CS252498B2

CS252498B2 - Způsob výroby 1,3-disubstituovaných 2-oxindoiů

Info

Publication number: CS252498B2
Application number: CS858156A
Authority: CS
Inventors: Saul B Kadin
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1984-06-12
Filing date: 1985-11-13
Publication date: 1987-09-17
Also published as: CS815685A2

Description

Vynález se týká nových derivátů 2-oxindolu obecného vzorce I

O=C—NH—

C —R^z

II o

ve kterém

(I) znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, ťuxylovou skupinu, thienylovou skupinu, alkylfurylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo thienylmethylovou skupinu a znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenoxymethylovou skupinu nebo zbytek vzorce kde ^3

představuje atom vodíku, fluoru Či chloru, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných selí s bázemi.

Shora zmíněné sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako analgetická činidla a jako činidla pro léčbu zánětlivých chorob, jako je arthritis. V souladu s tím vynález rovněž popisuje způsob vyvolávání analgesie u savců, zejména u člověka, způsob léčby zánětlivých chorob u savců, zejména u člověka a farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky upotřebitelný nosič.

První výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří látky obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom vodíku a představuje 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo (2-thienyl)methylovou skupinu. Z této první výhodné skupiny jsou zvlášt výhodné ty sloučeniny, v nichž R představuje fenylovou skupinu.

Druhou výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří látky obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom chloru v poloze 5 a R¹ znamená 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo (2-thienyl)methylovou skupinu. Z této druhé výhodné skupiny jsou zvláště výhodné ty 2 sloučeniny, v nichž R představuje cyklohexylovou skupinu.

Zvláště výhodnými individuálními sloučeninami podle vynálezu jsou N-benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-karboxamid (obecný vzorec 1, v němž X znamená atom vodíku, R¹ představuje 2

2-furylovou skupinu a R znamená fenylovou skupinu) a N-cyklohexylkarbonyl-5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid (obecný vzorec I, v němž X znamená 5-chlor, R¹ představuje 2

2-thienylovou skupinu a R znamená cyklohexylovou skupinu).

Analgeticky a protizánětlivě účinnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny 1 2 obecného vzorce I, ve kterém X, R a R mají shora uvedený význam. Sloučeniny podle vynálezu jsou deriváty 2-oxindolu, což je bicyklický amid vzorce

Analgetická a protizánětlivá činidla podle vynálezu nesou N-acylkarboxamidovy substituent

1 vzorce -C(=0)-NH-C(=0)-R v poloze 1 a acylový substituent -C(=0)-R v poloze 3 2-oxindolu, přičemž nakondezovaný benzo-kruh může být dále substituován substituentem X.

Je zřejmé, že analgeticky a protizánětlivě účinné sloučeniny obecného vzorce I podle 1 2 vynálezu, kde X, R a R mají shora uvedený význam, jsou schopné enolizace, a že tedy mohou existovat v jedné nebo několika tautomerních (enolových) formách. Všechny tyto tautomerní (enolové) formy sloučenin obecného vzorce I spadají do rozsahu vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I se připravují z odpovídajícího 2-oxindolu obecného vzorce III

ve kterém

X a Y mají shora uvedený význam.

Tato příprava se uskutečňuje zavedením substituentu -C(=0)-NH-C(=0)-R“ do polohy 1 a substituentu -C(=0)-R^ do polohy 3. Zmíněné substituenty lze provádět v libovolném pořadí, takže způsob výroby sloučenin obecného vzorce I lze provádět dvěma variantami, jak vyplývá z následujícího reakčniho schématu.

Reakční schéma

(lil)

C-R .1

H (IV)

O=C—NH—C—R^zII (I.) ⁰

První varianta tedy zahrnuje postup od sloučeniny vzorce III přes sloučeninu vzorce IV ke sloučenině vzorce I, druhá varianta pak postup od sloučeniny vzorce III přes sloučeninu vzorce II ke sloučenině vzorce I. ,

Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

(II) ve kterém

R a X mají shora uvedený význam, nechá reagovat s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce

R^1_C (=0) -OH ve kterém

R¹ má shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl s bází.

Druhá varianta vyplývající z výše uvedeného reakčního schématu je předmětem souvisejícího Československého patentového spisu č. 252 480.

Postranní řetězec -C(=O)-R^ je možno do sloučeniny obecného vzorce II zavést reakcí s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce

R¹-C(=0)-0H

Tato reakce se provádí tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II v inertním rozpouštěd le působí jedním molekvivalentem nebo mírným nadbytkem aktivovaného derivátu sloučeniny obecného vzorce R^-C(=O)-OH v přítomnosti 1 až 4 ekvivalentů zásaditého činidla. Jako inertní rozpouštědlo se používá takové rozpouštědlo, které rozpouští alespoň jednu reakční složku a nepříznivým způsobem nereaguje ani s reakčními složkami ani s produktem. V praxi se obvykle používá polární aprotické rozpouštědlo, jako Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid. Aktivace kyseliny obecného vzorce R^-C(=0)-OH se provádí obvyklými metodami. K shora popsané reakci je možno použít například halogenidy výše zmíněné kyseliny, jako chlorid kyseliny, symetrické anhydridy vzorce

R¹-C(=O)-O-C(=O)-R¹ smíšené anhydridy s bráněnou karboxylo.vou kyselinou o nízké molekulové hmotnosti, 'obecného vzorce

R¹-C(=0)-0-C(=0)-R⁵ kde R představuje objemnou nižší alkylovou skupinu, jako skupinu terč.butylovou, jakož i smíšené anhydridy karboxylové a uhličité kyseliny, obecného vzorce

R¹-C(=0)-0-C(=0)-R⁶ kde r6 znamená nižší alkylovou skupinu. Kromě toho je možno použít N-hydroxyimidestery (jako estery s N-hydroxysukcinimidem a N-hydroxyftalimidem), 4-nitrofenylestery, thiolestery (jako thiol-fenylestery) a 2,4,5-trichlorfenylestery, apod.

