸（対応する
エチル・エステルを塩基性分解することによって調製し
た。Beck,J.,et al.,J.Heterocyclic Chem.24,267（198
7））の1.25g（6.64mM）標本を、1,1′−カルボニルジ
イミダゾール1.17g（7.20mM）を、N,N−ジメチルフォル
マミド10mlに溶解しものに混ぜ、アルゴン雰囲気下、室
温で撹拌した。２時間後、反応内容を、添加用漏斗に移
し、５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド1.17g（5.54mM）と、４−（N,N−ジメチラミノ）
ピリジン1.83g（14.95mM）の混合物を、N,N−ジメチル
フォルムアミド45mlに溶解したものに、不活性雰囲気の
下、室温で滴下した。この反応混合物を３時間撹拌し、
次に、0.35Nの塩酸85mlに投じ、緑黄色の粗製産物650mg
を沈澱させる。氷酢酸による再結晶により、精製標記化
合物230mg（0.60mM,11％収率）を、黄色の固体として得
た。融点、253−４℃。分析−−C19H13ClN4O3に対する
計算値、C,59.93,H,3.44,N,14.71％ 観測値、C,59.83,H,3.44,N,14.46％ 実施例２−３ 適当な置換ピラゾール−カルボン酸と、オキシインド
ール−１−カルボキサミドについて、上記、実施例１に
記載した方法と類似の方法を用いると、下に示す一般式
の、下記の化合物が調製される。
−２−オキシインドール−１−カルボキサミド １−フェニル−４−ピラゾールカルボン酸（対応する
エチル・エステルを塩基性分解することによって調製し
た。Beck,J.,et al.,J.Heterocyclic Chem.24,267（198
7））の1.25g（6.64mM）標本を、1,1′−カルボニルジ
イミダゾール1.17g（7.20mM）を、N,N−ジメチルフォル
マミド10mlに溶解しものに混ぜ、アルゴン雰囲気下、室
温で撹拌した。２時間後、反応内容を、添加用漏斗に移
し、５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド1.17g（5.54mM）と、４−（N,N−ジメチラミノ）
ピリジン1.83g（14.95mM）の混合物を、N,N−ジメチル
フォルムアミド45mlに溶解したものに、不活性雰囲気の
下、室温で滴下した。この反応混合物を３時間撹拌し、
次に、0.35Nの塩酸85mlに投じ、緑黄色の粗製産物650mg
を沈澱させる。氷酢酸による再結晶により、精製標記化
合物230mg（0.60mM,11％収率）を、黄色の固体として得
た。融点、253−４℃。分析−−C19H13ClN4O3に対する
計算値、C,59.93,H,3.44,N,14.71％ 観測値、C,59.83,H,3.44,N,14.46％ 実施例２−３ 適当な置換ピラゾール−カルボン酸と、オキシインド
ール−１−カルボキサミドについて、上記、実施例１に
記載した方法と類似の方法を用いると、下に示す一般式
の、下記の化合物が調製される。
実施例４ ５−クロロ−３−｛４−（１−（４−クロロフェニル）
ピラゾイル）｝−２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド １−（４−クロロフェニル）−４−ピラゾールカルボ
ン酸の1.00g（4.49mM）標本（製造例Ｎについて記載し
たやり方で調製）を、塩化チオニル20ml中に懸濁して還
流加温する。１時間加熱した後、余分の塩化チオニルを
留去すると、粗製の酸塩化物が、灰白の固体として得ら
れた。この酸塩化物を、N,N−ジメチルフォルムアミド5
mlに溶解し、５−クロロ−２−オキシインドール−１−
カルボキサミド857mg（4.07mM）と、４−（N,N−ジメチ
ラミノ）ピリジン1.34g（10.98mM）との 30ml溶液に、ゆっくりと滴下した。室温で45分間撹拌し
た後、反応物を0.5N塩酸60ml中に投じ、ろ過し、粗製産
物を得た。高温氷酢酸40mlで磨砕すると、精製標記化合
物（1.26,収量75％）が、淡黄の固体として得られた。
融点、255−７℃。分析−−C19H12Cl2N4O3に対する計算
値、C,54.96,H,2.91,N,13.49％ 観測値、C,54.87,H,2.71,N,13.36％ 実施例５−13 適当な酸と、オキシインドール−１−カルボキサミド
