CZ418791A3 - 2-oxo-indole-1-carboxamides substituted in position 3 as analgesic and antiphlogistic agents - Google Patents
2-oxo-indole-1-carboxamides substituted in position 3 as analgesic and antiphlogistic agents Download PDFInfo
- Publication number
- CZ418791A3 CZ418791A3 CS914187A CS418791A CZ418791A3 CZ 418791 A3 CZ418791 A3 CZ 418791A3 CS 914187 A CS914187 A CS 914187A CS 418791 A CS418791 A CS 418791A CZ 418791 A3 CZ418791 A3 CZ 418791A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- compound
- carbon atoms
- alkyl
- chloro
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky j f· 8 6 T 0Technical field j f · 8 6 T 0
Vynález se týká nových chemických sloučenin, které jsou cenné jako farmaceutické prostředky použitelné f* _ ve zdravotnictví. Konkrétně je možno uvést, že tyto nové sloučeniny podle uvedeného vynálezu představují deriváty 2-oxindol-l-karboxamidu, které jsou dále substituovány v poloze 3 acylovou skupinou. Tyto nové sloučeniny podle uvedeného vynálezu představují inhibitory jak cyklooxygenázového enzymu (CO) tak i lipoxygenázového enzymu (LO).The invention relates to new chemical compounds which are valuable as pharmaceutical compositions useful _ f * in healthcare. In particular, the novel compounds of the present invention are 2-oxindole-1-carboxamide derivatives which are further substituted at the 3-position with an acyl group. These novel compounds are inhibitors of both the cyclooxygenase enzyme (CO) and the lipoxygenase enzyme (LO).
Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou použitelné jako analgetická činidla u savců, zejména u lidí, přičemž tyto látky je možno použít pro zmírňování bolestí nebo pro úplné odstranění bolestí, jako jsou například stavy bolesti dostavující se po chirurgických zákrocích nebo po trauma.The compounds of the present invention are useful as analgesic agents in mammals, especially humans, and can be used to alleviate pain or to completely eliminate pain, such as pain conditions following surgery or trauma.
Kromě tohoto použití, kdy se podávají sloučeniny podle uvedeného vynálezu v akutních případech k potírání bolestivých stavů, je možno tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu použít při chronických onemocněních u savců, zejména u lidí, ke zmírňování symptomů takových chronických onemocnění, jako jsou zánětová onemocnění a bolesti spojené s reumatoidní arthritidou a osteoarthritidou.In addition to the use of the compounds of the invention in acute cases for the treatment of pain conditions, the compounds of the invention may be used in chronic diseases in mammals, particularly humans, to alleviate the symptoms of chronic diseases such as inflammatory diseases and pain associated with rheumatoid arthritis and osteoarthritis.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Podstatou uvedeného vynálezu jsou nové 2-oxindol1-karboxamidové sloučeniny obecného vzorce IThe present invention provides novel 2-oxindole-1-carboxamide compounds of formula (I)
a farmaceuticky přijatelné abzické soli odvozené od těchto sloučenin, ve kterých znamená :and pharmaceutically acceptable salt salts thereof, wherein:
X představuje symbol vyhraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, fenylovou skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu, alkanamidovou skupinu obsahující 2 až 4 atoay uhlíku, benzamidovou skupinu a Ν,Ν-dialkylsulfamoylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé z uvedených alkylovwých částí, aX is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio carbon atoms, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, nitro, phenyl, C 2 -C 4 alkanoyl, benzoyl, thenoyl, C 2 -C 4 alkanamide, benzamide and Ν, Ν-dialkylsulfamoyl having 1 to 3 carbon atoms in each of said alkyl portions, and
Y představuje symbol vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkoxy skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthio skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a trifluoraethylovou skupinu, nebo X a Y v případě, že jsou spojené předsta- 3 vují 4,5-methylendioxyskupinu, 5,6-methylendioxyskupinu neboY is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 alkylthio up to 4 carbon atoms and a trifluoroethyl group, or X and Y, when combined, are 4,5-methylenedioxy, 5,6-methylenedioxy or
6,7-methylendioxy skupinu nebo 4,5-ethylendioxyskupinu,6,7-methylenedioxy or 4,5-ethylenedioxy,
5,6-ethylendioxyskupinu nebo 6,7-ethylendioxyskupinu, nebo X a Y v případě, že jsou spojené a že jsou připojené k sousedním atomům uhlíku, tvoří dvojvazný zbytek Z, přičemž tento zbytek Z je vybrán ze skupiny zahrnující Z1 , Z2 , Z3 , Z4 a Z5 5,6-ethylenedioxy or 6,7-ethylenedioxy, or X and Y when attached and attached to adjacent carbon atoms form a bivalent Z moiety, wherein Z moiety is selected from the group consisting of Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5
ve kterých W představuje atom kyslíku nebo síry,in which W represents an oxygen or sulfur atom,
R1 je substituent vybraný ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanoufenylovou skupinu, fenylaikylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v uvedené alkylové části, (substituovaný fenyl)alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v uvedené alkylové části, fenoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v uvedené alkylové části, (substituovanou fenoxy)alky- 4 lovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v uvedené alkylové části, (thiofenoxy)alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v uvedené alkylové šásti,naftylovou skupinu, bicyklo/~2.2.lTheptan-2-yl, bicyklo/2.2.l7hept-5-en-2-yl a -(CHO) -Q-R , ve kterých znamená substítuent v uvedené substituované fenylové skupině, uvedené (substituovaný fenyl)alkylové skupině a v uvedené (substituované fenoxy)alkylové skupině zbytek vybraný ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, a je nula, 1 nebo 2 ,R 1 is a substituent selected from the group consisting of alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, cycloalkenyl of 4 to 7 carbon atoms, phenyl, substituted phenyl, phenylalkyl of 1 to 3 carbon atoms said alkyl moiety, (substituted phenyl) alkyl having 1 to 3 carbon atoms in said alkyl moiety, phenoxyalkyl having 1 to 3 carbon atoms in said alkyl moiety, (substituted phenoxy) alkyl having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety said alkyl moiety, (thiophenoxy) alkyl having 1 to 3 carbon atoms in said alkyl moiety, naphthyl, bicyclo [2.2.1] theptan-2-yl, bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl and - ( CH O) -qr in which is a substituent on said substituted phenyl, said (substituted phenyl) alkyl and V indicate n (substituted phenoxy) alkyl is a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, C1-C4alkyl, C1-C4alkoxy and trifluoromethyl, and is zero, 1 or 2,
Q je dvojvazný zbytek odvozený od sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující furan, thiofen, pyrrol, pyrazol, imidazol, thiazol, isothiazol, oxazol, isoxazol, 1,2,3-thiadiazol, 1,3,4-thiadiazol, 1,2,5-thiadiazol, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, pyridin, pyrimidin, pyrazin, benz©/ bZfuran a benzo/~b/thiofen, aQ is a divalent radical derived from a compound selected from the group consisting of furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, 1,2,3-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,5 -thiadiazole, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, pyridine, pyrimidine, pyrazine, benz (b) furan and benzo (b) thiophene, and
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.R represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
Uvedené sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako analgetická činidla, a rovněž jako činidla vhodná pro léčení zánětových onemocnění, jako je arthritida. Do rozsahu uvedeného vynálezu tedy rovněž náleží způsob vyvolání analgetické reakce u savců, zejména u lidí, dále způsob léčení zánětových onemocnění u savců, zejména u lidí, a farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.The compounds of formula I are effective as analgesic agents as well as agents useful in the treatment of inflammatory diseases such as arthritis. Accordingly, the present invention also provides a method of inducing an analgesic response in a mammal, particularly a human, a method of treating inflammatory diseases in a mammal, particularly a human, and pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier.
Do první skupiny výhodných sloučenin podle uve- 5 děného vynálezu náleží sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom vodíku a X je symbol vybraný ze skupiny zahrnující 5-chlor , 6-chlor ,A first group of preferred compounds of the present invention includes those compounds of formula (I) wherein Y is hydrogen and X is selected from the group consisting of 5-chloro, 6-chloro,
5- fluor, 6-fluor, 5-trifluormethylovou skupinu a5-fluoro, 6-fluoro, 5-trifluoromethyl and the like
6- trifluoraethylovou skupinu, V rozsahu této první skupiny výhodných sloučenin podle uvedeného vynálezu jsou zejména výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I , i ve kterých R je benzylová skupina, 2-furylová skupina,Within the scope of this first group of preferred compounds of the present invention, particularly preferred are compounds of the above formula (I), wherein R is benzyl, 2-furyl,
2-thienylová skupina, (2-fůry1)methylová skupina nebo (2-thienyl)methylová skupina.2-thienyl, (2-furyl) methyl or (2-thienyl) methyl.
No druhé skupiny výhodných sloučenin podle uvedeného vynálezu náleží sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterých substituent X je vybrán ze skupiny zahrnující 5-chlor a 5-fluor a substituent Y je vybrán ze skupiny zahrnující 6-chlor a 6-fluor. V rozsahu této výše uvedené druhé skupiny výhodných sloučenin podle uvedeného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterých substituentem R^ je benzylová skupina, 2-furylová skupina, 2-thienylová skupina, (2-furyl)methylová skupina nebo (2-thienyl)methylová skupina.However, a second group of preferred compounds of the present invention includes those compounds of formula I wherein X is selected from 5-chloro and 5-fluoro and Y is selected from 6-chloro and 6-fluoro. Within the aforementioned second group of preferred compounds of the present invention are compounds of formula I wherein R 1 is benzyl, 2-furyl, 2-thienyl, (2-furyl) methyl or (2-thienyl) methyl group.
Pokud se týče jednotlivých sloučenin, potom jsou podle uvedeného vynálezu zejména výhodné následující sloučeniny :With respect to the individual compounds, the following compounds are particularly preferred according to the invention:
5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid, to znamená sloučenina obecného vzorce I , ve které X je 5-chlor,5-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide, i.e. a compound of formula I wherein X is 5-chloro,
Y je atom vodíku a R je 2-thienylová skupina,Y is hydrogen and R is 2-thienyl,
5- trifluormethyl-3-(2-/~2-thienyl7acetyl)-2-oxindol-lkarboxaaid, to znamená sloučenina obecného vzorce I , ve kterém X je 5 - tri fluormethyl o vá skupina, Y je atom vodíku, a R^ je 2-/~2-thienylZacetylová skupina ,5-Trifluoromethyl-3- (2- (2-thienyl) acetyl) -2-oxindole-1-carboxaid, i.e. a compound of formula I wherein X is 5-trifluoromethyl, Y is hydrogen, and R 6 is 2- (2-thienyl) acetyl,
6- fluor-3-(2-fenylacetyl)-2-oxindol-l-karboxamid , to znamená sloučenina obecného vzorce I , ve které X je 6-fluor,6-fluoro-3- (2-phenylacetyl) -2-oxindole-1-carboxamide, i.e. a compound of formula I wherein X is 6-fluoro,
- 6 Y je atom vodíku a R1 je benzylová skupina,- 6 Y is a hydrogen atom and R 1 is a benzyl group,
6-chlor-5-fluor-3-(2-fenylacetyl)-2-oxindol-l-karboxamid, t· znamená sloučenina obecného vzorce 1 , ve kterém X je6-chloro-5-fluoro-3- (2-phenylacetyl) -2-oxindole-1-carboxamide, i.
5-fluor, Y je 6-chlor a R^ je benzylová skupina,5-fluoro, Y is 6-chloro and R 6 is benzyl,
5.6- difluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-karboxamid, to znamená sloučenina obedmého vzorce I , ve kterém X je 5-fluor,5,6-difluoro-3- (2-furoyl) -2-oxindole-1-carboxamide, i.e. a compound of formula I wherein X is 5-fluoro,
Y je β-fluor a R1 je 2-furylová skupina, aY is β-fluoro and R 1 is a 2-furyl group, and
5.6- diflu0r-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid, to znamená sloučenina obecného vzorce I , ve kterém X je 5-fluor,5,6-difluoro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide, i.e. a compound of formula I wherein X is 5-fluoro,
Y je β-fluor a R1 je 2-thienylová skupina.Y is β-fluoro and R 1 is a 2-thienyl group.
Kromě toho do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží nové sloučeniny obecného vzorce IIIn addition, the present invention also relates to novel compounds of formula II
ve kterém znaaená : X a Y stejné substituenty, jako bylo definováno výše.wherein X and Y are the same as defined above.
Tyto sloučeniny obecného vzorce II představují meziprodukt při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, a jsou z tohoto důvodu použitelné jako látky pro přípravu sloučenin obecného vzorce I .These compounds of formula (II) are intermediates in the preparation of compounds of formula (I) and are therefore useful as compounds for the preparation of compounds of formula (I).