Při reakci mezi sloučeninou obecného vzorce II a aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce R-C(=0)-0H je možno použít širokou paletu zásaditých činidel, výhodnými zásaditými činidly však jsou terciární aminy, jako trimethylamin, triethylamin, tributylamin, N-methylmorfolin, N-methylpiperidin a 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridin

Reakce sloučeniny obecného vzorce II s aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce r1-C(=0)-0H se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od -10 do 25 °C. Reakční doba se pohybuje obecně od 30 minut do několika hodin. Po ukončení reakce se reakční prostředí obvykle zředí vodou a okyselí se, načež je možno produkt, odfiltrovat. Získaný produkt je možno čistit standardními metodami, jako překrystalováním.

2-oxindolové sloučeniny obecného vzorce III se připravují známými metodami nebo metodami analogickými metodám známým [viz Kcdď s Chemistry of Carbon Compound, 2. vydání, ed.

S. Coffey, sv. IV část A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, str. 448 až 450?

Gassman a spol., Journal of Organic Chemistry, 42, 1 340 (1977); Wright a spol., Journal of the American Chemical Society, 78, 221 (1956); Beckett a spol., Tetrahedron, 24, 6 093 (1968) ; americké patentové spisy č. 3 882 236, 4 006 161 a 4 160 032; Walker, Journal of the American Chemical Society, 7 7, 3 844 (1955); Protiva a spol., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2 108 (1979); McEvoy a spol., Journal of Organic Chemistry,

38, 3 350 (1973); Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3 580 (1963); Wieland a spol., Chemische Berichte, 96, 253 (1963) a tam citované prác^ .

Sloučeniny obecného vzorce I jsou kyselé a tvoří soli s bázemi. Všechny tyto soli s bázemi, které je možno připravovat běžnými metodami, spadají do rozsahu vynálezu. Tak například je možno tyto soli připravit jednoduše tím způsobem, že se kyselá a bazická složka, obvykle ve stechiometrickém poměru, uvedou do styku bud v nevodném, vodném nebo částečně vodném prostředí, tak jak je to v tom kterém případě vhodné. Výsledné soli se izolují bud filtrací, vysrážením nerozpouštědlem s následující filtrací, nebo odpařením rozpouštědla, nebo v případě vodných roztoků lyofilizací. Typickými solemi sloučenin obecného vzorce I, které je možno vyrábět, jsou soli s primárními, sekundárními nebo terciárními aminy, soli s alkalickými kovy a soli s kovy alkalických zemin. Zvláště cenné jsou soli s ethanolaminem, diethanolaminem a triethanolaminem.

K výrobě solí je možno používat jak organická tak anorganická zásaditá činidla, k nimž patří organické aminy, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydridy alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany kovů alkalických zemin, hydridy kovů alkalických zemin a alkoxidy kovů alkalických zemin. Jako reprezentativní příklady těchto bází lze uvést primární aminy, jako n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin, p-toludin, ethanolamin a glukamin, sekundární aminy, jako diethylamin, diethanolamin, N-methylglukamin, N-methylanilin, morfolin, pyrrolidin a piperidin, terciární aminy, jako triethylamin, triethanolamin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-ethylpiperidin a N-methylmorfolin, hydroxidy, jako hydroxid sodný, alkoxidy, jako ethoxid sodný a methoxid draselný, hydridy, jako hydrid vápníku a natriumhydrid, a uhličitany, jako uhličitan draselný a uhličitan sodný.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují analgetickou účinnost. Tuto účinnost je možno doložit na myších blokádou nebo potlačením křečí abdomenu vyvolaných aplikací 2-fenyl-1,4-benzochinonu. Tento test se provádí za použití metody založené na postupu, který popsali Siegmund a spol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 až 731 (1957), upraveném pro velký počet pokusů [viz dále Milné a Twomey, Agents and Actions, 10, 31 až 37 (1980f] . Tyto pokusy se provádějí na samcích bílých myší Carworth (kmen CF-1) o hmotnosti 18 až 20 g. Před podáním účinné látky a zahájením testu se všechny myši nechají přes noc hladovět.

Sloučeniny obecného vzorce I se rozpustí nebo suspendují v nosném prostředí tvořeném 5 % ethanolu, 5 % povrchově aktivního činidla emulphor 620 (směs esterů oxethylovaných mastných kyselin) a 90 % solného roztoku. Toto nosné prostředí slogží rovněž jako kontrola. Používají se logaritmicky odstupňované dávky (tj. ... 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32 ...mg/kg), které se počítají z hmotností solí (tam kde jich lze použít, a ne z hmotností kyselin. Testované látky se podávají orálně v různých koncentracích, aby se dodržel konstantní objem při aplikaci - 10 ml/kg tělesné hmotnosti. K stanovení účinnosti a síly účinku se používá shora zmíněná metoda, kterou popsali Milné a Twomey.

