BG60375B2 - заместени на 3-то място 2-оксиндол-1-карбоксамиди като аналгетични и противовъзпалителни вещества - Google Patents

Abstract

2-оксиндол-1-карбоксамидните съединения с алкилензаместител на трето място са инхибитори на ензимите циклооксигеназа (со) и липоксигеназа (lо) и се използват като аналгетични и противовъзпалителни вещества при бозайници. По-специално съединенията се използват за облекчаване или отстраняване на болка при хора, възстановяващи се след операция или травма, и при хронични заболявания като ревматоиденартрит и остеомиелит при хора.

Description

Изобретението се отнася до нови химични съединения, които са с важно значение като нови медицински вещества. По-специално новите химични съединения са производни на 2оксиндол-1-карбоксамид, заместени в 3-та позиция с ацилна група, и са инхибитори на циклооксигеназни (CO), и на липоксигеназни (LO) ензими.

Съединенията съгласно изобретението се използват като аналгетични вещества при бозайници, по-специално при човека, и с тях се облекчава или отстранява болка, преживяна от пациенти, възстановяващи се след операция или травма.

Освен употребата им за борба с остра болка съединенията съгласно изобретението се използват при хронични заболявания при бозайници, поспециално при човека, за облекчаване на възпаление и болка, свързани с ревматоиден артрит и остеоартрит.

Същност на изобретението

Новите 2-оксиндол-1-карбоксамидни съединения и фармацевтично приемливи основни соли от тях с обща формула:

о=с—NH₂ в която X е избран от групата, състояща се от водород, флуор,хлор, бром, алкилов радикал, имащ от 1 до 4 въглерода, циклоалкилов радикал, имащ от 3 до 7 въглерода, алкоксил с 1 до 4 въглерода, трифлуорометил, алкилтионил, с 1 до 4 въглерода, алкилсулфонил, с 1 до 4 въглерода, нитро, фенил, алканоил, с 2 до 4 въглерода, бензоил, теноил, алканамидо с 2 до 4 въглерода, бензамидо и Ν,Ν-диалкилсулфамил с 1 до 3 въглерода във всеки от посочените алкили; и Y е подбран от групата, състояща се от водород, флуор, хлор, бром, алкил, имащ от 1 до 4 въглерода, алкилтио, имащ от 1 до 4 въглерода и трифлуорометил; или X и Y, взети заедно, са 4,5-, 5,6- или 6,7-метилендиокси група; или X и Y, взети заедно и прикрепени към съседни въглеродни атоми, образуват двувалентен радикал Z, в който Z е избран от групата, състояща се от:

в която W е кислород или сяра; R’ е избран 10 от групата, състояща се от алкил с 1 до 6 въглерода, циклоалкил с 3 до 7 въглерода, циклоалкенил с 4 до 7 въглерода, фенил, заместен фенил, фенилалкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил (заместен фенил) алкил с 1 до 15 3 въглерода в посочения алкил, (заместен фенокси) алкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, (тиофенокси) алкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, нафгил, бицикло [2.2.1 ] 1 .хептан2-ил, бицикло[2.]2.1]хепт-5-ен-2-ил и -/СН₂/ 20 η-Q-R⁰; в която заместителят на посочените заместен фенил, /заместен фенил/алкил и / заместен фенокси/алкил е избран от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, алкил с от 1 до 4 въглерода, алкокси с 1 до 4 въглерода 25 трифлуорометил; η има стойност 0, 1 или 2; Q е бивалентен радикал, производен на съединение, избрано от групата, състояща се от фуран, тиофен, пирол, пиразол, имидазол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, 1,2,3-тиадиазол, 30 1,3,4-тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол, тетрахидрофуран, тетрахидротиофен, тетрахидропиран, тетрахидротиопиран, пиридин, пиримиднн, пиразин, бензо[Ь] фуран и бензо[Ь] тиофен; и R⁰ е водород или алкил с 1 до 3 въглерода.

Посочените съединения с обща формула I са активни аналгетични вещества и вещества за лечение на възпалителни болести, например артрити. Съгласно изобретението се създава метод за получаване на добър аналгетичен 40 отговор при бозайници, по-специално при човека, метод за лечение на възпалителни заболявания при бозайници, по-специално при човека; и фармацевтични смеси, съдържащи съединение с формула I и фармацевтично-приемливи носи45 тели.

Първата предпочитана група съединения съгласно изобретението се състои от съединения с обща формула I, в която Υ е водород и X е избран от групата, състояща се от 5-хлор, 650 хлор, 5-флуор, 6-флуор, 5-трифлуорометил и 6трифлуорометил. В тази първа група особено предпочитани съединения са тези, в които R¹ е бензил, 2-фурил, 2-тиенил, (2-фурил) метил или (2-тиенил) метил.

Втората предпочитана група съединения съгласно изобретението се състои от съединения с обща формула I, в която X е избран от групата, състояща се от 5-хлор и 5-флуор и Y е избран от групата, състояща се от 6-хлор, и 6-флуор. В тази втора група, особено предпочитани съединения са тези, в които R’ е бензил, 2-фурил, 2тиенил, (2-фурил)-метил или (2-тиенил) метил.

Особено предпочитани отделни съединения на изобретението са:

5-хлор-З- (2-теноил) -2-оксиндол-1 -карбоксамид (1:Х е 5-хлор; У е водород; и R' е 2тиенил); 5-лрифлуоромепи1-3-(2- [2-тиенил]ацетил) 2-оксиндол-1-карбоксамид )1:Х е 5-трифлуорометил; Y е водород; и R^re 2-[2-тиенил]-ацетил);

6-флуор-З- (2-фенилацетил) -2-оксиндол-1 карбоксамид (I:) X е 6-флуор; Y е водород; и R’ е бензил); 6-хлор-5-флуор-3-(2-фенилацетил) 2-оксиндол-1-карбоксамид (I:) X е 5-флуор; Y е

6-хлор; и R’ е бензил); 5,6-дифлуор-3-(2фуроил)-2-оксиндол-1-карбоксамид (I:) X е 5флуор; Y е 6-флуор; и R’ е 2-фурил); и 5,6дифлуор-3 (2-теноил) -2-оксиндол-1 -карбоксамид (I:) X е 5-флуор; Y е 6-флуор; R’ е 2-тиенил).

По-долу са описани най-нови съединения съгласно изобретението с обща формула

По-конкретно аналгетичните и противовъзпалителни вещества съгласно изобретението имат карбоксамиден заместител, -C(=O)-NH₂, на 1-ва позиция и ацилен заместител, -C(=O)-R’, на

3-та позиция на 2-оксиндол, и бензопръстенът понататък може да бъде заменен от X и Y групи. X и Y могат да бъдат известни моновалентни заместители като предварително определените или X и У, когато са на съседни въглеводородни атоми на бензопръстена, могат да представляват метилендиокси група, -ОСН₂0-, или етилендиокси група, -OCHjCHjO-. По-нататък X и Y, когато са прикрепени към съседни въглеродни атоми на бензопръстена на 2-оксиндол, могат да образуват бивалентна единица Z. Когато Z се вземе с въглеродните атоми, към които е прикрепен, тя образува кондензиран карбоцикличен или хетероцикличен пръстен. Известни бивалентни групи за Ζ (τ.ε.Ζ’-Ζ⁵) са споменати. Когато Z е Z', X и Y заедно с въглеродите, към които са прикрепени, представляват кондензиран фуранов или тиофенов пръстен. Когато Z е Z⁴ или Z^J,Zгрупата може да се прикрепи и по двата възможни начина. Така например, когато X и Y са на 5-™ и

6-™ позиция и са Z⁵, формулата I включва двете следващи формули:

О

II

о=с—nh₂

в която X и У са предварително определени. Съединенията с обща формула II се използват като междинни за съединенията с обща формула I.

Подробно описание на изобретението.

Аналгетичните и противовъзпалителни съединения съгласно изобретението са съединенията с обща формула I, в която X, Y и R’ са предварително определени. Съединенията са производни на 2-оксиндол, бицикличния амид с формула

II

о - с - nh₂

Аналгетичните и противовъзпалителни съединения съгласно това изобретение с обща формула I, в която Х,У и R’ са определени предварително, са мощни енолизатори и поради това те могат да съществуват в една или повече тавтомерни /енолни/ форми. Всички тавтомерни /енални/ форми на съединенията с обща формула I са описани в изобретението.

Съединенията с обща формула I се

приготвят от подходящо 2-оксиндол-1-карбоксамидно съединение с формула:

о=с—nh₂ ¹¹ в която X и Y са предварително определени. Това е съпроводено с прикрепване на заместителя -C(=0)-R’ на 3-та позиция на 2-оксиндоловото ядро.

-C(=0)-R’ заместителят е прикрепен посредством реакция на съединение с формула II и активирано производно на карбонова киселина с формула R’-C(=0)OH. Реакцията се извършва при обработване на посоченото съединение с формула II в инертен разтворител с едно-моларен еквивалент или слаб остатък на активирано производно на съединение с формула R’С(=О)ОН, в присъствието на 1 до 4 еквивалента на основно вещество. Инертен разтворител е този, който разтваря поне един от реактивите и не взаимодейства неблагоприятно с нито един от реактивите или продукта. В практиката често се използва полярен апротонен разтворител, като Ν,Ν-диетилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Nметилпиролидон или диметил сулфоокис. Използват се общоприети методи за активиране на киселината с формула R’-C(=O)OH. Например могат да бъдат използвани кисели X палиди, т.е. кисели хлориди, симетрични кисели анхидриди, R’-C(=O)-0-C(=0)-R’,смесени кисели анхидриди със слаба карбонова киселина с ниско молекулно тегло, R’-C(=0)-C(=0)-R³, където R³ е голяма ниско алкилна група, такава като t-бутил, и смесени карбоново-въглеродни анхидриди, R’C(=0)-0-C(=0)-0-R⁴, където R⁴ е алкилна група с ниско молекулно тегло. Допълнително могат да се използват N-хидроксимидни естери / такива като N-хидроксисукцинимид и N-хидроксифталимидни естери/, 4-нитрофенилни естери, тиолни естери /такива като тиолфе-нилни естери/ и 2,4,5-трихлорофенилни естери и подобните. Нещо повече, в тези случаи, в които R’e хетероарилна група (т.е.фурил), про-сти алкилни естери с формула R’-C (=0)-0-R⁴, в която R⁴ е алкилна група с ниско молекулно тегло /а именно етил/, могат понякога да се използват като активирани производни на киселината с формула R’-C(=0)-OH, когато е прикрепена към -C(=0)-R’ заместител на 3-та позиция на 2-оксиндолово съединение с формула II.

Различни основни вещества може да се използват в реакцията между съединение с формула II и активираното производно на киселината с формула R’-C(=0)OH. Предпочитаните основни вещества са третични амини, такива като триметиламини, триетиламини, трибутиламини, N-метилморфолин, Nметилпиперидин и 4-/М,М-диметиламино/пиридин.

Реакцията между съединение с формула II и активираното производно на киселината с формула R’-C(=0)-OH обикновено се извършва при температурни граници от -10° до 25°. Времето на реакция обикновено е от 30 мин до няколко часа. В края на реакцията, реакционната среда обикновено се разрежда с вода и се подкиселява и тогава продуктът може да се получи отново чрез филтрация. Той може да бъде очистен посредством стандартни методи, например рекристализация.

2-оксиндол-1-карбоксамидните съединения с обща формула II се получават по два начина. При първия начин съединение на 2-/ 2-уреидофенил/оцетна киселина с формула IV се циклира чрез обработване с триофлуороцетна киселина и трифлуороцетен анхидрид,

Х_ч^уСН₂—СООН и ^Y'^/⁴NH — CO—NH₂

IV където X и Y са предварително определени. Разтвор на съединение с формула IV в трифлуороцетна киселина се обработва с 2 до 5 моларни еквивалента, а за предпочитане, с около 3 моларни еквивалента, на трифлуороцетен анхидрид и полученият разтвор се затопля при нагряване с обратен хладник за 0,5 до 3 часа, обикновено в продължение на 1 час. При отстраняване на разтворителите се образува съединението с формула II, което може да бъде пречистено чрез стандартна техника, например рекристализация. Друга възможност е то да бъде използвано направо за образуване на съединение с формула I.

Съединенията с обща формула IV могат да бъдат получени от основна хидролиза на съединение с формула V:

Жл — '

I 2

О=с—NH—co—R

V където X и Y са предварително определени и R² е по-ниска алкидна група или пониска циклоалкилна група. Особено използвани групи за R² са изобутилни и циклохексилни групи.

Основната хидролиза на съединение с формула V, в която R² е изобутил или циклохексил, обикновено се извършва при обработване на съединение с формула V с голям излишък на разреден воден разтвор на калиева основа /т.е. 0,5 N до 3,0 N, обикновено 1,0 N/ при стайна или малко по-висока температура. Реакцията обикновено протича относително бързо и завършва за 1 до 2 ч. Реакционната смес тогава се подкиселява /НС1/ и продуктът се изолира чрез филтрация или чрез екстракция на разтворителя, използвайки летлив, водонеразтворим, органичен разтворител. Съединението с формула IV може да бъде пречистено, например с рекристализация, или може да циклизира направо до 2-оксиндол-1-карбоксамид с формула II.

Съединенията с формула V се приготвят с реакция на подходящ 2-оксиндол с формула VI и ацилизоцианат с формула -С=0 =С=Ю:

Н

Превръщането на VI в V може да се извърши чрез нагряване на еквивалентни суми от две реагиращи вещества в толуол с обратен хладник в продължение на няколко часа, например 2 ч.

При втория начин приготвянето на 2оксиндол-1-карбоксамидните съединения с формула 11, 2-оксиндол с формула VI реагира с хлоросулфонил-2-оксиндол-1 -карбоксамид с формула VII, с последващо премахване на хлорсулфонилната група чрез хидролиза.

Н

VI

О=с—NH— SO₂— Cl

I о=с—nh₂

II

Първата част от последователните реакции, реакцията между подходящата 2-оксиндолна смес с формула VI и хлорсулфонил изоцианат, протича в среда на неутрален разтворител, т.е. разтворител, който не реагира с хлорсулфонилцианат или N-хлорсулфонил2-оксиндол-1 -карбоксамиден продукт с формула VII. Посоченият разтворител може да предизвика пълно разтваряне на реагиращите вещества. Типични разтворители са диалкил етерите, например диетил етер; циклични етери, като диоксан и тетрахидрофуран; ароматични въглеводороди, като бензол, ксилол и толуол; хлорзаместени въглеводороди, като метиленхлорид и хлороформ; ацетонитрил и техни смеси.

Реакцията обикновено протича при температурни граници от стайна температура /около 20°С/ до температурата на нагряване с обратен хладник за използвания разтворител. Температура от 25°С до 110°С е за предпочитане. Температура под 20°С, например до -70°С, при желание, може да се използва. Температура под 0°С се избягва с цел икономия.

Съединението 2-оксиндол с формула VI хидросулфонил изоцианат с последваща хидролиза:

и хлоросулфонилизоцианат обикновено реагират в моларни пропорции, вариращи от еквимоларни до 30% излишък на хлорсулфонилизоцианат, т.е. 1:1 до 1:1,3. По големи излишъци на хлорсулфонилизоцианат не се използват от 5 съображения за икономия.