Analgetické a protizánětové sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou, jak již bylo výše uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I , ve kterých substituenty X , Y a R^ byly již dříve definovány. To znamená, že tyto sloučeninyThe analgesic and anti-inflammatory compounds of the present invention are, as mentioned above, compounds of formula (I) in which the substituents X, Y and R 6 have been previously defined. That is, these compounds
- 7 podle uvedeného vynálezu představují deriváty 2-oxindolu, což je bicyklický amid obecného vzorce III7 of the present invention are 2-oxindole derivatives, which is a bicyclic amide of formula III
(III)(III)
Konkrétné je možno uvést, že tyto analgetické a protizánětové sloučeniny podle uvedeného vynálezu, mají karboxaaidovou substituční skupinu -C(=0)-NHo na 1-poloze a acyloC η vou substituční skupinu -G(=O)-R na 3-poloze 2-oxindolu, přičemž benzo kruh může být dále substituován skupinami X a Y. Těmito substituenty X a Y mohou být jednovazné substituenty, jak již bylo dříve definováno, nebo mohou tyto substituenty X a Y v případě, že jsou na sousední® uhlíkovém atomu benzo kruhu, tvořit aethylendioxyskupinu -OCHgO- nebo ethylendioxy skupinu -OCH2CH2OKromě toho mohou dále tyto substituenty X a Y v případě, že jsou připojeny na sousední uhlíkové atomy benzo kruhu tohoto 2-oxindolu, tvořit dvojvazný zbytek Z, takže tento dvojvazný zbytek Z společně s uhlíkovými atomy, na které je tento dvojvazný zbytek připojen, tvoří spojený karbocyklický neb© heterocyklický kruh. Konkrétní dvojvazné skupiny v případě substituentu Z (to znamená zbytky Z1 až Z^) byly již uvedeny výše. Takže, jestliže zbytek Z představuje skupinu Z1 y X a Y společně s atomy uhlíku na které jsou připojeny představují spojený cyklopentenový kruh, a jestliže zbytek Z představuje skupinu Z , potom X a Y společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny představují spojený furanový kruh nebo thiofenový kruh. Kromě toho je nutno uvést, že v případě, kdyIn particular, the analgesic and anti-inflammatory compounds of the present invention have a carboxaaid substituent group -C (= O) -NH o at the 1-position and an acyloC η substituent group -G (= O) -R at the 3-position These substituents X and Y may be monovalent substituents as previously defined, or if they are on the adjacent carbon atom of the benzo ring, the substituents X and Y may be monovalent substituents as previously defined. ring to form aethylendioxyskupinu -OCHgO- or ethylenedioxy group, -OCH 2 CH 2 may further Moreover the substituents X and Y when they are attached to adjacent carbon atoms of the benzo ring of the 2-oxindole, form a divalent radical Z, so that the divalent Z together with the carbon atoms to which this divalent radical is attached form a linked carbocyclic or heterocyclic ring. Specific divalent groups for the substituent Z (i.e., the radicals Z 1 to Z 2) have already been mentioned above. Thus, if Z represents Z 1, X and Y together with the carbon atoms to which they are attached represent a linked cyclopentene ring, and if Z represents Z, then X and Y together with the carbon atoms to which they are attached represent a linked furan a ring or a thiophene ring. In addition, it should be noted that where:
- 8 4 5- 7 4 5
Z představuje skupinu Z nebo skupinu Z , potoa tato skupina Z aůže být připíjena libovolnými dvěaa aožnýai způsoby. Takže například, jestliže substituenty X a Y jsou připojeny na 5. uhlíkovém atoau a na 6.uhlíkové» atoBU, přičeaž tvoří skupinu Z , potoa obecný vzorec I zahrnuje oba výše uvedené obecné vzorce :Z represents a group Z or a group Z, and this group Z can be attached in any two ways and in any other manner. Thus, for example, when X and Y are attached to the 5th carbon atoa and the 6th carbon atoBU while forming a Z group, the formula I includes both of the above formulas:
Kroaě toho je třeba uvést, což je velice výhodné jak aohou potvrdit odborníci pracující v danéa oboru, že analgetické a protizánětové sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I , ve kteréa substituenty X , Y a R1 představují stejné syaboly, jako bylo výše uvedeno, jsou schopné enolizace a z tohoto důvodu mohou existovat v jedné nebo více tautoaerních formách (enolových formách). Všechny tyto tautomerní (enolové) formy sloučenin obecného vzorce Ϊ spadají do rozsahu uvedeného vynálazru.In addition, this is very advantageous as can be appreciated by those skilled in the art that the analgesic and anti-inflammatory compounds of formula (I) wherein X, Y and R 1 are the same as above. capable of enolization and therefore may exist in one or more tautomeric forms (enol forms). All such tautomeric (enol) forms of the compounds of formula (Ϊ) are within the scope of the present invention.
- 9 Tyto sloučeniny obecného vzorce I se podle uvedeného vynálezu připraví tak, že se vychází ze vhodnéThe compounds of formula (I) according to the invention are prepared by starting from the appropriate
2-oxindol-l-karboxaaidové sloučeniny obecného vzorce II2-oxindole-1-carboxaid compounds of formula II
(II) ve které· aají X a Y stejný význaa jako byl© uvedeno ahora.(II) in which X and Y have the same meaning as above.
Tento postup podle vynálezu se provede připojení· substituen tu -C(=O)-r1 na třetí polohu 2-oxindolového jádra.This process of the invention involves the attachment of the -C (= O) -r 1 substituent to the third position of the 2-oxindole core.
Tento -0(=0)-^ substituent se připojí reakcí sloučeniny obecného vzorce I1 s aktivovaný· deriváte· karboxylevé kyseliny obecného vzorce ^-0(=0) OH kde iP· aá shora uvedený význaa. Tato reakce se provede zpracování· výše uvedené sloučeniny obecného vzorce II v inertním rozpouštědle jedním aolárnía ekvivalente·, nebo anožstvía v aírnéa přebytku, aktivovaného derivátu sloučeniny obecného vzorce ^-0(=0) OH kde R^ aá již shora uvedený význaa, v přítomnosti jednoho až čtyř ekvivalentů bazického činidla. Uvedeným použitý· inertní· rozpouštědle· je takové rozpouštědle, ve které·The -O (= O) - substituent is attached by reacting a compound of formula ( 11) with an activated carboxylic acid derivative of formula (-O) (= O) OH wherein P a is as defined above. This reaction is carried out by treatment of the above compound of formula II in an inert solvent with one alar equivalent, or an amount in an excess of an activated derivative of the compound of formula -0-O (= O) OH wherein R ^ is as defined above, in the presence one to four equivalents of the basic agent. The inert solvent used is a solvent in which:
-10se rozpouští přinejmenším jedna z použitých reakčních složek, přičemž toto rozpouštědlo nereaguje nepříznivým způsobem ani s reakčními složkami ani s připravovaným produktem. Ovšem při praktickém provádění tohoto postupu podle uvedeného vynálezu se všeobecně používá polárního aprotiekého rozpouštědla, jako jsou například N,N-diaethyl formamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid. Pro aktivování;, kyseliny obecného vzorceAt least one of the reactants used dissolves and the solvent does not react adversely with either the reactants or the product being prepared. However, polar aprotic solvents such as N, N-diaethyl formamide, Ν, dim-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or dimethylsulfoxide are generally used in the practice of this invention. To activate the acid of formula
R1-C(=O)OH se používá běžných metod. Například je možno uvést, že se k tomuto účelu běžně používá halogenidů kyselin, jako jsou například chloridy kyseliny, dále symetrických anhydridů kyselin obecného vzorce ^-0(=0)-0-0(=0)^1 dále směsných anhydridů kyselin odvozených od blokovaných karboxylových kyselin s nízkou molekulovou hmotností obecného vzorceR 1 -C (= O) OH is used by conventional methods. For example, acid halides such as acid chlorides, symmetrical acid anhydrides of the general formula ^-O (= O) -O-O (= O) 1 1, and mixed acid anhydrides derived from blocked low molecular weight carboxylic acids of the general formula
1^-0(=0)-0-0(=0)-1^ kde R je prostorově objemná nižší alkylová skupina, jako je například t-butylová skupina, která způsobuje prostorové blokivání, a dále směsných karboxy-karbonových anhydridů obecného vzorceWherein R is a spatially bulky lower alkyl group, such as a t-butyl group that causes spatial blocking, and mixed carboxy-carbon anhydrides of the formula
R1-C(=O)-O-C(=O)-OR4 ve kterém R znamená alkylovou skupinu s nízkou molekulovou hmotností.R 1 -C (= O) -OC (= O) -OR 4 wherein R is a low molecular weight alkyl group.
Kromě toho je možno uvést, že se rovněž používá pro tyt© účely N-hydraxyimidových esterů (jako je například N-hydroxysukciniaid a N-hydroxyftaliaid ester), dáleIn addition, N -hydroxyimide esters (such as N-hydroxysucciniaid and N-hydroxyphthalide ester) are also used for these purposes;
- 11 4-nitrofenylevých esterů, thielových esterů (jako jsou například thiolfenylové estery) a 2,4,5-trichlorfenylových esterů, a kremě toho dalších jiných podobných sloučenin. Dále je třeba v této souvislosti uvést, že v případech, kdy substituentem R^ je heteroarylová skupina (jako je například furylová skupina), potom je někdy možno použít jednoduchých alkylesterů obecného vzorce11-4-nitrophenyl esters, thiel esters (such as thiolfenyl esters) and 2,4,5-trichlorophenyl esters, and silica of other similar compounds. In addition, when R 1 is a heteroaryl group (such as a furyl group), it is sometimes possible to use simple alkyl esters of formula
R1-C(=O)-O-R4 ve kteréa R je alkylová skupina o nízké molekulové hmotnosti (jako například ethylová skupina), jako aktivovaných derivátů kyseliny obecného vzorceR 1 -C (= O) -OR 4 wherein R is a low molecular weight alkyl group (such as an ethyl group) as activated acid derivatives of formula
R1-C(=O)-OH použitých k připojení substituentuR 1 -C (= O) -OH used to attach a substituent
-0(=0)^1 kde r! má již shora uvedený význam, na třetí polohu-0 (= 0) ^ 1 where r! is as defined above, at the third position
2-oxindolové sloučeniny obecného vzorce II .2-Oxindole compounds of formula II.
Pro provádění výše uvedené reakce sloučeniny obec ného vzorce II s aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorceTo carry out the above reaction of a compound of formula II with an activated acid derivative of formula
R1-C(=O)OH je možno použít celé řady různých bazických činidel. Ovšem ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je možno jako bazických činidel použít terciárních aminů, jako je například trimethylamin, triethylamin, tributylamin, N-methylmorfolin, N-methylpiperidin a 4-(N,N-dimethylamino) pyridin.A variety of basic agents can be used with R 1 -C (= O) OH. However, tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine are preferred as basic agents.
Výše uvedená reakce mezi sloučeninou obecného vzorce I1 a aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorceThe above reaction between a compound of formula (I ) and an activated acid derivative of formula (I )
R1-G(=O)-OH ve kteréa R^ má shora uvedený význam, se obvykle provádí při teplotě pohybující se v rozmezí ©d -IQ °C do 25 °G . V obvyklém provedení se reakční doba pohybuje v rozmezí od 30 minut do několika hodin. Na konci reakce se reakční medium obvykle zředí vodou a okyselí, přičemž potom se takto získaný reakční produkt oddělí filtrací Takto získaný reakční produkt je možno podrobit přečištění, což je možno provést jakoukoliv standardní metodou, jako je například rekrystalizace.R 1 -G (= O) -OH, wherein R 1 is as defined above, is usually carried out at a temperature ranging from -10 ° C to 25 ° C. Typically, the reaction time ranges from 30 minutes to several hours. At the end of the reaction, the reaction medium is usually diluted with water and acidified, whereupon the reaction product thus obtained is separated by filtration. The reaction product thus obtained can be subjected to purification by any standard method, such as recrystallization.
Výše uvedené 2-oxindol-l-karboxamidové sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit dvěma postupy. Při použití prvního postupu se 2-(2-ureidofenyl)octová kyselina, což je sloučenina obecného vzorce IV, cyklizuje zpracaváváním s trifluoroctovou kyselinou a s anbydridem trifluoroctové kyseliny podle reakce :The above 2-oxindole-1-carboxamide compounds of formula II can be prepared by two methods. Using the first procedure, 2- (2-ureidophenyl) acetic acid, a compound of formula IV, is cyclized by treatment with trifluoroacetic acid and trifluoroacetic acid anhydride according to the reaction:
ch2-cooh nh-co-nh2 kde X a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora Obecně je možno uvést, že při tomto provedení se roztokCH 2 -COOH nH-CO-NH 2 wherein X and Y have the same meanings as described above In general, in this embodiment, the solution is
- 13 obsahující sloučeninu obecného vzorce IV v trifluoroctové kyselině zpracovává anhydridea kyseliny trifluoroctové v anožství 2 až 5 aolárních ekvivalentů, a ve výhodnéa provedení v anožství asi 3 aolární ekvivalenty, přičeaž takto získaný výsledný roztok se zahřívá při teplotě varu použitého rozpouštědla a při zpětnéa chladiči po dobu v rozaezí od 0,5 do 3 hodin, obvykle je to asi 1 hodinu. Po odstranění použitých rozpouštědel se potoa získá sloučenina obecného vzorce II . Tuto sloučeninu obecného vzorce II je aožno potoa čistit pomocí standardních aetod, jako je například rekrystalizace, přičeaž tyto metody je aožno nasadit v případě potřeby. V alternativním provedení je aožno tento produkt použít příao k přípravě sloučeniny obecného vzorce I .13 containing the compound of formula IV in trifluoroacetic acid treats trifluoroacetic anhydrides in an amount of 2 to 5 alar equivalents, and preferably about 3 alar equivalents, and the resulting solution is heated to the reflux temperature of the solvent used and refluxed. for a period of from 0.5 to 3 hours, usually about 1 hour. After removal of the solvents used, the compound of formula II is obtained. This compound of formula (II) can be purified using standard aetodes, such as recrystallization, and these methods can be employed if desired. Alternatively, the product may be used directly to prepare a compound of Formula I.
Tyto sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit bazickou hydrolýzou sloučenin obecného vzorce VThese compounds of formula IV may be prepared by basic hydrolysis of compounds of formula V
> (IV) ve kteréa mají X a Y již shora uvedený význam,(IV) wherein X and Y are as defined above,
R je nižší alkylová skupina nebo nižší cykle alkylová skupina. Zejména výhodnými skupinami jsou v 2 případě tohoto substituentu R isobutylová skupina a cyklohexylovó skupina.R is a lower alkyl group or a lower cyclic alkyl group. Particularly preferred groups for R 2 are isobutyl and cyclohexyl.
Tato bazická hydrolýza sloučenin obecného vzorce 2This basic hydrolysis of compounds of formula 2
V , ve kteréa substituentea R je isobutylová skupina neboWherein R is isobutyl or
- 14 cyklohexylevá skupina, se běžně provádí zpracováváním sloučeniny obecného vzorce V se zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného použitým ve velkém přebytku (jako je například 0,5 N roztok až 3,0 N roztek, obvykle se ováem používá 1,0 N roztok), což se provádí přibližně při teplotě místnosti nebo při teplotě mírně vyšší.- a cyclohexyl group, is conveniently carried out by treating a compound of formula V with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide used in large excess (such as 0.5 N to 3.0 N solution, usually 1.0 N solution is used), which is carried out at about room temperature or at a slightly higher temperature.
Tato reakce obvykle probíhá relativně rychle a podle nejběžnějšího provedení jedokončena v průběhu asi 1 až 2 hodin Takto získaná reakční směs se potom okyselí (za pomoci kyseliny chlorovodíkové) a takto získaný produkt se potom oddělí filtrací nebo rozpouštědlovou extrakcí, při které se použije těkavého, ve vodě nemísitelného rozpouštědla (organického rozpouštědla). Takto získanou sloučeninu obecného vzorce IV je potom možno přečistit, například rekrystalizací, jestliže je to zapotřebí, nebo je možno tuto sloučeninu použít přímo pro cyklizaci na 2-©xindol-lkarboxamid obecného vzorce II .This reaction usually proceeds relatively quickly and, most commonly, is completed in about 1 to 2 hours. The reaction mixture is then acidified (with hydrochloric acid) and the product is collected by filtration or solvent extraction using a volatile, a water-immiscible solvent (organic solvent). The compound of formula (IV) may then be purified, for example, by recrystallization, if necessary, or may be used directly for cyclization to the 2-oxindole-1-carboxamide of formula (II).
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit reakcí vhodného 2-oxindolu obecného vzorce VI s acylisokyanátem obecného vzorceThe above compounds of formula V may be prepared by reacting a suitable 2-oxindole of formula VI with an acyl isocyanate of formula
R2-C(=O)-N=C=OR 2 -C (= O) -N = C = O
(VI)(VI)
Převedení sloučeniny obecného vzorce VI na sloučeninuConversion of a compound of Formula VI to a compound
- 15 obecného vzorce V je možno provést zahříváním těchto dvou reakčních složek ve v podstatě ekvimolárních podílech při teplotě varu použitého rozpouštědla, kterým je toluen, pod zpětným chladičem po dobu několikahodin, jako je například pc dobu 2 hodin.The compounds of formula (V) may be prepared by heating the two reactants in substantially equimolar portions at the reflux temperature of the solvent used, toluene, for several hours, such as 2 hours.