について、上記、実施例４に記載した方法と類似の方法
を用いると、下に示す一般式の、下記の化合物が調製さ
れる。
ピラゾイル）｝−２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド １−（４−クロロフェニル）−４−ピラゾールカルボ
ン酸の1.00g（4.49mM）標本（製造例Ｎについて記載し
たやり方で調製）を、塩化チオニル20ml中に懸濁して還
流加温する。１時間加熱した後、余分の塩化チオニルを
留去すると、粗製の酸塩化物が、灰白の固体として得ら
れた。この酸塩化物を、N,N−ジメチルフォルムアミド5
mlに溶解し、５−クロロ−２−オキシインドール−１−
カルボキサミド857mg（4.07mM）と、４−（N,N−ジメチ
ラミノ）ピリジン1.34g（10.98mM）との 30ml溶液に、ゆっくりと滴下した。室温で45分間撹拌し
た後、反応物を0.5N塩酸60ml中に投じ、ろ過し、粗製産
物を得た。高温氷酢酸40mlで磨砕すると、精製標記化合
物（1.26,収量75％）が、淡黄の固体として得られた。
融点、255−７℃。分析−−C19H12Cl2N4O3に対する計算
値、C,54.96,H,2.91,N,13.49％ 観測値、C,54.87,H,2.71,N,13.36％ 実施例５−13 適当な酸と、オキシインドール−１−カルボキサミド
について、上記、実施例４に記載した方法と類似の方法
を用いると、下に示す一般式の、下記の化合物が調製さ
れる。
製造例Ａ エチル−５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−
1H−ピラゾール−４−カルボン酸エチル ４−フルオロフェニル・ヒドラジン塩酸塩の市販品1
1.38g（70.0mM）、（エトキシメチレン）シアノ酢酸エ
チル11.84g（70.0mM），炭酸カリウム9.67g（70.0mM）
を、エタノール100mlに溶解した撹拌混合物を一晩還流
させ、次に、水300mlで処理した。沈澱をろ過し、減圧
下で乾燥し、淡黄色の結晶固体12.87g（収量74％）を得
た。この標本を、エタノールから再結晶した。融点、15
1−２℃。
1H−ピラゾール−４−カルボン酸エチル ４−フルオロフェニル・ヒドラジン塩酸塩の市販品1
1.38g（70.0mM）、（エトキシメチレン）シアノ酢酸エ
チル11.84g（70.0mM），炭酸カリウム9.67g（70.0mM）
を、エタノール100mlに溶解した撹拌混合物を一晩還流
させ、次に、水300mlで処理した。沈澱をろ過し、減圧
下で乾燥し、淡黄色の結晶固体12.87g（収量74％）を得
た。この標本を、エタノールから再結晶した。融点、15
1−２℃。
分析−−C12H12FN3O2に対する計算値、C,57.82,H,4.85,
N,16.86％ 観測値、C,57.82,H,4.78,N,16.79％ 製造例Ｂ−Ｆ 適当な置換フェニルヒドラジン塩酸塩について、上
記、製造例Ａに記載した方法と類似の方法を用いると、
下に示す一般式の、下記の化合物が調製される。
N,16.86％ 観測値、C,57.82,H,4.78,N,16.79％ 製造例Ｂ−Ｆ 適当な置換フェニルヒドラジン塩酸塩について、上
記、製造例Ａに記載した方法と類似の方法を用いると、
下に示す一般式の、下記の化合物が調製される。
製造例Ｇ １−（４−フルオロフェニル）−1H−ピラゾール−４−
カルボン酸エチル 上記、製造例Ａに記載したやり方で調製した、５−ア
ミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ピラゾール
−４−カルボン酸エチル（7.48g,30.0mM）と、亜硝酸イ
ソペンチル（7.03g,60.0mM）の、テトラヒドロフラン80
mlへの撹拌懸濁液を、24時間還流させ、減圧下で留去し
た。残査をメタノール50mlで磨砕し、ろ過し、灰白色の
固体5.18g（収量74％）を得た。この標本を、エタノー
ルから再結晶した。融点、119−21℃。
カルボン酸エチル 上記、製造例Ａに記載したやり方で調製した、５−ア
ミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ピラゾール