Хлорсулфонилните производни с обща формула VII, получени по посочения начин, ако е желателно, могат да бъдат извлечени или директно превърнати в съединение с формула 10 II без извличане в същия съд на реакцията. Междинните хлорсулфонилни съединения с обща формула VII се извличат чрез известни процедури, например филтрация или изпаряване на разтворителя. 15

Хидролизата на хлорсулфонилните производни с обща формула' VII се осъществява чрез обработване на съединения с формула VII, с или без извличане от тях, с вода, аквокиселина или аквооснова. За хидролизиращо вещество се 20 предпочита вода или аквокиселина, дори в случаи, в които хидролизата представлява двуфазна система. Скоростта на хидролизата е достатъчно бърза, за да преодолее всякакви проблеми, свързани с разтворимостта на реагиращите вещества. 25 Използването само на вода е по-икономично, отколкото другите методи за хидролиза.

Използването на водна органична киселина като хидролизиращо вещество понякога предотвратява развитието на двуфазни системи на 30 реакция, например при използването на водна оцетна киселина. Количеството киселина не е критично за хидролизния етап. То може да варира от по-малко от еквимоларно количество до по-големи от еквивалентните количества. 35 Също така не е критична и концентрацията на използваната киселина. Когато се използва аквокиселина за хидролизния етап, тя се прилага от около 0,1 мол киселина на мол съединение с формула VII до 3 мола киселина на мол 40 съединение с формула VII. Обикновено използваните концентрации на киселините от около 1 моларна до 6 моларна са за по-лесно обработване. Използването на аквокиселина често се отлага, докато се изолира междинен продукт 45 с формула VII, като се предпочита еднофазна хидролизна смес. Предпочитат се киселини като солната, сярната, азотната, фосфорната, оцетната, мравчената, лимонената и бензоената.

При другия метод съединенията с обща 50 формула I също могат да се приготвят при реакция на съединение с формула VIII и

VIII където Χ,Υ и R’ са като определените по-горе. Реакцията на съединение с формула VIII с хлорсулфонил изоцианат и следващият хидролизен етап се провеждат по същия начин, както е описано по-горе при превръщането на 2-оксиндол съединение с формула VI в хлорсулфонилно съединение с формула VII и неговата последваща хидролиза за получаване на съединение с формула 11.

Съединенията с обща формула VIII се приготвят чрез прикачване на -C(=0)-R’ заместителя на 3-та позиция на подходящото 2-оксиндолно съединение с формула IV. Това ацилиране се извършва чрез реагиране на съединение с формула VI и производно на подходяща киселина с формула R’-C(=0)-OH в ниско алкален разтворител (напр.натриев етилат), съгласно стандартни процедури. Типичните производни на киселината с формула R’-C(=0)OH, които могат да бъдат използвани, включват кисели хлориди, кисели анхидриди с формула R’-C(=0)-0-C(=K))-R’, R’C(=0)-0-C(=O)-R³ и R’-C(=0)-0-C(=0)-OR\ и прости алкилни естери с формула R’-C(=0)OR⁴, в която R³ и R⁴ са предварително определени. Обикновено, малък остатък на производно на киселина с формула R’-C (=0)ОН се използва, а алкохолната сол обикновено присъства в количество от I до 2 моларни еквивалента на основата на известните производни на киселината с формула R’-C(=O)0H. Реакцията между производното на киселина с формула R’-C(=0)OH и съединението с формула VI обикновено започва при 0° до 25°С, но тогава е необходимо затопляне на реагиращата смес при температурни граници от 50° до 130°С, а най-често около 80°С за пълното реагиране. При тези условия времето на реакцията е от няколко часа, например 2 часа, до няколко дни, например 2 дни. Реаги6 ращата смес тогава се изстудява, разрежда се с вода и се подкиселява. Продуктът с формула VIII може да се извлече чрез филтрация или чрез стандартна процедура на екстракция на разтворителя.

Някои от 2-оксиндол-1-карбоксамидните съединения с формула II могат да се приготвят от други съединения с обща формула II чрез превръщане на един X или Y заместител в друг X или Y заместител. Например, съединения с формула II, в която X е алкилтионил, могат да се приготвят от подходящо съединение с формула II, в която X е алкилтио чрез окисляване. Това окисляване може да се извърши чрез стандартни методи, например, използвайки пероксикарбонова киселина като 3-хлорпербензоена киселина. За превръщане на алкилтио в алкилтионил се използват 1,0 до 1,2 моларни еквивалента на окислител, за превръщане на алкилтио в алкилсулфонил се използват 2,0 до 2,4 моларни еквивалента на окислител. Освен това съединения с формула II, в които X е алканамидо или бензоамидо, могат да се получат чрез ацилиране на съответното съединение, в което X е амино. Това може да се извърши чрез ацилиране с алканоилхлорид или бензоилхлорид, съгласно стандартни процедури.

2-оксиндолните съединения с формула VI се получават чрез известни методи или аналогични на известните методи. За справка: “Rodd’s Chemistry of Carbon Compaunds”, Second Edition, S.Coffey editor, Volume IV Part A. Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, pp. 448-450: Gassman et al., Journal of Organic Chemistry, 42,1340 /1977/; Wright et al., Journal of the American Chemical Society, 78,221 /1956/; Beckett et al., Tetraherdon, 24,6093 /1968/; US 3 882 236, US 4 006 161 and US 4 160 032; Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 /1955/; Protiva et al., Collection of Czechoslowakian Chemical Communications, 44, 2108 /1979/; McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 38,3580 /1963/ Wieland et al., Chemische Berichte, 96,253 /1963/ и цитираната в тях литература.

Съединенията с обща формула V са киселините образуват основни соли. Всички такива основни соли са обхванати от това изобретение и могат да бъдат приготвени по общоприети методи. Например, те могат да бъдат приготвени просто чрез контактуване на реално съществуващи кисели и основни, оби кновено в стехиометрично отношение, в подходяща водна, неводна или частично водна среда, или чрез взаимно превръщане на една сол в друга. Солите се извличат съответно или чрез филтрация, или чрез изпаряване на разтворителя, или, в случай на водни разтвори, чрез лиофилизация. Типични соли на съединения с обща формула I, които могат да се приготвят, са първични, вторични и третични аминосоли, соли на алкални метали и соли на алкалоземни метали. Особено ценни са натриевите, калиевите, амониевите, етаноламино, диетаноламино и триетаноламино соли.

Основните вещества, използвани за образуването на сол, принадлежат и към органичните, и към неорганичните видове и включват амоняк, органични амини, хидроокиси на алкални метали, карбонати на алкални метали, бикарбонати на алкални метали, хидриди на алкални метали, алкоокиси на алкални метали, карбонати на алкалоземни метали, хидриди на алкалоземни метали и алкоокиси на алкалоземни метали. Примери на такива основи са: амоняк, първични амини, като п-пропиламин, п-бутиламин, анилин, циклохексиламин, бензиламин, ртолуидин, етаноламин и глюкоамин; вторични амини, като диетиламин, диетаналамин, Nметилглюкамин, N-метиланилин, морфолин, пиролидин и пиперидин; третични амини, като триетиламин, триетаналамин, Ν,Ν-диметиланилин, N-етилпиперидин и N-метилморфолин; хидроокиси, като натриев хидроокис; алкоокиси, като натриев етокис и калиев метокси хидриди, като калциев хидрид и натриев хидрид и карбонати, като калиев карбонат и натриев карбонат.

В това изобретение са описани също така солватите, например хидрати, като полухидрати и монохидрати на аналгетичните и противовъзпалителни съединения с обща формула I.

Съединенията с обща формула I проявяват аналгетична активност. Тази активност е изпробвана при мишки чрез показване на блокада на коремното опъване, предизвикана от вкарването на 2-фенил-1,4-бензохинон /PBQ/. Използваният метод се основава на този на Siegmund et al., Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 95,729731/1957, като е приспособен за по-висока пропускателност (вж. по-нататък Milne and Twomey, Agents and Actions, 10, 31-37, (1980). Използваните мишки в този експеримент са женски Carworth, вид албиноси CF-1, с тегло 18-20 г. Всички мишки са гладували в продъл7 жение на една нощ преди въвеждането на лекарство и изследването.

Съединенията с обща формула I са разтворени или утаени в разтворител, състоящ се от етанол 5%, емулфор 620 (смес от естери на полиоксиетилен мастни киселини) 5% и физиологичен разтвор 90%. Този разтворител служи също и за контрола. Дозите са в логаритмична градация /т.е... 0,32, 1,0 10, 32 ... мг/кг и са изчислени от теглото на солта, когато се добавя, а не на киселината. Пътят на въвеждане е орален, с различни концентрации, които да позволят постоянно дозиране на 10 мл/кг тегло на мишката. Посоченият по-горе метод на Milne и Twoney се използва за определяне ефикасност и мощност. Мишките получават орално съединенията, а 1 час след това получават PBQ, 2 мг/кг тегло, интраперитонеално. Тогава отделни мишки се поставят в затоплена светла стая и 5 мин след вкарването на PBQ, в течение на 5 мин се записва количеството коремни стягания. Степента на аналгетично предпазване /%МРЕ/ се изчислява на базата на потискане на коремните стягания, относно преброените при конкуриращите ги контролни животни от същия ден. Поне четири такива определяния /N < 5/ дават данни за отговорите за генериране на MPE_J0 дози, най-добрата установена доза, която намалява коремното стягане до 50% от контролните нива.

Съединенията с обща формула I също проявяват противъвъзпалително действие. Това действие е тествано на плъхове чрез метод, основан на стандартния тест за предизвикан оток на крака на плъх чрез карагенин /Winter et al., Proc,Soc.Exp.Biol. Med., Ill, 544, /1963/.

Неанестезирани възрастни женски плъхове албиноси до 150 до 190 г тегло са номерирани, претеглени и отбелязани с мастило, поставено на десния латерален малеолус. Всяка лапичка е потопена в живак, непосредствено до мастилената маркировка. Живакът се съхранява в стъклен цилиндър, свързан със Statham - преобразувател на налягането. Изводът от преобразувателя минава през контролна единица към микроволтметър. Обемът на живака, изместен при потапяне на лапичката, се отчита. Лекарствата се дават чрез инжектиране. Един час след вкарването на лекарството се предизвиква оток чрез инжектиране на 0,05 мл 1 % -ен разтвор на карагенин в тънката на ходилото на белязаните лапички. Непосредствено след това обемът на инжектирания крак се измерва. Увеличаването на обема на крака 3 часа след инжектирането на карагенин се появява като индивидуален възпалителен отговор.

Аналгетичното действие на съединенията с обща формула I ги прави полезни за бързо даване при бозайници с цел контролиране на болката, например, следоперативна болка и болка от травма. Освен това, съединенията с обща формула I се използват за хронично назначаване на бозайници с цел облекчаване на симптомите на хронични болести, такива като възпаление при ревматоиден артрит, и болката, свързана с остеоартрит и други мускулно-скелетни увреждания.

Когато съединение с формула I или фармацевтично допустима негова сол се използва или като аналгетично, или като противовъзпалително вещество, то може да бъде дадено на бозайника или самостоятелно, или, за предпочитане, в съчетание с фармацевтично допустими носители или разредители във фармацевтичен състав, съгласно фармацевтичната практика. Съединението може да се приложи орално или парентерално. Парантералното приложение включва интравенозното, интрамускулното, интраперитонеалното, подкожното и повърхностното.

При фармацевтичен състав, включващ съединение с формула I или фармацевтично допустима негова сол, съотношението между теглото на носителя и активната съставка трябва да е в границите от 1:4 до 4:1, а за предпочитане 1:2 до 2:1. Във всеки даден случай избраното съотношение зависи от фактори като разтворимост на активната съставка, избраната доза и точния начин на приложение.

За орално приложение на съединение с формула I съгласно изобретението са подходящи таблетки, капсули, воден разтвор или суспензия. В случай, че се прилагат орално таблетки, носителите, които обикновено се използват, включват лактоза и изсушено зърнено нишесте. Когато се предпочитат водни суспензии, активната съставка се комбинира с емулсиращи или суспендиращи вещества. По желание, могат да се добавят известни подслаждащи или подобряващи вкуса вещества. За интрамускулна, интраперитонеална, подкожна и интавенозна употреба се приготвят стерилни разтвори на активната съставка и pH на разтворите трябва да е подходящо приспособена и буферирана. За интравенозно използване е необходимо общата концентрация на разтворените вещества да осигурява изотоничното му приготвяне.

Когато съединението с формула I или негова сол се използва от хора, дневната дозировка се определя обикновено по лекарско предписание и зависи от възрастта, теглото и инвидидуалното реагиране на пациента, както и от тежестта на симптомите и мощността на отделното избрано съединение. За облекчаване на остра болка ефективната доза в повечето случаи е 0,01 до 0,5 г, дозирана както е необходимо (напр. на всеки 4 до 6 часа). За облекчаване на хронична болка в повечето случаи ефективната доза е от 0,01 до 1,0 г/ ден, за предпочитане от 20 до 250 мг на ден, еднократно или двукратно. В някои случаи може да се наложи дозиране извън тези граници.

Следващите примери илюстрират изобретението.

Пример 1. 5-хлор-3-/2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид.

Разбъркан шлам от 21,1 г/0,1 мол/ 5хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид и 26,9 г /0,22 мол/ 4-/N, N-диметиламино/пиридин в 200 мл N, N-диметилформамид се изстудява до температура на ледена баня и тогава разтвор от 16,1 г /0,11 мол/ 2-теноил хлорид и 50 мл N, N-диметилформамид се добавя на капки. Разбъркването продължава 30 мин и тогава реакционната смес се изсипва в смес от 1 л вода и 75 мл 3-солна киселина. Получената смес се изстудява на ледена баня и тогава твърдите частици се събират чрез филтрация.

Твърдите частици се измиват с вода и след това рекристализират от 1800 мл оцетна киселина за получаване на 26,6 г от съединението от заглавието във вид на прахообразни жълти кристали, с точка на топене 230°С (разграждане).

Проба от съединението, посочено в заглавието от подобен експеримент дава същите резултати при елементарен анализ.

Анализ: Изчислено за С_нН₉С1П₂О₃8:С, 52.42; Н, 2.83; N, 8.74%. Установено: С, 52.22; Н, 2.81; N, 8.53%.