Podle druhého provedení postupu přípravy uvedené 2-oxindol-l-karboxamidové sloučeniny obecného vzorce II se 2-oxindolová sloučenina obecného vzorce VI uvádí do reakce se chlorsulfonylisokyanátem, přičemž se získá N-chlorsulfonyl-2-oxindol-l-karboxamičová sloučenin* obecného vzorce VII jako meziprodukt této reakce, přičemž potom následuje odstranění uvedené chlorsulfonylové skupiny hydrolýzou. Celý tento reakční postup je možno znázornit násle dujícím způsobem :According to a second embodiment of the process for preparing said 2-oxindole-1-carboxamide compound of formula (II), the 2-oxindole compound of formula (VI) is reacted with chlorosulfonylisocyanate to give N-chlorosulfonyl-2-oxindole-1-carboxamide compound of formula (VII) as an intermediate of this reaction, followed by removal of said chlorosulfonyl group by hydrolysis. The entire reaction process can be illustrated as follows:
XX
(VI) v(VI) v
X y jX y j
O=C-NH-SO2-C1 (VII)O = C-NH-SO 2 -C 1 (VII)
(II)(II)
V prvním stupni tohoto reakčního postupu se do reakce uvádí vhodná 2-oxindolová sloučenina obecného vzorce VI se chlorsulfonylisokyanátem, přičemž tato reakce se provádí v rozpouštědlovéa prostředí, které je inertní vzhledem k prováděné reakci, to znamená, že se použije takového rozpouštědla, které nereaguje se chlorsulfonylisokyanátem ani s N-chlorsulfonyl-2-oxindol-l-karboxamidovýa produktem obecného vzorce Vil. Výše uvedeným rozpouštědlem nemusí být nutně takové rozpouštědlo, pomocí kterého se dosáhne úplného rozpuštění použitých reakčních složek. Jako reprezentativní příklady uvedených rozpouštědel je aožno uvést dialkyletery, jako je například diethyleter, dále cyklické etery, jako je například dioxan a tetrahydrofuran, dále aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, xylen a toluen, dále chlorované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid a chloroform, dále acetonitril a dále směsi výše uvedených rozpouštědel.In the first step of the reaction process, a suitable 2-oxindole compound of formula VI with chlorosulfonyl isocyanate is reacted in a reaction medium inert to the reaction, i.e. a solvent which is unreactive is used. with the chlorosulfonyl isocyanate, nor with the N-chlorosulfonyl-2-oxindole-1-carboxamide product of formula (VII). The above solvent is not necessarily the solvent by which the reagents used are completely dissolved. Representative solvents include dialkyl ethers such as diethyl ether, cyclic ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene, xylene and toluene, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, acetonitrile; and mixtures of the above solvents.
Tato výše uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi teploty okolí (což je teplota asi 20 °C) do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. V obvyklém provedení podle uvedeného vynálezu se v této fázi používá teplot pohybujících se v rozmezí od asi 25 °C do asi 110 °G , cožThis reaction is generally carried out at a temperature in the range of about ambient temperature (about 20 ° C) to the reflux temperature of the solvent used. Typically, temperatures in the range of about 25 ° C to about 110 ° G are used at this stage,
- 17 představuje výhodné rozmezí použitých teplot. V případě potře by je ovsem možno použít i teplot pod 20 °G , jako jsou například teploty až do -70 °G . Ovšem při praktickém provádění tohoto postupu se nepoužívá teplot nižších než 0 °G a těmto teplotám je zapotřebí se vyhnout z důvodu výtěžnosti požadovaného produktu a tím i z důvodů ekonomických.17 represents a preferred range of temperatures used. However, temperatures below 20 ° C, such as temperatures up to -70 ° C, can be used if desired. However, in practice, temperatures below 0 ° C are not used and should be avoided because of the yield of the desired product and hence for economic reasons.
Výše uvedená 2-oxindolová sloučenina obecného vzorce VI a chlorsulfonylisokyanát se v obvyklém provedení uvádí do reakce v aolárním poměru pohybujícím se v rozmezí od ekvimolárního poměru do 30 %-ního přebytku chlorsulfonylisokyanátu, to znamená v rozmezí od poměru 1:1 do poměru 1 : 1,3 · Ukázal© se, že větší přebytek chlorsulfonylisokyanátu neposkytuje žádné výhody a z tohoto důvodu 3e větší poměr nepoužívá z důvodů ekonomických.The aforementioned 2-oxindole compound of formula (VI) and chlorosulfonyl isocyanate are typically reacted in an aolar ratio ranging from equimolar to 30% excess chlorosulfonyl isocyanate, i.e., from 1: 1 to 1: 1. It has been shown that a larger excess of chlorosulfonyl isocyanate does not provide any advantages and therefore does not use a larger ratio for economic reasons.
Takto získané chlorsulfonylové deriváty obecného vzorce VII je možno isolovat, což přichází v úvahu v případech, kdy to je nutné, nebo je možno tyto sloučeniny bez isolování převést přímo ve stejné reakční nádobě v jaká byly vyrobeny na sloučeninu obecného vzorce II . Isolování tohoto meziproduktu, to znamená chlorsulfonylové sloučeniny obecného vzorce VII, je možno provést postupy, které jsou všeobecně známé v dosavadním stavu techniky pro odborníky pracující v daném oboru, například je možno uvést, že tyto sloučeniny je možno oddělit filtrací nebo odpařením rozpouštědla.The chlorosulfonyl derivatives of formula (VII) thus obtained can be isolated, if necessary, or can be converted without isolation directly in the same reaction vessel as they were produced to the compound of formula (II). The isolation of this intermediate, i.e. the chlorosulfonyl compounds of formula VII, can be carried out according to methods well known in the art for those skilled in the art, for example by separating the compounds by filtration or by evaporation of the solvent.
Hydrolýzu chlorsulfonylových derivátů obecného vzorce VII je možno provést zpracováváním sloučenin obecného vzorce VII , které se bu3to oddělíz reakční smdsi nebo bez oddělování těchto sloučenin z reakční směsi , vodou, vodným roztokem kyseliny nebo vodným roztokem bazické látky. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezuHydrolysis of the chlorosulfonyl derivatives of formula (VII) may be accomplished by treating compounds of formula (VII) either with or without separation of the reaction mixture from the reaction mixture with water, an aqueous acid solution or an aqueous solution of the base. Preferably
- 18 se používá samotné·vody nebo vodného roztoku kyseliny jako hydrolytického činidla, což je nejobvyklejší provedení a je možno jej provádět i v případech, kdy se postup hydrolýzi provádí ve dvoufázovém systému. Rychlost hydrolýzi je nutno udržovat na dostatečné vysoké úrovni, aby se překonal problém spojený s rozpustností jednotlivých reakčních složek. Ovšem z hlediska provádění těchto reakcí ve velkém průmyslovém měřítku je použití samotné vody mnohem ekonomičtější než provádění jiných hydrolytických metod.Water or an aqueous acid solution is used alone as the hydrolytic agent, which is the most common embodiment and can be carried out even when the hydrolysis process is carried out in a two-phase system. The rate of hydrolysis should be maintained at a sufficiently high level to overcome the solubility problem of the individual reactants. However, from a large industrial scale, the use of water alone is far more economical than other hydrolytic methods.
Při použití vodného roztoku organické kyseliny jako hydrolytického činidla je možno v některých případech překonat problém souvisící s tvorbou dvoufázového reakčního systému. Tohoto účinku je možno často dosáhnout v případě, že se použije vodného roztoku kyseliny octové. Množství použité kyseliny není při provádění tohoto hydrolytického stupně důležité a podstatné. Toto množství se může pohybovat od množství, které je menší než ekvimolární množství, do množství, které je větší než ekvimolární množství. Rovněž není důležitá ani podstatná koncentrace použité kyseliny. Obecně je možno uvést, že v případě, kdy je k provedení hydrolyzního stupně použito vodného roztoku kyseliny, potom se použije asi 0,1 molu kyseliny na mol sloučeniny obecného vzorce VII až asi 3 molů kyseliny na mol sloučeniny obecného vzorce VII. Z hlediska snadnosti manipulace s použitými reakčními látkami se obvykle používá koncentrace kyseliny v rozmezí od asi 1 molární koncentrace do asi 6 molární koncentrace.By using an aqueous solution of an organic acid as the hydrolytic agent, the problem associated with the formation of a two-phase reaction system can in some cases be overcome. This effect is often achieved when an aqueous acetic acid solution is used. The amount of acid used is not important and essential in carrying out this hydrolysis step. This amount may range from an amount less than an equimolar amount to an amount greater than an equimolar amount. Nor is the concentration of the acid used significant. In general, when an aqueous acid solution is used to carry out the hydrolysis step, about 0.1 moles of acid per mole of compound of formula (VII) to about 3 moles of acid per mole of compound of formula (VII) is used. For ease of handling, the concentration of acid used is generally from about 1 molar to about 6 molar.
K použití vodného roztoku kyseliny často dochází v případech, jestliže se isoluje meziprodukt obecného vzorce VII a kdy je zapotřebí vytvořit jednofázovou hydrolyzní směs. Jako reprezentativní příklad kyselin, které se používají pro tuto hydrolýzu je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu mravenčí, kyselinu citrónovou a kyselinu benzoovou.An aqueous acid solution is often used when an intermediate of formula (VII) is isolated and a single-phase hydrolysis mixture is desired. Representative acids used for the hydrolysis include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, formic acid, citric acid, and benzoic acid.
V alternativním provedení podle uvedeného vynálezu je možno sloučeniny obecného vzorce I rovněž připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII s chlorsulfonylisokyanátem, přičemž potom následuje hydrolýza, jak je naznačeno dále uvedeným schématem :Alternatively, compounds of Formula I may also be prepared by reacting a compound of Formula VIII with chlorosulfonyl isocyanate, followed by hydrolysis, as outlined in the following scheme:
(VIII)(VIII)
1. ci-so2-n=c=o1. ci-s 2 -n = c = o
2. H 02. H 0
V (I) přičemž v tomto schématu X , Ϊ a R1 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora. Tuto reakci sloučeniny obecného vzorce VIII s chlorsulfonylisokyanátem a následný hydrolyzní krok je možno provést stejným způsobem jako bylo uvedeno výše pro konverzi 2-oxindolové sloučeniny obecného vzorce VI na chlorsulfonylovou sloučeninu obecného vzorce VII, přičemž potom následuje hydrolýza této sloučeniny za vzniku konečná sloučeniny obecnéhoIn (I), in this scheme X, Ϊ and R 1 have the same meaning as above. The reaction of a compound of formula VIII with a chlorosulfonylisocyanate and a subsequent hydrolysis step can be carried out as described above to convert the 2-oxindole compound of formula VI to a chlorosulfonyl compound of formula VII, followed by hydrolysis of the compound to give the final compound of formula
- 20 vzorce II .- 20 of formula II.
Sloučeniny obecného vzorce VIII, použité pro výše uvedený postup, se připraví připojením substituentu -C(=O)-R^ na třetí polohu požadované 2-oxindolové sloučeniny obecného vzorce VI . Tuto acylační reakci je možno provést reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s derivátem vhodné kyseliny obecného vzorceCompounds of formula (VIII) used in the above process are prepared by attaching the -C (= O) -R 6 substituent to the third position of the desired 2-oxindole compound of formula (VI). The acylation reaction may be carried out by reacting a compound of formula VI with a derivative of a suitable acid of formula
1^-0(=0)-OH kde R·1· má již shora uvedený význam, což se provede v prostředí nižšího alkanolu jako rozpouštědla (jako je například ethanol) a v přítomnosti soli alkalického kovu a nižšího alkanolu jako rozpouštědla (jako je například ethoxid sodný), přičemž se použije k provedení této reakce standardního postupu. Jako typické deriváty kyseliny obecného vzorceWhere R · 1 · is as defined above, which is carried out in a lower alkanol solvent (such as ethanol) and in the presence of an alkali metal salt and a lower alkanol solvent (such as sodium ethoxide) using standard procedures. Typical acid derivatives of the general formula
R1-C(=0)-0H kde r! má již shora uvedený význam, které je možno použít pro výše uvedenou reakci, je možno uvést chloridy kyselin, anhydridy kyselin obecného vzorceR 1 -C (= O) -0H where r 1 is R 1 ; as defined above, which can be used for the above reaction include acid chlorides, acid anhydrides of the general formula
Í^-C (=0)-0-0 (=0)-1}1 obecného vzorce= -C (= O) -O-O (= O) -1} 1 of the general formula
R1-C(=O)-O-C(=O)-R3 a obecného vzorceR 1 -C (= O) -OC (= O) -R 3 and of the general formula
R^-G (=0) -0-C (=0) -0R4 a dále jednoduché alkylestery obecného vzorceR @ 1 --G (.dbd.O) - O - C (.dbd.O) --R @ 4 and the simple alkyl esters of the formula
- 21 1^-0(=0)-01^-21 1 ^ -0 (= 0) -01 ^
4 ve kterých R , R a R mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.Wherein R, R and R have the same meaning as previously described.
V obvyklém provedení se pro výše uvedenou reakci použije malého přebytku derivátu kyseliny obecného vzorceUsually, a small excess of the acid derivative of the general formula is used for the above reaction
R1—C(=0)-OH kde R1 má již shora uvedený význam, a uvedená alkoxidová sůl je obvykle přítomna v množství pohybujícím se v rozmezí od jednoho molárního ekvivalentu do dvou molárníeh ekvivalentů, vztaženo na množství výše uvedeného derivátu kyseliny obecného vzorceR 1 -C (= O) -OH wherein R 1 is as defined above, and said alkoxide salt is typically present in an amount ranging from one molar equivalent to two molar equivalents based on the amount of the above acid derivative of the general formula
R1-C(=O)-OH kde R1 má již uvedený význam. Výše uvedená reakce mezi derivátem uvedené kyseliny obecného vzorceR 1 -C (= O) -OH wherein R 1 is as previously defined. The above reaction between a derivative of said acid of general formula
R1-C(=0)-0H kde R^ má již shora uvedený význam, a sloučeninou obecného vzorce VI ae obvykle s počátečním zahříváním na teplotu pohybující se v rozmezí od 0 °C do 25 °C , ovšem potom se obvykle zahřívá tato uvedená směs na teplotu pohybující se v rozmezí od asi 50 °C do asi 130 °C , přičemž ve výhodném provedeni se používá teploty asi 80 °C za účelem dokončení této reakce. Za těchto podmínek se doba reakce pohybuje v rozsahu několika hodin, jako například dvě hodiny, až asi několika dní, jako například dva dny, což je nejobvyklejší provedení tohoto postupu. Takto získaná reakční směs se potom ochladí, zředí se přebytkovým množstvím vody a potom se okyselí. Takto získaný produkt, to znamená sloučeninu obecného vzorce VIII, je potom možno oddělit filtrací nebo je možno tuto sloučeninu isolovat standardním postupem rozpouštědlovou extrakcí.R 1 -C (= O) -OH where R 1 is as defined above, and a compound of formula (VI) and usually with initial heating to a temperature in the range of 0 ° C to 25 ° C, but then usually said mixture to a temperature in the range of about 50 ° C to about 130 ° C, preferably about 80 ° C to complete the reaction. Under these conditions, the reaction time ranges from a few hours, such as two hours, to about a few days, such as two days, which is the most common practice. The reaction mixture is cooled, diluted with excess water and then acidified. The product, i.e., the compound of formula (VIII), can then be collected by filtration or isolated by standard solvent extraction.