Myším se orálně podá testovaná látka a po hodině pak intraperitoneálně 2 mg/kg 2-fenyl-1,4-benzochinonu. Ihned poté se myši jednotlivě umístí do zahřívaných komůrek z průhledné plastické hmoty a za 5 minut po aplikací 2-fenyl-1,4-benzochinonu se začne zaznamenávat počet abdominálních konstrikcí. Τοπίο záznam se provádí 5 minut. Na základe potlačení počtu abdominálních konstrikcí v poievnání s kontrolními zvířaty, s nimiž se pokus provádí tentýž den, se pak vypočítá stupeň analgusie (% MPE), a to za použití následujícího vzorce:

t (průměrný počet konstrikcí _ (průměrný počet konstrikcí u kom tolních zvířat) u pokusných zvířat) % MPE =-------------— x 100 průim i ný počet konstikcí u kontrolních zvířat

Blíží-li se hodnota % MPE 100 % znamená to, že testovaná látka má nejvyšší možný účinek, blíži-li se 0 % znamená to, že testovaná látka není účinná.

Výsledky dosažené při tomto testu se sloučeninami podle vynálezu jsou shrnuty do následující tabulky:

X	R¹	R²	Dávka (mg/kg)	% MPE
H	methyl	fenyl	32	92,5
H	4-fluorfenyl	fenyl	32	24,0
H	benzyl	fenyl	32	9,9
H	2-furyl	fenyl	10	35,5
H	(2-thienyl)methyl	fenyl	32	73,5
H	2-thienyl	fenyl	32	55,6
H	cyklopropyl	fenyl	32	3,0
H	isopropyl	fenyl	32	33,6
H	cyklohexyl	fenyl	32	28,2
H	2-thienyl	4-fluorfenyl	10	57,9
H	2-furyl	4-fluorgenyl	32	97,6
H	methyl	4-fluorfenyl	32	65,8
5-C1	methyl	fenyl	32	31,9
5-Cl	isopropyl	fenyl	32	22,3
5-Cl	cyklohexyl	fenyl	32	34,0
H	benzyl	4-fluorfenyl	32	20,6

2524

Tabulka pokračování

X	R¹	R²	Dávka (mg/kg)	% MPE
H	fenoxymethyl	fenyl	32	9,9
H	fenoxymethyl	4-ťluorfenyl	32	23,9
H	cyklopropyl	4-fluorfeny1	32	5,7
H	cyklohexyl	4-fluorfenyl	32	16,3
H	2-furyl	isopropyl	32	96,3
5-Cl	(2-thienyl·)methyl	fenyl	32	77,0
H	(2-thienyl·)methyl	4-fluorfenyl	32	75,3
5-Cl	2-furyl	fenyl	32	66,9
H	3-furyl	fenyl	32	45,4
5-Cl	2-thienyl	fenyl	32	92,2
5-Cl	2-furyl	4-fluorfenyl	32	66,7
5-Cl	cyklopropyl	fenyl	32	6,5
5-C^H3	2-furyl	4-fluorfenyl	32	30,5
H	1-fenylethyl	fenyl	32	45,4
H	2-thienyl	isopropyl	32	98,9
H	(2-thienyl)methyl	isopropyl	32	81,1
5-Cl	benzyl	fenyl	32	38,2
5-Cl	benzyl	4-fluorfenyl	32	35,5
5-Cl	2-thienyl	4-fluorfenyl	32	96,7
5-Cl	fenoxymethyl	4-fluorfenyl	32	45,3
5-CH₃	2-furyl	fenyl	32	32,2
5-CH₃	2-thienyl	isopropyl	32	46,7
5-CH₃	2-furyl	isopropyl	32	67,5
5-CH₃	fenoxymethyl	isopropyl	32	33,3
5-Cl	2-thienyl	isopropyl·	32	100

pokračování

Tabulka

X	R¹	R²	Dávka (mg/kg)	ř, MPI
5-Cl	2-furyl	isopropyl	32	94,4
5-Cl	fenoxymethyl	isopropyl	32	62,4
5-Cl	benzyl	isopropyl	32	100
H	2-furyl	4-chlorfeny1	100	30,3
H	2-thienyl	4-chlorfenyl	100	65,4
H	4-fluorbenzyl	fenyl	32	2,6
H	(3-thienyl)methyl	fenyl	32	45,0
H	methyl	cyklohexyl	32	19,8
H	propyl	4-chlorfenyl	32	18,3
H	2-thienyl	cyklohexyl	32	78,2
H	2-furyl	cyklohexyl	32	57,9
H	2-thienyl	2-tolyl	10	2,0
H	2-furyl	2-tolyl	32	94,7
H	(2-thienyl)methyl	cyklohexyl	32	89,1
5-Cl	isopropyl	4-fluorfenyl	32	4,8
5-Cl	(2-thienyl)methyl	4-fluorfenyl	32	98,5
5-Cl	(2-thienyl)methyl	isopropyl	10	76,1
5-Cl	cyklohexyl	isopropyl	10	33,7
5-Cl	2-furyl	cyklohexyl	10	81,6
5-Cl	2-thienyl	cyklohexyl	10	98,8
5-Cl	(2-thienyl)methyl	cyklohexyl	32	98,9
H	2-furyl	terč.butyl	32	95,7
H	2-thienyl	terč.butyl	32	55,5
H	benzyl	terč.butyl	32	46,7
H	(2-thienyl)methyl	terč.butyl	32	100