Пример 2. Реакция на подходящ 2-оксиндол-1-карбоксамид с необходимия анхидрид с формула R’-CO-CI, основно, съгласно получаването от пример 1, дава следните съединения:

О

II х

γ

о=с—nh₂

Таблица 1

Точка на Анализ топене Изчислено /%/ Установено /%/

X	R’	/°C/1·2	C	H	N	C	H	N
5-CI	2-фурил	234d	55.18	2.98	9.20	55.06	3.09	9.32
5-CI	2-/2-тиенил/
	метил	240d3	53.81	3.31	8.37	53.40	3.31	8.37
6-CI	2-фурил	218-219	55.19	2.98	9.19	54.89	2.90	9.23
6-CI	2-тиенил	201-202	52.44	2.83	8.74	51.86	3.03	8.61
6-CI	2-/2-тиенил/
	метил	219-220	53.83	3.31	8.37	53.70	3.45	8.38
5-F	2-фурил	232d	58.34	3.15	9.72	57.99	3.13	9.70
5-F	2-тиенил	213d	55.25	2.98	9.21	55.49	3.00	9.28

5-F 2-/2-тиенил/

метил	243d	56.59	3.48	8.80	56.76	3.48	8.81
6-F	2-фурил	230.5-233.5	58.33	3.13	9.75	57.73	3.04	9.72
6-F	2-тиенил	117.5-120.5	55.26	2.96	9.21	55.14	2.91	9.15
6-F	2-/2-тиенил/
	метил	214.5-217	56.61	3.48	8.80	55.97	3.52	8.65
5-CF3	2-фурил	235.5d	53.26	2.68	8.28	52.84	2.97	8.17
5-CF,	2-тиенил	212.5d	50.85	2.56	7.91	50.43	2.72	7.90
5-CF3	2-/2-тиенил/
	метил	223.5d	52.17	3.01	7.61	51.72	3.37	7.45
6-CF3	2-фурил	206-208	53.26	2.68	8.28	52.87	3.03	8.27
6-CF3	2-тиенил	117-180	50.86	2.56	7.91	50.69	2.75	7.96

1. Всички съединения рекристализират от оцетна киселина, освен ако не е посочено друго.

2. Буквата “d” означава, че посоченото съединение се топи с разграждане.

3. Рекристализиран от N, N-диметилформамид.

Пример 3. 5-Хлор-3-ацетил-2-оксиндол- 20 1 -карбоксамид.

Разбъркан шлам от 842 мг /4,0 ммол/ 5хлор-2-оксиндол-1 -карбоксамид и 1,08 г /8,8 ммол/

4-/N, N-диметиламино/пиридин и 15 мл Ν, Nдиметилформамид се изстудява до температура 25 на ледена баня и тогава се добавя на капки разтвор на 449 мг /4,4 ммол/ оцетен анхидрид и 5 мл N, N-диметилформамид. Разбъркването продължава 30 мин и тогава реакционната смес се изсипва в смес от 75 мл вода и 3 мл 3N 30 солна киселина. Получената смес се изстудява на ледена баня и твърдото вещество се отделя чрез филтрация. Твърдото вещество рекристализира от оцетна киселина за получаване на 600 мл прахообразни бледорозови кристали, с точка на топене 237,5°С (разграждане).

Анализ: Изчислено за C_hH₉CIN₂O₃:C, 52.29; Н, 3.59; N, 11.09%. Установено: С, 52.08; Н, 3.63; N, 11.04%.

Пример 4. Реакция на подходящ 2-оксиндол-1-карбоксамид с активирано производно на необходимата карбонова киселина с формула R’-CO-OH, основно, съгласно процедурата от примери 1 или 3, дава следните съединения:

О

II х

Y

о=с—νη₂

Таблица 2

X	Υ	R’	Точка на топене/°С./1 2 3
Η	Η	2-фурил	223d
Η	Η	2-тиенил	210d
Η	Η	2-/2-тиенил/метил	233d
Η	Η	циклохексил	213d

Η	H	изопропил	205-206
Η	H	циклопропил	207.5-208.5
Η	H	феноксиметил	187.5d
Η	H	/ 4-хлорофенокси/метил	190d
Η	H	метил	200-201.5
5-С1	H	циклохексил	210d
5-F	H	феноксиметил	201-202d
5-F	H	изопропил	230d
5-F	H	циклохексил	222d
5-С1	H	изопропил	229d
5-С1	H	циклопропил	243.5d
6-F	H	бицикло/2.2.1/хиптан-2-ил	115.5-114
4-С1	H	2-тиенил	165-167d
4-С1	H	2-фурил	183-185d
5-СН3	6-F	2-фурил	210-215
6-F	H	метил	226.5-229
5-OCH3	' 6-OCH3	метил	226-230
5-OCH,	6-OCH3	2-тиенил	195-197
6-CI	H	циклохексил	225-226
5-CF3	H	изопропил	203d
5-F	H	циклопропил	228.5d
H	H	4-хлорфенил	229d
H	H	4-метилфенил	214.5d
H	H	бензил	226.5d
H	H	1-/фенил/етил	188.5-189.5d
5-CF3	H	циклопропил	265d
5-CF3	H	циклохексил	185-186
5-CF3	H	метил	225d
5-CF3	H	фенил	221.5d
5-CF3	H	4-хлорфенил	225d
5-CF3	H	4-метилфенил	224d
6-CF3	H	изопропил	199-202
6-CF3	H	бицикло/2.2.1 / хептан-2-ил	192-198
6-SCH3	H	/ 2-тиенил/ метил	214-215
4-SCH	H	бицикло/2.2.1/хептан-2-ил	200-202
6-F	H	изопропил	188-191
6-SCH,	H	бицикло/2.2.1 / хептан-2-ил	218.5-220.5
5-CF3	H	бензил	217d
5-CF3	H	1-/фенил/етил	208d
5-CF3	H	феноксиметил	205.5-206.5d
5-CH,	6-CH3	2-фурил	220d
4-CH3	5-CH3	2-фурил	191d
5-CH3	6-CH3	2-тиенил	197d
4-CH3	5-CH3	2-тиенил	205d
5-CH3	6-CH3	/2-тиенил/ метил	231d
5-CI	H	фенил	232.5d
5-CI	H	4-хлорфенил	242d
5-CI	H	4-метилфенил	231d
5-CI	H	бензил	244.5d
6-CI	H	бензил	229-230d
4-CI	H	циклохексил	188-189

4-CI	H	изопропил	158-160
4-SCH3	H	2-фурил	203-206
6-Br	H	бицикло/2.2.1 / хептан-2-ил	232-235
5-CH3	H	/2-тиенил/метил	243-244d
6-CI	H	4-хлорфенил	220-222
5-CH3	H	фенил	215-216.5d
5-OCH3	H	4-хлорфенил	238-240d
5-OCH3	H	фенил	209-210d
5-CH3	H	циклохексил	219-220d
4-CI	H	метил	184d
5-OCH3	H	изопропил	194-195
5-OCH3	H	циклохексил	221-222
5-CH3	H	метил	223-224d
5-CI	H	циклопентил	214-215d
5-CI	H	циклобутил	214-215d
5-CF3	H	циклопентил	188-189
6-CI	- H	циклобутил	227d
6-CI	H	циклопентил	224-225.5d
5-CI	H	1 -фенилетил	206d
5-CI	H	феноксиметил	218d
5-F	H	бицикло/2.2.1/хептан-2-ил	216d
5-CF3	H	бицикло/2.2.1 / хептан-2-ил	212d
6-Br	H	2-Фурил	234-237
6-CI	H	1-/фенил/етил	222-223d
5-NO2	H	2-тиенил	220.5-225
5-NO2	H	бензил	232-236
5-OCH3	H	1-/фенил/етил	204-205.5
5-OCH3	H	2-тиенил	188-189d
6-CI	H	фенил	236-237d
5-CH3	H	4-хлорфенил	247-248d
H	H	2-пиролил	214-215d
5-CI	H	2-пиролил	217-218d
5-F	H	3-тиенил	236.5d
5-CI	H	3-тиенил	238d
5-F	H	3-фурил	229.5d
5-CI	H	3-фурил	231.5d
6-CI	H	3-фурил	223.5d
5-CF3	H	3-фурил	214d
5-F	H	/3-тиенил/метил	239.5d
5-CI	H	/3-тиенил/метил	237d
6-CI	H	/ 3-тиенил/метил	220.5d
5-CF3	H	/ 3 -тиенил/метил	210.5d
5-CI	6-CI	2-тиенил	227d
5-CI	6-CI	/ 2-тиенил/метил	243d
б-с6и5	H	2-тиенил	212d
6-C6H3	H	/ 2-тиенил/ метил	215d
Η	H	2,4-дихлорфенил	221d
5-CI	H	трифлуорметил	224-225d
5-CH3	H	2-фурил	214-215d
5-CH3	H	бензил	249-250d
5-CH3	H	2-тиенил	221-222d

5-ОСН3	H	/2-тиенил/метил	239-242d
5-CI	H	бицикло/2.2.1 / хептан-2-ил	219-221d
5-CF3	H	трифлуорметил	217-219d
5-OCH3	H	бензил	240-24id
5-OCH3	H	метил	233-234d
5-CFj	H	3-тиенил	225d
6-CI	H	/3-тиенил/метил	220.5d
H	H	5-пиримидинил	238-240d
5-CI	H	бицикло/2.2.1 /хепт-2-ен-5-ил	211.5d
H	H	бицикло/2.2.1 /хепт-2-ен-5-ил	210.5d
6-CI	H	бицикло/2.2.1 /хепт-2-ен-5-ил	219d
5-CI	H	1 -фенилетил	192-1932
5-CF3	H	1 -фенилетил	169.5-170.53
5-CI	H	1 -фенилетил	193-1944
5-CF3	H	1 -фенилетил	172-1735
5-CF3	H	3-трифлуорметил бензил	153-155d
6-CI	H	3-трифлуорметил бензил	200-202d
H	H	2-хлорбензил	236d
5-CI	H	2-хлорбензил	237.5d
5-F	H	2-хлорбензил	231 d
5-CF3	H	2-хлорбензил	198.5-199.5
5-F	H	3 -трифлуорметилбензил	214-215d
6-CI	H	3-тиенил	210-212d
6-CI	H	3-хлорбензил	231d
5-CI	H	4-хлорбензил	242-243d
6-CI	H	4-хлорбензил	195-198d
5-F	H	4-хлорбензил	232-234d
5-CI	H	3-хлорбензил	222-225d
5-F	H	3-хлорбензил	219-220d
H	H	3-трифлуорметилбензил	235-236d
5-C6H$CO	H	бензил	231d
5-C6H3CO	H	/ 2-тиенил/ метил	236-238
5-C6H3CO	H	2-тиенил	185-187
5-CH3CO	H	бензил	239-241
5-C H SCO*	H	/2-тиенил / метил	230-232
6-F	H	5-метил-З -изоксазол ил	224-226
5-CI	H	5-метил-3-изоксазолил	252-254
5-CH3CO	H	/2-тиенил/ метил	226-227
5-C4H3SCO6	H	бензил	243-245
5-F	H	5-метил-З-изоксазолил	225-226
5-F	6-CI	/2-тиенил/метил	228-230
5-F	6-CI	2-фурил	250-251
5-F	6-CI	2-тиенил	220-221
5-CI	H	1,2,3-тиадиазол-4-ил	234-238
6-F	H	1,2,3-тиадиазол-4-ил	225-227
5-F	6-CI	бензил	243-245
6-CF3	H	1-фенилетил	228-231’
6-F	H	1 -фенилетил	192-194*
5-CI	H	1-феноксиетил	220-222
6-F	H	1 -феноксиетил	200-202
6-F	H	2-фенолетил	149-150.5

5-CI	H	2-фенилетил	199-201
5-F	6-F	2-фурил	240-241.5
5-F	6-F	бензил	234-237
5-F	6-F	/2-тиенил/метил	236-238
5-NOj	H	2-фурил	157-160
5-NO2	H	/2-тиенил/метил	209-212
5-CI	H	3-флуорметилбензил	218-219
5-NO2	H	1 -фенилетил	208.5-211
5-CI	H	/2-фурил/метил	233-236
6-F	H	/2-фурил/метил	212-214
6-F	H	1,2,5-тиадиазол-З-ил	237.5-241
5-CI	H	1,2,5-тиадиазол-З-ил	240.5-243
6-CF3	H	1-фенилетил	235-237’
6-F	H	1-фенилетил	194-19610
6-F	H	1-фенилетил	166-170
6-CF,	H	1 -фенилетил	205-207
6-CFj	H	/2-тиенил/метил	217-218
5-F	6-CI	2-тетрахидрофурил	213.5-215
5-NO2	H	2-тетрахидрофурил	216-219
5-CI	H	4-изотиазолил	255
5-CI	H	2-тиазолил	227
5-CI	H	1 -метил-5-пиразолил	254

'Буквата “d” в тази колонка показва, че съединението се топи с разграждане.

²/a/D²³=-300.3° ³/a/D²³=-174.3°

7a/D²³^303.8° ⁵/a/D²³=+-169.7° ⁶5-/2-теноил/

7(70^=-154.9⁰

7a/D²³=H-184.9°

Пример 5. Реакция на 2-теноил хлорид 35 и 2-фуроил хлорид с 5,6-метилендиокси-2оксиндол-1-карбоксамид, използвайки процедурата от пример 1, дава следните съединения:

5,6-метилендиокси-З-/2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид, точка на топене 215о- 40 217°С (разграждане) и

5,6-метилендиокси-З-/2-фуроил/-2-оксиндол-1-карбоксамид, точка на топене 234°-235°С (разграждане), съответно.

Пример 6. Чрез реакция на подходящ хлоранхидрид с формула R'-CO-CI с необходимия 2-оксиндол-1-карбоксамид, използвайки процедурата от пример 1, могат да се приготвят следните съединения:

Таблица 3

X	У	R1
5-п-ОСчН,	H	2-фурил
5-ОС2Н5	H	2-тиенил
7-CI	H	/2-тиенил/метил
6-F	H	п-хексил
5-F	H	циклохептил
5-CI	H	2-флуорфенил
5-п-С4Н,	H	2-фурил
5-СН3	H	4-бромфенил
6-SCH3	H	3-п-бутил фенил
5-CF3	H	3 -метоксифенил
5-n-SC4H,	H	4-изобутоксифенил
5-СН3	6-CH3	3-/фенил/пропил
6-ОСН3	H	3-/фенокси/пропил
6-SCH3	H	2-тиенил
5-NO2	H	/ 3-флуорфенокси/ метил
Η	H	циклобутил-1-ен-1-ил
5-CI	H	циклохепт-1 -ен-1 -ил
6-F	H	/ тиофенокси/метил
5-CF3	H	3-/тиофеноксипропил
H	H	1 -имидазолил
5-CI	6-CI	2-тетрахидропиранил
6-n-SC4H,	H	/4-хлорфенокси/метил
5-OCH3	6-OCH3	/2-тиенил/метил
5-CI	H	/2-фурил/метил
5-F	6-CI	/ 4-бромфенокси/метил
5-F	6-CI	2-тетрахидротиопиранил
6-CI	H	/2-метилфенокси/метил
6-Br	H	/ 4-изобутилфенокси/метил
6-n-SCH	H	2-тиенил
7-CI	H	/ 3-метоксифенокси/метил
4-SCH3	H	/ 4 -бутоксифенокси / метил
5-NO2	H	3-фурил
4-CH3	5-CH3	3-тиенил
6-CH3	H	З-метил-2-фурил
7-CI	H	6-пропил-2-фурил
5-CH/CH3/2	H	З-метил-2-тиенил
5-F	6-CI	5-пропил-2-тиенил

5-NO2	H	3-/3-тиенил/пропил
5-ОС2Н5	H	1-/2-фурил/етил
7-CI	H	3-/2-фурил/пропил
6-CH3SO	H	3-тиенил
6-n-C4H,SO	H	2-фурил
4-CH3SO2	H	3-флуорфенил
6-n-C4H9SO2	H	2-тиазолил
5-NO2	H	2-/3-тиенил/етил
6-C6H5	H	4-хлорфенил
Η	5-Br	2-/2-толил/етил
5-CH3CO	H	4-трифлуорметил фенил
6-п-С3Н7СО	H	4-изотиазолил
5-CI	H	1-нафтил
5-С.Н CO 0 J	H	1,2,3-тиадиазол-4-ил
5-C4H3SCO’	H	3-/3-хлорфенил/пропил
6-CF3	H	/ 4-тиазолил/метил
6-F	H	1,2,5-тиадиазол-З-ил
5-CH3CONH	H	1 -метил-1 -фенилетил
5-CI	6-CI	5-метил-4-изоксазолил
5-/CH3/2CH-CONH	H	2-/4-изопропилфенил / етил
5-C.H,COH	H	2-тиенил
5-CH3	6-CH3	4-изопропоксифенил
5-SO2N/CH3/2	H	бензил
5-F	6-F	4-хлорфенокси
5-SO2N/n-C3H7/2	H	2-тетрахидрофурил
H	4-CI	4-пиридил
6-CI	H	3-тетрахидротиенил
H	H	5-пиримидил
5-CH3	6-F	2-пиразинил
H	H	2-п-пропил-4-тиазолил
5-Br	H	2-оксазолил
H	H	3-изоксазолил
H	H	1,3,4-тиадиазол-2-ил

‘5-/2-теноил/

Пример 7. Чрез реакция на подходящ хлоранхидрид с необходимия 2-оксиндол-1карбоксамид, използвайки процедурата от пример 1, могат да се приготвят следните съединения:

Таблица 4

X и У+	R1
4-СН2-СН2-СН2-5	2-фурил
5-СН2-СН2-СН2-6	2-тиенил
6-СН2-СН2-СН2-СН2-7	2-фурил
5-СН=СН-СН=СН-6	/2-тиенил/метил
5-О-СН2-СН2-6	2-тиенил
5-СН2-СН2-О-6	2-фурил
5-S-CH2-CH2-6	2-тиенил
5-О-СН=СН-6	2-фурил
5-S-CH=CH-6	/2-тиенил/метил
5-CH“CH-S-6	2-фурил

⁺В тази колона числото от ляво на формулата показва точката на прикрепване на този край на формулата към 2-оксиндолното ядро и числото от дясно показва точката на прикрепване на този край на формулата към 2-оксиндолното ядро.