Některé z výše uvedených 2-oxindol-l-karboxamidových sloučenin obecného vzorce II je možno připravit běžným způsobem z jiných sloučenin obecného vzorce II konverzí sloučeniny obecného vzorce II s jedním určitým substituentem X nebo s jedním určitým substituentem Y na sloučeninu obecného vzorce II s jiným substituentem X nebo Y . Například je možno uvést, že sloučeninu obecného vzorce II , ve kterém substituentem X je alkylsulfinylová skupinanebo alkylsulfonylová skupina, je možno připravit ze vhodné sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém je substituentem X alkylthio skupina oxidací.Some of the above 2-oxindole-1-carboxamide compounds of formula (II) may be prepared in conventional manner from other compounds of formula (II) by converting a compound of formula (II) with one particular substituent X or one particular substituent Y to a compound of formula II with another substituent X or Y. For example, a compound of formula II wherein X is alkylsulfinyl or alkylsulfonyl may be prepared from a suitable compound of formula II wherein X is alkylthio by oxidation.
Tuto oxidaci je možno provést standardními metodami, jako je například postup za použití peroxykarboxylové kyseliny, jako je například 3-chlorperbenzoová kyselina.This oxidation can be carried out by standard methods, such as a process using a peroxycarboxylic acid, such as 3-chloroperbenzoic acid.
Pro konverzi alkylthio skupinyna alkylsulfinylovou skupinu se používá 1,0 až 1,2 molárního ekvivalentu oxidačního činidla, přičemž při konverzi alkylthio skupiny na alkylsulfonylovou skupinu se používá 2,0 až 2,4 molárního ekvivalentu oxidačního činidla. Kromě toho je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce II , ve kterém je substituentem X alkanamidová sloučenina nebo benzamidová skupina je možno připravit acylací odpovídající sloučeniny, ve které je substituentem X aminová skupina.1.0 to 1.2 molar equivalents of the oxidizing agent are used to convert the alkylthio group to the alkylsulfinyl group, and 2.0 to 2.4 molar equivalents of the oxidizing agent are used to convert the alkylthio group to the alkylsulfonyl group. In addition, compounds of formula (II) wherein X is an alkanamide compound or a benzamide group may be prepared by acylating the corresponding compound wherein X is an amino group.
Toto je možno provést acylací alkanoylchloridem nebo benzoylchloridem, přičemž se použije standardních metod.This can be accomplished by acylation with alkanoyl chloride or benzoyl chloride using standard methods.
Výše uvedené 2-oxindolové sloučeniny obecného vzorce VI se připraví známými metodami podle dosavadního stavu techniky nebo metodami analogickými jako jsou tyto známé metody. V tomto směru je možno odkázat například na : ”Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, druhé vydání, vydavatel S. Coffey, Volume TV, Part A, Slsevier Scientific Publishing Company, 1973, str. 448-450 J Gassman a kol., -Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977) J Wright a kol.,The above 2-oxindole compounds of formula (VI) are prepared by methods known in the art or by methods analogous to these known methods. In this regard, reference may be made, for example, to: Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Second Edition, S. Coffey, Volume TV, Part A, Slsevier Scientific Publishing Company, 1973, pp. 448-450 J Gassman et al., Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977) by J Wright et al.
- 23 Journal of the American Chemical Society, 78, 221 (1956) \- 23 Journal of the American Chemical Society, 78, 221 (1956) \
Beckett a kol., Tetrahedron, 24 , 6093 (1968) í patenty Spojených států amerických č. 3 882 236 , 4 006 161 a 4 160 032 J Walker, Journal of the American Chemical Sodiety, 77, 3844 (1955) J Protiva a kol., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44 , 2108 (1979) Ϊ McEvoy a kol., Journal of Organic Chemistry,Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968) and U.S. Patent Nos. 3,882,236, 4,006,161 and 4,160,032 J Walker, Journal of the American Chemical Sodium, 77, 3844 (1955). et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979). McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry,
38, 3350 (1973) Ϊ Simet , Journal of Organic Chemistry, 28, 35SO (1963) ,* Wieland a kol., Chemische Berichte,38, 3350 (1973), Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 35SO (1963), * Wieland et al., Chemische Berichte,
96, 253 (1963) J a odkazy v nich citované.96, 253 (1963) J and references cited therein.
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu jsou acidické sloučeniny a mohou proto tvořit bazické soli. Všechny tyto bazické soli náleží do rozsahu uvedeného vynálezu, přičemž tyto bazické soli je možno připravit běžným způsobem známým z dosavadního stavu techniky. Například je možno uvést, že tyto bazické soli je možno připravit jednoduchým způsobem tak, že se uvede do kontaktu tato acidická sloučenina s bazickou sloučeninou, obvykle ve stechiometrickém poměru, a tato reakce se provede bu3to ve vodném mediu, v nevodném mediu nebo v částečně vodném mediu, podle toho co je v daném případě vhodné, nebo je možno tyto bazické soli připravit vzájemným převedením jedné soli na druhou sůl. Takto připravené soli je možno oddělit bu3to filtrací, vysrážením s látkou, která není rozpouštědlem, po kterém následuje filtrace, dále odpařením rozpouštědla, podle toho co je y daném případě vhodné, nebo v případě vodných roztoků je možno tyto soli připravit oddělením lyofilizací. Typickými solemi sloučeniny obecného vzorce 1 podle uvedeného vynálezu, které je možno takto připravit, jsou primární aminové soli, sekundární aminové soli a terciární aminové soli, dále soli s alkalickými kovy a soli s kovy alkalických zemin. Zejména cenné jsou sodné soli, draselné soli, amonné soli, ethanolaminové soli,The compounds of the formula I according to the invention are acidic compounds and can therefore form basic salts. All of these basic salts are within the scope of the present invention, and these basic salts may be prepared by conventional methods known in the art. For example, the basic salts can be prepared in a simple manner by contacting the acidic compound with the basic compound, usually in a stoichiometric ratio, and either in aqueous medium, non-aqueous medium or partially aqueous medium. The base salts may be prepared by converting one salt into another salt together. The salts thus prepared may be separated either by filtration, by precipitation with a non-solvent followed by filtration, by evaporation of the solvent, as appropriate, or, in the case of aqueous solutions, by lyophilization. Typical salts of the compound of formula (1) which may be prepared are primary amine salts, secondary amine salts and tertiary amine salts, as well as alkali metal and alkaline earth metal salts. Of particular interest are sodium salts, potassium salts, ammonium salts, ethanolamine salts,
- 24 diethanolaminové soli a triethanolaminové soli.- 24 diethanolamine salts and triethanolamine salts.
Bazické látky, které se vhodným způsobem pouzívaj k přípravě těchto sloučenin mohou být jak organického tak i anorganického typu, přičemž mezi tyto vhodně používané bazické látky je možno zařadit amoniak, organické aminové sloučeniny, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydridy alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany kovů alkalických zemin, hydridy kovů alkalických zemin a alkoxidy kovů alkalických zemin. Jako reprezentativní příklady těchto bazických látek je možno uvést amoniak, primární aminy, jako je například n-propylamin, m-butylamin, anilin, cyklohexy lamin, benzylamin, p-toluidin, ethanolamin a glukamin J dále sekundární aminy, jako je například diethylamin, diethanolamin, N-methylglukamin, N-methylanilin, morfolin, pyrrolidin a piperidin J dále terciární aminy, jako je například triethylamin, triethanolamin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-ethylpiperidin a N-methylmorfolin J dále hydroxidy, jako je například hydroxid sodnýj alkoxidy, jako je například ethoxid sodný a methoxid draselný ; dále hydridy, jako je například hydrid vápenatý a hydrid sodný ; a uhličitany, jako je například uhličitan draselný a uhličitan sodný.Bases useful in the preparation of these compounds may be of both organic and inorganic type, and suitably used bases include ammonia, organic amine compounds, alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal bicarbonates, hydrides alkali metal alkoxides, alkaline earth metal hydroxides, alkaline earth metal carbonates, alkaline earth metal hydrides and alkaline earth metal alkoxides. Representative examples of these bases include ammonia, primary amines such as n-propylamine, m-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine, p-toluidine, ethanolamine and glucamine, and secondary amines such as diethylamine, diethanolamine. , N-methylglucamine, N-methylaniline, morpholine, pyrrolidine and piperidine J further include tertiary amines such as triethylamine, triethanolamine, Ν, Ν-dimethylaniline, N-ethylpiperidine and N-methylmorpholine J further hydroxides such as sodium hydroxide alkoxides, such as sodium ethoxide and potassium methoxide; hydrides such as calcium hydride and sodium hydride; and carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží solváty, jako jsou například hydráty, jako je například hemihydrát a monohydrát, odvozené od analgetických a protizánětových sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu.Also included are solvates such as hydrates such as hemihydrate and monohydrate derived from the analgesic and anti-inflammatory compounds of Formula I of the present invention.
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu projevují analgetickou účinnost. Tuto analgetickou účinnost je možno demonstrovat na myších prokázáním blokády abdominálního pnutí vyvolaného podáním 2-fenyl-l,4The compounds of the formula I according to the invention exhibit analgesic activity. This analgesic activity can be demonstrated in mice by demonstrating the blockade of abdominal tension induced by the administration of 2-phenyl-1,4.
- 25 benzochinonu (PBQ) . Tato použitá metoda je založena na metodě podle Siegmunda a kol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729-731 , (1957) , přičemž byla upravena na vysokou kapacitu (viz dále Milné a Iwomey, Agents and Actions, 10, 31-37, 1980). Myši použité při těchto testech byly samečkové druhu Carworth, albíni CF-1, o hmotnosti v rozmezí od 18 do 20 gramů. Před podáním léčiva a před testováním byly tyto myši ponechány hladovět po dobu přes noc.- 25 benzoquinone (PBQ). This method is based on the method of Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729-731, (1957), and has been adjusted to high capacity (see Milné and Iwomey, Agents and Actions, 10, 31-37, 1980). The mice used in these tests were male Carworth, albinos CF-1, weighing from 18 to 20 grams. These mice were fasted overnight before drug administration and prior to testing.
Při provádění výše uvedeného testu byly sloučeniny obecného vzorce I rozpuštěny nebo suspendovány ve vehikulu obsahujícím ethanol (o koncentraci 5 %), dále emulphor 620 (což je směs polyoxyethylenových esterů odvozených od mastných kyselin, a tato látka byla použita v koncentraci 5 %) a dále fyziologický roztok (v množství 90 %) . Toto vehikulum zároveň sloužilo jako kontrolní látka. Podávané dávky odpovídaly logaritmické řadě (to znamená ... 0,32 miligramů/kilogram , 1,0 mg/kg ,In the above test, compounds of formula I were dissolved or suspended in a vehicle containing ethanol (5%), emulsion 620 (a mixture of fatty acid derived polyoxyethylene esters and used at 5%), and further saline (90%). This vehicle also served as a control. The doses administered corresponded to the logarithmic series (i.e. ... 0.32 milligrams / kilogram, 1.0 mg / kg,
3,2 mgAg , 10 mg/kg , 32 mg/kg ... ) a tato množství byla vztažena na hmotnost soli sloučeniny obecného vzorce I, v případě, že byla aplikovatelná k tomuto účelu, a nikoliv na kyselinu. Způsob podávání byl orální, přičemž použité koncentrace se měnily tak, aby bylo dosaženo konstantní dávky odpovídající 10 mililitrům/kilogram tělesné hmotnosti myši. Výše uvedená metoda podle Milného a Towneyho byla použita ke stanovení účinnosti. Testované myši byly ošetřeny sloučeninami tak, že jím byly tyto sloučeniny podány orálním způsobem, a po jedné hodině jím byl podán PBQ (to znamená 2-fenyl-l,4-benzochinon) v množství 2 mi li gramy Ai logr am, přičemž tato látka byla podána intraperitoneálně. Jednotlivě byly potom myši okamžitě umístěny do vyhřívané osvětlené komory a po pěti minutách po podání PBQ byl zaznamenáván počet abdominálních konstrikcí během dalších následujících pěti minut. Míra3.2 mgAg, 10 mg / kg, 32 mg / kg ...) and these amounts were based on the weight of the salt of the compound of formula I when applicable for this purpose and not the acid. The route of administration was oral and the concentrations used were varied to achieve a constant dose of 10 milliliters / kilogram of body weight of the mouse. The above Milny and Towney method was used to determine efficacy. The test mice were treated with the compounds by oral administration of the compounds and administered PBQ (i.e., 2-phenyl-1,4-benzoquinone) in an amount of 2 µl of gram A 1 gram after one hour. was administered intraperitoneally. Individually, the mice were then immediately placed in a heated illuminated chamber, and five minutes after PBQ administration, the number of abdominal constrictions was recorded over the next five minutes. Rate
- 26 analgetická ochrany neboli účinku (% MPE) byla vyhodnocována na základě potlačení abdominální konstrikce vzhledem k počtu konstrikcí u současně prováděného testu s kontrolními zvířaty probíhajícího ve stejný den. U přinejmenším čtyř těchto stanovení ( N - 5 ) bylo dosaženo hodnoty odpovídající ΜΡΕ^θ jako reakce na dávku účinné látky, což představuje nejlepší zhodnocení dávky snižující abdominální konstrikce na 50 % v porovnání s kontrolními výsledky.The analgesic protection or effect (% MPE) was evaluated by suppressing abdominal constriction relative to the number of constrictions in a concomitant control animal test run on the same day. For at least four of these assays (N - 5), a value corresponding to ΜΡΕ ^ θ was achieved in response to the drug dose, which represents the best dose assessment reducing abdominal constriction to 50% compared to control results.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzor ce I rovněž projevují protizánětovou účinnost. Tato protizánětová účinnost byla podle tohoto vynálezu prokázána na testech s krysami, přičemž použitým testem byl standardní test, při kterém bylo použito carrageeninu k vyvolání edemu na tlapičkách krys (viz Winter a kol., Proč.: Soc. E«p. Eiol. Med., 111, 544 (1963) .The compounds of formula I also exhibit anti-inflammatory activity. The anti-inflammatory activity of this invention has been demonstrated in rat assays using a standard assay in which carrageenin was used to induce edema in the paws of rats (see Winter et al., Proc. , Soc. E. P. Eiol. Med. 111, 544 (1963).