Tabulka pokračování

X	R¹	R²	Dávka (mg/kg)	% MPE
5-Cl	5-methyl-2-fury1	cyklohexyl	32	82,3
5-Cl	5-methy1-2-furyl	isopropyl	32	91,9
5-Cl	2-furyl	terč.butyl	32	73,9
5-Cl	methyl	isopropyl	32	37,0
5 —Cl	propyl	cyklohexyl	32	99,3
5-Cl	isopropy1	cyklohexyl	32	12,1
5-Cl	5-ethy1-2-furyl	isopropyl	32	59,7
5-Cl	2-thienyl	terč.butyl	32	43,6
H	5-ethy1-2-furyl	cyklohexyl	32	18,3
5-Cl	(2-thienyl(methyl	terč.butyl	10	85,5
5-Cl	methyl	terč.butyl	32	45,2
5-Cl	5-ethy1-2-furyl	cyklohexyl	32	100
6-C1	2-thienyl	feny 1	32	51,1
5-Cl	5-ethy1-2-fůry1	f enyl	32	16,9
6-C1	2-furyl	cyklohexyl	32	94,7
5-Cl	5-ethyl-2-furyl	terč.butvl	32	19,6
H	2-thienyl	fonoxymethyl	10	67,3
5-F	2-furyl	fenyl	32	92,2
5-F	(2-thienyl)methyl	feny 1	32	100
5-F	2-furyl	cyklohexyl	32	100
5-F	2-thienyl	cyklohexyl	32	] 00
5-F	2-furyl	ture.butyl	32	80,9
5-F	2-thienyl	terč.butyl	32	85,9
5-F	{2-thienyl)methyl	terč.butyl	32	92,2
5-F	{2-thienyl)methyl	cyklohexyl	32	100
5-Cl	2 -thienyl	fenoxymethyl	32	94,3

pokračυ< > ιηί

T a b u 1 k d

X	R¹	R²	Dávka (mg/kg)	% MPE
6-Cl	2-thienyl	terč.butyl	32	71,6
6-Cl	2-thienyl	cyklohexyl	32	100
6-Cl	(2-thienyl)methyl	cyklohexyl	32	95,0
6-Cl	2-furyl	isopropyl	10	97,4
6-Cl	2-thienyl	isopropyl	10	90,4
H	2-furyl	fenoxymethyl	32	28,7
6-Cl	2-furyl	fenyl	10	91,7
5-F	2-thienyl	fenyl	32	95,0
6-F	2-furyl	fenyl	10	90,1
6-Cl	(2-thienyl)methyl	fenyl	10	20,9
H	(2-thienyl)methyl	fenoxymethyl	10	47,3
6-Cl	2-furyl	fenoxymethyl	10	98,9
5-F	2-furyl	fenyl	10	91,9
6-Cl	methyí	fenyl	32	84,7
6-F	2-thienyl	fenyl	10	18,9

Sloučeniny obecného vzorce I rovněž vykazují protizánětlivou účinnost. Tato účinnost se prokazuje testy na krysách za použití metody založené na standardním testu na edému vyvolaném na končetině krysy karageninem (Winter a spol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1963) .

Neanestetizovaní dospělí samci bílých krys o hmotnosti 150 g a 190 g se očíslují, zváží se a na jejich zadní končetině v oblasti zevního kotníku se udělá inkoustem značka. Označená končetina zvířete se pak ponoří do rtuti tak, aby hladina rtuti dosahovala přesně k značce. Rtuí. se nachází ve skleněném válci spojeném s tlakovým převaděčem (Statham). Výstup z převaděče se vede přes kontrolní jednotku do mikrovoltmetru. Zaznamenává se objem rtuti vytlačený ponořenou končetinou. Testované látky se podávají žaludeční sondou. Za 1 hodinu po aplikaci testované látky se injekcí 0,05 ml 1% roztoku karageninu do plantární tkáně označené končetiny vyvolá edém. Zvýšení objemu končetiny za 3 hodiny po injekci karageninu představuje individuální zánétlivou odpověd.

V důsledku své analgetické účinnosti jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné k akutní aplikaci savcům za účelem potlačeni bolesti, například pooperační bolesti nebo bolesti po úrazu. Dále pak jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné k chronickým aplikacím savcům za účelem zmírňování symptomů chronických chorob, jako je zánět při rheumatoidní arthritidě, a zmírňování bolesti při osteoarthritidě a jiných muskuloskeletálních poruchách.

Při použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli bud jako analgetického činidla nebo jako protizánetlivého činidla je možno tuto látku podávat savci bud samotnou nebo výhodně v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči nebo ředidly ve formě farmaceutických prostředků, a to v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Účinnou látku je možno podávat orálně nebo parenterálně. Parenterální aplikace zahrnuje podání intravenosní, intramuskularní, intraperitoneální, subkutánní a místní.

Ve farmaceutickém prostředku obsahujícím sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl se hmotnostní poměr nosiče k účinné látce normálně pohybuje v rozmezí od 1:4 do 4:1, s výhodou od 1:2 do 2:1. V každém konkrétním případe ovšem závisí přesný poměr na takových faktorech, jako je rozpustnost účinné látky, uvažované dávkování a zamyšlená aplikační cesta.

