PT98404B - Processo para a preparacao de derivados de 3-(1-pirazoil 1-substituido)-2-oxindole - Google Patents

Description

Aspecto Técnico

Este invento dis respeito a novos derivados 3-<pirasoil 2-substituído>-2-oxindole que são agentes inibidores de prostaglandina sintase, 5-lipoxigenase e da biossíntese de interΔ leuquina-l. Os compostos do invento são úteis, em si mesmos, como agentes inibidores de prostaglandina sintase e da biossíntese de interleuquina-l, e como agentes analgésicos, anti-inflamatõrios e antiartríticos no tratamento de doenças inflamatórias crónicas. Este invento diz também respeito a composições farmacêuticas incluindo os referidos derivados l-substituído)-2-oxindolej a métodos de inibição de

3-<pirazoil prostaglandina Hg sintase e da biossíntese de interleuquina-1; e ao tratamento de doenças inflamatórias crónicas num mamífero com os referidos compostos. Além disso, este invento dis respeito a certos compostos novos que são úteis como compostos intermédios na preparação dos derivados 3-<pirasoil l-substituídoí-2-oxlndole deste invento e a um processo para a preparação dos derivados 3-<pirasoil l-substituído)-2-oxindole.

Técnica Anterior

A Patente dos E.U.A. 4,569,942 revela certas 2-oxindole-l-carboxamidas de fórmula

em que, inter alia. X ê H, flúor, cloro, bromo, <C^-C₄>alquilo,

metilo, <C^-C₄>alquilsulfinilo, <C^-C^>alquilsulfonilo, nitro, fenilo, alcanoílo, benzoilo, tenoílo, CC^-C^Jalcanamido, benzamido ou Ν,ίί-dialquilsulfamoilo com 1 a 3 átomos de carbono em cada um dos alquilos referidos; Y é H, flúor, cloro, bromo,

quilo, CC^-C^Jcicloalquenilo, fenilo, fenilo substituído, fenilalquilo com i a 3 átomos de carbono no alquilo referido, <fenil substituídoialquilo com 1 a 3 átomos de carbono no alquilo referido, ífenoxi substituído>alquilo com i a 3 átomos de carbono no alquilo referido, (tiofenoxi>alquilo com 1 a 3 átomos de carbono no alquilo referido, naftilo, biciclo£2,2.i3heptan-2-ilo, biciclo(2,2,13hept-5-en-2-ilo ou -<CH^> -Q-E°; n é zero, 1 ou 2;

£t 21

Q é um radical divalente derivado de furano, tiofeno, pirrole, pirazole, imidazole, tiasole, isotiazole, oxazole, isoxazole, 1,2,3-tiadiazole, 1,3,4-tiadiazole, 1,2,5-tiadiazole, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, tetrahídrotiopírano, piridina, pirimidina, pirazina, benzo(b3furano e benzoib]tiofeno; S° é H ou (C^-Cpíalquilo; e é >alquilo, <Cg-C₍-_r)cicloalquilo, benzilo, furilo, tienilo, piridilo ou

CC^-C^alcoxi ou trifluorometilo.

Essa patente revela também que as referidas 2-oxindole-1-carboxamidas são agentes inibidores de ciclooxigenase e

1ipoxigenase, apresentam actividade analgésica em mamíferos e são úteis no tratamento da dor e no alívio dos sintomas de doenças crónicas tais como inflamação e dor associadas a artrite reumatõide e osteoartrite.

A Patente dos E.U,A. 4,556,672 revela certas 3-acil substituído-2-oxindole-l-carboxamidas de fórmula

__v v ^s'ão tal como foram atrás descritos para os em que x, ϊ e κ compostos de patente dos E.U.A, 4,569,942, Os compostos da Patente dos E.U.A, 4,556,672 são apresentados como revelando a mesma actividade dos compostos da Patente dos E.U.A, 4,569,942 atrás referida.

A Patente dos E.U.A. 4,861,794 revela a utilização de compostos de fórmula

Ο

e dos seus sais de base farmaceuticamente aceitáveis em que X é

H, Cl o« F, Y é H ou Cl e δ é biossíntese de interleuquina-1 disfunçdes mediadas por IL-1, benzilo ou tienilo para inibir a e para tratar afecqdes e

O Pedido de Patente PCT N2 de Série PCT/US88/0S658 apresentado em 18 de Outubro de 1988, descreve agentes anti-inflamatdrios não-ester6ides de fõrmula

em que X e Y são, cada qual, hidrogénio, flúor ou cloro; R é 2-tienilo ou benzilo; e Sé alcanoílo, cicloalquilcarbonilo, fenilalcanoílo, benzoílo e certos grupos bensoílo substituídos, tenoílo, omega-alcoxicarbonilalcanoílo, alcoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, l-alcoxicarboniloxi, alquilsulfonilo, metilfenilsulfonilo e dialquiIfosfonato.

β

Ο Pedido de Patente dos E<U«A. E2 de Série 07/473,266, apresentado em 31 de Janeiro de 1000, que constituí uma continuação do Pedido de Patente dos E.U.A. NQ de Série 07/340,113, apresentado em 13 de Abril de 1030 e atribuído àquele a quem foi atribuída a presente, descreve novos compostos 3-substituído-2-oxindole de fórmula <^CH2>n-°

(I) em que e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis,

X é H, F, Cl, Br, <C^-C^)alquilo,

E0„, CF-, CH, SH, S<0) E^S, GE⁴, COE⁴ ou COEE⁴E⁵7 £. & ra

Y é H, F, Cl, Br, <C..-C_. >alquilo, <C--C„ícicloalquilo,

18 ° 18 10 °

HG_n, CF-, CE, SH, S<0> E , 0E¹⁰ ou C01JH K ;

λ o q

E¹ é H, alcanoilo com dois a des átomos de carbono, cicloalquilcarbonilo com 5 a sete átomos de carbono, fenilalcanoílo com sete a des átomos de carbono, clorobensoílo, metoxibensoílo, tenoílo, oraega-alcoxicarbonilalcanoílo, tendo o alcoxi referido um a três átomos de carbono e tendo o alcanoilo referido três a cinco átomos de carbono, alcoxicarbonilo com dois a des átomos de carbono, fenoxlcarbonilo, l-<aciloxiíalquilo era que acilo tem um a quatro átomos de carbono e o alquilo referido ten dois a quatro átomos de carbono, l-íalcoxicarboniloxi>alquilo em que o alcoxi referido tem dois a cinco átomos de carbono e o

ÍC--C->cicloalquilo, *

alquilo referido tem um a quatro átomos de carbono, alquilo com um a três átomos de carbono, alquilsulfonilo com um a três átomos de carbono, metiIfenilsulfonilo ou dialquilfosfonato em que cada um dos alquilos referidos tem um a três átomos de carbono;

E^S é COE⁶, COKE⁷E^Ô, <C₁-C₆>alquilo, <C₃-C_ô>cicloalquilo, fenilo ou fenilo mono- ou dissubstituído em que o substituinte ou substituintes são cada qual Cl, F, Br, íC^-C^Jalquilo, alcoxi ou C?₃>

.1 Q -A ou

11

COKRR,

Ô 11 scyfíCK ,

A é H, F, Cl, Br,

CK, KO,

2’

OR⁹,

I» CF«, ³ 10 CH^OR , OCOR¹ ,

COOR¹¹,

S<0> R¹⁰,

11^P 9 11

KR R , K<R*>COR ,

Η

Β é Η, F, Cl, Br, I, CF^, OR¹³, S<O).R¹⁴, COOR¹⁵,

CORR¹³R¹⁵, CR, RO_p, COR¹⁴, cílor¹⁵, ocor¹⁴, rr¹³r¹⁵, r<r¹³>cor¹⁵ ou SO₂RR¹³R¹⁵;

na condição de A e B não serem ambos H; ou A e B são ·» tomados em conjunto, ligados ao mesmo carbono do anel de Q e iguais a oxo, ou quando A não for Η, B ser tal como foi atrás definido ou <C^-C^>alquílo;

A¹ é F, Cl, Br, I, CF3» OS⁹, S<O>pR¹⁰, COOS¹¹,

CORRER¹¹, CR, R0_o, COR¹⁰, CH^OR¹¹, OCOR¹⁰, RR^R¹¹, RíR^COR¹¹ ou 9 11 ^{2 2}

SOgRR

Η

Ν—Ν

Ρ~Λ

Ν, Ν ou m, η, ρ, q e t sâo cada qual zero, um ou dois;

W e Z são cada qual O, Sou RR²·²·;

V¹ e W² são oada qual O, S ou RR^2-0, na condição de 1 72 10 quando um de V ou * for O, S ou Π , o outro ser O ou S;

q « id U 17

S , $, Ε , E e E^x são cada qual ÍC^-C^)alquilo ou fenilo; R⁵, R³, R^2-2·, R^2,5 e R^2-9 são oada qual H, <C^-C^>alquilo ou fenilo; R⁴, R⁷, R°, R¹³ e R¹³ são cada qual H ou <C -C >al12 lo quilo; e E é H, F, Cl, Br, CF^ ou (C^-C^Jalquilo. Esse pedido de patente descreve também inter alia um novo processo que utiliza 1,1'-carbonildiimidazole na preparação de alguns dos seus novos compostos 3-substituído-2-oxindole.