Пример 8. 5-Хлор-3-/2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид. Към разбъркан разтвор на

429.9 г /2.04 мола/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид в 4 л N, N-диметилформамид се добавя

547.9 г /4.48 мола/ 4-/N, N-диметиламино/ пиридин и тогава сместа се охлажда до 8°С. Към тази смес при непрекъснато бъркане се добавя разтвор на 328 г /2.23 мола/ теноил флуорид в 800 мл N, N-диметилформамид в продължение на повече от 30 мин, при поддържане на температурата между 8° и 15°С. Разбъркването продължава още 30 мин и след това реакционната смес се изсипва в смес от 510 мл концентрирана солна киселина и 12 л вода, като се бърка. Бъркането продължава още 2 часа, а след това твърдите частици се събират чрез филтрация и се измиват с вода и след това с метанол. Твърдите частици се изсушават за получаване на 675.6 г от съединението, посочено в заглавието.

Част от съединението от названието /673.5 г, 2.1 мола/ се добавя към 13 л метанол и сместа се загрява до температурата на нагряване с обратен хладник. Към така получената смес се добавя 136 г /2.22 мола/ етаноламин. Полученият разтвор се изстудява до 50°С, добавя се 65 г обезцветяващ карбон и тогава разтворът се затопля до температурата на нагряване с обратен хладник и се поддържа така в продължение на 1 час. Топлият разтвор се филтрира през суперфилтър /инфузорна пръст/, а филтратът се изстудява до 40°С. Към филтрата се добавят 392 мл концентрирана солна киселина, бавно в продължение на 30 мин. Сместа се изстудява до 20-23°С, разбърква се в продължение на 30 мин и след това твърдите частици се събират чрез филтриране и се измиват с метанол. Твърдите частици се изсушават, получават се 589 г от съединението, посочено в заглавието, с точка на топене 22917

231,5°С (разграждане).

Пример 9. Етаноламинна сол на 5-хлор-

3-/2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид. Шлам от 321 мг /1.0 ммол/ 5-хлор-3-/2-теноил/-2оксиндол-1-карбоксамид в 25-30 мл диизопро- 5 пилалкохол се затопля до кипване и тогава се добавя разтвор от 67 мг етаноламин в 1 мл диизопропилалкохол. Получава се жълт разтвор до 2-3 мин. Разтворът се вари до 12-13 мл и тогава се оставя да изстине. Твърдите частици, 10 които се появяват, се събират чрез филтрация. Получава се 255 мг от солта, посочена в заглавието, във вид на жълти кристали, с точка на топене 165.5°-167°С (леко разграждане).

Анализ: Изчислено за C₁₆H₁₆CIN₃O₄ : С, 15 50.32; Н, 4.22; N, 11.00%. Установено: С, 50.52; Н, 4.44; N, 10.88%

Пример 10. Натриева сол на 5-хлор-З/2-теноил /-2-оксиндол-1 -карбоксамид.

Част А. Към разбъркан шлам от 20 г /62.4 ммола/ 5-хлор-3-/2-теноил/-2-оксиндол1-карбоксамид в 400 мл метанол се добавя 4.14 мл /68.6 ммола/ етаноламин на капки при стайна температура. Към така получения чист разтвор се добавя разтвор от 6,74 г /124.7 ммола/ натриев метокис в метанол. Получената смес се затопля до 90оС и тогава се оставя да изстине, като се разбърква в продължение на една нощ. Твърдите частици, които се получават, се събират чрез филтрация и се изсушават на стайна температура при висок вакуум в продължение на една нощ, за да се получи 18.12 г суров продукт. Суровият продукт се рекристализира от метанол-изопротанол, за да се получи 1.73 г от крупониране /добиване на кристали/ и 10.36 гот второтокрупониране от монохидрат на натриева сол на 5-хлор-3-/2-теноил/-2оксиндол-1-карбоксамид. И двата образувани кристала се топят при 236°-238°С.

Изчислено за C14H,CIN2O3SNa.H2O	Анализ:
Установено за I крупониране	Установено за II крупониране
С 46.48	46.99	46.71
Н 3.06	2.68	2.70
N 7.74	7.98	7.79

Остатъкът от първото крупониране се изсушава отново. Получава се безводна натриева 35	сол на 5-хлор-3-/2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид, с точка на топене 237°-238°С.
	Анализ:
Изчислено за	Установено за повторно изсуше
C14HgCIN2O3SNa ното вещество	от първото кру-
	пониране
С 48.92	48.23
Н 2.64	2.81
N 8.15	7.89

Част Б. Към разбъркания шлам от 20 г /62.4 ммол/ 5-хлор-З-/2-теноил/-2-оксиндол1 -карбоксамид в 400 мл метанол се добавя 4.14 мл /68.6 ммол/ етаноламин на капки, при стайна температура. Към така получения чист разтвор 5 се добавя 6.74 г натриев метокис на прах и сместа се бърка в продължение на една нощ. Образуваните твърди частици се събират чрез филтрация и се изсушават при висок вакуум в продължение на една нощ. Получава се полухидрат на 5-хлор-3-/2-теноил/-2-оксиндол-1карбоксамид, с точка на топене 238°-239°С.

Анализ:
Изчислено за C|4HgCIN2O3SNa.0.5H2O	Установено
С 47.67	47.72
Н 2.85	2.73
N 7.94	7.70

Пример 11. Калиева сол на 5-хлор-З-/ 2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид. Процедурата от пример 10, част Б се повтаря, като натриевият метокис на прах се замества с разтвор на 7.00 г калиев хидроокис в метанол. Получава се монохидрат на калиева сол на 5хлор-3-/2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид, с точка на топене 214°-216°С.

Анализ:
Изчислено за c14h,cin2o3sk.h2o	Установено
С 44.30	44.29
Н 2.93	2.67
N 7.41	7.22

Пример 12. Амониева сол на 5-хлор-З-/ в метанол, вместо на натриев метоокис на прах.

2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид. Солта от Получава се безводната сол, посочена в заглазаглавието се приготвя, аналогично на пример 40 вието, с точка на топене 203°-204°С.

10, част Б, чрез използване на амониев разтвор

Изчислено за C14HgCIN2SO3.NH4	Анализ: Установено
С 49.64	49.75
Н 3.86	3.53
N 12.41	12.20

Пример 13. 2-Оксиндол-1 -карбоксамид. Разтварят се 194 мг /10 ммола/ 2-/2-уреидофенил/оцетна киселина в 4 мл трифлуороцетен анхидрид и сместа им се загрява при нагряване с обратен хладник в продължение на 1 час. Реакционната смес се изстудява и разтворителят се отстранява чрез изпаряване във вакуум. Утайката се превръща в прах под действието на 5-8 мл наситен разтвор на атриев бикарбонат, а материалът, който остава извън разтвора, се събира чрез филтрация. Така получените твърди частици рекристализират от етанол, за да се получи 61 мг от съединението от заглавието под формата на безцветни иглички, с точка на топене 179°-180°С (леко разграждане).

Анализ: Изчислено за C₉H_lgN₂O₂: С, 61.36; Н, 4.58; N, 15.91%. Установено: С, 61.40; Н, 4.80; N, 15.77%.

Пример 14. 5-Хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид. Циклизация на 4.78 г /0.021 мола/ 2/5-хлор-2-уреидофенил/оцетна киселина и 8.0 г /0.063 мола/ трифлуороцетен анхидрид в 75 мл от трифлуороцетна киселина, съгласно метода от пример 13, последвана от рекристализация на суровия продукт от ацетонитрил, дава 80 мг от съединението от заглавието, с точка на топене 211оС (разграждане).

Анализ: Изчислено за C₉H,CIN₂O₂: С, 51.32; Н, 3.35; N, 13.30%. Установено: С, 51.37; Н1 3.37; N, 13.53%.

Пример 15. Чрез циклизация на 2-/2уреуреидофенил/оцетна киселина съединения от получаване 3 с трифлуороцетен анхидрид в трифлуороцетна киселина, съгласно процедурата от пример 13, могат да се приготвят следните съединения: 6-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид; 5-флуор-2-оксиндол-1 -карбоксамид;

6-флуор-2-оксиндол-1 -карбоксамид; 5-трифлуорметил-2-оксиндол-1 -карбоксамид и 6-трифлуорметил-2-оксиндол-1-карбоксамид.

Пример 16. 2-оксиндол-1-карбоксамид. Хлорсулфонил изоцианат /1.20 г, 8,4 ммола/ се добавя към смес на 2-оксиндол /0.94 г, 7.1 ммола/ и етер /30 мл/ и реакцията се извършва при постоянно бъркане в продължение на 20 часа на стайна температура. Етерът се отстранява под вакуум и остатъкът се обработва с вода / 10 мл/ и 1NHCI /10 мл/. Добавя се етилацетат /125 мл/ и сместа се разбърква в продължение на 1 час. Етилацетатната фаза се отделя, измива се с 1 NHCI /1x50 мл/, солна луга /2x100 мл/ и се изсушава / MgSO4/. Получената концентрация на суровия продукт е 0.97 г /77% / . Рекристализацията от етанол дава 0.18 г от продукта, посочен в заглавието, с точка на топене 177°-179^<’С.

Пример 17. 2-оксиндол-1-карбоксамид. Към разбърканата смес на 2-оксиндол /5.86 г, 44.0 мола/ и сух толуен /160 мл/ се добавя хлорсулфонил изоцианат /7.47 г, 52.8 ммола/. Веднага се отделя солна киселина. Сместа се разбърква в обратен хладник в продължение на 15 мин и след това се изстудява до стайна температура. Към изстудената смес (част от HCI първоначално се отделя) се добавя вода /50 мл/ и тогава сместа се разбърква в продължение на 1,5 часа. Твърдите частици, които се образуват, се събират чрез филтрация и се изсушават /4.10 г/. Филтратът се извлича с етилацетат /100 мл/ и полученият екстракт се измива със солна луга /2x100 мл/ и се изсушава /MgSO₄/. От изпаряването на екстракта под намалено налягане се получава 4.16 г твърдо вещество. Събраните твърди частици рекристализират чрез разтваряне в ацетонитрил /200 мл/, с последващо концентриране на разтвора под намалено налягане до около 75 мл. Малкото количество аморфно вещество, което се отделя, се отфилтрира, филтратът се обезцветява и концентрира под намалено налягане до около 50 мл обем, тогава се зареждат кристали. Получава се съединението, посочено в заглавието, на тъмно червени кристали, които се отфилтрират и изсушават /3.0 г; 38%/.

Пример 18. 6-Флуор-5-метил-2-оксиндол-1 -карбоксамид. Следвайки процедурата от пример 17, съединението от заглавието се приготвя от 6-флуор-5-метил-2-оксиндол /1.0 г, 6.0 ммола/ и хлорсулфонил изоцианат /1.03 г, 7.3 ммола/ в толуен /30 мл/. За хидролизния етап се използва вода /5 мл/. Добивът е 0.58 г, 46% с точка на топене 200°-203°С.

Анализ: Изчислено за C_|0H₉N₂O₂F: С, 57.69; Н, 4.36; N, 13.46. Установено: С, 57.02; Н, 4.41; N, 12.85%.

Проба от хлорсулфонила преди хидролизата незабавно се отстранява и се пидлага на масов спектрален анализ за точно определяне на масата: C₁₀H,N₂0₂SCI:307.9848.

Пример 19. 2-оксиндол-1-карбоксамид. Към шлам на 2-оксиндол /13.3 г, 0.10 мола/ в толуен /150 мл/ се добавя хлорсулфонил изоцианат /15,6г, 0.11 мола/ и реакционната - смес се загрява на парана баня в продължение на 10 мин. Чистият разтвор, образуван за около 3 мин се последва от почти незабавно образуване на утайка. Реакционната смес се изстудява в ледена баня за 30 мин и тогава твърдото вещество се отфилтрира и изсушава на открито.

Така полученият междинен хлорсулфонил се добавя към смес от оцетна киселина и вода /240 мл/ в съотношение 2:1 и образуваният шлам се затопля на парна баня в продължение на 10 мин. Той се изстудява в леде10 на баня и почти бяло твърдо вещество, което се образува, се отфилтрира и изсушава на открито от концентрацията на матерния разтвор до вискозна маса и филтрацията му се полу5 чава 1,2 г допълнителен продукт. Смесените твърди вещества се рекристализират от около 250 мл етанол; добивът е 11.48 г /65%/.

Пример 20. Заместени-2-оксиндол-1карбоксамид.

Следващите съединения се получават чрез реакция на подходящ 2-оксиндол с хлорсулфонил изоцианат, последвана от хидролиза, като се използва процедурата от пример 19.