Orálně je možno sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu podávat například ve formě tablet nebo kapslí, nebo ve formě vodného roztoku či suspenze. Tablety určené k orální aplikaci obvykle obsahují nosiče běžně používané k těmto účelům, mezi něž náležejí laktosa a kukuřičný Škrob, a při jejich výrobě se obecně používají kluzné látky, jako stearát hořečna tý. Vhodnými ředidly pro přípravu kapslí k orálnímu podání jsou laktosa a vysušený kukuřičný škrob. K přípravě vodných suspenzí k orální aplikaci se účinná látka kombinuje s emulgátory a suspendačními činidly. Je-li to žádoucí, lze přidávat určitá sladidla nebo/a aromatické přísady. Pro intramuskularní, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní aplikace se obvykli připravují sterilní roztoky účinných látek, přičemž hodnota pH těchto roztoků má být vhodně upravena a tlumena pufrem. Při výrobě preparátů k intravenosní aplikaci je třeba kontrolovat celkovou koncentraci rozpustných složek, aby byl výsledný preparát stále isotonický.

Denní dávku sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli v humánní medicíně obvykle stanoví ošetřující lékař. Tato dávka se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi pacienta, jakož i na závažnosti symptomů u pacienta a na účinnosti aplikované sloučeniny.

Pro akutní aplikaci k tišení bolesti se dávka vyvolávající účinnou analgetickou odpověS bude ve většině případů pohybovat podle potřeby od 0,1 do 1,0 g (například k aplikaci každé 4 nebo 6 hodin). V případě chronických aplikací k zmírňování (léčbě) zánětu a bolesti se bude ve většině případů pohybovat denní dávka od 0,5 do 0,3 g, s výhodou od 0,5 do 1,5 g, kteroužto celkovou dávku je možno podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách.

V individuálních případech může být ovšem nutné aplikovat dávky vymykající se z těchto mezí.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Ρ ř í k 1 a d 1

N-benzoyl-3 (?-furoyl) -2-oxindol-l-karboxaniid

Do 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání vnese nejprve 2,8 g (10 mmol) N-benzoyl-2-oxindol-l-karboxamidu a pak 2,9 g (24 mmol) 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu. Směs se ochladí v ledu a za míchání se k ní během 10 minut přikape roztok 1,6 g (12 mmol) 2-furoylchloridu v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. V míchání se pokračuje ještě 30 minut, načež se reakční směs vylije do směsi 250 ml vody a 8,5 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se ochladí v ledu, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a překrystaluje se z cca 75 ml kyseliny octové. Získá se 2,94 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutohnědých krystalů o teplotě tání 190 °C.

UC spektrum sloučeniny uvedené v názvu obsahuje následující absorpce:

Rozpouštědlo

·.

Vlnová délka (nm)

methanol	245 375	6 920 2 530
methanol + 1 kapka	249	7 200
0,lN hydroxidu sodného	38 7	2 710

methanol + 1 kapka

P,1N kyseliny chlorovodíkové 241 9 070

Příklad 2

N-benzoyl-3-acetyl-*2-oxindol-l-karboxamid

K suspenzi 841 mg (3,0 mmol) N-benzoyl-2-oxindol-1-karboxamidu v 5 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 806 mg (6,6 mmol) 4-(Ν,Ν-dimethyiamino)pyridinu, v míchání se pokračuje ještě několik minut, pak se výsledná suspenze ochladí v ledu a přikape se k ní roztok 337 mg (3,3 mmol) acetanhydridu ve 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá ještě hodinu, načež se vylije do směsi 65 až 70 ml vody s ledem a 2,2 ml 3N kyseliny chlorovodíko vé. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a překrystaluje se z ethanolu. Získá se 385 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě červenožlutých krystalů o teplotě tání 198 °C.

Analýza: pro C^gH^^O^N^ vypočteno 67,07 % C, 4,38 % H, 8,69 % N; nalezeno 66,78 % C, 4,65 % H, 8,62 % N.

Příklad 3

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se reakcí vždy příslušného N-substituovaného 2-oxíndol-l-karboxamidu s odpovídajícím chloridem kyseliny obecného vzorce

R^{* 1}-CO-C1 získají následující sloučeniny.

X

O c

Φ

N

Φ rH ffi <0 2 rH σ > in r- cn

Γ0 CN rH TP

X Pro p cn σι o co sf in o o p<O000P-P-00 ro x r- σ cn ro ro ro

-thienyl fenyl 165 až 166 64,60 3,61 7,18 64,53

CN r- rr·» rc-j ro ro σ tp cn

ΓΟ 10 rH

CN <0 ro ’τ e~- σ

CN CN tP oo o ro oo 0 © σ

σ> cn σ

TP rH

10 lo σ i0 ro o τΡΜ*00τΡ0τΡτΡ ro 0 σ σ co 0 σ o σ cn oo ro

CO Tp

O Tp ro ro ro ro o ro ΓO co σ o τ-H CN r~ σ

τρ

CN cn σ 0

P- 0 0 ro τρ >0 10 o

co

CO

TP rH CN <0 10 co p- r- ro ro o oo pO ro rH σ

σ rH

CN CN

P- 0

10

Γ~ Γ- Γrο σ ro o o CN tp 0 τρ 0 τρ t· cn o tp ι-t σ CN τρ τρ *3*

TP 0 TP

Ι'- rH o CN ro cn ro 0 σ o 0 ro

0 0 0

CN Tp σ x rH CN >N >N >N

CO Φ flj

CO 0 o

rH CN >1 β

Φ x

χ:

X

Φ £

>ι β

Φ •r| χ:

χ ι

CN

Γ- o ro co τρ σ ro co - σ

TP 0 >N <0 o ro σ rH rH CN τρ

CO

TP rH CN CO

0 0 0 >1 β

Φ >ι μ

X

I <Ν rH β

Φ •rl χ:

χ

I (Ν

0 «3· 0 0

Tp p- CO rH rH rH >N >N fO fO >N co

CO

Γ— >·* *

Φ

Xi

Ο

X

-rt >í υ

ro co >N i0

0 CN

0 ro 0

TP Γ0 Pco 0 x—I rH rH rH γοο o pX CN rH

CN σ

rH >1 χ:

χ» φ

£ tx β

Φ •r|

Χ5

X

I

CN >1

X β

X

I

CN

X X ι—I

U Ο Ο

I I I

0 0 2 rt φ

χ;

ο .rt >1 υ

rt φ Χ3 Ο ,—ι -rt >ι ϋ rt φ

-β ο

>1 rt φ

χ:

ο ι—I -rt >1 □ >1 rt φ

-β

Ο r—I ,rt >1 υ

>1 •μ β

-Q

χ»

Φ ε

>Η

X β

X

I <Ν >ι β

Φ to

X β

X

I

CN

X

CJ

X ο

ι

-Cl 2-thienyl terc.butyl 200,5 56,36 4,23 6,92 56,55 cn m co in oj cr>

i£>

m >

ΓΩ rσ>

li-' CO Γ'

Γr- r>l£?

a

TJ (Tj

C •H tí

O +J >0 o

a . >1 >

Ή

C 'i0 •P o

d) o

H *C 'τΰ >

O >0

O pokračování <U a:

Λ

E-< X

υ

I ιη B ffi

U

I

ID u

i in i—l

U

Lfl (O

TJ β

ω cn o

o

Ό (TJ

H

N

O

P

N

O

Λ o

•n ftJ

Λί

O

TJ

O

K,

Cl

Příklad 4

Za použití metod popsaných v předcházejících příkladech je možno připravit rovněž následující sloučeniny:

X R¹ R² Teplota tání (°C)

H	methyl	f enyl	198	až	200	(rozklad)
H	isopropyl	fenyl			165	(rozklad)
H	cyklohexyl	f enyl			181	(rozklad)
5-C1	methyl	fenyl	215	až	217	(rozklad)
5-C1	isopropyl	fenyl	185,5	až	187,	.5 (rozklad)
5-C1	cyklohexyl	fenyl	192	až	194	(rozklad)
H	fenoxymethyl	fenyl			202	(rozklad)
H	3-furyl	fenyl			187	(rozklad)
5-C1	cyklopropyl	fenyl	213	až	215	(rozklad)
H	cyklopropyl	fenyl			173	(rozklad)
H	isopropyl	fenyl			165	(rozklad)
H	1-fenylethyl	fenyl			173	(rozklad)
5-C1	benzyl	fenyl	239	až	240	(rozklad)
^5-CH3	2-furyl	fenyl	204	až	205	(rozklad)
H	(3-thienyl)methyl	fenyl	195	až	197	(rozklad)
6-C1	2-thienyl	fenyl	192	až	193	(rozklad)
6-F	2-furyl	fenyl	189	až	190
6-F	2-thienyl	fenyl	190	až	194
5-C1	5-ethyl-2-furyl	fenyl	202	až	203,	5 (rozklad)
H	5-ethyl-2-furyl	fenyl	174	až	175
5-F	2-furyl	fenyl			172	(rozklad)

Tabulka pokračování

X	R¹	) **	Trp 1	¹ 01	< tání (°C)
5-F	(2-thieny 1) methy 1.	feny l			189	(rozklad)
6-C1	2-fury L	fenyl	199	až	20U
5-F	(2-thienyl)methyl	feny 1			167	( roz k1 ad)
6-C1	(2-thienyl)methyl	fenyl	199	až	200	(rozklad)
H	2-thienyl	4-fluorfenyl	16 3,5	až	164,	5 (rozklad)
H	2-furyl	4-fluorfeny1			164,	5 (rozklad)
H	methyl	4-fluorfeny1	205	až	20 Z	(rozklad)
H	benzyl	4-fluor fenyl	2 97	až	2 09	(rozklad)
H	cyklopropyl	4-fluorfeny]			167,	6 (rozklad)
H	(2-thienyl)methyl	4-fluor fenyl	216	až	2 1 7	(rozklad)
5-CH3	2-thienyl	4-fluorfenyl	178	až	1 79	(rozklad)
5-Cl	2-furyl	4-fluorfeny1	197	až	199	(rozklad)
5~^ch3	2-furyl	4-fluorfenyl	179	až	181	(rozklad)
5-Cl	2-thienyl	4-fluorfenyl	191,5	až	192 ,	5 (rozklad)
H	(2-thienyl)methyl	4-metboxyíeny1	197	až	198	(rozklad)
H	2-thienyl	4-methoxyfenyl			173	(rozklad)
H	2-furyl	4-methoxyfeny1			146	(rozklad)
H	cyklopropyl	4-methoxyfeny1			193	(rozklad)
H	isopropyl	4-methoxyfenyl			125	(rozklad)
H	2-furyl	4-chlorfenyl	ISO	až	181	(rozklad)
H	2-thienyl	4-chlorfenyl	170	až	171	(rozklad)
H	isopropyl	4-chlorfenyl	164	až	165	(rozklad)
H	propyl	4-chlorfenyl	184	až	185	(rozklad)
H	2-thienyl	2-methylfenyl			173 ,	5 (rozklad)
H	2-furyl	2-methylfenyl	167	až	168	(rozklad)