A interleuquína-1 lando a resorção óssea, tanto e Fiedler-Ragy, Ch., âgents Também é referido aqui que a de prostaglandina E_o <FGE_n). resorção óssea e tem sido <IL-1> tem sido in vitro cojso and

IL-1 referida como estimuin vivo. Hayward, M.

Actions, 22, 251-254 <1907).

, inter alia, induz a produção

A FGB„ é um agente estimulador da 2 associada âs perdas óssea. Ver

Hayward, Μ,A. θ Caggiano, T.J., Annual Reporte in Medicinal

Chemistry, 22, Secç, IV, Capítulo 17, 169-178 <1987). A osteoporose é definida como uisa perda debilitante de minerais ósseos que condus a taxas de fracturas mais elevadas, Ver Hayward, M.A.

e Caggiano, T.J,, supra, e as referências que são aí citadas,

A interleuquina-1 tem sido referida como estando implicada na patogénese de muitas doenças. Ver Dinarello, C,A,, J, Clin, Immunol., 5, 287-297 <1985), cujos ensinamentos são aqui incluídos a título de referência. Além disso, descobriu-se que níveis elevados de substâncias do tipo IL-1 estão associados à psoríase, Camp, R.D,, et al.. J. Immunol., 137, 3469-3474 <1986).

Apresentação do Invento

O presente invento proporciona novos compostos 3-<pirasoil l-substituído)-2-oxindole de fórmula

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que

X é H, F, Cl, Br, <C^-C₍->alquilo, FOg, ^3’

SCO) R³, OR⁴, COR⁴ ou COFR⁴R³;

ra

Y¹ é H, F, Cl, Br, <C.,-C_r>alquilo, FO^, CF„, CF, 7 ____7„8 ^{1 b} J

J3<O>_nR^b, OR⁷ ou COR⁷, ou COFR^YR°;

X² é H, F, Cl, Br, <C..-C, >alquilo, SCO) R⁹, FO^, COR⁹, O 1Π * * p ώ

COFR R , CF ou CF₃J

Y² é H, F, Cl, Br, CC..-C. )alquilo, SCO) R¹¹, FO^, 11 11 12 14- q ~

COR , COFR R , CF ou CF_Q;

ra e n são cada qual zero, ura ou dois; p e q são cada qual ura ou dois;

é H, alcanoílo cora dois a dez átomos de carbono, cicloalquilcarbonilo cora cinco a sete átomos de carbono, fenilalcanoílo cora sete a dez átomos de carbono, clorofoenzoílo, metoxibenzoílo, tenoílo, omega-alcoxícarbonilalcanoílc, tendo o alcoxi referido um a três átomos de carbono e o referido alcanoílo três a cinco átomos de carbono, alcoxicarbonilo com dois a dez átomos de carbono, fenoxicarbonilo, l-<aciloxi)alquilo em que acilo tem um a quatro átomos de carbono e o alquilo referido tem dois a quatro átomos de carbono, l-<alcoxicarboniloxiJalquilo em que o alcoxi referido tem dois a cinco átomos de carbono e o alquilo referido tem um a quatro átomos de carbono, alquilo com um a três átomos de carbono, alquiIsulfonilo oom um a três átomos de carbono, metilfenilsulfonilo ou dialquilfosfonato em que cada um dos grupos alquilo referidos tem um a três átomos de carbono;

R² é COS¹³, COSS¹⁴S¹⁵ ou <C,-C_r>alquilo;

,6 „9 „10 „12 „14 p³ p* p° p⁷ p° p’·³’ P^iU P^±X P¹* Pⁱ⁴ ω p j SX f SX $ j SX $ JX j SX 6 SX são cada qual H ou (C^-Cgíalquilo; e é íCj-C^palquilo.

Embora os compostos de fórmula I atrás referidos sejam apresentados sob a forma de enóis, éteres enólicos e ésteres, deve ter-se em conta que quando E for H os compostos de fórmula I podem assumir a sua forma tautomérica de cetona. Isto é,

Q

Todas essas formas tautoméricas são abrangidas por este invento e pelas reivindicações anexas, considerando-se que são representadas pelo fórmula I, Além disso, os substituintes na ligação dupla exocíclica na posição 3 dos compostos de fórmula I podem ser sín, anti ou uma mistura de ambos. Assim, os compostos de fórmula 1 possuindo as estruturas

J

Q

0-R

R

R e as suas misturas são abrangidos por este invento, considerando-se que todos esses isómeros são representados pela fórmula í e são abrangidos pelas reivindicações anexas.

H e

O termo prõ-medicamento” dis respeito a compostos que são precursores de medicamentos os quais, apôs administração a e absorção por um mamífero, libertam o medicamento in vivo por intermédio de um determinado processo metabólico.

Após a absorção gastrointestinal, os pró-medicamentos são hidrolisados in vivo dando origem aos compostos de fórmula 1 correspondentes em que Sê H, ou a um seu sal. Uma ves que os prõ-medicaraentos do invento não são ácidos enôlicos, a exposição do tracto gastrointestinal ao composto ácido aparentado é deste modo minimizada.

Um grupo preferido de compostos deste invento é constituído pelos compostos da fórmula I atrás referida em que R é H,

Um outro grupo preferido de compostos é constituído pelos compostos da fórmula 1 atrás referida em que é COHR^R^ _Ssi que R^ e S são cada qual H. Um outro grupo preferido de compostos é constituído pelos compostos de fórmula I em que Q é

São particularmente preferidos os compostos de fórmula I em que Ε^-1 é H, R é CONST*I?^A em que S^x e κ são cada qual X, X¹ é H, F, Cl ou CF₃, Y¹ ê fi ou Cl e Q é

era que X“ é H ou F e Y é H ou F. São também particularmente preferidos os compostos preferidos atrás referidos em que X^ e são substituições nas posições 5, 6 ou 7, sendo as posições 5 e ô ainda mais preferidas,

Os compostos da fórmula Σ atrás referida em que R^ é H são activos como agentes ínibidores de prostaglandína Hg sintase íciclooxigenase), como agentes ínibidores de 5-lipo:cigenase e como agentes ínibidores da biossíntese de interleuquína-1 num mamífero. Deste modo, os compostos de fórmula Σ são úteis na inibição de prostaglandína Hg sintase e biossíntese de iL-l num mamífero, Os compostos de fórmula Σ, para além desta sua utilidade como agentes ínibidores, em si mesmos, são úteis como agentes analgésicos, anti-ínflamatõrios e antiartriticos no tratamento de doenças inflamatórias crónicas em mamíferos.

O presente invento proporciona também farmacêuticas que incluem compostos de fórmula Σ, são proporcionados por este invento métodos de composições Além disso, inibição de prostaglandína Hg sintase e da biossíntese de interleuquina-1 num mamífero por intermédio da administração de uma quantidade eficas de ura composto de fórmula I ao referido mamífero. São também proporcionados pelo presente invento métodos de tratamento de afecções e disfunções do sistema imunitário mediadas por interleuquina-1 e/ou doenças inflamatórias crónicas num mamífero por intermédio da administração ao referido mamífero de uma quantidade efieas de um composto de fórmula I. Essas doenças inflamatórias crónicas abrangidas por este invento incluem psoríase , artrite reumatõide e osteoartrite, emboram não se limitem a elas.

Além disso, o invento proporciona novos ésteres de fórmulas

(II) e os seus saís de adição de ácidos, em que

X² é H, F, Cl, Br, <C.,-C, íalquilc, S<0) R⁹, NO*, COR⁹, O } η 14 p <5

CGNR^R , CN ou CF_S;

Y² é H, F, Cl, Br, <C.,-C, Jalquilo, S<0> S¹¹, NO^, 11 11 12 14 q ώ

COR , CONR R , CN ou CFgj p e q são cada qual um ou dois;

S⁹, R^^-9, e Rⁱ² são cada qual H ou <C.,-C_>alquilo;

2 e R é (C^-C^Jalquilo, na condição de quando um de X e Y for

Η, o outro não ser Η, Cl, NO„, CF„ ou CH„.