о=с—nh₂

Таблица 5

X	У	т.т./°С./	Изчислени	Анализ N	Установени
C	Η	С	Н	N
5-СН3	Н	215-216d
5-ОСН3	Н	191-192
4-CI	Н	201-2021	51.32	3.35	13.30	51.04	3.26	13.24
5-CI	Н	211d	51.32	3.35	13.30	51.14	3.48	13.21
6-С1	Н	221-222d	51.32	3.35	13.30	51.07	3.30	13.31
5-F	Н	1982	55.67	3.64	14.43	56.25	3.79	14.53
5-CF3	Н	214.52	49.19	2.89	11.48	48.90	3.05	11.50
4-СН3	5-СН3	222d	64.69	5.92	13.72	64.57	5.94	13.64
5-СН3	6-СН3	214.5’	64.69	5.92	13.72	64.52	6.67	13.68
5-CI	6-CI	245d	44.11	2.47	11.43	43.98	2.55	11.58

‘Рекристализиран от етанол;

²Рекристализиран от ацетонитрил; ’Рекристализиран от оцетна киселина.

Пример 21. 5,6-метилендиокс-2-оксиндол-1-карбоксамид. 5,6-метилендиокси-2-оксиндол-1-карбоксамид се получава с реакция на 5,6-метилендиокси-2-оксиндол с хлорсулфонил, изоцианат, последвана от хидролиза, като се използва процедурата от пример 19. Продуктът се топи при 237°-238°С. /разграж дане/ след рекристализация от оцетна киселина.

Пример 22. Чрез реакция на подходящ 2-оксиндол с хлорсулфонил изоцианат, последвана от хидролиза, като се използва процедурата от пример 19, могат да се получат съединения.

o=c—nh₂

Таблица 6

X	У
5-п-ОС4Н,	H
5-OC2Hs	H
7-CI	H
5-п-С4Н,	H
5-n-SC4Hj	H
6-ОСН3	H
6-n-SC4H,	H
5-СН/СН3/2	H
6-n-C4H,SO	H
6-n-C4H,SO2	H
Η	5-Br
6-п-С3Н7СО	H
5-/CH3/2CHCONH	H
5-SO2N/CH3/2	H
5-SO2N/n-C3H,/2	H

Пример 23. Чрез реакция на подходящ 2-оксиндол с хлорсулфонил изоцианат, последвана от хидролиза, като се използва процеду рата от пример 19, могат да се получат след ващите трициклични съединения:

о=с—nh₂

Таблица 7

X и У⁺

4- СН₂-СН₂-СН₂-5

5- СН₂-СН₂-СН₂-6

6- СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-7

5-СН=СН-СН=СН-6

5-О-СН₂-СН₂-6

5-CH₂-CH₂-O-6

5-S-CH₂-CH₂-6

5-O-CH=CH₂-6

5-S-CH=CH-6

5-CH=CH-S-6 ⁺B тази колона числото от ляво на формулата показва точката на прикачване на този край на формулата към 2-оксиндолното ядро, а числото от дясно - точката на прикачване на този край на формулата към 2-оксиндолното ядро.

Пример 24. 6-Метилтио-2-оксиндол-1карбоксамид. Хлорсулфонил изоцианат /5.66 г, 0.04 мола/ се добавя към шлам на 6-метилтио-2-оксиндол /6.0 г, 0.033 мола/ в ацетонитрил /60 мл/ при 5° до 10°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час. Тогава се добавя вода /100 мл/ и бъркането продължава още 10 мин. Водният разтвор се извлича с етилацетат /600 мл/, който след това последователно се измива с вода и солна луга, изсушава се /MgSO₄/ и се изпарява под намалено налягане, за да се получи сиво твърдо вещество, което се рекристализира от ацетонитрил. Добивът е 3.0 г. Допълнителни 0.71 г от продукта се получават от матерния разтвор. Общият добив е 3.71 г /50.6%/; т.топене 176-179°С.

Пример 25. 5,6-Диметокси-2-оксиндол1 -карбоксамид. Следвайки процедурата от пример 24, съединението от заглавието се получава от 5,6-диметокси-2-оксиндол /8.0 г, 0,042 мола/, хлорсулфонил изоцианат /7.08 г, 0.05 мола/ и ацетонитрил /75 мл/. Суровият продукт, получен при изпарението на етилацетат екстракта, се рекристализира от ацетонитрил/ оцетна киселина /1:1/. Добивът е = 6.02 г /60%/, точка на топене 206.5°-209°С.

Пример 26. 6-Трифлуорметил-2-оксин15 дол-1-карбоксамид. Към шлам на 6-трифлуорметил-2-оксиндол /8.0 г, 0.04 мола/ в ацетонитрил /80 мл/ се добавя хлорсулфонил изоцианат /6.65 г, 0.047 мола/ и сместа се разбърква в продължение на 45 мин. Добавя се 2Q вода /100 мл/ и водният разтвор се разбърква в продължение на 1 ч. Утайката, която се образува, се филтрира и пекристализира от ацетонитрил за получаване 0.92 г от продукта, посочен в заглавието. От екстракцията на фил25 трата от водната реакционна смес с етилацетат /300 мл/, следвана от изсушаване на екстракта над MgSO₄ и изпаряването му под намалено налягане, се получава допълнителен продукт 2.2. г.

Допълнителен продукт /1.85 г/ се извлича от обединяването на матерните разтвори от ацетонитрил рекристализациите и концентрирането им под намалено налягане. Общият добив е 4.97 г, /51 %/; с точка на топене 207.5°35 ²¹⁰°^С·

Пример 27. Повтаря се процедурата от пример 26, като се използва подходящ заместен2-оксиндол. Получават се следните съединения.

I о=с—nh₂

Таблица 8

Точка на топене /°C./

4-SCH₃ Н

181-184

6-F	Н	191.5-194
6-Вг	Н	205-208
5-NO	Н	201-205
5-F	6-CI	229-23I1
5-F	6-F	198-201

‘Реакцията протича в толуен като разтворител. Изходният матерйал и продуктът са замърсени с някой от съответстващите 4-хлор-5-флуор-изомер.

Пример 28. 6-Фенил-2-оксиндол-1-карбоксамид. Към 4.5 г /21.5 ммола/ 6-фенил-2оксиндол в смес от 100 мл толуен и 25 мл тетрахидрофуран се добавя, с разбъркване, при 5°С 2.2. мл /25.8 ммола/ хлорсулфонил изоцианат. Бъркането продължава още 1 ч при 0°-5°С и тогава се добавят 100 мл вода. Твърдото вещество се извлича чрез филтрация и се добавя към смес от 40 мл метаоцетна киселина и 80 мл вода. Получената смес се затопля до 100° в продължение на 1 ч, изстудява се и се филтрира. Остатъкът се изсушава, за да даде 3.1. г от съединението от заглавието, точка на топене 188°-189°С.

Пример 29. 5-Бензоил-2-оксиндол-1-карбоксамид. Смес от 10.1 г /42 ммола/5-бензоил-2-оксиндол, 4.4. мл/51 ммола/ хлорсулфонил изоцианат и 300 мл тетрахидрофуран се разбърква на стайна температура в продължение на 6 часа, а след това разтворът се отстранява чрез изпаряване във вакуум. Остатъкът се добавя към метаоцетна киселина /150 мл/ и 300 мл вода и получената смес се загрява в нагревател с обратен хладник в продължение на 2 часа. Реакционната смес се изстудява и течността се отстранява чрез декантация. Лепкавият остатък се превръща в прах под действието на ацетонитрил, за да се получи твърдо вещество, което се извлича чрез филтрация и тогава рекристализира от смес от ппропанол и ацетонитрил в съотношение 1:1. Получава се 4.1 г от съединението от заглавието като твърдо вещество с точка на топене 210°-211°С.

Пример 30. Реакция на 5-ацетил-2-оксиндол и 5-/2-теноил/-2-оксиндол с хлорсулфонил изоцианат, последвана от хидролиза с водна оцетна киселина, съгласно процедурата от пример 29 дава следните съединения:

5-ацетил-2-оксиндол-1-карбоксамид, 34%, добив с точка на топене 225°С (разграждане) от CH₃CN и 5-/2-теонил/-2-оксиндол-1-карбоксамид, 51 % добив точка на топене 200°С (разграждане) от CH₃OH/CH₃CN, съответно.

Пример 31. 5.Ацетамидо-2-оксиндол-1карбоксамид. Шлам на 0,5 г /2.6 ммола/ 5амино-2-оксиндол-1-карбоксамид и 0.35 г 4/Ν,Ν-диметиламино/пиридин се разбърква на 10°С и след това се добавят 0.20 мл /2.8 ммола/ацетил хлорид. Бъркането продължава при температура около -10°С в продължение на 20 мин на стайна температура в продължение на 15 мин, а след това се добавят 20 мл 1N солна киселина. Твърдото вещество се извлича чрез филтрация и се изсушава, като се получават 0.20 г от съединението, посочено в заглавието като твърдо вещество с кремав цвят.

Чрез заместване на ацетилхлорида с бутаниол хлорид в посочената процедура, може да се получи 5-бутанамидо-2-оксиндол-1-карбоксамид.

Пример 32. 5-Бензамидо-2-оксиндол-1карбоксамид. Отацилиране на 5-амино-2-оксиндол-1-карбоксамид с бензоил хлорид съгласно процедурата от пример 31, се получава 90% добив на съединението от заглавието като твърдо вещество с кремав цвят, с точка на топене 223°-226°С.

Пример 33. 4-метилсулфонил-2-оксиндол-1-карбоксамид. Съединението от заглавието се получава чрез окисление на 2.5 г 4метилтио-2-оксиндол-1-карбоксамид с 2.4 моларни еквиваленти на 3-хлорпербензоената киселина в тетрахидрофуран на стайна температура, съгласно стандартните процедури. Продуктът се изолира като твърдо вещество (0.81 г, 28% добив).

Пример 34. 6-Метилсулфонил-2-оксиндол-1 -карбоксамид. Окисление на 1-25 г 6 метилтио-2-оксиндол-1-карбоксамид с 2.1 моларни еквивалента на 3-хлорбензоена киселина в тетрахидрофуран на стайна температура, съгласно стандартните процедури, дава 1.13 г от съединението, посочено в заглавието, замърсено със съответстващия сулфоокис.

Пример 35. 4-метилтионил-2-оксиндол1-карбоксамид. Окисление на 1.0 г 4-метилтио-2-оксиндол-2-карбоксамид с 1.1 моларни еквивалента на 3-хлорпербензоената киселина в тетрахидрофуран при температура на около 0°С дава 0.9 г от съединението, посочено в заглавието е точка на топене 198.5°-200°С.

По аналогичен начин окисление на 6метилтио-2-оксиндол-Г-карбоксамид с 3-хлорпербензоена киселина дава 6-метилтионил 2оксиндол-1 -карбоксамид.

Пример 36. 3/2-Фуроил/-6-флуор-2-оксиндол-1-карбоксамид. Следвайки процедурата от пример 24, съединението от заглавието се приготвя при 17% добив от 3-/2-фуроил/6-флуор-2-оксиндол /0.30 г, 1.2 ммола/, хлорсулфонил изоцианат /0.20 г, 1.4 ммола/, ацетонитрил /15 мл/ и вода /10 мл/. Добивът е “ 60 мг с точка на топене 231°-235°С.

Пример 37. 3-/2-/Теноил/-5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид. Към разбъркан шлам на 1.5 г /5.4 ммола/ 3-/2.теноил/-5-хлор-2оксиндол в 15 мл сух ацетонитрил се добавят 0.52 мл /5.9 ммол/хлорсулфонил изоцианат и реакционната смес се бърка на стайна температура в продължение на 2 часа. Малка проба се отделя, филтрира се и се изпарява във вакуум, за да даде малка проба на N-хлорсулфонил-3-/2-теноил/-5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид, с точка на топене 166°-169°С. Към останалото от реакционната смес се добавят бавно, при непрекъснато бъркане в продължение на 1 час 30 мл вода. Реакционната смес тогава се излива в 50 мл 1N солна киселина, съдържаща ледени парченца и получената смес се бърка в продължение на 20 мин. Жълтото твърдо вещество се извлича чрез филтрация, измива се с вода и диизопропилетер и рекристализира от метаоцетна киселина, за да даде 200 мг от първото крупониране на съединението от заглавието, с точка на топене 213°215°С.Матерните разтвори, от които е извлечено първото крупониране, утаяват по-късно жълто твърдо вещество. Последното твърдо ве щество се извлича чрез филтрация, като се получава 470 мг от второ крупониране на съединенията от заглавието. Второто крупониране се рекристализира от метаоцетна киселина и обединено с първото крупониране рекристализира от метаоцетна киселина. Това дава 280 мг от съединението от заглавието, с точка на топене 232°-234°С.

Получаване 1.

2-/2-Уреидофенил/оцетна киселина. Шлам на 2.9 г /0.01 мола/ N-циклохексилкарбонил-2-оксиндол-1-карбоксамид в 50 мл 1N калциев хидроокисен разтвор се разбърква на стайна температура за около 30 мин, за което време твърдото вещество се разтваря. В този момент реакционната смес се подкиселява с концентрирана солна киселина, с ледено изстудяване, а след това се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се измиват с наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се (Na₂S0₄) и се изпаряват във вакуум до получаване на мазно твърдо вещество. Мазното твърдо вещество се измива с диизопропил етер и тогава то се рекристализира от етанол за получаване на 70 мг от съединението, посочено в заглавието с точка на топене 174.5°С. (разграждане).

Анализ: Изчислено за C^H^N^: С, 55.66; Н, 5.19; N, 14.43%.

Установено: С, 55.37; Н, 5.33; N, 14.38%.

Получаване 2.

2-/5-Хлор-2-урлеидофенил/оцетна киселина. Съединението от заглавието се получава при 43% добив чрез хидролиза на -N-изобутил-5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид с 1N калиев хидроокис, съгласно процедурата на получаване 1. След като хидролизата приключи и реакционната смес се подкисели, продуктът прециптира. Той се извлича чрез филтрация и рекристализира от етанол за получаване на съединението от заглавието, като безцветни кристали, с точка на топене 187.5°С (разграждане) .

Анализ: Изчислено за C₉H,CIN₂0₃: С, 47.28; Н, 3.97;

N, 12.26%. Установено: С, 47,11; Н, 3.98; N, 12.20%.

Получаване 3.

Чрез хидролиза на М-изобутирил-2-оксиндол-1-карбоксамидите от получаване 6 с калиев хидроокис, използвайки процедурата от получаване 1, могат да се получат следните съединения:

2- /4-хл ор-2-у реидофенил /оцетна киселина,

2-/5-флуор-2-уриедофенил/оцетна киселина,

2-/4-флуор-2-уриедофенил/оцетна киселина,

2-/5-трифлуорметил-2-уреидофенил/оцетна киселина и

2/4-трифлуорметил-2-уреидофенил/оцетна киселина.

Получаване 4.

М-Циклохексилкарбонил-2-оксиндол-1карбоксамид Към разбъркан шлам на 20.0 г /0.15 мола/ 2-оксиндол в 150 мл толуен се добавят 29.6 г /0.19 мола/ циклохексилкарбонил изоцианат. Сместа се затопля при нагряване с обратен хладник за около 30 мин и тогава се изстудява до стайна температура. Твърдото вещество се извлича чрез филтрация и след това то се рекристализира от етанол. Получава се

26.5 от съединението от заглавието във вид на прахообразни безцветни кристали, с точка на топене 144,5°-145°С.

Анализ: Изчислено за C₁₆H_]gN₂O₃: С.67.11; Н, 6.34; N,9.79%.

Установено: С, 67.00; Н, 6.36; N,9.77%.