Tabulka pokračování

X	R¹	R²	Teplot.	a tání (°C)
H	(2-thienyl)methyl	2-methylfenyl		179,5 (rozklad)
H	cyklopropyl	cyklohexyl	153 až	154 (rozklad)
H	methyl	cyklohexyl	167 až	168 (rozklad)
H	1-fenylethyl	cyklohexyl		191 (rozklad)
H	5-methy1-2-furyl	cyklohexyl	163 až	165 (rozklad)
5-Cl	5-methy1-2-furyl	cyklohexyl		197,5 (rozklad)
5-Cl	methyl	cyklohexyl		214,5 (rozklad)
5-Cl	propyl	cyklohexyl	162 až	163 (rozklad)
5-Cl	isopropyl	cyklohexyl	205 až	206 (rozklad)
5-CH₃	2-furyl	cyklohexyl	170 až	171
5-CH₃	2-thienyl	cyklohexyl	153 až	154,5 (rozklad)
H	5-ethyl-2-furyl	cyklohexyl	146 až	147
5-CH₃	5-ethyl-2-furyl	cyklohexyl	190 až	191
5“^ch3	(2-thienyl)methyl	cyklohexyl	158 až	159
5-Cl	5-ethyl-2-furyl	cyklohexyl	210 až	211 (rozklad)
6-Cl	2-furyl	cyklohexyl	183 až	184
5-F	2-furyl	cyklohexyl	186,5 až	187,5 (rozklad)
5-F	2-thienyl	cyklohexyl	145,5 až	146,5 (rozklad)
5-F	(2-thienyl)methyl	cyklohexyl	164 až	165
6-Cl	2-thienyl	cyklohexyl	172 až	173
6-Cl	(2-thienyl)methyl	cyklohexyl	173 až	175 (rozklad)
4-Cl	2-thienyl	cyklohexyl	189 až	190
4-Cl	(2-thienyl)methyl	cyklohexyl	172 až	173
4-Cl	methyl	cyklohexyl	131 až	132
5-CF₃	2-furyl	cyklohexyl	194 až	195 (rozklad)

Tabulka pokračování

X	R^]	R²	Teplota tání (°C)
\ 5-_CF₃	2-thienyl	cyklohexyl	171	až	172 (rozklad)
6-F	2-furyl	cyklohexyl	164	až	166
6-F	2-thienyl	cyklohexyl
5-CH₃	2-thienyl	terč.butyl			189,5 (rozklad)
5-CH3	methyl	terč.butyl			194 (rozklad)
5-C1	methyl	terč.butyl			211,5 (rozklad)
5-CH₃	5-ethy1-2-furyl	terč.butyl •	214	až	215
5-C1	5-ethyl-2-furyl	terč.butyl'	224	až	225
5-F	2-furyl	terč.butyl			212,5 (rozklad)
5-F	2-thíenyl	terč.butyl			183,5 (rozklad)
5-F	(2-thienyl)methyl	terč.butyl			161 (rozklad)
6-Cl	2-thienyl	terč.butyl	191	až	192
^5-CH3	2-thienyl	isopropyl	146	až	147 (rozklad)
5-CH3	2-furyl	isopropyl	166	až	167 (rozklad)
5-CH3	fenoxymethyl	isopropyl	184	až	186
5-C1	fenoxymethyl	isopropyl	186	až	188 (rozklad)
5-C1	benzyl	isopropyl	184	až	185
5-C1	cyklohexyl	isopropyl	206	až	208 (rozklad)
⁵~^CH3	5-methy1-2-furyl	isopropyl			194 (rozklad)
5-^ch3	methyl	isopropyl	158	až	159
5-C1	5-methy1-2-furyl	isopropyl	198,5	až	199,5
5-C1	methyl	isopropyl	215	až	216
H	methyl	isopropyl	170	až	172
H	cyklohexyl	isopropyl	188	až	189
H	benzyl	isopropyl	145	až	146

Tabulka pokračování

X R¹ R² Teplota tání (°C)

H	fenoxymethyl	isopropyl	157	až	158
5-Cl	5-ethyl-2-furyl	isopropyl	209	až	211	(rozklad)
5-C1	isopropyl	isopropyl	142	až	143
6-C1	2-furyl	isopropyl	184	až	185	(rozklad)
6-C1	2-thienyl	isopropyl	174,5	až	175
6-C1	(2-thienyl)methyl	isopropyl	157	až	158	(rozklad)
H	2-thienyl	fenoxymethyl	161	až	162
5-C1	2-thienyl	fenoxymethyl	182	až	183
H	2-furyl	fenoxymethyl	173	až	175	(rozklad)
H	(2-thienyl)methyl	fenoxymethyl	193	až	194
5-C1	2-furyl	fenoxymethyl	194	až	195,	.5

Příklad 5

Sůl N-benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu s ethanolaminern

K suspenzi 562 mg (1,5 mmol) N-benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu v 10 ml methanolu se přidá 101 mg (1,65 mmol) ethanolaminu. Výsledná směs se několik minut zahřívá k varu a pak se nechá zchladnout. Odfiltrováním vysráženého pevného materiálu se získá 524 mg soli uvedené v názvu, tající pří 165 až 166 °C. Výtěžek činí 80 % teorie.