ώ o o

Os compostos de fórmula II atrás referidos são úteis como compostos intermédios na preparação dos compostos 3-<pirasoil l-substituído>-2-oxindole de fórmula I atrãs referidos,

Ainda, este invento proporciona novos ácidos carboxílicos e ésteres de fórmulas

e os seus sais, em que

X² é H, F, Cl, Br, <C,-C,>alqullo, S<0> R⁹, R0_o, COR⁹, 9 10 14 p ώ

CORÍTK , CR, ou CF₃;

Y² é H, F, Cl, Br, <C.-C,>alquilo, SCO) R¹¹, R0_n, ii 1112 x * q

COR , CORR R, CR ou CF^;

O p e q são cada qual um ou dois;

R⁹, R^{17 * 19}, E^U e R¹² são cada qual H ou (C^C^alquíloí e

R ê H, ou <C^-C^>alquilo, na condição de quando um de

X² e Y² for Η, o outro não ser H, F, Cl, Br, CC^C^alquilo, RO^ ou CF_O, &

Este invento proporciona ainda novos compostos de fórmula

e os seus sais, em que

X² ê H, F, Cl, Br, ÍC.-C, >alquilo, S<0> R®, NO,,, COR®, Q 10 ¹ * Ρ Δ

CONR^R , CN, ou CP₃;

Y² é H, F, Cl, Br, <C..-C, )alquilo, SCO) R¹¹, N0_n, 11 11 12 14 q ώ

COR , CONR^1XR , CN ou CF_Q;

p e q são cada qual um ou dois;

o 1 Π 11 12

R , R¹ , R^x e R^x são cada qual H ou <C^-C^>alquilof

17

R é CHg ou CO₂R^X *} e

19

R ê H, ou <C..-C. >alquilo, na condição de quando R 17 2 ⁴2 * for CO_nR e um de X e Y for Η, o outro não ser Cl, Br, CH„ ou ώ O

NO , ώ

Os compostos das fórmulas IV e V atrás referidas são úteis como compostos intermédios na preparação dos compostos 3-(pirazoil í-substituído)-2-oxindole de fórmula I atrás referidos .

Este invento proporciona também um novo processo para produzir alguns dos compostos 3-<pirazoil 1-substituído)-2-oxindole de fórmula I atrãs referidos, em que é H e R^ é R^³, tal como adiante se define, O novo processo compreende a reacção de um composto de fórmula

Q-COOH (VI) em que 2- é tal como foi atrás definido para os compostos de fórmula I, com um excesso molar de 1,1‘-carbonildiimidazole num solvente inerte relativamente à reacção sob uma atmosfera inerte, e a reacção do produto desta na presença de um agente básico com um derivado 2-oxindole de fórmula

1 em que X e Y são tal como foram atrás definidos para compostos de fórmula I e E¹³ é COE¹³ ou COEE¹⁴E^Í5 em que Ε¹³, Ε¹⁴, E¹⁵ são tal como foram atrás definidos para compostos de fórmula I, a cerca de 0-50°C, num solvente inerte relativamente à reacção sob uma atmosfera inerte.

Descrição Pormenorizada

ESQUEMA DB REACCSES A

Q-COOH (VI)

I i

I ▼

Q-COCl + (VII) ·

(VIII)

(!')

Um método para a preparação de compostos de fórmula l l em que E é fl é apresentado no Esquema de Eeacçães A, na página anterior, e é descrito como se segue. Os compostos 2-oxindole substituídos de fórmula VIII são preparados segundo os métodos revelados nas Patentes dos E.U.A. 3,634,453, 4,556,672, 4,569,942, 4,695,571, na Patente Europeia 175551 e na referências aí citadas. Os ensinamentos dessas patentes são aqui incluídos a título de referência. Os compostos ácido carboxílico de fórmula VII são preparados tal como se descreve a seguir e são activados fazendo reagir o composto de fórmula VI com um excesso molar de cloreto de tionilo, facultativamente na presença de um solvente inerte relativamente ã reacção. São solventes inertes relativamente à reacção apropriados aqueles que dissolvem pelo menos parcialmente um ou todos os reagentes e que não interagem de modo adverso, quer com os reagentes, quer com o produto, O composto cloreto de carbonilo de fórmula VII resultante é dissolvido num solvente inerte relativamente à reacção e adicionado lentamente a uma solução, arrefecida para cerca de 0°C, que inclui aproximadamente uma quantidade equímolar do 2-oxindole substituído de fórmula VIII e um excesso molar de um agente básico num solvente inerte relativamente à reacção. O solvente inerte relativamente à reacção é tal como foi atrás descrito mas, na prática, utilisa-se geralmente um solvente aprôtico polar, tal como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, ou sulfóxido de dimetilo. Um solvente preferido é a Ν,Ν-dimetilformamida, Pode ser usada uma gama muito ampla de agentes básicos na reacção entre um composto cloreto de carbonilo de fórmula VII e um composto 2-oxindole substituído de fórmula VIII. Contudo, são agentes básicos preferidos aminas terciárias, tal como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, piridina e 4-<N,N-dimetilamino)piridina, sendo um agente básico particularmente preferido a 4-<N,N-dimetilamino?piridina. Após a adição do composto cloreto de carbonilo de fórmula VII ao composto 2-oxindole substituído de fórmula VIII, & reacção é deixada aquecer até cerca de 25°C e deixada permanecer a essa temperatura. São vulgares os tempos de reacção de cerca de 30 minutos a cerca de duas horas. No final da reacção, a mistura de reacção é acidificada e depois o produto é recuperado, por exemplo por meio de filtração. O produto pode de seguida ser lavado, seco e purificado adicionalmente por métodos convencionais como por exemplo recristalização.

BSQUEKÂ DE RSACÇÔBS B

Q-COOH + N (VI) lf » N-C-N N vJ vJ

Q-C-N N bJ (IX) (IX) +

(VIII’)

(R¹⁼H) (I· ' ’) ζ& ι

Alternativamente, os compostos de fórmula Σ em que R é H podem ser preparados pelo novo processo deste invento atrás apresentado no Esquema de Reacções B, e que a seguir se descreve. Um composto ácido carboxílico de fórmula VI, preparado tal como adiante se descreve, é feito reagir com um leve excesso molar de 1,1’-carboniIdiimidazole num solvente inerte relativamente à reacção. A reacção é realizada a cerca de 25 ^GC e é agitada sob uma atmosfera inerte, Ã reacção é deixada prosseguir durante cerca de duas horas, após o que a totalidade da mistura de reacção é adicionada a uma mistura que inclui uma quantidade aproximadamente equimolar de um composto 2-oxindole substituído de fórmula VIII’, preparado tal como atrás se descreveu, na presença de um excesso molar de um agente básico num solvente inerte relativamente à reacção sob uma atmosfera inerte. Os solventes inertes relativamente à reacção apropriados são tal como foram atrás descritos para o Esquema de Reacções A e um solvente preferido para utilização aqui é a R,R-dimetilformamida, Obtem-se uma atmosfera inerte realizando a reacção sob um gás inerte tal como azoto ou argon. Os agentes básicos apropriados são tal como foram atrãs descritos para o Esquema de Reacções Á e são agentes básicos preferidos a 4-<S’,S^,-dimetilamino>piridina e a trietilamina,

Um outro método que é útil para a preparação de compostos de fórmula I em que K é H inclui a ligação do substituinte

II

Q-Cà posição 3 do composto 2-oxindole exigido de fórmula ^χ1><\

Η (X) fazendo reagir ura composto de fórmula X com apropriado de fórmula VI atrás referido, descritos na Patente dos E.U.A. 4,556,672. tantes de fórmula um derivado do ácido segundo os métodos Os compostos resul-

(XI) )

são depois convertidos nos compostos correspondentes de fórmula I’ atrás referidos, segundo os métodos descritos nas Patentes dos E.U.A. 3,634,453; 4,556,672; 4,569,942; 4,695,571; na Patente

Europeia 175551 e na referências que aí são citadas.