−４−カルボン酸エチル（7.48g,30.0mM）と、亜硝酸イ
ソペンチル（7.03g,60.0mM）の、テトラヒドロフラン80
mlへの撹拌懸濁液を、24時間還流させ、減圧下で留去し
た。残査をメタノール50mlで磨砕し、ろ過し、灰白色の
固体5.18g（収量74％）を得た。この標本を、エタノー
ルから再結晶した。融点、119−21℃。
分析−−C12H11FN2O2に対する計算値、C,61.53,H,4.73,
N,11.96％ 観測値、C,61.41,H,4.51,N,11.95％ 製造例Ｈ−Ｌ 上記、製造例Ｂ−Ｆに記載されたやり方で調製された
化合物について、上記、製造例Ｇに記載されたものと同
様の方法を用いると、下に示す一般式の、下記の化合物
が調製される。
N,11.96％ 観測値、C,61.41,H,4.51,N,11.95％ 製造例Ｈ−Ｌ 上記、製造例Ｂ−Ｆに記載されたやり方で調製された
化合物について、上記、製造例Ｇに記載されたものと同
様の方法を用いると、下に示す一般式の、下記の化合物
が調製される。
製造例Ｍ １−（４−メトキシフェニル）−４−ピラゾールカルボ
ン酸 １−（４−メトキシフェニル）−４−ピラゾールカル
ボン酸エチル（Beck,J.et al.,J.Heterocyclic Chem.,2
4,267（1987））4.10g（16.65mM）の、2N水酸化ナトリ
ウム65mlへの撹拌懸濁液を、エタノール5mlで希釈し、1
5分で90℃まで加温し、室温に冷却し、濃塩酸でpH2まで
酸性にする。沈澱産物をろ過・乾燥し、白色固体3.40g
（収量94％）を得た。この標本を、エタノールから再結
晶した。融点、235−７℃。
ン酸 １−（４−メトキシフェニル）−４−ピラゾールカル
ボン酸エチル（Beck,J.et al.,J.Heterocyclic Chem.,2
4,267（1987））4.10g（16.65mM）の、2N水酸化ナトリ
ウム65mlへの撹拌懸濁液を、エタノール5mlで希釈し、1
5分で90℃まで加温し、室温に冷却し、濃塩酸でpH2まで
酸性にする。沈澱産物をろ過・乾燥し、白色固体3.40g
（収量94％）を得た。この標本を、エタノールから再結
晶した。融点、235−７℃。
分析−−C11H10N2O3に対する計算値、C,60.54,H,4.62,
N,12.84％ 観測値、C,60.50,H,4.40,N,12.77％ 製造例Ｎ−Ｔ 適当なエステルについて、上記、製造例Ｍに記載され
たものと同様の方法を用いると、下に示す一般式の、下
記の化合物が調製される。
N,12.84％ 観測値、C,60.50,H,4.40,N,12.77％ 製造例Ｎ−Ｔ 適当なエステルについて、上記、製造例Ｍに記載され
たものと同様の方法を用いると、下に示す一般式の、下
記の化合物が調製される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＱ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＱ Ｃ０７Ｆ 9/6558 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/6558
Claims (12)
- 【請求項１】下記の式、 ［ここに、 Ｑは、 X1は、H,F,Cl,Br,（C1−C6）アルキル、NO2，CF3,CN,S
（Ｏ）mR3，OR4，COR4，または、CONR4R5であり、 Y1は、H,F,Cl,Br,（C1−C6）アルキル、NO2，CF3,CN,S
（Ｏ）nR6，OR7，COR7，または、CONR7R8であり、 X2は、H,F,Cl,Br,（C1−C4）アルキル、Ｓ（Ｏ）pR9，N
O2，COR9，CONR9R10,CN,または、CF3であり、 Y2は、H,F,Cl,Br,（C1−C4）アルキル、Ｓ（Ｏ）qR11，
NO2，COR11，CONR11R12,CN,または、CF3であり、 ｍとｎは、各々、ゼロ、１、または、２であり、ｐとｑ
は、各々、１か２であり、 R1は、Ｈ、２から10個の炭素原子を持つアルカノイル、
５から７個の炭素原子を持つシクロアルキルカルボニ
ル、７から10個の炭素原子を持つフェニルアルカノイ
ル、クロロベンゾイル、メトキシベンゾイル、テノイ
ル、ω−アルコシキカルボニルアルカノイル（アルコキ