Analýza: pro ^C23^H21°6^N3 vypočteno 63,44 % C, 4,86 % H, 9,65 % N; nalezeno 63,27 % C, 4,95 % H, 9,58 % N.

Příklad 6

Postupem podle předcházejícího příkladu se za použití diethanolaminu namísto ethanolaminu připraví sůl N-benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu s diethanolaminem. Produkt rezultující ve výtěžku 74 % taje při 157 až 158 °C.

Analýza: pro ^C25^H25°7^N3 vypočteno 62,62 % C, 5,26 % H, 8,76 % N; nalezeno 62,53 % C, 5,31 % H, 8,74 % N.

I

Příklad 7

Postupem podle příkladu 5 se za použití triethanolaminu namísto ethanolaminu připraví sůl N-benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu s triethanolaminem. Produkt rezultující ve výtěžku 60 % taje při 154 až 155 °C.

Analýza: pro ^C27^H29°8^N3 vypočteno 61,94 % C, 5,58 % H, 8,03 % N; nalezeno 61,84 % C, 5,61 % H, 7,99 % N.

Příklad 8

N-benzoyl-2-oxindol-l-karboxamid

K suspenzi 399 mg (3,0 mmol) 2-oxindolu v 7 mi toluenu se přidá 485 mg (3,3 mmol) benzoylisokyanátu. Reakční směs se 2,2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí na teplotu místnosti. Pevný materiál se odfiltruje a rozpustí se v cca 10 ml horkého acetonitrilu. Acetonitrilový roztok se odbarví aktivním uhlím, nechá se vychladnout a vyloučená sraženina se odfiltruje. Po překrystalování této sraženiny z acetonitrilu se získá 131 mg sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 183,5 až 184,5 °C.

Analýza: pro ^ci6^Hi2°3^N2 vypočteno 68,56 % C, 4,32 % H, 9,99 % N; nalezeno 68,37 % C, 4,58 % H, 10,16 % N.

Příklad 9

Analogickým postupem jako v příkladu 8 se reakcí vždy příslušně substituovaného 2-oxindolu s odpovídajícím acylisokyanátem získají následující sloučeniny:

II o

X R^ Teplota tání (°C) Výtěžek (t)

5-Cl	fenyl	193	až	195		43
5-CH₃	fenyl	202	až	203		68
6-C1	fenyl	206	až	207		59
6-F	fenyl	174	až	175,	,5
5-F	fenyl			187	(rozklad)	37
H	4-fluorfenyl	177	až	178	(rozklad)	21
5-CH₃	4-fluorfenyl	209	až	211	(rozklad)	78

Tabulka X	pokračování
R²	Teplota tání	<°C)	Výtěžek
5-Cl	4-fluorfenyl	198 až 199 (rozklad)	59
H	4-methoxyfenyl	180 (rozklad)	72
H	4-chlorfenyl	186,5 až 187,5	(rozklad)	53
H	2-methylfenyl	166,5 až 167,5		59
H	cyklohexyl	144,5 až 145,5		62
5-Cl	cyklohexyl	172 až 174		63
5-CH₃	cyklohexyl	140 až 141,5		68
6-Cl	cyklohexyl	181 až 182		56
5-F	cyklohexyl	163,5 až 164,5		63
4-Cl	cyklohexyl	173 až 174		69
5-CF₃	cyklohexyl	177,5 až 178,5	(rozklad)	40
6-F	cyklohexyl	203 až 206		43
H	terč.butyl	151 až 152		35
S-CHa	terč.butyl	202,5	(rozklad)	34
5-Cl	terč.butyl	176,5 až 177,5	(rozklad)	43
5-F	terč.butyl	161,5 až 162,5	(rozklad)	31
6-Cl	terč.butyl	146 až 147		42
H	isopropyl	114 až 115		23
5-CH3	isopropyl	169 až 171		38
5-Cl	isopropyl	164 až 165		77
6-Cl	isopropyl	128 až 129		69
H	fenoxymethyl ·	187 až 188		78
5-Cl	fenoxymethyl	218 až 219		51

«

25249H

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

3. Způsob výroby 1,3-disubstituovaných 2-oxindolů obecného vzorce I

O ve kterém X kde „3 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, alkylfurylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo thienylmethylovou skupinu a znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenoxymethylovou skupinu nebo zbytek vzorce představuje atom vodíku, fluoru či chloru, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II)

0=C—NH—C—R²

II o

ve kterém R² a X mají shora uvedený význam, nechá reagovat s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce

R^X-C(=0)-OH ve kterém

R má shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl s bází.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí za použití jednoho molekvivalentu aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce

R^1_C(=0)-OH ve kterém

R¹ má význam jako v bodu 1, v inertním rozpouštědle v přítomnosti jednoho až čtyř molekvivalentů zásaditého činidla, při teplotě v rozmezí od -10 do 25 °C.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako aktivovaný derivát shora uvedené kyseliny použije chlorid této kyseliny a reakce se provádí v polárním aprotickém rozpouštědle.
4. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se použije odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X představuje atom vodíku nebo chlor v poloze 5 a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém znamená'2-furylovou skupinu, 2-thienylovou 2 skupinu nebo (2-thienyl)methylovou skupinu, X má význam jako v bodu 4 a R má shora uvedený význam.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom vodíku, představuje 2-furylovou skupinu a R znamená fenylovou skupinu.