ESQUEMA DE REACÇÕES C

(ΙΊ

(β^Η) (I) utilisados na diferente de C), O primeiro

Existem dois métodos que podem ser síntese de compostos de fórmula Σ era que hidrogénio (fórmula Σ’’ no Esquema de Reacçõe:

R¹ é método incluí o tratamento de uma solução do substituído-2-oxíndole apropriado de fórmula Σ’ atrãs referido, e de uma quantidade equimolar de trietilamínanum solvente inerte relativamente à reacção tal como clorofórmio, a Q°C com uma quantidade equimolar, mais um ligeiro excesso do cloreto ácido, cloroformato, sal oxónio ou agente de alquilação exigido. Passadas 2 horas, a reacção é deixada aquecer até ao valor da temperatura ambiente, permanecendo a essa temperatura durante cerca de 2-3 horas. Se o oxindole de partida não tiver reagido completamente, a mistura é arrefecida para 0°C, adiciona-se agente de acilação ou alquilação , addicional e o processo ê repetido até a totalidade do oxindole de partida ter sido consumida.

O produto é isolado do solvente de reacção por meio de filtração e é lavado com ácido clorídrico ÍN, seguindo-se parti— ção num solvente orgânico e numa solução saturada de bicarbonato | de sódio. A fase orgânica é seca, filtrada e concentrada in — vacuo, 0 produto resultante é purificado por meio de recristalização ou cromatografia.

O segundo procedimento, útil na preparação dos compos1 tos do presente invento em que S não é hidrgénio, consiste em pôr em contacto, num solvente anidro inerte relativamente â reacção tal como acetona, o substituído-2-oxindole de fórmula I* apropriado, um excesso molar triplo do alfa-cicloalquilcarbonato necessário, um excesso molar quíntuplo de iodeto de sódio e um excesso molar duplo de carbonato de potássio anidro <seco sob alto vácuo a 165°0 durante 1 hora) e em aquecer a referida mistura de reacção â temperatura de refluxo durante 16 horas.

J

A mistura de reacção é arrefecida, diluída com água e o produto ê extraído com um solvente miscível em água, tal como éter dietílico ou clorofórmio. Os extractos combinados são secos, filtrados e o filtrado é concentrado in vacuo» O produto em bruto resultante é purificado por meio de recristalização e/ou cromatografia.

Alguns dos compostos ácido carboxílico de fórmula II são conhecidos e os compostos ácido carboxílico de fórmula VI incluindo os novos compostos de fórmulas IV e V são preparados de acordo com métodos conhecidos, ou métodos análogos a métodos conhecidos. Tais métodos podem incluir a preparação dos ésteres correspondentes dos ácidos carboxi1icos respectivos, sendo que em tais casos a hidrólise por prodecimentos conhecidos proporciona o ácido carboxílico em que se está interessado. Para esses métodos, consultar: Patente dos E.U.A, 4,220,792, Beck, J,R,, et al,, J, Heterocyclic Chem, 24: 267-270 <1987>, von L, Claisen, et al. , Annalen der Cheinie 278: 274 <1894> e H. El Khadera, et al,, J, Chem, Soc, <C>, 1845-1848 <1968> cujos ensinamentos são aqui incluídos a título de referência.

Os compostos de fórmula I em que R é H têm características ácidas e formam sais de bases. Todos esses sais de bases são abrangidos por este invento, podendo ser preparados por métodos convencionais, Por exemplo, podem ser preparados pondo simplesmente em contacto as entidades com características ácidas e básicas, geralmente numa proporção estequiométrica num meio quer aquoso, quer não-aquoso ou parcialmente aquoso, como for apropriado. Os sais são recuperados quer por meio de filtração, quer mediante precipitação com um não-solvente seguida de filtração, quer por meio de evaporação do solvente, como for apropriado, ou, no caso de soluções aquosas, por meio de liofilização. São sais típicos dos compostos de fórmula I que podem ser preparados sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, sais de metais alcalinos e sais de metais alcalino-terrosos. Os sais de etanolamina, dietanolamina e trietanolamina têm um valor especial ,

Os agentes básicos que são adequadamente utilizados na formação de sais pertencem tanto ao tipo inorgânico, e incluem aminas orgânicas, orgânico como ao tipo hidróxidos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, bicarbonatos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, alcõxidos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalino-terrosos, carbonatos de metais alcalino-terrosos, hidretos de metais alcalino-terrosos e alcõxidos de metais alcalino-terrosos, São exemplos representativos dessas bases aminas primárias, tais como n-propilamina, n-butilamina, anilina, ciclohexilamina, benzilamina, p-toluidína, etanolamina e glucamina; aminas secundárias, tais como dietilamina, dietanolamina, N-metiIglucamina, N-metilanilina, morfοΙ ina, pirrolidina e piperidina; aminas terciárias, tais como trietilamina, trietanolamína, Ν,Ν-dimetilanilina, N-etilpiperidina e N-metilmorfolina; hidróxidos, tal como hidróxido de sódio; alcõxidos, tais como etóxido de sódio e metóxido de potássio; hidretos, tais como hidreto de cálcio e hidreto de sódio; e carbonatos, tais como carbonato de potássio e carbonato de sódio,

A capacidade dos compostos de fõrmula I para inibir a biossíntese de interleuquina -1 é demonstrada através do procedimento experimental que a seguir se descreve.

Murganhos CSH/HeN (Charles River, Wilmington, Massachusetts? são mortos por meio de deslocação cervical e os seus abdõmens são pulverizados com etanol a 70% a fim de evitar a contaminação bacteriana da preparação celular subsequente. No

1 peritoneu de cada murganho ínjectam-se 8 ml de RPMÍ contendo 2

FCS a 5%, penicilina-estreptomicina <100 unidades/ml - lOQju/ml?

Jíeio KPJíI-1840 <Haselton Research Products, Inc, , Lenexa, Kansas>,

Soro de feto de vitelo que foi analisado relativamente â qualidade da reacção a IL-1 no teste de timócitos ÍHyclone Laboratories, Logan, Utah> e relativamente a uma reduzida proliferação espontânea na ausência de IL-1, e glutamina <2mM>, O peritoneu é amassado a fim de facilitar a libertação das células. Depois, é feita uma incisão na pele do abdómen de modo a expor a camada muscular subjacente. O líquido peritoneal é retirado com uma agulha calibre 20 mediante inserção da agulha com o bisel para baixo, na camada muscular exposta imediatamente abaixo do esterno. O líquido peritoneal de seis murganhos ê reunido num tubo cónico de plástico e examinado ao microscópio a fim de se determinar se existe contaminação bacteriana, O fluido não contaminado é centrifugado a cerca de ©00 x g durante seis minutos e o material sobrenadante é decantado âs células aglomeradas em grânulos de cinco a seis tubos são combinadas e suspensas de novo num total de 20 ral de ΡΡϊίΣ-FCS , 0 número de células é então determinado usando um hemacitómetro e a viabilidade das células é determinada com corante Trypan Blue usando também um hemacítómetro. As células são depois diluídas para um valor de 3 x 10$ células/ml usando EFMI-FCS. Às cavidades de uma placa com cavidades de 35 mm adiclona-se 1 ml da atrás referida. As células são incubadas suspensão celular durante 2 horas a °C sob uma atmosfera de CCL· a 5% a fim de provocar a aderência dos macrófagos às paredes das cavidades. O material sobrenadante é removido mediante agitação vigorosa das cavidades e decantação. As células aderentes <i.e. macrófagos) 4 são lavadas por duas vezes com SPMI-SF , Às cavidades contendo células aderentes adiciona-se 1 ral do composto em estudo em concentrações que vão de 0,1 a 100 pg/ml em SPMI-SF ou 1 ml de SPMI-SF oomo controlo. Depois adicionam-se 100 p.l de

Seio EPMI-1640 contendo 5% de soro de feto de vitelo.

EPMI contendo penicilina-estreptomicina <100 unidades/ml - 100 pg/ml> e glutamina <2mM).