シは１から３個の炭素原子を持ち、アルカノイルは３か
ら５個の炭素原子を持つ）、２から10個の炭素原子を持
つアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−
（アシロキシ）アルキル（アシルは１から４個の炭素原
子を持ち、アルキルは２から４個の炭素原子を持つ）、
１−（アルコキシカルボニロキシ）アルキル（アルコキ
シは２から５個の炭素原子を持ち、アルキルは１から４
個の炭素原子を持つ）、１から３個の炭素原子を持つア
ルキル、１から３個の炭素原子を持つアルキルスルフォ
ニル、メチルフェニルスルフォニル、もしくは、ジアル
キルフォスフォネート（アルキルの各々は１から３個の
炭素原子を持つ）であり、 R2は、COR13，CONR14R15，または、（C1−C6）アルキル
であり、 R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R14及び
R15は、それぞれ、Ｈまたは、（C1−C6）アルキルであ
り、 R13は、（C1−C6）アルキルである］ の化合物、及び、製薬的に受容可能なその塩。 - 【請求項２】R2がCONR14R15であり、R14，R15がそれぞ
れＨである、請求項１による化合物、または、製薬的に
受容可能なその塩。 - 【請求項３】R1がＨである、請求項２による化合物、ま
たは、製薬的に受容可能なその塩。 - 【請求項４】Ｑが であり、X1が、H,5−F,5Cl,または、５−CF3であり、Y1
が、Ｈまたは６−Clであり、X2が、ＨまたはＦであり、
Y2が、ＨまたはＦである、請求項２による化合物、また
は、製薬的に受容可能なその塩。 - 【請求項５】Ｑが であり、X1が、H,5−F,5−Cl,または、５−CF3であり、
Y1が、ＨまたはClであり、X2が、ＨまたはＦであり、Y2
が、ＨまたはＦである、請求項３による化合物、また
は、製薬的に受容可能なその塩。 - 【請求項６】下記の式、 ［Ｑは、 X1は、H,F,Cl,Br,（C1−C6）アルキル、NO2，CF3,CN,S
（Ｏ）mR3，OR4，COR4，または、CONR4R5であり、 Y1は、H,F,Cl,Br,（C1−C6）アルキル、NO2，CF3,CN,S
（Ｏ）nR6，OR7，COR7，または、CONR7R8であり、 X2は、H,F,Cl,Br,（C1−C4）アルキル、Ｓ（Ｏ）pR9，N
O2，COR9，CONR9R10,CN,または、CF3であり、 Y2は、H,F,Cl,Br,（C1−C4）アルキル、Ｓ（Ｏ）qR11，
NO2，COR11，CONR11R12,CN,または、CF3であり、 ｍとｎは、各々、ゼロ、１、または、２であり、ｐとｑ
は、各々、１か２であり、 R1はＨであり、 R18は、COR13、または、CONR14R15であり、 R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R14及び
R15は、それぞれ、Ｈまたは、（C1−C6）アルキルであ
り、 R13は、（C1−C6）アルキルである］ の化合物、及び、その製薬的に受容可能な塩の調製法で
あって、 下記の式 Ｑ−COOH ［Ｑとｎは上に定義した通りである］ の化合物を、不活性雰囲気中で、反応に不活性な溶媒中
で、モル過剰の1,1′−カルボニルジイミダゾールと反
応させ、その産物を、下記の式 ［X1，Y1，R18は上に定義した通りである］ の置換２−オキシインドールと、不活性雰囲気中で、反
応に不活性な溶媒中で、約０〜50℃で、塩基性試剤の存
在下に反応させることから成る、調製法。 - 【請求項７】下記の式、 ［Ｑは、 X1は、H,F,Cl,Br,（C1−C6）アルキル、NO2，CF3,CN,S
（Ｏ）mR3，OR4，COR4，または、CONR4R5であり、 Y1は、H,F,Cl,Br,（C1−C6）アルキル、NO2，CF3,CN,S
（Ｏ）nR6，OR7，COR7，または、CONR7R8であり、 X2は、H,F,Cl,Br,（C1−C4）アルキル、Ｓ（Ｏ）pR9，N
O2，COR9，CONR9R10,CN,または、CF3であり、 Y2は、H,F,Cl,Br,（C1−C4）アルキル、Ｓ（Ｏ）qR11，
NO2，COR11，CONR11R12,CN,または、CF3であり、 ｍとｎは、各々、ゼロ、１、または、２であり、ｐとｑ