Při provádění tohoto testu byli vzrostlí samečkové krys (albíni) o tělesné hmotnosti v rozmezí od 150 gramů do 190 gramů očíslováni a zváženi, přičemž na pravém laterálním maleolu byli označeni inkoustovou značkou.In this test, male albino rats weighing from 150 grams to 190 grams were numbered and weighed, and labeled on the right lateral maleol with an ink mark.
Každá tlapička byla potom ponořena do rtuti přesně v úrovni inkoustové značky. Tato rtut byla ve skleněném válci, přičemž byla napojena na Stathamův tlakový převaděč. Výstup z tohoto převaděče byl veden přes kontrolní jednotku k mikrovoltmetru. Objem rtuti, který byl vytlačen ponořenou tlapičkou byl zaznamenán. Léčivé látky byly podávány žaludeční sondou. Jednu hodinu po podání léčivé látky byla vyvolána tvorba edemu injekcí 0,05 mililitru 1 %-ního roztoku carrageeninu do planární tkáně označené tlapičky. Bezprostředně potom byl změřen objem tlapičky po injekci. Zvětšení objemu tlapičky 3 hodiny po injekci carrageeninu představovalo v každém jednotlivém případě reakci na zánět.Each paw was then immersed in mercury at exactly the ink mark level. This mercury was in a glass cylinder and connected to a Statham pressure transducer. The output of this transducer was routed through a control unit to a microvolt meter. The volume of mercury that was displaced by the submerged paw was recorded. The active substances were administered by gavage. One hour after drug administration, edema formation was induced by injecting 0.05 ml of a 1% carrageenin solution into the planar tissue of the marked paw. Immediately thereafter the paw volume was measured after injection. The increase in paw volume 3 hours after injection of carrageenin was a response to inflammation in each individual case.
- 27 Tato analgetická účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu umožňuje, aby mohly být tyto sloučeniny použity pro akutní podávání v případě potřeby u všech savců, přičemž v těchto akutních případech slouží ke zmírňování bolesti v takových případech, jako jsou například po-operativní stavy a traumatické stavy. Kromě toho je možno sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu použít pro podávání v chronických případech u savců pro zmírňování symptomů vyskytujících se u takových chronických onemocnění jakými jsou zánětová revmatická artritida a pro zmírňování bolestivých stavů spojených s osteoartritidou a s jinými svalovokosterními poruchami.The analgesic activity of the compounds of the present invention allows the compounds to be used for acute administration when needed in all mammals, in such acute cases to relieve pain in such cases as postoperative and traumatic conditions. . In addition, the compounds of formula (I) may be used in chronic cases in mammals to alleviate the symptoms of chronic diseases such as inflammatory rheumatoid arthritis and to alleviate the pain conditions associated with osteoarthritis and other musculoskeletal disorders.
V případech, kdy jsou sloučeniny obecného vzorce 4 podle uvedeného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin určeny k použití buďto jako analgetická činidla nebo jako protizánětová činidla je možno tyto sloučeniny podávat savcům buďto jako samotné nebo ve výhodném provedení v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami nebo ředidly ve formě farmaceutických prostředků, přičemž tyto farmaceutické prostředky se připraví všeobecně známými způsoby podle dosavadního stavu techniky. Tyto sloučeniny je možno podávat orálně nebo parenterálně. Parenterální podávání zahrnuje intravenozní podávání, intramuskulární podávání, subkutánní podávání a topické podávání.Where the compounds of formula (4) or pharmaceutically acceptable salts thereof are intended for use as either analgesic or anti-inflammatory agents, the compounds may be administered to mammals either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers. or pharmaceutical compositions are prepared by known methods in the art. The compounds may be administered orally or parenterally. Parenteral administration includes intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, and topical administration.
V případě farmaceutických prostředků obsahujících jako účinné látky sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin se hmotnostní poměr nosičové látky k účinné látce obvykle pohybuje v rozmezí od 1:4 do 4:1, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je tento poměr v rozmezí od 1:2 do 2:1. Ovšem v každém konkrétním případě tento poměrIn the case of pharmaceutical compositions comprising as active compounds compounds of formula I according to the invention or pharmaceutically acceptable salts thereof, the weight ratio of carrier to active compound is usually in the range from 1: 4 to 4: 1, preferably According to the invention, this ratio ranges from 1: 2 to 2: 1. However, in each particular case, this ratio
- 28 zvolený pro určitý účel závisí na takových faktorech, jako je rozpustnost účinné látky, uvažovaná dávka a přesný způsob podávání.The choice chosen for a particular purpose depends on such factors as the solubility of the active agent, the intended dose and the precise mode of administration.
V případě orálního použití sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu je možno tyto sloučeniny podávat například ve formě tablet nebo kapslí nebo je možno je podávat ve formě vodného roztoku nebo suspenze. V případě tablet pro orální použití je možno jako nosičových látek použít běžně používaných nosičových látek pro podobné účely, jako jsou například laktóza nebo kukuřičný škrob, přičemž dále je možno použít mazacích přísad, jako je například stearát hořečnatý. V případě orálního podávání, kdy jsou sloučeniny podle uvedeného vynálezu formulovány do formy tablet nebo kapslí jsou vhodnými ředícími látkami laktóza a sušený kukuřičný škrob. V případech, kdy je nutno pro orální podávání použít vodných suspenzí je možno tyto účinné látky podle uvedeného vynálezu kombinovat s emulgačními nebo suspenzními činidly. V případě potřeby je možno přidávat určité sladící přísady a/nebo aromatizační přísady. Pro intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenozqí použití se obvykle připravují sterilní roztoky obsahující účinnou sloučeninu podle uvedeného vynálezu, přičemž hodnota pH tohoto roztoku se vhodně upraví a roztok se kombinuje s tlumičem. V případě intravenozního podávání se celková koncentrace rozpuštěných látek kontroluje tak, aby byl připraven isotonický prostředek.For oral use, the compounds of formula (I) may be administered, for example, in the form of tablets or capsules, or may be administered in the form of an aqueous solution or suspension. In the case of tablets for oral use, carriers which can be used are those commonly used for similar purposes, such as lactose or corn starch, and lubricating agents such as magnesium stearate. For oral administration, when the compounds of the invention are formulated as tablets or capsules, suitable diluents are lactose and dried corn starch. Where aqueous suspensions are required for oral administration, the active compounds of the present invention may be combined with emulsifying or suspending agents. If desired, certain sweetening and / or flavoring agents may be added. For intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intravenous use, sterile solutions containing the active compound of the present invention are usually prepared, the pH of the solution being adjusted appropriately and the solution combined with a buffer. In the case of intravenous administration, the total concentration of solutes is controlled to prepare an isotonic agent.
V případě, že se sloučenina podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I nebo sůl odvozená od této sloučeniny použije pro léčení lidí, potom se denní dávka obvykle pohybuje v takových mezích, které určí přímo ošetřující lékař. Kromě toho se tato dávka upravuje podle stáří pacienta, podle jeho tělesné hmotnosti a podle reakce každého jednotlivého pacienta na podávanou sloučeninu, a rovněž tak se bere v úvahu intenzita symptomů u daného pacienta a účinnost jednotlivé sloučeniny která je tomuto pacientu podávána. Ovšem i přesto je možno všeobecně uvést, že se vpřípadš akutního podávání za účelem zmírňování bolestivých stavů účinná dávka ve většině případů pohybuje v rozmezí od asi 0,01 do 0,5 gramu podle konkrétní potřeby (jako je například každé čtyři hodiny až Šest hodin). V případě chronických podávání se ve většině případů účinná dávka pohybuje v rozmezí od 0,01 do asi 1,0 gramu za den, a ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se tato dávka pohybuje v rozmezí od 20 do 250 miligramů za den ve formě jediné dávky nebo ve formě rozdělených dávek. Na druhé straně je nutno uvést, že mohou nastat případy, kdy je nutno použít dávek, které leží mimo uvedené limity.When a compound of formula (I) or a salt thereof is used for the treatment of humans, the daily dose will usually be within the limits specified by the attending physician. In addition, the dose is adjusted according to the age of the patient, the patient's body weight and the response of each individual patient to the compound being administered, as well as taking into account the intensity of the patient's symptoms and the efficacy of the individual compound being administered to the patient. However, in general, for acute pain-relieving administration, the effective dose in most cases ranges from about 0.01 to 0.5 grams as needed (such as every four to six hours) . For chronic administration, in most cases the effective dose is from 0.01 to about 1.0 grams per day, and preferably from 20 to 250 milligrams per day as a single dose or in the form of divided doses. On the other hand, it should be noted that there may be instances where doses outside the limits mentioned are to be used.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu a postupy jejich přípravy budou v dalším ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu. Kromě těchto příkladů budou dále uvedené některé postupy přípravy výchozích látek pro tento postup podle vynálezu, které jsou označeny jako příprava” .The compounds of formula (I) according to the invention and the processes for their preparation will now be illustrated by means of specific examples, which are not to be construed as limiting the scope of the invention. In addition to these examples, some of the processes for the preparation of the starting materials for the process of the invention, which are referred to as the preparation, will be described below.
Příklad 1Example 1
Postup přípravy 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamióu.Preparation of 5-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamino.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylaWhen performing the procedure of this example was
- 30 míchaná suspenze obsahující 21,1 gramu (což odpovídá 0,1 molu) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 26,9 gramu (což odpovídá 0,22 molu) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu ve 200 mililitrech Ν,Ν-dimethylformamidu ochlazena na teplotu ledové lázně, přičemž potom byl do této suspenze přidán roztok obsahující 16,1 gramu (což odpovídá 0,11 molu) 2-thenoylchloridu v 50 mililitrech N,N-dimethyl formamidu, přičemž toto přidávání bylo prováděno po kapkách. Potom byla tato reakční směs dále promíchávána po dobu asi 30 minut a potom byla takto získaná reakční směs nalita do směsi obsahující jeden litr vody a 75 mililitrů 3 N kyseliny chlorovodíkové. Takto získaná výsledná reakční směs byla ochlazena na ledové lázni, přičemž vzniklá pevná látka byla oddělena filtrací. Takto získaný pevný podíl byl potom promyt vodou a potom byla tato látka rekrystalována z 1800 mililitrů kyseliny octové, přičemž tímto způsobem bylo získáno 26,6 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě drolivých žlutých krystalků.- 30 stirred suspension containing 21.1 grams (corresponding to 0.1 mol) of 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide and 26.9 grams (corresponding to 0.22 mol) of 4- (N, N-dimethylamino) of pyridine in 200 ml of Ν, Ν-dimethylformamide cooled to an ice bath temperature, to which was added a solution containing 16.1 g (0.11 mol) of 2-thenoyl chloride in 50 ml of N, N-dimethylformamide, this addition was performed dropwise. The reaction mixture was further stirred for about 30 minutes and then poured into a mixture containing one liter of water and 75 ml of 3 N hydrochloric acid. The resulting reaction mixture was cooled in an ice bath while the resulting solid was collected by filtration. The solid was washed with water and recrystallized from 1800 ml of acetic acid to give 26.6 g of the title compound as crumbly yellow crystals.
Teplota tání : 230 °C (za rozkladu).230 ° C (dec.).
Při analýze vzorku výše uvedené sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu, která byla získána podobným způsobem, byly zjištěny následující výsledky elementární analýzi :Analysis of a sample of the above title compound, which was obtained in a similar manner, showed the following elemental analysis results:
Analýza pro C^HgClN^O^S vypočteno : G = 52,42 nalezeno : C = 52,22Analysis calculated for C ^ GHgClN ^O ^S: C = 52.42 Found: C = 52.22
H = 2,83 N « 8,74 % H = 2,81 N = 8,53 % .H = 2.83 N - 8.74% H = 2.81 N = 8.53%.
Příklad 2Example 2
Reakcí vhodného dováným chloridem kyselinyReaction of the appropriate acid chloride
2-oxindol-l-karboxamidu s požaobecného vzorce2-oxindole-1-carboxamide of the general formula
- 31 ^-CO-Cl která byla prováděna v podstatě stejným způsobem jako je postup podle příkladu 1 , byly získány následující slouže niny, které jsou uvedeny souhrnně ve formě následující tabulky :31 -CO-Cl, which was carried out essentially in the same manner as in Example 1, gave the following compounds, which are summarized in the form of the following table:
OO
- 32 o β- 32 o β
φφ
NN
Φ i—tΦ i — t
CO sWhat with
!s!with
Ή βΉ β
OJ CMOJ CM
P ~ r—IP ~ r — I
COWHAT
P z-v O r-4 OP z-in O r-4 O
0.00.0
ΦΦ
EhEh
CO údCO ú
β coβ co
HH
6-F 2-(2-thienyl)methyl 214,4 - 217 56,61 3,48 8,80 55,97 3,52 8,656-F 2- (2-thienyl) methyl 214.4-217 56.61 3.48 8.80 55.97 3.52 8.65
Tabulka 1 (pokračování)Table 1 (continued)
XX
G sG s
ΌΌ
TdTd
OO
CL,CL,
XV >XV>
O pO p
o oo o
>>>>
c <vc <v
CG £CG £
'CO > O r—1'CO >
COWHAT
P (0 £P (£ 0
IdId
ΦΦ
CiWhose
ΉΉ
GG
Ό5Ό5
PP
XVXV
P oP o
X £X (VX £ X (V
PP
X >CiX> Ci
o.O.