LPS em EPJÍI-SF <1 mg/5 ral.) a cada cavidade. As placas são incubadas a 37°C sob uma atmosfera de C0„ a 5% durante 24 horas. O material sobrenadante é retirado e, ou é analisado imediatamente relativamente a IL-l, ou é refrigerado ou congelado para análise subsequente,

O material sobrenadante é analisado quantítativamente relativamente a IL-1 de acordo com o teste de ligação de receptor que adiante se descreve. ê produsida uma curva padrão como se

Λ segue. Células de timoma murino EL4-6.1 £ 10-15 x 10 células em 0,4 ml de solução tampão de ligação <RPMI 1640, FCS a 5%, HEPES 25mK, NaN^ a 0,01%, pH 7,3)3 são adicionadas a diversas quantidades de rIL-ία murina não marcada EIL-Ια recombinanteprodusida em Escherichia coli a partir da sequência dos aminoácidos 115-270 para ÍL-Ια publicada, Lomedico, P.K., et al., Nature, Nature, 312, 45S-462 <1934)3 <40 pg a 40 ng em o,5 ml de solução tampão) e incubadas durante 1 hora a 4°C com agitação contínua, após o 125 que se adicionam 0,6 ng <0,1 ml) de I-rIL-Ιβ <New England Nuclear, Boston, Kassachusetts) e se prossegue com a agitação por mais 3 horas. Amostras são filtradas com um aparelho Yeda <Linca Co,, Telavive, Israel) através de filtros de fibra de vidro Vhatman GF/C2,4 cm (bloqueados com leite em pó a 0,5% durante 2 horas a 37°C) e lavadas uma vez com 3 ml de solução tampão gelada. Os filtros são analisados num contador gama Searle e a ligação não-específica é tomada como o valor cpm ligado na presença de 200 ng de rIL-ία não marcada. Constrói-se uma curva de

Lipopolissacárido purificado refinado de Salmonella minnesota que foi testado para se determinar que o murganho C3H/HeJ não reage àquele.

calibração de Hill representado graficamente log <Y/1OO-Y> vs,

125 log C em que Y representa a percentagem de ligação de l-rlL-lô de controlo e C é a concentração de rIL-la. não marcado, Utilizando o método dos mínimos quadrados, traça-se uma linha através dos valores de Y entre 20 e 30%, Depois, para quantificar os níveis de IL-Í no material sobrenadante obtido como se descreveu atrás, material sobrenadante diluído substitui ríL-Ια no protocolo atrás referido e os valores percentuais de ligação medidos são usados para determinar os valores de concentração de ÍL-Í a partii' de uma curva de Hill padrão. Cada valor de diluição é testado em duplicado e, de um modo geral, apenas as diluiçães com valores de Y entre 20 e 30% são usadas para determinar níveis médios de 1L-1.

A capacidade dos compostos de fórmula I para inibir a prostaglandina sintase e a 5-lipoxigenase é demonstrada recorrendo ao procedimento experimental seguinte. Utilizando o procedimento adiante descrito, os níveis de produtos de prostaglandina sintase e 5-lipoxigenase conhecidos são medidos para células tratadas com o composto a ser estudado, sendo a inibição de prostaglandina sintase e/ou 5-lipoxigenase reveladapor um decréscimo na quantidade ou pela ausência de produtos conhecidos dessas enzimas.

Células SBL-1, mantidas em monocamada, são cultivadas por la 2 dias em cultura Spinner em Miniraura Essential Médium <Eagle> cora Sais de Earle e soro de feto de vitelo a 15% complementado por uma solução antibiõtica/antimicótica <Gibco) de acordo com o método de Jakschik, B.A. et al,, Mature 287? 51-52 <1930, As células são lavadas por duas vezes e suspensas de novo em RPMI 1040 líquido a um valor da densidade celular de 4 x 10$ células/ml. Depois, uma parte alíquota de 0,25 rol do composto a ser estudado no valor desejado de concentração em SPMI 1640 é equilibrada a 37°C durante 5 minutos, Â parte alíquota equilibrada adiciona-se uma parte alíquota de 0,25 ml de suspensão celular pré-aquecida e a mistura é incubada a 37°C durante 5 minutos. Adiciona-se uma solução de 10 μΐ contendo ácido 14C-araquidónico e A-23187 <ionóforo de cálcio, Sigma Chemical) e a mistura é incubada a 37°C durante mais 5 minutos. Depois, adicionara-se 267 pl de acetonitrilo/ácido acético a 0,3% e a mistura é deixada em repouso sobre gelo durante 30 minutos, O tubo contendo a mistura é submetido a um vórtice, clarificado por meio de centrifugação <3000 rpm, 10 minutos) e o material sobrenadante é decantado e centrifugado de novo durante 2 minutos numa microcentrifugadora a alta velocidade. Uma parte alíquota de 100 jul do material sobrenadante é então analisada por meio de CLEP numa coluna Perkin Elraer-HS <3 micron) usando um sistema solvente em gradiente constituído por acetonitrilo/H„0 com ácido trifluo£, roacético a 0,1% e uma taxa de fluxo de 2 ml/min, Á detecção de radioactividade é feita com um Berthold LB504 Sadioactivity Monitor equipado com uma célula de fluxo de 800 pl, misturando 2,4 ml/min de Omnifluor <Marca Registada de New Bngland Nuclear, Boston, Massachusetts) com o efluente da coluna, A quantificação da radioactividade eluída é obtida utilizando um aparelho de integração e cálculo Spectra Physies SP4200. Os dados obtidos deste modo são usados num programa de redução de dados em que as unidades de integração para cada produto são calculadas sob a forma de uma percentagem das unidades de integração total e comparadas com níveis médios de controlos.

Os compostos de fórmula I possuem actividade analgésica. Esta actividade ê demonstrada em murganhos através do bloqueamento da distensão abdominal induzida pela administração de 2-fenil-l,4-benzoquinona <2-phenyl-l,4-benzoquinone ou PBQ), 0 método usado baseia-se no de Sigmund et al,, Proc, Soc, Exp, Biol. Med., 95, 729-731 <1957), adaptado para valores de fornecimento elevados (para mais pormenores, consultar Milne e Twomey, Agents and Actions, 10, 31-37, £1930]?, Todos os murganhos foram obrigados a jejuar de um dia para o outro antes da administração do medicamento e da realização do teste.

Os compostos de fórmula Σ são dissolvidos ou suspensos num veículo que consiste em etanol (5%), emulphor 620 (uma mistura de ésteres de ácidos gordos de polioxietíleno, 5%) e solução salina (90%>, Este veículo serve também de controlo, As doses situavam-se numa escala logarítmica (í,e., .,, 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32 mg/kg), A via de administração é a via oral, com variação das concentrações de modo a obter-se um volume de dosagem constante de 10 ral/kj de peso corporal, O método atrás referido de Milne e Twomey é usado para determinar a eficiência e potência. Os murganhos são tratados oralmente com compostos, e uma hora mais tarde recebem PBQ, 2 mg/kg, intraperitoneaImente, Os murganhos são depois colocados individualmente e de imediato numa câmara de lucite aquecida e, cinco minutos após a administração da PBQ, o número de constrições abdominais durante os 5 minutos subsequentes é registado, O grau de protecção analgésica (% MPE) é calculado na base da supressão de constrições abdominais relativamente aos valores obtidos em animais de controlo estudados na mesma altura, Pelo menos quatro determinações deste tipo (Sí=5) proporcionam dados relativos â resposta â dose para o cálculo de um valor ΜΡΕ^θ, a melhor estimativa da dose que reduz as constrições abdominais para um valor que seja 50% do nível observado nos controlos.

Os compostos de fórmula I possuem também actividade anti-inflamatória. Esta actividade é demonstrada em ratos através de ura método baseado no teste convencional do edema na pata do rato induzido por carragenina (Vinter et al,, Proc, Soc, Exp, Biol, Med., 111, 544 £19633),

Ratos albinos machos, adultos, não anestesiados, com 150 a 190 g de peso corporal, são numerados e pesados, colocando-se uma marca de tinta no maléolo lateral direito, Cada pata é introduzida em mercúrio exactamente até ã marca de tinta, O mercúrio está colocado mira. cilindro de vidro ligado a um Statham Pressure Transducer, 0 sinal de saída do transdutor é introduzido através de uma unidade de controlo num microvoltímetro, O volume de mercúrio deslocado pela pata imersa é registado. Os medicamentos são administrados por meio de sondagem. Uma hora após a administração do medicamento, o edema é induzido mediante injecção de 0,05 ml de uma solução a 1% de carragenina no tecido plantar das patas marcadas, Imediatamente de seguida, o volume da pata injectada é medido, O aumento do volume da pata 3 horas após a injecção de caragenina constitui a resposta inflamatória individual,

A actividade analgésica dos compostos de fórmula I torna-os úteis para administração aguda a mamíferos para o o controlo da dor, por ex,, dores põs-operatórias e dores devidas a traumatismos. Além disso, os compostos de fórmula I são úteis para administração crónica a mamíferos para o alívio dos sintomas de doenças crónicas, tais como a artrite reumatõide, e da dor associada com a osteoartrite e outras afecções musculoesquelétiA capacidade dos compostos de fórmula 1 para inibir a biossíntese de IL-1 torna-os úteis como agentes inibidores da biossíntese de IL-1, em si mesmos. Também os torna úteis no tratamento de disfunções de tipo imunitário e afecções mediadas por IL-1 num mamífero. Estas afecções mediadas por IL-1 incluem, embora não se limitem a elas, afecções do metabolismo ósseo e dos tecidos conectivos tais oomo osteoporose, doenças dos dentes e escaras dos tecidos. As disfunções de tipo imunitário mediadas por IL-1 incluem, embora não se limitem a elas, alergias e psoríase.