は、各々、１か２であり、 R1は、Ｈ、２から10個の炭素原子を持つアルカノイル、
５から７個の炭素原子を持つシクロアルキルカルボニ
ル、７から10個の炭素原子を持つフェニルアルカノイ
ル、クロロベンゾイル、メトキシベンゾイル、テノイ
ル、ω−アルコシキカルボニルアルカノイル（アルコキ
シは１から３個の炭素原子を持ち、アルカノイルは３か
ら５個の炭素原子を持つ）、２から10個の炭素原子を持
つアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−
（アシロキシ）アルキル（アシルは１から４個の炭素原
子を持ち、アルキルは２から４個の炭素原子を持つ）、
１−（アルコキシカルボニロキシ）アルキル（アルコキ
シは２から５個の炭素原子を持ち、アルキルは１から４
個の炭素原子を持つ）、１から３個の炭素原子を持つア
ルキル、１から３個の炭素原子を持つアルキルスルフォ
ニル、メチルフェニルスルフォニル、もしくは、ジアル
キルフォスフォネート（アルキルの各々は１から３個の
炭素原子を持つ）であり、 R2は、COR13，CONR14R15，または、（C1−C6）アルキル
であり、 R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R14及び
R15は、それぞれ、Ｈまたは、（C1−C6）アルキルであ
り、 R13は、（C1−C6）アルキルである］ の化合物、及び、製薬的に受容可能なその塩の調製法で
あって、（ａ）式Ｑ−COCl［Ｑは上に定義した通りであ
る］の化合物を、反応に不活性な溶媒に溶解し、下記の
式 ［X1，Y1，R2は上に定義した通りである］の化合物のほ
ぼ等モルと、モル過剰の塩基性試剤とを、反応不活性溶
媒中に含む溶液に、約０℃で、ゆっくりと添加し、この
反応物を約25℃まで加温し、この反応物を酸性にし、R1
がＨである、上記、式（Ｉ）の化合物を得るか、もしく
は、（ｂ）下記の式 ［X1，Y1は上に定義した通りである］の化合物を、式Ｑ
−COOH［Ｑは上に定義した通りである］の化合物と反応
させ、下記の式 ［X1，Y1,Qは上に定義した通りであり、R1はＨである］
の化合物を産生し、次に、式（XI）の上記化合物を、R1
がＨである、式（Ｉ）の対応する化合物に、それ自体は
既知の方法により変換する、或いは R1がＨ以外のものである、式Ｉの化合物を所望する場合
には、R1がＨである、式Ｉの化合物と、等モルのトリエ
チラミンを、０℃で反応不活性溶媒に溶解した溶液を、
等モルよりやや過剰量の、必要な酸塩化物、クロロフォ
ルメート、オキソニウム塩、ないし、アルキル化剤で処
理し、次に、その反応物を室温まで加温させるか、もし
くは、別法として、R1がＨである、式Ｉの化合物を、３
倍モル過剰の必要なα−クロロアルキル・カーボネー
ト、５倍モル過剰のヨウ化ナトリウム、２倍モル過剰の
無水炭酸カリウムと、無水の反応不活性溶媒中で反応さ
せ、その反応混合物を、還流加熱し、必要に応じ、式Ｉ
の化合物を、それ自体は既知の方法を用いて、製薬的に
受容可能な塩に変換することを特徴とする、調製法。 - 【請求項８】R2はCONR14R15であり、R14，R15はそれぞ
れＨである、請求項７による調製法 - 【請求項９】R1はＨである、請求項８による調製法。
- 【請求項１０】Ｑは、 X1は、H,5−F,5−Cl,または、５−CF3，Y1は、Ｈまたは
６−Cl,X2は、ＨまたはF,及び、Y2は、ＨまたはＦであ
る、請求項８による調製法。 - 【請求項１１】Ｑは、 X1は、H,5−F,5−Cl,または、５−CF3，Y1は、Ｈまたは
Cl,X2は、ＨまたはF,及び、Y2は、ＨまたはＦである、
請求項９による調製法。 - 【請求項１２】（ａ）工程において、反応不活性溶媒
が、N,N−ジメチルフォルムアミド、N,N−ジメチルアセ
タミド、Ｎ−メチルピロリドン、または、ジメチルスル
フォキシドで、塩基性試剤が、トリメチラミン、トリエ
チラミン、トリブチラミン、Ｎ−メチルモルフォリン、
Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、または、４−（N,N
−ジメチラミノ）ピリジンである、請求項７ないし11の
いずれかによる調製法。
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