G φG φ
XJXJ
OO
XX
COWHAT
ΦΦ
XS1XS1
-CO-WHAT
ΦΦ
OO
CUCU
OO
XX
WW
OO
P aBye
oO
PP
N,N-dime thylformami duN, N-dimethylformyl du
Ol xOl x
- 34 Příklad 3- 34 Example 3
Postup přípravy 5-chlor-3-acetyl-2-oxindol-l-karboxamiduPreparation of 5-chloro-3-acetyl-2-oxindole-1-carboxamide
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla promíchávaná suspenze obsahující 842 miligramů (což odpovídá 4,0 mmolu) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 1,08 gramu (což odpovídá 8,8 mmolu) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu v 15 mililitrech N,N-dimethylformamidu ochlazena na ledové lázni na tuto teplotu ledové lázně, přičemž potom byl k této směsi přidán roztok obsahující 449 miligramů (což odpovídá 4,4 mmolu) anhydridu kyseliny octové v 5 mililitrech Ν,Ν-dimethylformamidu, přičemž toto přidávání bylo provedeno po kapkách. Potom byla takto získaná reakční směs promíchávána po dobu asi 30 minut a potom byla tato reakční směs nalita do směsi obsahující 75 mililitrů vody a 3 mililitry 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto získaná výsledná reakční směs byla ochlazena na ledové lázni, čímž vznikl pevný podíl, který byl potom oddělen filtrací. Tento pevný podíl byl potom rekrystalován z kyseliny octové, přičemž tímto způsobem bylo získáno 600 miligramů drobivých krystalků světle růžové barvy.A stirred suspension containing 842 mg (equivalent to 4.0 mmol) of 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide and 1.08 g (equivalent to 8.8 mmol) of 4- (N, N) was stirred. -dimethylamino) pyridine in 15 ml of N, N-dimethylformamide was cooled to an ice bath temperature in an ice bath, followed by the addition of a solution containing 449 mg (equivalent to 4.4 mmol) of acetic anhydride in 5 ml Ν, Ν dimethylformamide is added dropwise. The reaction mixture was stirred for about 30 minutes and then poured into a mixture containing 75 ml of water and 3 ml of a 3 N hydrochloric acid solution. The resulting reaction mixture was cooled in an ice bath to give a solid which was collected by filtration. The solid was recrystallized from acetic acid to give 600 mg of friable crystals of light pink color.
vovaným derivátem odpovídající karboxylové kyseliny obecné ho vzorcea derivative of the corresponding carboxylic acid of the general formula
- 35 ςΡ’-ΟΟ-ΟΗ kde R1 má uvedený význam, při které bylo použito stejného postupu jako je postup podle příkladu 1 nebo podle příkladu 3 , byly připraveny následující sloučeniny :Where R 1 is as defined above, using the same procedure as in Example 1 or Example 3, the following compounds were prepared:
- 36 CM (0- 36 CM
HH
ΉΉ
CC
Ό5 •HΌ5 • H
-P-P
trsbunch
>· «—4 fr—4> · «—4 fr — 4
MM >Χ« t-MMM> Χ «t-M
OO
I mxXKXXXXXinI mxXKXXXXXin
5-F H fenoxymethyl 201 - 2025-F H phenoxymethyl 201-202
- 37 r-4 <-*» o- 37 r-4 <- * »o
oO
M βM β
Ό5Ό5
-P-P
-P O n—1 a-P O n — 1 a
φφ
6-í6-i
IAND
OJOJ
I §I §
-P a-Bye
φ £φ £
HIHI
OJOJ
4-chlorfenyl4-chlorophenyl
Tabulka 2 (pokračování) m mTable 2 (continued) m m
X X rn mX X rn m
- 38 ι—I- 38 i - I
Z—xZ — x
O oO o
MM
G '£0 +->G '£ 0 + ->
<0<0
-P o-P o
rHrH
CUCU
ΦΦ
E-tE-t
LP IPLP IP
řS Ž ι-S řSŘS Ž ι-S ŘS
Tabulka 2 (pokračování) x x x cc re mm mTable 2 (continued)
ΌΌ
LALA
Tabulka 2 (pokračování)Table 2 (continued)
EGEG
EC EC ECEC EC EC
nono
4-Cl H cyklohexyl 1884-Cl H cyclohexyl 188
ΌΌ
r—I >5r — I> 5
IAND
CM »CM »
§§
4->4->
cucu
Φ r-H r~I P3 i—I x:Φ r-H r ~ I P3 i — I x:
+->+ ->
Tabulka 2 (pokračování)Table 2 (continued)
33 3333 33
3333
3333
5-Cl H cyklopentyl 215 - 214 d5-Cl H cyclopentyl 215-214 d
- 41 r-1- 41 r-1
O oO o
H cH c
MJMJ
-P co +->-P what + ->
oO
H eu φH eu φ
E-tE-t
ΌΌ
ΌΌ
Tabulka 2 (pokračování) rc w 33 rn mTable 2 (continued) rc w 33 rn m
5-CH^ H 4-chlorfenyl 247 - 2485-CH 2 H 4-chlorophenyl 247-248
'P c'P c
Ό3Ό3
P (0 +->P (0 + ->)
O ip faO ip fa
ΦΦ
EHEH
TO TO in OG rp rPTO TO in OG rp rP
Tabulka 2 (pokračování) i—I i—1 o o t t ockooooícooococookoooclolooo to <n m KTable 2 (continued) i — I i — 1 o t t ockooooooococookoooclolooo to <n m K
M cM c
HOHIM
-p-p
CO +-> O i—I 3. Φ EHCO + -> O i — I 3. Φ EH
r-lr-l
IAND
CMCM
IAND
PP
Tabulka 2 (pokračování) x X 32Table 2 (continued) x X 32
X XX X
X 32 xX 32 x
6-C1 H (3-thienyl)methyl 220,5 d6-C 1 H (3-thienyl) methyl 220.5 d
Η H 5-pyrimidinyl 238 - 240 dΗ H 5-pyrimidinyl 238-240 d
5-Cl H bicyklo/ 2.2.1?hept-2-en-5-yl 211,5 d5-Cl H-bicyclo [2.2.1] hept-2-en-5-yl 211.5 d
- 44 r~I- 44 r ~ I
Ή cΉ c
OJOJ
P as +->P as + ->
oO
HH
CLCL
Φ fH poΦ fH po
trs ltrs l
a φand φ
tt
CMCM
IAND
-P-P
o.O.
Φ l<<L <
Hl trsHl bunch
IAND
GG
ΦΦ
IAND
CMCM
I pI p
CLCL
Φ iX i—II r—I >9 N G Φ X3 H ^9 XJ i—I >9 N G Φ X) t—( >9Φ iX i — II r — I> 9 N G Φ X3 H ^ 9 XJ i — I> 9 N G Φ X) t— (> 9
HH
NN
CC
Φ x>Φ x>
H £H £
Tabulka 2 (pokračování) t—H *_< Hr-» μγ** HH pí-i h-m mm Um um lH r-HTable 2 (continued) t — H * _ <Hr- »μγ ** HH pi-i h-m mm Um um lH r-H
- 45 o o- 45 o
rH >» tsi crH> tsi c
ΦΦ
X r4 f—í >>X r4 f — i >>
rH xrH x
* o* o
NN
0)0)
X ι—IX ι — I
OO
X >sX> p
XX
Tabulka 2 (pokračování)Table 2 (continued)
XXX xXXX x
XX
Teplota tání (°G)Melting point (° G)
C— ir\ m oo -C - ir \ m oo -
C '05 >C '05>
OO
KJ ffl oKJ ffl o
aand
t-H M h*4 *-»->» PyH hH P-t t-fo fot-H M h * 4 * PyH hH P-t t-fo fo
I cO foI fo fo
IAND
MOMO
CM «5 rHCM 5 5 rH
C8C8
EH mEH m
- 47 Ή- 47
X 'COX 'CO
PP
CO pCO p
oO
Γ”( (X φ(”((X φ
ΗΗ
O P PO P P
PP
XX
N xN x
ΦΦ
XX
Tabulka 2 (pokračování)Table 2 (continued)
PqPq
IAND
SOSO
5-F 6-C1 2-tetrahydrofuryl 213,5 - 2155-F 6-C 12 -tetrahydrofuryl 213.5-215
ΉΉ
C '03 •PC '03 • P
-W O r—I O. Φ E-t θ' (—4-W O r — I O. Φ E-t θ '(—4
OJOJ
IAND
i—4i — 4
££
ΦΦ
K)TO)
O r—I fflO r — I ffl
Ό 03 i-4 Aí bl O 3 Λ)Ό 03 i-4 Aí bl O 3)
O i—4 xn o ΌO i — 4 xn o Ό
Ή ><D -P + oΉ> <D -P + o
i—I tl Λ Λ.i — I tl Λ Λ.
Φ IX X» 1 •H TjJ >P l/ a Xl coΦ IX X 1 1 • H TjJ> P l / a Xl co
Φ xsiSi xsi
OJ cOJ c
Φ aΦ a
&&
Ό •H 3 O r-l •C O r-I žΌ • H 3 O r-I • C O r-I ž
o •M ao • M a
o $4 aby $ 4 a
iand
Xl σ' xi oXl σ 'xi o
NN
O •g r—I r—IO • g r — I r — I
Tabulka 2 (pokračování) >4 k-—, M ►—« l-M P*-4 I-**»Table 2 (continued)> 4k -, M ►— «l-M P * -4 I - **»
OJOJ
O aO a
oO
Γ4Γ4
OO
- 49 Příklad- 49 Example
Podle tohoto příkladu byly reakcí 2-thenoylchloridu a 2-furoylchloridu s 5,6-methylendioxy-2-oxindol-l-karboxaaidem, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1, připraveny následující sloučeniny :The following compounds were prepared by reacting 2-thenoyl chloride and 2-furoyl chloride with 5,6-methylenedioxy-2-oxindole-1-carboxaaid using the same procedure as in Example 1:
5.6- methylendioxy-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid J teplota tání : 215 - 217 °C (za rozkladu), a5.6-methylenedioxy-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide J, m.p .: 215-217 ° C (dec.), And
5.6- methylendioxy-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-karboxamid; teplota tání 234 - 235 °C (za rozkladu) .5,6-methylenedioxy-3- (2-furoyl) -2-oxindole-1-carboxamide; mp 234-235 ° C (dec.).
Příklad 6Example 6
Podle tohoto příkladu byly reakcí vhodného chloridu kyseliny obecného vzorceIn this example, the appropriate acid chloride was formed by reaction of a suitable acid chloride
s potřebným 2-oxindol-l-karboxamidem, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1, připraveny následující sloučeniny uvedené v tabulce č. 3 .with the required 2-oxindole-1-carboxamide using the same procedure as in Example 1, the following compounds listed in Table 3 were prepared.
R'R '
O=C-NH ,1O = C-NH 1
- 50 Tabulka 3- 50 Table 3
- 52 Tabulka 3 (pokračování)- 52 Table 3 (continued)
5-(2-thenoyl)5- (2-thenoyl)
- 53 Příklad 7 řři provádění postupu podle tohoto příkladu byly reakcí vhodného chloridu kyseliny s požadovanýmEXAMPLE 7 In carrying out the process of this example, the appropriate acid chloride was reacted with the desired acid chloride
2-oxindol-l-karboxamidem, za použití postupu podle příkladu 1, připraveny následující sloučeniny uvedené v tabulce č. 4The following compounds listed in Table 4 were prepared by 2-oxindole-1-carboxamide using the procedure of Example 1.
YY
- 54 Tabulka 4- 54 Table 4
+ v tomto sloupci znamená číslo na levé straně uváděného vzorce místo připojení tohoto konce vzorce na 2-oxindolové jádro a číslo na pravé straně vzorce znamená místo připojení tohoto konce vzorce na 2-oxindolové jádro.+ in this column, the number on the left side of the formula represents the point of attachment of this end of the formula to the 2-oxindole core and the number on the right side of the formula indicates the point of attachment of this end of the formula to the 2-oxindole core.
- 55 Příklad 8- 55 Example 8
Postup přípravy 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu.5-Chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k promíchávanému roztoku, který obsahoval 429,9 gramu (což odpovídá 2,04 molu) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu ve 4 litrech N,N-dimethylformamidu, přidáno 547,9 gramu (což odpovídá 4,48 molu) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu a potom byla takto připravená směs ochlazena na teplotu 8 °G . K této reakční směsi byl potom za míchání přidán roztok obsahující 328 gramu (což odpovídá 2,23 molu) thenoylchloridu v 800 mililitrech N,N-dimethylformamidu, přičemž tento přídavek byl proveden v intervalu 30 minut, a teplota byla udržována na hodnotě v rozmezí od 8 °C do 15 °C . Potom byla tato směs promíchávána po dobu dalších 30 minut a potom byla takto získaná reakční směs nalita za míchání do směsi obsahující 510 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 12 litrů vody. Potom bylo promíchávání této směsi prováděno po dobu 2 hodin, čímž se vytvořil pevný podíl a tento pevný podíl byl potom oddělen filtrací a prorayt vodou, přičemž potom následovalo promytí methanolem. Takto získaný pevný podíl byl potom usušen, čímž bylo získáno 675,6 gramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví.To a stirred solution of 429.9 g (2.04 mol) of 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide in 4 liters of N, N-dimethylformamide was added 547.9 g. (corresponding to 4.48 moles) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, and then cooled to 8 ° C. A solution containing 328 grams (2.23 mol) of thenoyl chloride in 800 ml of N, N-dimethylformamide was added to the reaction mixture with stirring over a period of 30 minutes, maintaining the temperature between 8 ° C to 15 ° C. The mixture was stirred for an additional 30 minutes and the reaction mixture was poured with stirring into a mixture containing 510 ml of concentrated hydrochloric acid and 12 liters of water. The mixture was stirred for 2 hours to form a solid and the solid was collected by filtration and washed with water followed by a methanol wash. The solid was dried to give 675.6 grams of the title compound.
Potom byl podíl (v množství 673,5 gramu, což odpovídá 2,1 molu) takto získané sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu, přidán do 13 litrů methanolu a takto připravená směs byla potom zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. K této směsi zahřívané pod zpětným chladičem při teplotě varu bylo potom přidáno 136 gramu (což odpovídá 2,22 molu) ethanolaminu. Takto získaný výsledný roztok byl potomThen, a portion (673.5 g, 2.1 mol) of the title compound was added to 13 liters of methanol, and the mixture was heated to reflux. 136 g (2.22 mol) of ethanolamine were then added to the refluxing mixture. The resulting solution was then
- 56 ochlazen na teplotu 50 °C , k tomuto ochlazenému roztoku bylo potom přidáno 65 gramů uhlíku k odbarvení roztoku a potom byl tento roztok znovu zahřát na teplotu varu pod zpětným chladičem a při této teplotě byl potom tento roztok udržován po dobu 1 hodiny. Takto získaný horký roztok byl potom zfiltrován přes supercel (což je druh křemeliny) a získaný filtrát byl potom ochlazen na teplotu 40 °C . K tomuto filtrátu bylo potom přidáno 392 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž tento přídavek byl proveden pomalým způsobem v intervalu 30 minut. Takto získaná směs byla potom ochlazena na teplotu v rozmezí od 20 do 23 °C , potom byla tato směs promíchávána po dobu 30 minut , čímž se vytvořil pevný podíl, který byl potom oddělen filtrací a potom byl tento podíl promyt methanolem. Takto získaný pevný podíl byl potom usušen, přičemž podle tohoto příkladu bylo získáno 589 gramů sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu.After cooling to 50 ° C, 65 grams of carbon was added to decolorize the solution, and the solution was again heated to reflux and maintained at this temperature for 1 hour. The hot solution was filtered through supercelite (a type of diatomaceous earth) and the filtrate was cooled to 40 ° C. To the filtrate was added 392 mL of concentrated hydrochloric acid slowly over 30 minutes. The mixture was cooled to 20-23 ° C and stirred for 30 minutes to give a solid which was collected by filtration and washed with methanol. The solid was dried to give 589 grams of the title compound.
Teplota tání : 229 - 231,5 °C (za rozkladu).Melting point: 229-231.5 ° C (dec.).