A capacidade dos compostos de fórmula I para inibir prostaglandina sintase toma-os úteis como agentes inibidores de prostaglandina sintase, em si mesmos, uma vez que se sabe t£r que o funcionamento dessa enzima estã implicado na patogénese de articulações artríticas em mamíferos.

Quando um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é usado como agente inibidor de IL-1, como agente inibidor de prostaglandina sintase, como agente analgésico, ou como agente anti-inflamatõrio, pode ser administrado a um mamífero, quer isoladamente, ou, de preferência, em combinação com suportes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis numa composição farmacêutica, de acordo com práticas farmacêuticas convencionais. Um composto pode ser administrado oralmente ou parentericamente. A administração parentêrica inclui administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e tópica,

Numa composição farmacêutica que inclui um composto de fórmula I, ou.um seu sal farmaceuticamente aceitável, a proporção em peso entre suporte e ingrediente situar-se-ã normalmente entre 1:4 e 4:1, de preferência entre 1:2 e 2:1, Todavia, em qualquer caso concreto, a proporção escolhida dependerá de factores como a solubilidade do componente activo, a dose que se tem em vista e a via específica de administração.

Para efeitos de uso oral de um composto de fórmula I deste invento, o composto pode ser administrado, por exemplo, sob a forma de comprimidos ou cápsulas, ou sob a forma de uma solução ou suspensão aquosa. No caso de comprimidos para utilização oral, os suportes que são geralmente usados e incluem lactose e amido de milho e agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, são vulgarmente utilizados. Para efeitos de administração oral sob forma de cápsulas, a lactose e o amido de milhe seco constituem diluentes úteis. Quando se pretendem suspensões aquosas para utilização oral, o ingrediente activo é combinado com agentes emulsionantes e de suspensão. Caso seja desejado, podem ser adicionados certos agentes edulcoraates e/ou aromatizantes. Para efeitos de administração intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa, preparam-se geralmente soluções estéreis do ingrediente activo e o pfí das soluções deve ser adequadamente ajustado e tamponado. Para efeitos de utilização intravenosa, a concentração total de solutos deve ser controlada de modo a tornar a preparação isotõnica.

Quando um composto de fórmula Σ ou um seu sal é usado num ser humano, a dose diária ê normalmente determinada pelo clínico responsável pela receita médica. Além disso, a dose variará, de acordo com a idade, peso e resposta do paciente específico, bem como com a gravidade dos sintomas apresentados pelo paciente e a potência do composto específico a ser administrado. Todavia, para efeitos de administração aguda a fim de eliminar dor, uma dose produzindo uma resposta analgésica eficaz situar-se-á na maioria dos casos entre cerca de 5 mg e 500 mg segundo as necessidades <por ex,, cada quatro a vinte e quatro horas). Para efeitos de administração crónica a fim de aliviar (tratar) inflamação e dor, inibir a biossíntese de ΣΣ,-Ι e/ou inibir prostaglandina Hg sintase, uma dose eficas situar-se-á na maioria dos casos entre cerca de 5 mg e 1,0 g por dia, e de preferência entre 50 mg e 500 mg por dia, numa dose única ou em doses divididas. Por outro lado, pode nalguns casos ser necessário usar doses fora destes intervalos de valores.

Os Exemplos que se seguem ilustrara este invento, não devendo ser encarados corao constituindo de algura raodo uraa limitação do seu âmbito.

EXEMPLO 1

5-Cloro-3-£4-<1-fenilpirasoil)3-2-oxindole-l-carboxamida

Uma amostra de 1,25 g <6,64 mmol) de áciso l-fenil-4-pirasolecarboxílico <preparada mediante dissociação básica do éster etílico correspondente: Beck, J., et al» , J. Heterocyclic Chem. 24, 267 <1937)) foi combinada com 1,17 g <7,20 mmol) de l,l’-carbonildiimidazole em 10 ml de ílíM-dimetilformamida e agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. Passadas duas horas, o conteúdo da mistura de reacção foi transferido para um funil de adição e adicionado gota a gota a uma mistura de 1,17 g <5,54 mmol) de 5-cloro-2-oxindole-l-carboxaraida e 1,83 g <14,95 mmol) de 4-<U,M-dimetilamino)piridina em 45 ml de Ujff-dimetilformamida à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte, A mistura de reacção foi agitada durante três horas e depois foi vertida sobre 85 ml de ácido clorídrico 0,35 M a fim de se obter a precipitação de 650 mg de produto esverdeado-amrslo em bruto. A recristalização a partir de ácido acético glacial proporcionou o composto em epígrafe puro, 230 mg <0,60 mmol, rendimento 11%) sob a forma de um sólido amarelo, p.f, 253-4°C.

Análise: Calculado para C^^H^^Clíí^O^: C, 59,93; H, 3,44; M, 14,71%, Encontrado: C, 59,83; H, 3,44; lí, 14,46%,

EXEMPLOS 2-3

Utilizando procedimentos análogos ao procedimento que foi descrito atrás no Exemplo 1, com o ãcido pirazole-carboxílico substituído e a oxindole-1-carboxamida apropriados, prepararam-se os seguintes compostos da fórmula geral:

δχ.

R2 R¹⁴ R¹⁵ X¹ Υ¹ X² Y² p,f,(°C> Análise

H CHgCHg H 6-C1 Η Η 215-17 Cale, para:

(ácido C^.H^CIR.O^:

17 43 acético) C, 61,69; H, 4,19; R,

13,70%

Encontrado: C, 61,06; H, 4,01; R, 13,46%

Η H 5-F 6-C1 Η H 253-55 Cale para;

(ácido ^Ci@^Hi2^CiFff4°3^í acético) C, 57,22; H,

3,03; R, 14,05% Encontrado: C, 56,32; H, 2,37; R, 13,79%

SX5RFLQ 4

5-Cloro-3-í 4-<l-<4-clorof'enil )pirasoil) 3-2-oxindole-l-carboxamida

Uraa amostra de 1,00 g <4,49 mmol) de ácido l-<4-clorofenil)-4-pirazolecarboxílico <preparada tal como se descreve na Preparação R) foi suspensa em 20 ml de cloreto de tionilo e aquecida ã temperatura de refluxo. Após aquecimento durante 1 hora, o excesso de cloreto de tionilo foi evaporado a fim de se obter o cloreto ácido em bruto sob a forma de um sólido esbranquiçado. Este cloreto ãcido foi dissolvido em 5 ml de R,R-dimetilformamida e adicionado lentamente gota a gota a uma solução de 30 ml de 857 mg <4,07 mrnol) de 5-cloro-2-oxindole-l-carboxaraida e 1,34 g <10,98 mmol) de 4-<R,R-dimetilamino)piridina. Após agitação â temperatura ambiente durante quarenta e cinco minutos, a reacção foi vertida sobre ©0 ml de ácido clorídrico 0,5 R e filtrada para proporcionar o produto em bruto. A trituração com 40 ml de ácido acético glacial proporcionou o composto em epígrafe puro <1,26 g, rendimento 75%) sob a forma de um sólido amarelo claro, p.f. 255-7°C,

Análise: calculado para C„-Η-, ~C1„N,,O„: C, 54,96; H, 19 12 248

2,91; R, 13,49%. Encontrado: C, 54,87; H, 2,71; R, 13,36%, EXEMPLOS 5-13

Utilizando procedimentos análogos ao procedimento atrás descrito no Exemplo 4, com o ãcido e a oxindole-l-carboxamida apropriados, prepararam-se os seguintes compostos de fórmula geral:

Ex,

5-C1 Η H 4-0CH„ 246-43 Cale, para: C_oriH,^CIN.O. :