Получаване 5.

N - Изобутирил-5-хл ор-2-оксиндол-1 -карбоксамид Към разбъркан шлам на 8.38 г /0.05 мола/ 5-хлор-2-оксиндол в 250 мл толуен се добавят 6.79 г /0.06 мола/ изобутирил изоцианат, и реакционната смес се затопля при нагряване с обратен хладник в продължение на

5.5 часа. Реакционната смес се изстудява до стайна температура. Малко количество от неразтворимото вещество се извлича чрез филтрация, а разтворителят се извлича чрез изпаряване във вакуум. Остатъкът се рекристализира от ацетонитрил с помощта на обезцветяващ въглерод, следва рекристализация от етанол за получаване на 3.23 г от съединението, посочено в заглавието във вид на розови кристали, с точка на топене 139°-141°С.

Анализ: Изчислено за C_]3H₁₃CIN₂0₃: С,55.62; Н, 4.67; N, 9.98%.

Установено: С, 55.53; Н, 4.48; N,9.97%.

Получаване 6. Чрез реакция на подходящо заместен 2-оксиндол с изобутирил изоцианат, използувайки процедурата от получаване 5, могат да се получат следните съединения:

Н-изобутирил-6-хлор-2-оксиндол-1 -карбоксамид, ^изобутирил-5-флуор-2-оксиндол-1карбоксамид, ^изобутирил-6-флуор-2-оксиндол-1карбоксамид;

^изобутирил-5-трифлуорметил-2-оксиндол-1-карбоксамид и

Н-изобутирил-6-трифлуорметил-2-оксиндол-1 -карбоксамид.

Получаване 7.

5-Хлор-2-оксиндол. Към разбърквам шлам на 100 г /0.55 мола/ 5-хлороизатин в 930 мл етанол се добавят 40 мл /0.826 мола/ хидразинхидрат, при което се образува червен разтвор. Разтворът се загрява при нагряване с обратен хладник в продължение на 3.5 часа, през което време се появява утайка. Реакционната смес се бърка в течение на една нощ, а преципитатът се извлича след това чрез филтрация за получаване на 5-хлор-Зхидразоно-2-оксивдол във вид на жълто твърдо вещество, което се изсушава във вакуумна пещ. Изсушеното твърдо вещество тежи 105.4 г и се добавя на части в течение на 10 минути към разтвор на 125,1 г натриев метоокис в 900 мл чист етанол. Полученият разтвор се затопля при нагряване с обратен хладник в продължение на 10 мин и се концентрира във вакуум до лепкаво твърдо вещество. Лепкавото твърдо вещество се разтваря в 400 мл вода и така полученият воден разтвор се обезцветява с активен въглен и тогава се излива в смес от 1 л вода и 180 мл концентрирана солна киселина, съдържаща ледени парченца. Червенокафяво твърдо вещество се утаява, събира се чрез филтрация и се измива обилно с вода. Твърдото вещество се изсушава и тогава се измива с диетилов етер. Накрая то се рекристализира от етанол до получаване на 48.9 г от съединението от заглавието, с точка на топене 193°-195°С (разграждане).

По аналогичен начин 5-метилисатин се превръща в 5-метил-2-оксиндол чрез обработване с хидразинхидрат, а след това- с натриев етилат в етанол. Продуктът се топи при 173°-174°С.

Получаване 8.

4,5-Диметил-2-оксиндол и 5,6-диметил2-оксиндол. 3,4-Диметиланилин се превръща в 3,4-диметилизонитроацетанилид чрез реакция с хлоралхидрат и хидроксуламин, като се използва методът, описан в “Organic Synthe ses”, Collective Volume I, page 327. 3,4-Диметилизонитрозоацетанилидът се циклизира със сярна киселина, съгласно метода на Baker et.al., Journal of Organic Chemistry, 17, 149/1952/ за получаване на 4,5-диметилизатин (точка на топене 217°-218°С.).

4,5-Диметилизатинът се превръща в 4,5диметил-2-оксиндол, с точка на топене 245°247,5°С чрез обработване с хидразинхидрат, а след това- с натриев етил ат в етанол съгласно процедурата от получаване 7.

По подобен начин 5,6-диметилизатинът се превръща в 5,6-диметил-2-оксиндол, с точка на топене 196.5°-198°С чрез обработване с хидразинхидрат, а след това- с натриев етилат в етанол, съгласно процедурата от получаване 7.

Получаване 9.

4-Хлор-2-оксиндол и 6-хлоро-2-оксиндол.

А. З.Хлор-изонитрозоацетанилид. Към разбърква разтвор на 113,23 г /0.686 мола/ хлоралхидрат в 2 л вода се добавят 419 г /2.95 мола/ натриев сулфат, а след товаразтвор, получен от 89,25 г /0.70 мола/ 3хлоранилин, 62 мл концентрирана солна киселина и 500 мл вода. Образува се дебела утайка. Към реакционната смес се добавя с бъркане разтвор на 165 г /2.23 мола/ хидроксиламин в 500 мл вода. Бъркането продължава и реакционната смес се затопля бавно и се поддържа при температура 60 и 75°С за около 6 часа, през което време се добавят допълнително 1 л вода за улесняване на бъркането. Реакционната смес се изстудява и утайката се извлича чрез филтрация. Мокрото твърдо вещество се изсушава до получаване на 136.1 г

3-хлор-изонитрозоацетанилид.

Б. 4-Хлоризатин и 6-хлоризатин. Към 775 мл концентрирана сярна киселина, предварително затоплена до 70°С, се добавят при бъркане 136 г 3-хлоризонитрозоацетанилид с такава скорост, че да се поддържа средата на реакцията при температура между 75°-85°С. Когато се добави цялото твърдо вещество, реакционната смес се затопля до 90°С в продължение на още 30 мин. Реакционната смес се изстудява и се излива бавно върху около 2 л лед при бъркане. Ако е необходимо, се добавя допълнително лед, за да се поддържа температурата под стайната. Образува, се оранжево-червена утайка, която се извлича чрез филтрация, измива се с вода и се изсушава. Полученото твърдо вещество се прави на шлам с 2 л вода и се превръща в разтвор чрез прибавяне допълнително на около 700 мл натриев хидроокис. Разтворът се филтрира и с концентрирана солна киселина pH се довежда до 8. В този момент се добавя 120 мл смес от 80 части вода и 20 части концентрирана солна киселина. Твърдото вещество, което се утаява, се извлича чрез филтрация, измива се с вода и се изсушава до получаване на 50 г суров 4-хлоризатин. Филтратът, от който е бил извлечен

4-хлороизатинът, се подкиселява след това до pH 0, като се използва концентрирана солна киселина, при което се образува допълни-телна утайка. Тя се извлича чрез филтрация и се изсушава до получаване на 43 г суров 6-хлоризатин.

Суровият 4-хлоризатин се рекристализира от оцетна киселина за получаване на 43.3 г от вещество, топящо се при 258°-259°С.

Суровият 6—хлоризатин се рекристализира от оцетна киселина до получаване на вещество, топящо се при 261°-262°С.

В. 4-Хлор-2-оксиндол. Към разбъркан шлам на 43.3 г 4-хлоризатин в 350 мл етанол се добавят 17.3 мл хидразинхидрат, а след това реакционната смес се затопля при нагряване с обратен хладник в продължение на 2 ч. Реакционната смес се изстудява и утайката се извлича чрез филтрация до получаване на 43.5 г

4-хлор-3-хидразоно-2-оксиндол с точка на топене 235°-236°С.

Към разбъркан разтвор на 22 г натрий в 450 мл безводен етанол се добавя на части

43.5 г 4-хлор-3-хидразоно-2-оксиндол и полученият разтвор се затопля при нагряване с обратен хладник в продължение на 30 мин.

Изстуденият разтвор се концентрира до смола, която се разтваря в 400 мл вода и се обезцветява с активен въглен. Полученият разтвор се излива върху смес от 1 л вода и 45 мл концентрирана солна киселина. Образува-ната утайка се извлича чрез филтрация, изсушава се и се рекристализира от етанол, катосе получава 22.4 г 4-хлор-2-оксиндол, с точка на топене 216^в-218*С (разграждане).

Г. 6-Хлор-2-оксиндол. От реакция на 36.2 г 6-хлоризатин с хидразинхидрат, следван от натриев етилат в етанол съгласно точка В се получава 14.2 г 6-хлор-2-оксиндол с точка на топене 196°-198°С.

Получаване 10.

5,6-Дифлуор-2-оксиндол. От реакция на

3,4-дифлуоранилин с хлоралхидрат и хидроксиламин с последваща циклизация със сярна киселина по начина описан в части А и Б от получаване 9, се получава 5,6-дифлуоризатин, който реагира с хидразинхидрат, след това с натриев метилат в етанол, по начина описан в получаване 7. Образува се съединението от превръща в разтво заглавието, с точка на топене 187°Ί90^οΟ.

Получаване 11.

5-Флуор-2-оксиндол. Към разбъркан разтвор на 11.1 г /0.1 мола/ 4-флуоранилин в 200 мл дихлорметан, при -60° до -65°С се добавя на капки разтвор на 10.8 г /0.1 мола/ t-бутил хипохлорит в 25 мл дихлорметан. Бъркането продължава още 10 мин при -60° до -65°С и тогава се добавя на капки разтвор на 13.4 г /0.1 мола/ етил-2-/метилтио/ацетат в 25 мл дихлорметан. Бъркането продължава при -60°С още 1 час и тогава се добавя на капки, при 60° до -65°С, разтвор на 11.1 г /0.11 мола/ триетиламин в 25 мл дихлорметан. Изстудяващата баня се отстранява и когато реакционната смес се затопли до стайна температура, се добавят 100 мл вода. Фазите се разделят и органичната фаза се измива с наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се /Na₂SO₄/ и се изпарява във вакуум. Остатъкът се разтваря в 350 мл диетилов етер, към който се добавят 40 мл 2 солна киселина. Тази смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Фазите се разделят и етерната фаза се измива първо с вода, а след това - с наситен натриев хлорид. Изсушената /Na₂SO₄/ етерна фаза се изпарява във вакуум за получаване на 17 г оранжево-кафяво твърдо вещество, което се превръща в прах под действието на изопропил етер. Твърдото вещество се рекристализира от етанол за получаване на 5,58 г 5-флуор-

З-метилтио-2-оксиндол, с точка на топене 151,5°-152,5°С.

Анализ: Изчислено за C₉H₄ONFS: С, 54.80; Н, 4.09; N, 7.10%. Установено: С, 54.74; Н, 4.11; N, 7.11%.

Проба от получения по-горе 5-флуор-Зметилтио-2-оксиндол /986 мг, 5.0 ммола/ се добавя към 2 чаени лъжички реней-никел при 50 мл чист етанол и след това реакционната смес се затопля чрез нагряване с обратен хладник в продължение на 2 часа. Катализа торът се отстранява чрез декантация и се измива с чист етанол. Обединените етанолни разтвори се изпаряват във вакуум и остатъкът се разтваря в дихлорметан. Дихлорметановият разтвор се изсушава /Na₂SO₄/ и изпарява във вакуум за получаване на 475 мг 5-флуор-2оксиндол с точка на топене 121°-134°С.

По аналогичен 4-трифлуорметиланилин реагира с t-бутил хипохлорид, етил /2-метилтио/ацетат и триетиламин, следван от редукция на 3-тиометил-5-трифлуорметил-2оксиндол, получен с реней-никел, за получаване на 5-трифлуорметил-2-оксиндол, с точка на топене 189,5°-190,5°С.

Получаване 12.

5-Метокси-2-оксиндол.

5- Метокси-2.-оксиндол се получава от 4метоксианилин по начин, подобен на процедурата от получаване 11, с изключение на първоначалното хлориране, което се извършва с помощта на хлорен газ в дихлорметан на мястото на t-бутил хипохлорит. Продуктът от заглавието се топи при 150,5°-151,5°С.

Получаване 13.

6- Хлор-5-флуор-2-оксиндол. Към 130 мл толуол се добавят при бъркане 24.0 г /0.165 мола/

3- хлор-4-флуоранилин и 13.5 мл /0.166 мола/ пиридин. Полученият разтвор се изстудява до около 0“С и след това се добавя 13.2 мл/0.166 мола/ 2-хлорацетил хлорид. Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 5 часа и тогава тя се извлича два пъти със 100 мл 1N солна киселина, послед-вана от 100 мл наситен разтвор на натриев хлорид. Образуваният разтвор на толуол се изсушава при използване на магнезиев сулфат и след това се концентрира във вакуум за получаване на

32.6 г/88% добив/ Ь1-/2-хлор-ацетил/-3-хлор-

4- флуоранилин.

26.63 г проба от 1Ч-/2-хлорацетил/-3хлор-4-флуоранилин се смесва с 64 г безводен алуминиев хлорид и сместа се затопля до 210°230°С за 8,5 часа. Реакционната смес се изсипва тогава върху смес от лед и 1N солна киселина при разбъркване. Бъркането продължава още 30 мин и след това твърдото вещество се събира чрез филтрация /22.0 г/. Твърдото вещество се разтваря в съотношение 1:1 етилацетат-хексан и се хроматографира на 800 г силикагел. Чрез отмиване на колоната, последвано от изпаряване на фракциите, се получава 11.7 г М-/2-хлорацетил/-3-хлор-4-флуоранилин и 3.0 г

6-хлор-5-флуор-2-оксиндол. Последното вещество се рекристализира от толуен за получаване на 1,70 г /7% добив/ от съединението, посочено в заглавието, с точка на топене 196°-206°С. Анализът чрез ЯМР спектроскопия показва, че продуктът е замърсен от 4-хлор-5-флуор-2-оксиндол.

Получаване 14.

6-Флуор-5-метил-2-оксиндол. Смес на 11.62 г /57.6 ммола/ 1Ч-/2-хлорацетил/-3флуор-44-метиланилин и 30.6 г /229.5 ммола/ безводен алуминиев хлорид се затопля до 210°220°С. След 4 часа реакционната смес се изстудява и след това се добавя към 1N солна киселина и 50 мл лед. Образува се червеникавокафяво твърдо вещество, което се събира чрез филтрация и рекристализира от воден етанол. Получават се три кристала, които тежат съответно 4.49, 2.28 и 1.0 г. Кристалът, тежащ 1.0 г, по-късно се рекристализира от вода за получаване на 280 мг от съединението от заглавието, с точка на топене 168.5°-171°С.

Получаване 15.

6-Бром-2-оксиндол. Към 9.4 г натриев хидрид се добавя 195 мл диметилсулфоокис, а след това на капки - 22.37 мл диметил малонат. Към края на при-бавянето сместа се затопля до 100°С и се под-държа при тази температура в продължение на 40 мин. В този стадий се добавя наведнъж 25 г 1,4-дибром-2-нитробензол. Реакционната смес се поддържа при температура 100°С в продължение на 4 часа и тогава тя се добавя към 1.0 л наситен разтвор на амониев хлорид. Получената смес се извлича с етилацетат и екстрактите се измиват с разтвор на амониев хлорид, вода и наситен натриев хлорид. Изсу-шеният /MgSO₄/ разтвор се изпарява, а оста-тъкът се рекристализира от етилацетат-хексан за получаване на 22.45 г диметил 2-/4-бром-2-нитрофенил/малонат.