Příklad 9Example 9
Postup přípravy ethanolaminové soli 5-chlor-3-(2-thenoyl)2-oxindol-l-karboxamidu.5-Chloro-3- (2-thenoyl) 2-oxindole-1-carboxamide ethanolamine salt.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla suspenze obsahující 321 miligramu (což odpovídá 1,0 mmolů)In this example, the suspension was 321 mg (1.0 mmol).
5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu ve 25 až 30 mililitrech diisopropylalkoholu zahřívána až do varu, přičemž potom byl přidán roztok obsahující 67 miligramů ethanolaminu v 1 mililitru diisopropylalkoholu. Takto získaná směs byla potom zahřívána za varu za účelem snížení objemu tohoto roztoku na 12 až 13 mililitrů a potom hyl tento roztok ponechán ochladit. Tímto způsobem se oddělila pevná látka a tato pevná látka byla isolována filtrací, přičemž postupem podle tohoto příkladu bylo získáno 2555-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide in 25-30 ml of diisopropyl alcohol was heated until boiling, and then a solution containing 67 mg of ethanolamine in 1 ml of diisopropyl alcohol was added. The mixture was heated to boiling to reduce the volume of the solution to 12-13 milliliters and then allowed to cool. The solid was collected and collected by filtration to give 255
- 57 miligramů požadované soli uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě žlutých krystalů.57 mg of the desired salt as yellow crystals of the title compound of this example.
Teplota tání : 165,5 - 167 °C (mírný rozklad).Melting point: 165.5 - 167 ° C (slight decomposition).
Analýza pro C-^H^ClNjO^S :Analysis for C- ^H ^ClNjO ^S:
vypočteno : C = 50,32 H = 4,22 N = 11,00 % nalezeno : C = 50,52 H = 4,44 N = 10,88 % ,calculated: C = 50.32 H = 4.22 N = 11.00% found: C = 50.52 H = 4.44 N = 10.88%,
PříkladExample
Postup přípravy sodné soli 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol1-karboxamidu.Preparation of 5-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide sodium salt.
částpart
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo k promíchávané suspenzi, která obsahovala 20 gramů (což odpovídá 62,4 mmolu) 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2oxindol-l-karboxamidu ve 400 mililitrech methanolu, přidáno 4,14 mililitru (cožodpovídá 68,6 mmolu) ethanolaminu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách při teplotě místnosti. Tímto způsobem byl získán čirý roztok a k tomuto roztoku byl potom přidán roztok obsahující 6,74 gramu (což odpovídá 124,7 mmolu) methoxidu sodného, v methanolu. Takto získaná výsledná směs byla potom zahřátá na teplotu přibližně 90 °C a potom byla ochlazena a promíchávána po dobu přes noc. Tímto způsobem vznikl pevný podíl, který byl potom oddělen filtrací a potom byla tato pevná látka sušena při teplotě místnosti a za vysokého vakua po dobu přes noc, přičemž bylo tímto způsobem připraveno 18,12 gramu surového produktu. Tento surový produkt byl potom rekrystalován ze směsi methanolu a isopropanolu a tímto způsobem bylo připraveno 1,73 gramu prvního podílu a 10,36 gramu druhého podílu monohydrátu sodné soli 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-lkarboxamidu. Oba podíly měly teplotu tání v rozmezí odTo a stirred suspension of 20 grams (62.4 mmol) of 5-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide in 400 mL of methanol was added 4.14 mL (corresponding to 68.6 mmol) of ethanolamine was added dropwise at room temperature. A clear solution was obtained, and a solution containing 6.74 g (124.7 mmol) of sodium methoxide in methanol was added. The resulting mixture was heated to about 90 ° C and then cooled and stirred overnight. The solid was collected by filtration and dried at room temperature and high vacuum overnight to give 18.12 g of crude product. The crude product was recrystallized from methanol-isopropanol to give 1.73 g of the first crop and 10.36 g of the second crop of 5-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide sodium monohydrate. Both fractions had a melting point ranging from
- 58 236 °G do 238 °C .- 58 236 ° C to 238 ° C.
Zbytek prvního podílu byl potom opětně sušen. Tímto způsobem byla získána bezvodá sodná sůl 5-chlor3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu.The remainder of the first crop was then dried again. There was thus obtained 5-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide anhydrous sodium salt.
Teplota tání : 237 - 238 °C .M.p .: 237-238 ° C.
- 59 část B .- 59 Part B.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo k promíchávané suspenzi obsahující 20 gramů (což odpovídáIn the process of this embodiment, a stirred suspension containing 20 grams (corresponding to < / RTI >
62,4 mmolu) 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu ve 400 mililitrech methanolu přidáno 4,14 mililitru (což odpovídá 68,6 mmolu) ethanolaminu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách při teplotě místnosti.62.4 mmol of 5-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide in 400 ml of methanol was added dropwise 4.14 ml (corresponding to 68.6 mmol) of ethanolamine dropwise. at room temperature.
Tímto způsobem byl získán čirý roztok a k tomuto roztoku bylo potom přidáno 6,74 gramu methoxidu sodného ve formě prášku a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu přes noc. Tímto způsobem vznikl pevný podíl, který byl potom oddělen filtrací a potom byl usušen za použití vysokého vakua a toto sušení trvalo po dobu přes noc.A clear solution was obtained, and 6.74 g of sodium methoxide powder was added thereto, and the mixture was stirred overnight. The solid was collected by filtration and dried under high vacuum for overnight.
Takto byl? připraven:; hemihydrát 5-chlor-3-(2-thenoyl)2-oxindol-l-karboxamidu.How was he? prepared:; 5-Chloro-3- (2-thenoyl) 2-oxindole-1-carboxamide hemihydrate.
Teplota tání : 238 - 239 °C .Mp .: 238-239 ° C.
Příklad 11Example 11
Postup přípravy draselné soli 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2 oxindol-l-karboxamidu.Preparation of 5-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide potassium salt.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl opakován postup podle příkladu 10 , část B , s tím rozdílem, že místo práškovítého methoxidu sodného bylo použito roztoku, který obsahoval 7,00 gramů hydroxidu draselného v methanolu. Tímto postupem byl podle tohoto příkladu připraven monohydrát draselné soli 5-chlor-3(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxami cu.Example 10, Part B was repeated except that a solution containing 7.00 grams of potassium hydroxide in methanol was used instead of powdered sodium methoxide. The potassium salt monohydrate was prepared by 5-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide.
Teplota tání : 214 - 216 °C .Melting point: 214-216 ° C.
P ř í k 1 ad 12Example 12
Postup přípravy amonné soli 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-cxindol 1-karboxamidu.Preparation of 5-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole 1-carboxamide ammonium salt.
Tato výše uvedená sůl byla připravena postupem v podstatě stejným jako je postup podle příkladu 10, část 3 , přičemž zde bylo použito roztoku amoniaku v methanolu místo práškovítého methoxidu sodného. Tímto způsobem byla připravena bezvodá sůl uvedená v záhlaví tohoto příkladu.The above salt was prepared essentially as described in Example 10, Part 3 using a solution of ammonia in methanol instead of powdered sodium methoxide. In this way, the anhydrous salt mentioned in the title of this example was prepared.
Teplota tání : 203 - 204 °C .Melting point: 203-204 ° C.
-61Analýza-61Analysis
Vypočteno pro C14H801N2SO3 · NH4Calcd. For C 14 H 8 O 1 N 2 SO 3 · NH 4
NalezenoFound
C 49,64 49,75 H 3,86 3,53 N 12,41 12,20C 49.64 49.75 H 3.86 3.53 N 12.41 12.20
Příklad 13Example 13
Postup přípravy 2-oxindol-l-karboxamidu.Preparation of 2-oxindole-1-carboxamide.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval 194 miligramů (což odpovídá 1,0 mmolú) kyseliny 2-(2-ureidofeny1)octové ve 4 mililitrech kyseliny trifluoroctové , přidáno 630 miligramů (což odpovídá 3,0 mmolům) anhydridu kyseliny trifluoroctové a takto získaná směs byla potom zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu přibližně 1 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a použité rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za použití vakua. Získaný zbytek byl potom triturován s použitím 5 až 8 mililitrů nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevný podíl, který zůstal v roztoku byl potom oddělen filtrací. ?evná látka byla získána rekrystalizací z ethanolu, přičemž tímto postupem bylo získáno 61 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě bezbarvých jehliček.To a solution containing 194 mg (1.0 mmol) of 2- (2-ureidophenyl) acetic acid in 4 mL of trifluoroacetic acid was added 630 mg (3.0 mmol) of acid anhydride. trifluoroacetic acid and the mixture was heated to reflux for about 1 hour. The reaction mixture was cooled and the solvent was removed by evaporation under vacuum. The residue was triturated with 5-8 mL of saturated sodium bicarbonate solution and the solid remaining in the solution was collected by filtration. The solid was recrystallized from ethanol to give 61 mg of the title compound as colorless needles.
Teplota tání : 179 - 180 °G , mírný rozklad IMelting point: 179 - 180 ° G, slight decomposition I
- 62 Analýza pro vypočteno : nalezeno C9H18N2°2- 62 Analysis calculated for: C 9 H 18 N 2 ° 2
C = 61,36 C = 61,40C = 61.36 C = 61.40
H = 4,53 N = 15,91 %H = 4.53 N = 15.91%
H = 4,80 N = 15,77 % .H = 4.80 N = 15.77%.
PříkladExample
Postup přípravy 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu.Preparation of 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide.
Tato výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena cyklizací 4,78 gramu (což odpovídá 0,021 molu) 2-(5-fihlor-2-ureidofenyl)octové kyseliny za použití 8,0 gramů (což odpovídá 0,063 molu) anhydridu kyseliny trifluoroctové v 75 mililitrech kyseliny trifluoroctové, přičemž bylo použito metody popsané ve shora uvedeném příkladu 13, a potom následovala rekrystalizace takto získaného surového produktu z acetonitrilu. Postupem podle tohoto příkladu bylo získáno 80 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu.The title compound was prepared by cyclization of 4.78 g (0.021 mol) of 2- (5-chloro-2-ureidophenyl) acetic acid using 8.0 g (0.063 mol) of trifluoroacetic anhydride in 75 g. ml of trifluoroacetic acid using the method described in Example 13 above, followed by recrystallization of the crude product from acetonitrile. 80 mg of the title compound are obtained.
Podle tohoto příkladu byly dále uvedené sloučeniny získány cyklizací 2-(2-ureidofenyl)octové kyseliny, která byla připravena podle dále uvedené Přípravy 3, s anhydridem kyseliny trifluoroctové v přítomnosti kyseliny trifluoroctové, přičemž k přípravě těchto dále uvedených sloučenin bylo použito stejného postupu jako je postup uvedený v příkladu 13 :The compounds were obtained by cyclization of 2- (2-ureidophenyl) acetic acid, prepared according to Preparation 3 below, with trifluoroacetic anhydride in the presence of trifluoroacetic acid, using the same procedure as described above. Procedure in Example 13:
6-chlor-2-oxindol-l-karboxamid ,6-chloro-2-oxindole-1-carboxamide,
5- fluor-2-oxindol-l-karboxamid ,5-fluoro-2-oxindole-1-carboxamide,
6- fluor-2-oxindol-l-karboxamid ,6-fluoro-2-oxindole-1-carboxamide,
5- trifluormethyl-2-oxindol-l-karboxamid a5-Trifluoromethyl-2-oxindole-1-carboxamide a
6- trifluormethyl-2-oxindol-l-karboxamid.6-Trifluoromethyl-2-oxindole-1-carboxamide.
Příklad 16Example 16
Postup přípravy 2-oxindol-l-karboxamidu.Preparation of 2-oxindole-1-carboxamide.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl chlorsulfonylisokyanát (v množství 1,20 gramu, což odpovídá 8,4 mmolu) přidán ke směsi 2-oxindolu (v množství 0,94 gramu, což odpovídá 7,1 mmolu) v eteru (v množství 30 mililitrů) a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. V dalším postupu byl potom eter odstraněn za použití vakua a takto získaný zbytek byl potom zpracováván vodou (v množství 10 mililitrů) a IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (v množství 10 mililitrů). Potom byl k této reakční směsi přidán ethylester kyseliny octové (v množství 125 mililitrů) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu jedné hodiny. Potom byla ethylacetátová fáze oddělena, promyta 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (jeden podíl po 50 mililitrech), solankou (dva podíly po 100 mililitrech) a potom byl tento produkt sušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^). Po zkoncentrování bylo získáno 0,97 gramu (což odpovídá výtěžku 77 %) surového produktu. Hekrystalizací z ethanolu bylozískáno 0,18 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu.In this example, chlorosulfonyl isocyanate (1.20 g, corresponding to 8.4 mmol) was added to a mixture of 2-oxindole (0.94 g, corresponding to 7.1 mmol) in ether (30 ml). ml) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The ether was removed under vacuum and the residue was treated with water (10 ml) and 1N hydrochloric acid solution (10 ml). Ethyl acetate (125 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for one hour. The ethyl acetate phase was separated, washed with 1 N hydrochloric acid solution (50 ml each), brine (2 x 100 ml) and dried (MgSO4). After concentration, 0.97 g (77% yield) of crude product was obtained. Recrystallization from ethanol gave 0.18 g of the title compound.
Teplota tání : 177 - 179 °C .Melting point: 177-179 ° C.
PříkladExample
- 64 Postup přípravy 2-oxindol-l-karboxamidu.64 Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamide.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k míchaná směsi obsahující 2-oxindol (v množství 5,86 gramu, což odpovídá 44,0 mmolu) v suchém toluenu (v množství 160 mililitrů) přidán chlorsulfonylisokyanát (v množství 7,47 gramu, což odpovídá 52,8 mmolu). Po tomto přídavku se počal okamžitě vyvíjet chlorovodík, lato směs byla potom promíchávána pod zpětným chladičem při teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 15 minut a potom byla tato směs ochlazena na teplotu místnosti. Potom bylak této reakční směsi přidána voda (v množství 50 mililitrů) , přičemž po tomto přídavku se okamžitě uvolnilo určité množství chlorovodíku, a potom byla tato směs promíchávána po dobu 1,5 hodiny.To the stirred mixture containing 2-oxindole (5.86 g, 44.0 mmol) in dry toluene (160 mL) was added chlorosulfonyl isocyanate (7.47 g, 52.8 mmol). After the addition, hydrogen chloride evolution began immediately, the mixture was stirred under reflux at the reflux temperature of the solvent for 15 minutes and then cooled to room temperature. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, which immediately liberated some hydrogen chloride, and stirred for 1.5 hours.