20 15 44

Cácido C, 58,47; H, 3,68; N, acético) 13,64% Encontrado: C,

58,45; H, 3,36; »,

13,59%

Ex. R2	X1	Y1	X2	X2	p.f.(°C)	Análise
6	H	6-Cl	H	H	259-60 (ácido acético)	Cale, para: C^H^gClR^Qg C, 59,93; H, 3,44; R, 14,71% Encontrado: C, 59,33; H, 3,27; R, 14,33%
7	5-CF3	H	H	H	242-45 (ácido acético)	Cale, para: C20H13F3^4°3 C, 57,97; H, 3,16; R, 13,52% Encontrado; C, 57,94; H, 2,91; R, 13,42%
3	5-C1	H	H	4-F	254-56 (ácido acético)	Cale, para; C19H12C1FV3: C‘ 57>22; H, 3,03; R, 14,05% Encontrado; C, 57,32; H 2,39; R, 14,02%
9	5-C1	H	H	3-F	262-64 (ácido acético)	Cale, para: C19H12C1FH403; C> 57>22i H, 3,03; R, 14,05% Encontrado: C, 57,23; H 2,93; R, 14,00%
10	5-C1	H	2-F	4-F	262-64	Cale, para:

(ácido C₁₉H_1;LClF₂ff₄0₃: C, 54,75 acético) H, 2,66; R, 13,44%

Encontrado: C, 55,03; H 2,65; R, 13,20%

Ex, N2	X1	Y1	X2	Y2	p, f,(°C?	Análise
11	5-C1	H	2-F	5-F	276-73 (ácido acético?	Cale, para; C19HllCiF2íí403: C* 54’75 H, 2,66} ff, 13,44% Encontrado; C, 55,63; H 2,35; ff, 13,33%
12	5-C1	H	H	4-Br	270-72 (ácido acético?	Cale, para: C19H12BrClN403: C, 49,64 H, 2,63; ff, 12,19% Encontrado; C, 49,73; H 2,54; ff, 11,97%
13	5-C1	H	3-C1	4-C1	267-69 (ácido acético?	Cale, para; C19H11C133í4O3: Ci 50’74> ff, 2,47; ff, 12,46% Encontrado: C, 50,31; H 2,41; ff, 12,37%
14	5-C1	H	H	3 CF3	240-42 (ácido acético?	Cale- para: C20Hí 2C1 W.3{ C· 53’52 H, 2,70; ff, 12,43%

Encontrado; C, 53,60; Η

2,47; N, 12,39%

PREPARAÇÃO A

Etil-5-araino-l-<4-fluorofenil )-lH-pirasole-4-carboxilato

Uma mistura sob agitação de 11,38 g <70,0 mmol) de uma amostra comercial de hidrocloreto de 4.fluorofenilhidrasina, 11,48 g <70,0 mmol) de <etoximetileno)cianoacetato de etilo e 9,67 g <70,0 mmol) de carbonato de potássio em 100 ml de etanol foi aquecida à temperatura de refluxo de um dia para o outro e depois tratada com 300 ml de água. O precipitado foi filtrado e seco no vácuo a fim de proporcionar 12,87 g <rendimento 74%) de um sólido cristalino amarelo pálido. A amostra foi recristalísada a apartir de etanol, p.f. 152-2°C.

Análise: Calculado para C.,JPE-O^: C, 57,82? H, 4,85; E, 16,86%. Encontrado: C, 57,82; H, 4,78; E, 16,69%.

PREPARAÇÕES B-F

Utilizando procedimentos análogos ao procedimento atrás descrito na Preparação A, com o hidrocloreto de fenilhidrazina substituído apropriado, preparam-se os seguintes compostos de fórmula geral;

PKEFAEAÇXO X² Y² p,f.<^eC)

Análise

2-F 5-F 84-6 Cale, para; C., _r.H.. .,F„F_o0_o; C, χώ XX t£j O ú

Céter 53,93; H, 4,15; F, 15,72% isopropílico)Encontrado: C, 53,81; H,

4,07; F, 15,64%

Κ 3-F 119-21 Calo, para; C, íetanol) 57,82; H, 4,85; F, 16,86%

Encontrado; C, 57,69; H, 4,95; F, 16,87%

PREPARAÇÃO	X8	Y2	p.f.<°C>	Análise
D	H	4-Br	130-32 <etanol>	Cale. para: C^H^BrffgOg.· C, 46,47; H, 3,00; EF, 13,55% Encontrado: C, 46,53; H, 3,76; E, 13,46%
E	2-F	4-F	131-33 <etanol>	Cale, para; ^12^11¾¾¾4 53,03; H, 4,15; EF, 15,72% Encontrado; C, 53,87; Η, 4,03; EF, 15,60%

X

PREPARAÇÃO G

Eti1-1-<4-fluorofeni1)-lH-pirazole-4-carboxilato

Uma suspensão sob agitação de 5-amino-l-<4-fluorofenil)-lH-pirazole-4-carboxilato de etilo <7,48 g, 30,0 mmol), preparada tal como se descreveu anteriormente na Preparação A, e nitrito de isopentilo <7,03 g, 00,0 mmol) em 80 ml de tetrahidrofurano foi aquecida à temperatura de refluxo durante vinte e quatro horas e depois evaporada no vácuo. 0 resíduo foi triturado com 50 ml de metanol e filtrado a fim de proporcionar 5,18 g <rendimento 74%) de um sõlido esbranquiçado, A amostra foi recristalizada a partir de etanol, p.f. 119-21°C,

Análise: Calculado para C, 61,53; H, 4,73; N, 11,96%, Encontrado: C, 61,41; H, 4,51; N, 11,95%.

PREPARAÇÕES H-L

Utilizando procedimentos análogos ao procedimento atrás descrito na Preparação G, cora os compostos preparados tal como se descreveu anteriormente nas Preparações B-F, prepararam-se os seguintes compostos de fórmula geralt

PREPARAÇÃO X² Y² p.f.<°C>

Análise

H	2-F	5-F	77-9 (.metanol>	Cale, para: C,: C, 12 iv 2 2 ώ 57,14; H, 4,00; ff, 11,11% Encontrado: C, 57,04; H, 4,01; ff, 11,00%
l	H	3-F	115-17 <metanol >	Calo, para: C^H^FffOg.· C, 61,53; ff, 4,73; ff, 11,06% Encontrado: C, 61,52; ff, 4,43; ff, 11,31%

PREPARAÇÃO

X² Y² p.f,(°C)

Análise

H 4-Br 129-31 Cale, para; C^gH^BrRgOg; C, (etanol) 43,33; H, 3,76; R, 9,49% Encontrado; C, 48,81; H, 3,52; R, 9,41%

2- F 4-F 66-8 Cale, para; C. -.F^R^O^: C, idí XV <5 <5 ú (metanol) 57,14; H, 4,00; R, 11,11% Encontrado; C, 56,97; H, 3,81; R, 11,19%

3- C1 4-C1 140-42 Cale, para: C^gH^ClgRgOg:

(etanol) C, 50,55; H, 3,54; R, 9,83% Encontrado; C, 50,49; Η, 3,31; R, 9,80%

PREPARAÇÃO Κ

Ãcido 1—<4-metoxif eni 1 >-4-pirazolecarboxí lico

Uma suspensão sob agitação de 4,10 g <16,65 mmol.) de l-<4-metoxifenil)-4-pirasolecarboxilato de etilo <Beck, J, et al. , J. Heterocyclic Chem,, 24, 267 <1987>) em 65 ml de hidróxido de sódio 2N foi diluída oom 5 ml de etanol e aquecida a 90°C durante quinze minutos, depois arrefecida para o valor da temperatura ambiente e acidificada para um valor de pH 2 com ácido clorídrico concentrado, A filtração e a secagem do produto que precipitou proporcionaram 3,40 g (rendimento 94%) de um sólido branco, Â amostra foi recristalisaáa a partir de etanol, p.f, 235-7°C,

Análise; Calculado para C, 60,54; H, 4,62; N, 12,84%, Encontrado; C, 60,50%; H, 4,40; H, 12,77%, ϊ

- 57 PREPARAÇÕES 5-Τ

Utilizando procedimentos análogos ao procedimento atrás descrito na Preparação lí, com o éster apropriado, prepararam-se os seguintes compostos de fórmula geral:

Análise

H 4-C1 234-36 Cale, para: C HyClN^: C, (acetato 53,94; H, 3,17; 5, 12,59% de etilo) Encontrado: C, 53,97; H,

2,92; 5, 12,54%

O H 4-F 243-45 Calo, para: C, (etanol) 53,25; H, 3,42; 5, 13,59%

Encontrado: C, 58,08; H, 3,23; 5, 13,52%

PREPARAÇÃO

X² Y² p,f,<°C) Análise

- 58 H 3-F 206-8 Cale, para: C^H^FN^Q^: C, <acetonitrilo)58,25; H, 3,42; ff, 13,59%