Разтвор на 17.4 г диметил 2-/4-бром-2нитрофенил/малонат и 4.6 г литиев хлорид в 150 мл диметил сулфоокис се поставя на маслена баня при 100°С. След 3 часа реакционната смес се изстудява до стайна температура и тогава се избива в смес от 500 мл етилацетат и 500 мл наситен разтвор на натриев хлорид. Слоевете се разделят и водният слой се извлича с допълнителен етилацетат. Обединените органични слоеве се измиват с наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се с помощта на натриев сулфат и тогава се изпаряват във вакуум. Остатъкът се хроматографира чрез силикагел като адсорбент и етилацетат-хексанова смес като елюиращ агент. Получава се

9,4 г метил 2-/4-бром-2-нитрофенил/-ацетат.

Към разтвор на 7.4 г метил 2-/4-бром2-нитрофенил/ацетат в 75 мл оцетна киселина се добавят 6.1 г железен прах. Реакционната смес се поставя в маслена баня при 100°С. След 1 час разтворителят се извлича чрез изпаряване във вакуум и остатъкът се разтваря в 250 мл етилацетат. Разтворът се филтрира, измива се с наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се с натриев сулфат, обезцветява се с активен въглен и се изпарява във вакуум. Получава се 5,3 г 6-бром-2-оксиндол във вид на бяло кристално твърдо вещество, с точка на топене 213°-214°С.

По подобен начин, от изходно вещество

1,4,5-трихлор-2-нитробензол, се получава 5,6дихлор-2-оксиндол, с точка на топене 209°210°С.

Получаване 16.

6-Фенил-2-оксиндол. Към 3.46 г /0.072 мола/ натриев хидрид се добавят 50 мл диметилсулфоокис, след това на капки при разбъркване се добавя разтвор от 8,2 мл /0.072 мола/ диметил малонат в 10 мл диметилсулфоокис. Разбъркването продължава още 1 час и след това се добавя разтвор на 10 г /0.036 мола/ 4бром-3-нитродифенил в 50 мл диметилсулфоокис. Реакционната смес се затопля до 100°С в продължение на 1 час, изстудява се и се излива върху смес от ледена вода, съдържаща 5 г амониев хлорид. Така получената смес се извлича с етилацетат, а екстрактите се измиват с разтвор на натриев хлорид и се изсушават, като се използва магнезиев сулфат. Изпарява се във вакуум за получаване на масло, което се хроматографира, при използването на силикагел и тогава рекристализира от метанол до получаване на 6 г диметил 2-/3-нитро-4-дифенилил/-малонат, с точка на топене 82°-83°С.

Част (5 г) от полученото по-горе нитро съединение се редуцира с водород над платинов катализатор в смес от 50 мл тетрахидрофуран и 10 мл метанол, при налягане около 5 кг/см², за получаване на съответния амин. Последното съединение се нагрява с обратен хладник в продължение на 16 часа, а след това продуктът се извлича чрез изпаряване на разтворителя и рекристализация от метанол за получаване на 1.1 гетил 6-фенил-2-оксиндол-1-карбоксилат, с точка на топене 115°-117°С.

Така полученият етил естер /1.0 г/ и 100 мл 6N солна киселина се затопля при нагряване с обратен хладник в продължение на 3 ч и тогава се оставя да престои на стайна температура в продължение на 3 дни. Твърдото вещество се събира чрез филтрация и се изсушава за получаване на 700 мг 6-фенил-2оксиндол, с точка на топене 175°-176°С.

Получаване 17.

5-Ацетил-2-оксиндол. Към 95 мл серовъглерод се добавя 27 г /0.202 мола/ алуминиев хлорид и при разбъркване, на капки - разтвор от 3 мл /0.042 мола/ ацетилхлорид в 5 мл серовъглерод. Бъркането продължава 5 мин и тогава се добавя 4.4 г /0.033 мола/ 2-оксиндол. Получената смес се затопля при нагряване с обратен хладник в продължение на 4 часа и се изстудява. Серовъглеродът се извлича чрез декантация, а остатъкът се превръща в прах под вода и се извлича чрез филтрация. След изсушаване се получава 3.2 г от съединението, посочено в заглавието, с точка на топене 225°227°С.

От реакция на 2-оксиндол с бензоилхлорид и 2-теноилхлорид в присъствието на алуминиев хлорид съгласно процедурата, описана погоре, се получават следните съединения:

5-бензоил-2-оксиндол, с точка на топене 203“-205°С /от СНЗОН/ и 5-/2-теноил/-2оксиндол, с точка на топене 211°-213⁰С /от СН₃С/.

Получаване 18.

5-Бром-2-оксиндол може да се получи от бромиране на 2-оксиндол; вж. Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968) и Sumpter et al., Journal of the American Chemical Society, 67, 1656 (1945).

5-п-бутил-2-оксиндол може да се получи от реакция на 5-п-бутилизатин с хидразинхидрат, последван от натриев метокис в етанол, съгласно процедурата от получаване 7. 5-пБутилизатин може да бъде получен от 4-пбутиланилин чрез обработване с хлоралхидрат и хидроксиламин, следван от циклизация със сярна киселина, съгласно процедурата от части А и Б на получаване 9.

5-Етокси-2-оксиндол може да се получи чрез превръщане на З-хидрокси-6-нитротолуен в З-етокси-6-нитро-толуен чрез стандартни методи (калиев карбонат и етил йодид в ацетон). Следва превръщане на З-етокси-6-нитротолуен в 5-етокси-2-оксиндол по начин, описан от

Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968), за превръщането на З-метокси-6-нитротолуен в

5-метокси-2-оксиндол. 5-п-Бутокси-2-оксиндол може да се получи по подобен начин, но замествайки с n-бутил йодид етил йодидът.

5.6- Диметокси-2-оксиндол може да се получи по метода на Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955).

7-Хлор-2-оксиндол може да бъде получен по метода, описан в US 3 882 236.

4- Тиометил-2-оксиндол и 6-тиометил2-оксиндол могат да бъдат получени по метода, описан в US 4 006 161. 5-п-Бутилтио-2-оксиндол може да се получи по подобен начин, като се замени 3-метилтиоанилинът с 4-бутилтиоанилин.

5.6- Метйлендиокси-2-оксиндол може да бъде получен по метода на McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973). 5,6Етилендиокси-2-оксиндол може да бъде получен по аналогичен начин.

6-Флуор-2-оксиндол може да бъде получен съгласно Provita et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979) и US 4 160 032.

6-Трифлуорометил-2-оксиндол може да бъде получен съгласно Simet. Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963).

6-Метокси-2-оксиндол може да бъде получен съгласно Wieland et al., Chemische Berichte, 96, 253 (1963).

5- Нитро-2-оксиндол може да бъде получен по метода на Sumpter et al., Journal of the American Chemical Society, 67, 499 (1945).

5-Циклопропил-2-оксиндол и 5-циклохептил-2-оксиндол могат да бъдат получени чрез реакция на 5-циклопропилизатин и 5циклохиптилизатин, съответно с хидразинхлорат, последван от натриев метоокис в етанол, съгласно процедурата от получаване 7. 5Циклопропилизатин и 5-циклохепти-лизатин могат да се получат от, съответно, 4-циклопропиланилин и 4-циклохиптиланилин чрез обработване с хлорхидрат и хидроксиламин, последвано от циклизация със сярна киселина, съгласно части А и Б от получаване 9.

Получаване 19.

3-/2-Фурил/-2-оксиндол. Към разбъркан разтвор на 5.5 г /0.24 мола/ натрий в 150 мл етанол се добавя 13.3 г /0.10 мола/ 2-оксиндол при стайна температура. Полученият шлам се изстудява до температура на ледена баня и след това се добавя 15.7 г /0.12 мола/ 2-фуроил хлорид на капки в течение на 10-15 мин. Ледената баня се отстранява и се добавя още 100 мл етанол и след това реакционната смес се затопля при нагряване с обратен хладник в продължение на 7 часа. Реакционната смес престоява 1 нощ и след това твърдото вещество се отфилтрира. Твърдото вещество се добавя към 400 мл вода и получената смес се подкиселява с концентрирана солна киселина. Сместа се изстудява с лед и твърдото вещество се събира чрез филтрация. Твърдият остатък се рекристализира от 150 мл оцетна киселина, като се получават 8,3 г жълти кристали, с точка на топене 209°-210°С (разграждане).

Анализ: Изчислено за C₁₃H,O₃N: С, 68.72; Н, 3.99; N,6,17%. Установено: С, 68.25; Н, 4.05; N, 6.20%.

Получаване 20.

От реакцията на 2-оксиндол с подходящ кисел хлорид по метода от получаване 19 се получават следните допълнителни продукти: 3-/2-теноил/-2-оксиндол, с точка на топене 189”-190°С, 17% добив; 3-/2-[2-теноил]ацетил/ -2-оксиндол с точка на топене 191°-192,5°С, 38% добив; и 3-/2-феноксиацетил/-2-оксиндол, с точка на топене 135°-136°С, 42% добив.

Получаване 21.

3-/3-Фуроил/-2оксиндол. Към разбъркан разтвор на 2.8 г /0.12 мола/ натрий в 200 мл етанол се добавя 13.3 г /0.10 мола/ 2-оксиндол и 16.8 г етил 3-фуроат. Сместа се затопля при нагряване с обратен хладник в продължение на 47 ч, изстудява се и тогава разтворителят се извлича чрез изпаряване във вакуум. Остатъкът се превръща в прах под 200 мл етер и твърдото вещество се събира чрез филтрация и се бракува. Филтратът се изпарява във вакуум и остатъкът се превръща в прах под изопропил алкохол и се извлича чрез филтрация. Твърдото вещество се превръща в суспендирано състояние в 250 мл вода, като след това се подкислява с концентрирана солна киселина. Тази смес се бърка до получаване на твърдо вещество, което се извлича чрез филтрация. Това последно твърдо вещество се рекристализира от оцетна киселина, следвана от ацетонитрил до получаване на 705 мг от съединението от заглавието, с точка на топене 185°-186°С.

Анализ: Изчислено за C_t3H₉O₃N: С, 68.72; Н, 3.99; N, 6.17%. Установено: С, 68.72;

Н, 4.14; N, 6.14%.

Получаване 22.

5-Амино-2-оксиндол-1 -карбоксамид.

Към разтвор на 5.0 г 5-нитро-2-оксиндол-15 карбоксамид в 110 мл N, N-диметилформамид се добавя 0,5 г 10% паладий-на-въглерод и получената смес се разклаща при въглеродна атмосфера от първоначално налягане 5 кг/cm2, докато престане да се поглъща въглерод.

Катализаторът се извлича чрез филтрация, а след това филтратът се разрежда със солна луга и се извлича с етилацетат. Екстрактите се изсушават /MgSO₄/ и изпаряват във вакуум до получаване на тъмнооцветено масло, 15 което се втвърдява след превръщане в прах под вода. Получават се 3.0 г от съединението от заглавието във вид на твърдо жълто вещество, с точка на топене 189°-191°С.

Claims (15)

20 Патентни претенции

1. 2-Оксиндол- 1-карбоксамидно съединение с формула:

X

Y

30 о=с—nh₂ и фармацевтично-приемливите негови основни соли, където X е избран от групата, съдържаща водород, флуор, хлор, бром, алкил 35 с 1 до 4 въглерода, циклоалкил с 3 до 7 въглерода, алкокси с 1 до 4 въглерода, алкилтио с 1 до 4 въглерода, трифлуометил, алкилтионил с 1 до 4 въглерода, алкилсулфонил с 1 до 4 въглерода, нитро, фенил, алканоил с 2 до 4 40 въглерода, бензоил, теноил, алканамидо с 2 до 4 въглерода, бензамидо и N, N-диалкилсулфамоил с 1 до 3 въглерода във всеки от посочените алкили; и У е избран от групата, състояща се от водород, флуор, хлор, бром, 45 алкил с 1 до 4 въглерода, циклоалкил, с 3 до 7 въглерода, алкоксил с 1 до 4 въглерода, алкотио с 1 до 4 въглерода и трифлуорометил; или X и У, когато са взети заедно, са 4,5-, 5,6- или

2-фурил, 2-тиенил, /2-фурил/метил и /2тиенил/метил.

57. Метод съгласно претенция 56, където X е 5-флуор, У е 6-хлор и R¹ е бензил.

15

58. Фармацевтично съединение за използване като аналгетично и противовъзпалително вещество при бозайници, което включва фармацевтично-приемлив носител и определено количество 2-оксиндол-1-карбоксамидно 20 съединение за извличане на аналгетичен отговор или лечение на възпалително заболяване, съгласно претенция 1, където съотношението на теглото на фармацевтично-приемливия носител към това на 2-оксиндол- 1-карбоксамидното съединение е в границите от 1:4 до 4:1.

59. Съединение с формула

О

II х

γ о=с—nh₂ в която X е избран от групата, състояща се от водород, флуор, хлор, бром, алкил, имащ от 1 до 4 въглерода,циклоалкил, имащ от 3 до 7 въглерода, алкокси с 1 до 4 въглерода, алкилтио, имащ от 1 до 4 въглерода, трифлуорметил, алкилтионил с 1 до 4 въглерода, алкилсулфонил с 1 до 4 въглерода, нитро, фенил, алканоил с 2 до 4 въглерода, бензоил, теноил, алканамидо с 2 до 4 въглерода, бензамидо и N, N-диалкилсулфамоил с 1 до 3 въглерода във всеки от 45 посочените алкили; и У е подбран от групата, състояща се от водород, флуор, хлор, бром, алкил, имащ от 1 до 4 въглерода, циклоалкил с 3 до 7 въглерода, алкокси с 1 до 4 въглерода, алкилтио, имащ от 1 до 4 въглерода и трифлуорометил; или X и У, когато се вземат заедно, са 4,5-, 5,6- или 6,7-метилендиокси група или 4,5-, 5,6- или 6,7-етилендиокси група; или X и У, когато са взети заедно и прикрепени към съседни въглеродни атоми, образуват двувалентен радикал Z, в който Z е избран от групата, състояща се от :

СС С в която W е кислород или сяра.

60. Съединение съгласно претенция 59, където X и У са избрани от групата,състояща се от водород, флуор, бром, хлор, алкил, имащ от 1 до 4 въглерода, алкокси с 1 до 4 въглерода, алкилтио с 1 до 4 въглерода, нитро и трифлуорметил; или X и У, когато са взети заедно, са

2. Съединение съгласно претенция 1, където X и У са отделно избрани от групата, състояща се от водород, флуор, хлор, бром, алкил с 1 до 4 въглерода, алкокси с 1 до 4 въглерода, алкилтио с 1 до 4 въглерода, нитро и трифлуорметил; или X и У, когато са взети заедно, са 4,5-, 5,6- или 6,7-метилендиокси група; и R¹ е избран от групата, състояща се от алкил, с 1 до 6 въглерода, циклоалкил, с 3 до 7 въглерода, фенил, заместен фенил, фенилалкил с 1 до 3 въглерода в споменатия алкил, феноксиалкил с 1 до 3 въглерода в споменатия алкил, /заместен фенокси/ алкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, фурил, тиенил, пиролил, алкилфурил с 1 до 3 въглерода в споменатия алкил, алкилтиенил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, фурилалкил с 1 до 3 въглерода в споменатия алкил, тиенилалкил с 1 до 3 въглерода в споменатия алкил и бицикло/ 2.2.1/хептан-2-ил; където заместителят на споменатата заместена фенилна група и посочената заместена феноксигрупа е избран от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, алкил с 1 до 4 въглерода и алкокси с 1 до 4 въглерода.

3. Съединение съгласно претенция 2, където У е водород.

3 въглерода в посочения алкил (заместен фенокси) алкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, (тиофенокси)-алкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, нафгил, бицикло [2.2.1] хептан2-ил, бицикло [2.2.1]хепт.-5-ен-2-ил и -/СН₂/ n-Q-R¹; в която заместителят на посочени заместен фенил, (заместен фенил) алкил и (заместен фенокси)алкил е избран от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, алкил с 1 до

4,5-, 5,6- или 6,7-метилендиокси група.

61. Съединение съгласно претенция 60,

4. Съединение съгласно претенция 3, където X е избран от групата, състояща се от 5-хлор, 6-хлор, 5-флуор, 6-флуор, 5-трифлуорметил и 6-трифлуорметил.

4 въглерода, алкокси с 1 до 4 въглерода и трифлуорометил; η е нула, 1 или 2; Q е бивалентен радикал, производен на съединение, избрано от групата, състояща се от фуран, тиофен, пирол, пиразол, имидазол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол, тетрахидрофуран, тетрахидротиофен, тетрахидропиран, тетрахидротиопиран, пиридин, пиримидин, пиразин, бензо[в]фуран и бензо [в] тиофен; и R⁰ е водород или алкил с 1 до 3 въглерода.

5 където У е водород и X е избран от групата, състояща се от 5-хлор, 6-хлор, 5-флуор, 6-флуор, 5-трифлуорметил и 6-трифлуорметил.

62. Съединение съгласно претенция 61, където X е 5-хлор.

63. Съединение съгласно

5,6- или 6,7-метилендиокси група; R¹ е избран от групата, състояща се от алкил с 1 до 6 въглерода, циклоалкил с 3 до 7 въглерода, фенил, заместен фенил, фенилалкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, феноксиалкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил /заместен фенокси/алкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, фурил, тиенил, пиролил, алкилфурил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, алкилтиенил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, фурилалкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, тиенилалкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил и бицикло [2.2.1] хептан-2ил; където заместителят на заместената фенилна група и фенокси групата е избран от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, алкил с 1 до 4 въглерода и алкокси с 1 до 4 въглерода.

22. Метод съгласно претенция 21, където У е водород.

23. Метод съгласно претенция 22, където X е избран от групата, състояща се от 5-флуор,

5,6- или 6,7-метилендиокси група или 4,5-, 5,6или 6,7-етилендиокси група; или X и У, когато са взети заедно и са прикрепени към съседни въглеродни атоми, образуват бивалентен радикал Z, където Z е избран от групата, състояща се от

С с където W е кислород или сяра; R¹ е избран от групата, състояща се от алкил с 1 до 6 въглерода, циклоалкил с 3 до 7 въглерода, циклоалкенил с 4 до 7 въглерода, фенил, заместен фенил, фенилалкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, (заместен фенил) алкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, феноксиалкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил (заместен фенокси) алкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, (тиофенокси) алкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, нафтил, бицикло [2.2.1]хептан-2-ил, бицикло [2.2.1]хепт.-5-ен2-ил и -/CH2/n-Q-R°; където заместителят на посоченият заместен фенил, /заместен фенил/ алкил и /заместен фенокси/алкил е избран от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, алкил с 1 до 4 въглерода, алкокси с 1 до 4 въглерода и трифлуорометил; η има стойност 0, 1 или 2; Q е бивалентен радикал, производен на съединение, избрано от групата, състояща се от фуран, тиофен, пирол, пиразол, имидазол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, 1,2,3тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол, тетрахидрофуран, тетрахидротиофен, тетрахидропиран, тетрахидротиопиран, пиридин, пиримидин, пиразин, бензо [в] фуран и бензо [в] тиофен; и R’ е водород или алкил с 1 до 3 въглерода.

21. Метод съгласно претенция 20, където X и У са избрани от групата, състояща се от водород, флуор, хлор, бром, алкил с 1 до 4 водорода, алкокси с 1 до 4 въглерода, алкилтио с 1 до 4 въглерода, нитро и трифлуорметил; или X и У, когато се вземат заедно, са 4,5-,

5. Съединение съгласно претенция 4, където R¹ е избран от групата, състояща се от бензил, 2-фурил, 2-тйенил, /2-фурил/метил и /2-тиенил/метил.

6,7-метилендиокси група или 4,5-, 5,6- или 6,7етилендиокси група; или X и У, когато са взети заедно и са прикрепени към съседни въглеродни атоми, образуват двувалентен радикал Z, като Z е избран от групата, сьсто като W е кислород или сяра; R’ е избран от групата, състояща се от алкил 1 до 6 въглерода, циклоалкил с 3 до 7 въглерода, циклоалкенил с 4 до 7 въглерода, фенил, заместен фенил, фенилалкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, (заместен фенил) алкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, феноксиалкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, (заместен фенокси) алкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, (тиофенокси) алкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, нафтил, бицикло [2.2.1]хептан-2-ил, бицикло [2.2.1] хепт.-5-ен-2-ил и -/CH2/n-Q-R°; където заместителят на заместения фенил, /заместен фенил/ алкил и посочения /заместен фенокси/ алкил е избран от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, алкил с 1 до 4 въглерода, алкокси с 1 до 4 въглерода и трифлуорометил; п има стойност 0, 1 или 2; Q е бивалентен радикал, производен на съединение, избрано от групата, състояща се от фуран, тиофен, пирол, пиразол, имидазол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,3,4тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол, тетрахидрофуран, тетрахидротиофен, тетрахидропиран, тетрахидротиопиран, пиридин, пиримидин, пиразин, бензо[в]фуран и бензо [в] тиофен; и R° е водород или алкил с 1 до 3 въглерода.

40. Метод съгласно претенция 39, където X и У са избрани от групата, състояща се от водород, флуор, хлор, бром, алкил, имащ от 1 до 4 въглерода, алкокси, имащ от 1 до 4 5 въглерода, алкилтио, имащ от 1 до 4 въглерода, нитро и трифлуорметил; или X и У, взети заедно са 4,5-, 5,6- или 6,7-метилендиокси група; R¹ е избран от групата, състояща се от алкил с 1 до 6 въглерода, циклоалкил с 3 до 7 въглерода, фенил, заместен фенил, фенилалкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, феноксиалкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, (заместен фенокси) алкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, фурил, тиенил, пиролил, алкилфурил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, алкилтиенил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, фурилалкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, тиенилалкил с 1 до 3 въглерода в алкила и бицикло [2.2.1]хептан-2-ил; където заместителят на споменатата заместена фенилна група и заместената феноксигрупа е избран от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, алкил с 1 до 4 въглерода и алкокси с 1 до 4 въглерода. 25

41. Метод съгласно претенция 40, където У е водород.

42. Метод съгласно претенция 41, където X е избран от групата, състояща се от 5-хлор, 6-хлор, 5-флуор, 6-флуор, 5-трифлуорметил 30 и 6-трифлуорметил.

43. Метод съгласно претенция 42, където R¹ е избран от групата, състояща се от 2-фурил, 2-тиенил и /2-тиенил/метил.

44. Метод съгласно претенция 43, където 35 X е 5-хлор или 6-хлор.

45. Метод съгласно претенция 44, където X е 5-хлор и R¹ е 2-фурил.

46. Метод съгласно претенция 44, където

X е 5-хлор и R¹ е 2-тиенил. 40

47. Метод съгласно претенция 44, където X е 6-хлор и R¹ е 2-тиенил.

48. Метод съгласно претенция 43, където X е 5-флуор или 6-флуор.

49. Метод съгласно претенция 48, където X е 5-флуор и R¹ е /2-тиенил/метил.

50. Метод съгласно претенция 48, където X е 6-флуор и R¹ е бензил.

51. Метод съгласно претенция 48, където

X е 6-флуор и R¹ е 2-тиенил. 50

52. Метод съгласно претенция 43, където X е 5-трифлуорметил или 6-трифлуорметил.

53. Метод съгласно претенция 52, където X е 5-трифлуорметил и R¹ е /2-тиенил/метил.

54. Метод съгласно претенция 52, където X е 6-трифлуорметил и R¹ е 2-фурил.

55. Метод съгласно претенция 40, където X е избран от групата, състояща се от 5-хлор, 5-флуор и У е избран от групата, състояща се от 6-хлор и 6-флуор.

56. Метод съгласно претенция 55, където 10 R¹ е избран от групата, състояща се от бензил,

6-флуор, 5-хлор, 6-хлор, 5-трифлуорметил, 6 трифлуорметил.

24. Метод съгласно претенция 23, където R¹, е избран от групата, състояща се от 2фурил, 2-тиенил и /2-тиенил/метил.

25. Метод съгласно претенция 24, където 5 X е 5-хлор или 6-хлор.

26. Метод съгласно претенция 25, където X е 5-хлор и R¹ е 2-фурил.

27. Метод съгласно претенция 25, където

X е 5-хлор и R¹ е 2-тиенил. 10

28. Метод съгласно претенция 25, където X е 6-хлор и R¹ е 2-тиенил.

29. Метод съгласно претенция 24, където X е 5-флуор или 6-флуор.

30. Метод съгласно претенция 29, където 15 X е 5-флуор и R¹ е /2-тиенил/метил.

31. Метод съгласно претенция 29, където X е 6-флуор и R¹ е бензил.

32. Метод съгласно претенция 29, където

X е 6-флуор и R¹ е 2-тиенил. 20

33. Метод съгласно претенция 24, където

X е 5-трифлуорметил или 6-трифлуорметил.

34. Метод съгласно претенция 33, където X е 5-трифлуорметил и R¹ е /2-тиенил/метил.

35. Метод съгласно претенция 33, където 25 X е 6-трифлуорметил и R’ е 2-фурил.

36. Метод съгласно претенция 21, където X е избран от групата, състояща се от 5-хлор и 5-флуор и У е избран от групата, състояща се от 6-хлор и 6-флуор. 30

37. Метод съгласно претенция 36, където R¹ е избран от групата, състояща се от бензил, 2-фурил, 2-тиенил, /2-фурил/метил и /2тиенил/метил.

38. Метод съгласно претенция 37, където X е 5-флуор, У е 6-хлор и R¹ е бензил.

39. Метод за лечение на възпалителни заболявания при бозайници, който включва прилагане на определено количество 2-оксиндол-1-карбоксамидно съединение с формула о=с—nh₂ или фармацевтичноприемлива негова сол, където X е избран от групата, състояща се от водород, флуор, хлор, бром, алкил, имащ от 1 до 4 въглерода, циклоалкил, имащ от 3 до 7 въглерода, алкокси с 1 до 4 въглерода, трифлуорметил, алкилтионил с 1 до 4 въглерода, алкилсулфонил с 1 до 4 въглерода, нитро, фенил, алканоил с 2 до 4 въглерода, бензоил, теноил, алканамидо с 2 до 4 въглерода, бензамидо и N, N-диалкилсулфамоил с 1 до 3 въглерода във всеки от посочените алкили; и У е подбран от групата, състояща се от водород, флуор, хлор, бром, алкил, имащ от 1 до 4 въглерода, циклоалкил с 3 до 7 въглерода, алкокси с 1 до 4 въглерода, алкилтио, имащ от 1 до 4 въглерода и трифлуорометил; или X и У, когато се вземат заедно, са 4,5-, 5,6- или

6. Съединение съгласно претенция 5, където X е 5-хлор или 6-хлор.

6,7-метилендиокси група или 4,5-, 5,6- или 6,750 етилендиокси група; или X и У, когато са взети заедно и когато са прикрепени към съседни въглеродни атоми, образуват бивалентен ради31 кал Z, където Z е избран от групата, състояща се от където W е кислород или сяра; е избран от групата, състояща се от алкил с 1 до 6 въглерода, циклоалкил с 3 до 7 въглерода, циклоалкенил с 4 до 7 въглерода, фенил, заместен фенил, фенилалкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, (заместен фенил) алкил с 1 до 3 въглерода в посочения алкил, феноксиалкил с 1 до

7. Съединение съгласно претенция 6, където X е 5-хлор и R¹ е 2-фурил.

8. Съединение съгласно претенция 6, където X е 5-хлор и R* е 2-тиенил.

9. Съединение съгласно претенция 6, където X е 6-хлор и R¹ е 2-тиенил.

10 претенция 61, където X е 5-трифлуорметил.

64. Съединение съгласно претенция 59, където X е избран от групата, състояща се от 5-хлор и 5-флуор и У е избран от групата, състояща се от 6-хлор и 6-флуор.

10. Съединение съгласно претенция 5, където X е 5-флуор или 6-флуор.

11. Съединение съгласно претенция 10, където X е 5-флуор и R¹ е /2-тиенил/метил.

12. Съединение съгласно претенция 10, където X е 6-флуор и R' е бензил.

13. Съединение съгласно претенция 10, където X е 6-флуор и R¹ е 2-тиенил.

14. Съединение съгласно претенция 5, където X е 5-трифлуорметил или 6-трифлуорметил.

15. Съединение съгласно претенция 14, където X е 5-трифлуорметил и R' е /2-тиенил/ метил.

16. Съединение съгласно претенция 14, където X е 6-трифлуорметил и R¹ е 2-фурил.

17. Съединение съгласно претенция 2, където X е избран от групата, състояща се от 5-хлор и 5-флуор и У е избран от групата състояща се от 6-хлор и 6-флуор.

18. Съединение съгласно претенция 17, където R¹ е избран от групата, състояща се от бензил, 2-фурил, 2-тиенил, /2-фурил/метил и /2-тиенил/метил.

19. Съединение съгласно претенция 18, където X е 5-флуор, У е 6-хлор и R¹ е бензил.

20. Метод за извличане на аналгетичен отговор при бозайници, който включва прилагане на определено количество 2-оксиндол-1-карбоксамидно съединение с формула

О

I о=с—nh₂ за извличане на аналгетичен отговор при споменатите бозайници или фармацевтичноприемлива негова основна сол; където X е избран от групата, състояща се от водород, флуор, хлор, бром, алкил, имащ от 1 до 4 въглерода, циклоалкил, имащ от 3 до 7 въглерода, алкокси с 1 до 4 въглерода, алкилтио с 1 до 4 въглерода, трифлуорметил, алкилтионил с 1 до 4 въглерода, алкилсулфонил с 1 до 4 въглерода, нитро, фенил, алканоил с 2 до 4 въглерода, бензоил, теноил, алканамидо, имащи от 2 до 4 въглерода, бензамидо и Ν, Nдиал-килсулфамоил с 1 до 3 въглерода във всеки от посочените алкили; и У е избран от групата, състояща се от водород, флуор, хлор, бром, алкил с 1 до 4 въглерода, циклоалкил с 3 до 7 въглерода,алкокси с 1 до 4 въглерода, алкилтио с 1 до 4 въглерода и трифлуорметил; или X и У, когато се вземат заедно, са 4,5-,

15 65. Съединение съгласно претенция 64, където X е 5-флуор и У е 6-хлор.