Encontrado: C, 58,19; H, 3,05; ff, 13,50%

2-F 5-F 241-43 Cale, para: C,

Cetanol> 53,58; ff, 2,70; ff, 12,50%

Encontrado; C, 53,34; H, 2,50; ff, 12,34%

2- F 4-F 230-32 Cale, para; ^c10^H6^F2^ff2°₂ ^{; C}‘ <etanol) 53,58; H, 2,70; ff, 12,50% Encontrado: C, 53,46; H, 2,45; ff, 12,51% ff 4-Br 255-57 Cale, para; €,_H„Brff_CL· ; C, í U t <5 <5 <etanol> 44,96; H, 2,64; ff, 10,49% Encontrado; C, 44,83; ff, 2,47; ff, 10,32%

3- C1 4-CI 255-57 Cale, para: C^H^Clgíy^: C, <etanol) 46,72; H, 2,35; ff, 10,90% Encontrado: C, 46,57; Η,

2,17; ff, 10,81%

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES;

   ia

   Processo para a preparação de um composto de fórmula e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis era que

   X¹ é H, F» Cl, Br

   SCO) R³, OR⁴, COR⁴ ou CORR⁴R⁵; m

   Y¹ é H, F, Cl, Br SCO) R^e, OR⁷, COR⁷ ou CORR⁷R³;

   CC.-C^Jalquilo, RO^, CF„, 1 Ο ώ o <C₁-C₆>aiqui io, R0_g, CF^,

   CR,

   CR, ι

   - 60 X² é Η, F, Cl, Br, <C,-C₄>alquilo, S<0) R⁹, NO,,, COR⁹, θ 10 i + p 2

   CONRR , CN ou CF_O;

   Y² é H, F, Cl, Br, <C,-C.>alQUÍlo, S<0> R¹¹, NO-,,

   1J 111? 1+ Q δ

   COR , CQNR^R , CN ou CFgí men são cada qual zero, ura ou dois; p e q são cada qual ura ou dois;

   R é fl, alcanoilo com dois a des átomos de carbono, cicloalquilcarbonilo com cinco a sete átomos de carbono, fenilalcanoílo com sete a des átomos de carbono, clorobensoílo, metoxibensoílo, tenoílo, omegaalcoxicarbonilalcanoílo, tendo o alcoxi referido um a três átomos de carbono e o referido alcanoilo três a cinco átomos de carbono, alcoxicarbonilo com dois a des átomos de carbono, fenoxicarbonilo, l-<aciloxi>alquilo em que acilo tem um a quatro átomos de carbono e o alquilo referido tem dois a quatro átomos de carbono, l-<alcoxicarboniloxi)alquilo em que o alcoxi referido tem dois a cinco átomos de carbono e o alquilo referido tem um a quatro átomos de carbono, alquilo com um a três átomos de carbono, alquilsulfonilo com um a três átomos de carbono, meti1fenilsulfonilo ou dialquilfosfonato em que cada um dos grupos alquilo referidos tem ura a três átoraos de carbono;

   ? 1 ι λ -ι κ

   Κ~ é COR¹⁰, CONR¹ «^1O ou <C₁-C₆>alquilo;

   Ε³, K⁴, Ε⁵, Ε®, Ε⁷, Ε®, Ε®, Ε¹⁰, Ε¹¹, Ε¹², E¹⁴ e B¹⁵ são cada qual H ou <C--C->alquilo; e l o

   R é <C.,-C,)alquilo; I O caracterizado por . ’ ( <a) se dissolver um composto de fórmula Q-COC1, em que Q é tal oomo foi atrãs definido, num solvente inerte relativamente à reacção e se adicionar lentamente a uma solução contendo uma quantidade aproximadamente equimolar de um composto de fórmula (VIII),

   11 2 em que X , Y e E são tal como foram atrãs definidos, e um excesso molar de um agente básico num solvente inerte relativamente â reacção a cerca de 0°C; se deixar aquecer a reacção até cerca de 25°C; e se acidificar a mistura de reacção para dar origem a compostos da fórmula íl) atrás referida, em que R^ é H; ou <b> se fazer reagir um composto de fórmula )

   (X) ,

   11 · ' · em que X e Y são tal como foram atrás definidos, com um composto de fórmula Q-COOH, em que Q é tal como foi atrás definido, a fim de produzir um composto de fórmula

   11 1 em que X , Y e Q são tal como foram atrás definidos e S é fí; e se converter depois o referido composto de fórmula <XI> no 1 composto correspondente de fórmula <I>, em que R é H_t por métodos conhecidos oer se;

   e quando forem desejados compostos de fórmula <I> em que S é diferente de H, se tratar uma solução de um composto de fórmula <I>, em que S¹ é H, e uma quantidade equimolar de trietilamina num solvente inerte relativamente á reacção a 0°C com uma quantidade equimolar acrescida de um ligeiro excesso do cloreto de ácido, cloroformato, sal oxónio, ou agente de alquilação necessário, e se deixar depois a reacção aquecer até á temperatura ambiente, ou em alternativa, se pôr em contacto um composto de fórmula <1>, era que é Η, com um triplo excesso molar do carbonato de alfa-cloroalquilo necessário, um quintuplo excesso molar de iodeto de sódio e um duplo excesso molar de carbonato de potássio anidro num solvente anidro e inerte relativamente â reacção e se aquecer a mistura de reacção â temperatura de refluxo; e, facultativamente, se converter o composto de fórmula <I) num seu sal farmaceuticamente aceitável por métodos conhecidos uer se,

   23 - Processo de acordo com a Reivindicação
2. 2 14 15 14 15 caracterizado por R ser CGNR R e R e R serem cada qual

   33 - Processo de acordo com a Reivindicação caracterizado por R ser H,

   43 - Processo de acordo com a Reivindicação caracterizado por Q ser

   X¹ ser H, 5-F, 5-C1 ou 5~CF₃; Y¹ sei' H ou 6-C1; X² ser H ou e Y² ser H ou F,

   53 - Processo de acordo com a Reivindicação caracterizado por Q ser .-.' *

   64 X¹ ser H, 5-F, 5-C1 ou 5-CFgj Y¹ ser H ou Clj X² ser H ou F; e Y² ser H ou F.

   63 - Processo de acordo cora qualquer uma das Reivindicações 1-5, caracterizado por <a> o solvente inerte relativamente â reacção ser N,R-dimetilformamida, R,R-diraetilacetaraida, R-metilpirrolidona ou dimetilsulfóxido e o agente básico ser trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, piridina ou 4-<N,N-dimetilaraino>piridina.
3. 7ã fórmula _:

   Processo para a preparação de compostos de e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que >

   X é H, F, Cl, Br, «C^C^alquilo, N0_o, CF_O, CN,

   S(0)_mR³, OR⁴, COR⁴ ou C0NR⁴R⁵;

   Y¹ é H, F, Cl, Br, ÍC^-CgJalquilo, NO?, CF^, CN,

   S<O)_nR^ô, OR⁷, COR⁷, ou C0NR⁷R⁸;

   X² é. H, F, Cl, Br, <C.,-C„ >alquilo, S<0> S⁹, NO_n, COS⁹, 9 10 14 ρ ώ

   CONR R , CN ou CF₃;

   Y² é H, F, Cl, Br, <C..-Cpalquilo, SÍOIJR¹¹, N0_o, 11 111? 14

   COR , CONR^1AR , CN ou CFgj m e n são cada qual sero, ura ou dois; p e q são cada qual ura ou dois;

   S¹ é H;

   S¹³ é COS¹³ ou CONE¹⁴E¹⁵í

   S³, S⁴, S⁵, S³, S⁷, S³, S⁹, S¹⁰, s¹¹, s¹², s¹⁴ e S¹⁵ são cada qual H ou ÍC^-C^Jalquilo; e ,13

   R é <C.,-C.-,)alquilo, i o caracterizado por se fazer reagir ura coraposto de fórmula

   Q-COOH era que Q e n são tal como forara atrás definidos, cora ura excesso raolar de 1,1 *-carbóniIdi-iraidasole num solvente inerte relativamente à reacção sob uraa atmosfera inerte e se fazer reagir o produto dessa reacção cora ura 2-oxindole substituído de fórmula « i
4. 1 1 18 em que X , Y e E são tal como foram atrás definidos, na presença de uia agente básico a cerca de 0-50^flC num solvente inerte relativamente & reacção sob uma atmosfera inerte.