Tímto způsobem se vytvořila pevná látka, která byla oddělena filtrací a potom byla usušena (získáno 4,10 gramu pevného podílu). Takto vzniklý filtrát byl potom extrahován ethylesterem kyseliny octové (v množství 100 mililitrů) a výsledný extrakt byl potom promyt solankou (ve formě dvou podílu po 100 mililitrech) a potom byl tento produkt sušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO.) . Odpařením extraktu za sníženého tlaku bylo získáno 4,16 gramu pevné látky. Takto získané podíly pevných látek byly spojeny a tento spojený podíl byl potom rekrystalován rozpuštěním v acetonitrilu (v množství 200 mililitrů), přičemž potom následovalo zkoncentrování tohoto roztoku za použití sníženého tlaku na objem asi 75 mililitrů. Tímto způsobem se vydělilo malé množství amorfního materiálu, přičemž tento podíl byl oddělen filtrací a takto získaný filtrát byl potom odbarven a zkoncentrován za sníženého tlaku na objem asi 50 mililitrů a potom byl tento filtrát naočkován. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě tmavěA solid was formed, which was collected by filtration and then dried (4.10 g solids). The filtrate was extracted with ethyl acetate (100 mL) and the extract was washed with brine (2 x 100 mL) and dried (MgSO4). Evaporation of the extract under reduced pressure gave 4.16 g of a solid. The solids were combined and recrystallized by dissolution in acetonitrile (200 mL) followed by concentration of the solution under reduced pressure to about 75 mL. A small amount of amorphous material was separated by filtration and the filtrate was decolorized and concentrated under reduced pressure to a volume of about 50 ml, and the filtrate was seeded. The title compound is obtained in the dark form
- 65 červených krystalků, které byly potom odfiltrovány a usušeny (výtěžek 3,0 gramy, což odpovídá 38 %).65 red crystals which were then filtered off and dried (yield 3.0 g, corresponding to 38%).
Příklad 18Example 18
Postup přípravy 6-fluor-5-methyl-2-oxindol-l-karboxamidu.Preparation of 6-fluoro-5-methyl-2-oxindole-1-carboxamide.
Tato požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena stejným způsobem jako je uveden v příkladu 17, přičemž se vycházelo z 6-fluor-5-methyl-2-oxindolu (v množství 1,0 gram, což odpovídá 6,0 mmolů) a chlorsulfonylisokyanátu (v množství 1,03 gramu, což odpovídá 7,3 mmolů), které byly rozpuštěné v toluenu (v množství 30 mililitrů). K provedení hydrolýzi bylaThe title compound was prepared in the same manner as in Example 17, starting from 6-fluoro-5-methyl-2-oxindole (1.0 g, 6.0 mmol) and chlorosulfonyl isocyanate ( 1.03 g (7.3 mmol) which was dissolved in toluene (30 ml). To carry out the hydrolysis was
Vzorek chlorsulfonylového meziproduktu byl před hydrolýzou odebrán k provedení hmotové spektrální analýzi pro přesné stanovení :A sample of the chlorosulfonyl intermediate was taken prior to hydrolysis for mass spectral analysis to accurately determine:
C10H8N2°4SC1 : 307.9848 . C 10 H 8 N 2 ° 4 SC1: 307.9848.
Příklad 19Example 19
Postup přípravyPreparation process
2-oxindol-l-karboxamidu.Of 2-oxindole-1-carboxamide.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k suspenzi 2-oxindolu (v množství 13,3 gramu, což odpovídá 0,10 molu) v toluenu (v množství 150 mililitrů) přidán chlorsulfonylisokyanát (v množství 15,6 gramu, což odpovídáTo a suspension of 2-oxindole (13.3 g, equivalent to 0.10 mol) in toluene (150 mL) was added chlorosulfonyl isocyanate (15.6 g, equivalent
- 66 0,11 molu) , přičemž takto získaná reakční směs byla potom zahřívána na parní lázni po dobu deseti minut. Po asi třech minutách vznikl čirý roztok, přičemž potom se okamžitě počala tvořit sraženina. Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni a na této ledové lázni byla udržována po dobu 30 minut, čímž vznikl pevný podíl, který byl potom zfiltrován a usušen na vzduchu.66 (0.11 mol), the reaction mixture was heated on a steam bath for 10 minutes. After about three minutes a clear solution was formed, whereupon a precipitate immediately formed. The reaction mixture was cooled in an ice bath and kept on the ice bath for 30 minutes to give a solid which was then filtered and air dried.
Takto získaný chlorsulfonylový meziprodukt byl potom přidán do směsi kyseliny octové a vody v poměru 2 : 1 (v množství 240 mililitrů) a takto vzniklá suspenze byla potom zahřívána na parní lázni po dobu deseti minut. Potom byla tato reační směs ochlazena na ledové lázni a tímto vznikla šedavá pevná látka, která byla odfiltrována a sušena na vzduchu. Matečný louh byl potom zkoncentrován až do vzniku kaše, která byla potom zfiltrována a tímto způsobem bylo získáno dalších 1,2 gramu produktu. Takto získané pevné podíly byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom rekrystalován z asi 250 mililitrů ethanolu.The chlorosulfonyl intermediate was added to a 2: 1 mixture of acetic acid and water (240 mL) and the suspension was heated on a steam bath for 10 minutes. The reaction mixture was then cooled in an ice bath to give an off-white solid, which was filtered off and air dried. The mother liquor was concentrated to a slurry which was then filtered to give an additional 1.2 g of product. The solids were combined and recrystallized from about 250 mL of ethanol.
Výtěžek : 11,48 gramu (65 % ) .Yield: 11.48 g (65%).
Příklad 20Example 20
Postup přípravy substituovaných 2-oxindol-l-karboxamidů.Preparation of substituted 2-oxindole-1-carboxamides.
Sloučeniny uvedená v následující tabulce byly podle tohoto příkladu připraveny reakcí vhodného 2-oxindolu s chlorsulfonylisokyanátem, přičemž potom následovala hydrolýza, a použitý postup byl stejný jako postup uvedený v příkladu 19 .The compounds in the following table were prepared by reacting the appropriate 2-oxindole with chlorosulfonyl isocyanate followed by hydrolysis and using the procedure described in Example 19.
LO co 44 r—I 3 X CO oLO co 44 r — 13 X CO o
cC
Φ njΦ nj
Φ rPΦ rP
COWHAT
XX
M tíM tí
HOHIM
-P-P
COWHAT
-P z->-P z->
o fp O ao φ Ao fp O and φ A
mm
ΦΦ
N φN φ
ΗΗ
ΛΛ
Ή cΉ c
'CO'WHAT
Tabulka 5 (pokračování) coTable 5 (continued) co
P χ-χ O rP o tx o ΦP χ-χ O rP o tx o Φ
H —H -
XU >XU>
oO
- 69 Příklad 21- 69 Example 21
Postup přípravy 5,ó-methylendioxy-2-oxindol-l-karbcxamidu.Preparation of 5,6-methylenedioxy-2-oxindole-1-carboxamide.
Podle tohoto příkladu byl 5,6-methylendioxy2-oxindol-l-karboxamid připraven reakcí 5,6-methylendioxy2-oxindolu s chlorsulfonylisokyanátem, přičemž potom následovala hydrolýza takto získaného produktu, a použitý postup byl stejný jako je postup v příkladu 19. Teplota tání tohoto produktu, získaného po rekrystalizaci z kyseliny octové, se pohybovala v rozmezí od 237 do 238 °C (za rozkladu).5,6-methylenedioxy-2-oxindole-1-carboxamide was prepared by reacting 5,6-methylenedioxy-2-oxindole with chlorosulfonyl isocyanate, followed by hydrolysis of the product, and the procedure was as in Example 19. Melting point The product obtained after recrystallization from acetic acid ranged from 237 to 238 ° C (with decomposition).
Příklad 22Example 22
Sloučeniny uvedené v následující tabulce byly podle tohoto příkladu připraveny reakcí vhodného 2-oxindolu s chlorsulfonylisokyanátem, přičemž potom následovala hydrolýza produktu, přičemž použitý postup byl stejný jako postup podle příkladu 19 .The compounds in the following table were prepared by reacting the appropriate 2-oxindole with chlorosulfonyl isocyanate followed by hydrolysis of the product using the same procedure as in Example 19.
- 70 Tabulka 6- 70 Table 6
- 71 Příklad 2371 Example 23
V následující tabulce jsou uvedeny tricyklické sloučeniny, které je možno připravit podle tohoto příkladu reakcí vhódného 2-oxindolu se chlorsulfonylisokyanátem, přičemž potom následuje hydrolýza takto získaného produktu, přičemž postup použitý k přípravě těchto sloučenin byl stejný jako postup podle příkladu 19 .The following table shows the tricyclic compounds which may be prepared by reacting in a suitable 2-oxindole with chlorosulfonyl isocyanate followed by hydrolysis of the product so obtained as in Example 19.
- 72 Tabulka 7- 72 Table 7
X a Y + X and Y +
4- CH2-CH2-CH2-54-CH 2 -CH 2 -CH 2 -5
5- CH2-CH2-CH2-65- CH 2 -CH 2 -CH 2 -6
6- CH2-CH2-CH2-CH2-76- CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -7
5-CH=CH-CH=CH-6 5-O-CH2“CH2~ó5-CH = CH-CH = CH-6 5-O-CH 2 'CH 2 -
5-CH2-CH2-O-6 5-S-CH2-CH2-6 5-O“CH=CH-6 5-S-CH=CH-6· 5-CH=CH-S-6<5-CH 2 -CH 2 -O-6 5-S-CH 2 -CH 2 -6 5-O 'CH = CH-6 5-S-CH = CH-6 · 5-CH = CH-S-6 <
v tomto sloupci číslo na levé straně uváděného vzorce znamená místo připojení tohoto konce vzorce k 2-oxindolovému jádru a číslo na pravé straně tohoto vzorce znamená místo připojení tohoto konce uvedeného vzorce na 2-oxindolové jádro .in this column, the number on the left side of the formula represents the point of attachment of this end of the formula to the 2-oxindole core and the number on the right side of the formula indicates the point of attachment of this end of the formula to the 2-oxindole core.
- 73 Příklad 2473 Example 24
Postup přípravy 6-methylthio-2-oxindol-l-karboxamidu.Preparation of 6-methylthio-2-oxindole-1-carboxamide.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl chlorsulfonylisokyanát (v množství 5,66 gramu, což odpovídá 0,04 molu) přidán k suspenzi obsahující 6-methylthio2-oxindol (v množství 6,0 gramů, což odpovídá 0,033 molu) v acetonitrilu (v množství 60 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě pohybující se v rozmezí od 5 do 10 °C . Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu ječné hodiny. Potom byla k této reakční směsi přidána voda (v množství 100 mililitrů) a potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu deseti minut. Tento vodný roztok byl potom extrahován ethylesterem kyseliny octové (v množství 600 mililitrů), přičemž následně bylo provedeno promytí vodou a solankou a potom byl tento produkt sušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^) a odpařen za sníženého tlaku čímž byla získána šedá pevná látka, která byla potem rekrystalována z acetonitrilu. Výtěžek byl 3,0 gramy.In this example, chlorosulfonyl isocyanate (5.66 g, equivalent to 0.04 mol) was added to a suspension containing 6-methylthio-2-oxindole (6.0 g, equivalent to 0.033 mol) in acetonitrile (in 60 ml) was carried out at a temperature ranging from 5 to 10 ° C. The reaction mixture was stirred for a barley hour. Water (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for ten minutes. The aqueous solution was extracted with ethyl acetate (600 mL), washed with water and brine, dried (MgSO4) and concentrated in vacuo to give a gray solid. which was recrystallized from acetonitrile by sweat. The yield was 3.0 grams.
Další podíl 0,71 gramu produktu byl získán z matečného louhu. Celkový výtěžek byl 3,71 gramu (což odpovídá 50,6 % ) .An additional 0.71 g of product was obtained from the mother liquor. The total yield was 3.71 g (corresponding to 50.6%).
Teplota tání : 176 - 179 °C .Melting point: 176-179 ° C.
Příklad 25Example 25
Postup přípravyPreparation process
5,ó-dimethoxy-2-oxindol-l-karboxamidu.5,6-dimethoxy-2-oxindole-1-carboxamide.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 24, přičemž výše uvedená sloučenina v záhlavítohoto příkladu byla připravena z 5,ó-dimethoxy-2-oxindolu (v množství 8,0 gramů, což odpovídá 0,042 molu) , chlorsulfonylisokyanátu (v množství 7,08 gramu, což odpovídá 0,05 molu) aIn the same manner as in Example 24, the title compound was prepared from 5,6-dimethoxy-2-oxindole (8.0 g, 0.042 mol), chlorosulfonyl isocyanate ( in an amount of 7.08 grams, corresponding to 0.05 mol);
- 74 acetonitrilu (v množství 75 mililitrů). Takto získaný surový produkt po odpaření ethylesteru kyseliny octové byl potom rekrystalován ze směsi acetonitrilu a kyseliny octové (v poměru 1:1).74 acetonitrile (75 ml). The crude product obtained after evaporation of ethyl acetate was recrystallized from acetonitrile / acetic acid (1: 1).
Výtěžek : 6,02 gramu (60 %) ,Yield: 6.02 g (60%);
Teplota tání : 206,5 0 * 209 °C .Melting point: 206.5 * 209 0 ° C.
Příklad 26Example 26
Postup přípravyPreparation process
6-trifluormethyl-2-oxindol-l-karboxamidu.6-trifluoromethyl-2-oxindole-1-carboxamide.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k suspenzi obsahující 6-trifluormethyl-2-oxindol (v množství 8,0 gramů, což odpovídá 0,04 molu) v acetonitrilu (v množství 80 mililitrů) , přidán chlorsulfonylisokyanát (v množství 6,65 gramu, což odpovídá 0,047 molu) a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 45 minut. Potom byla k této reakční směsi přidána voda (v množství 100 mililitrů) a takto získaná vodná směs byla potom promíchávána po dobu jedné hodiny. Takto získaný vysrážený podíl byl potom zfiltrován a rekrystalován z acetonitrilu, přičemž bylo získáno 0,92 gramu požadovaného produktu uvedeného v záhlavítohoto příkladu. Potom byla provedena extrakce filtrátu z výše uvedené vodné reakční směsi ethylesterem kyseliny octové (v množství 300 mililitrů), přičemž potom následovalo sušení extraktu za pomoci síranu horečnatého MgSO^ a potom odpaření tohoto extraktu za použití sníženého tlaku, čímž byl získán další podíl tohoto produktu podle tohoto příkladu. Rekrystalizací z acetonitrilu bylo získáno dalších 2,2 gramu produktu.To a suspension containing 6-trifluoromethyl-2-oxindole (8.0 grams, equivalent to 0.04 mol) in acetonitrile (80 mL), chlorosulfonyl isocyanate (6.65 grams) was added. (0.047 mol) and the reaction mixture was stirred for 45 minutes. Water (100 mL) was added to the reaction mixture, and the aqueous mixture was stirred for one hour. The precipitate was filtered and recrystallized from acetonitrile to give 0.92 g of the title product. Extract the filtrate from the above aqueous reaction mixture with ethyl acetate (300 mL) followed by drying the extract with MgSO4 and evaporating the extract under reduced pressure to give an additional portion of the product. of this example. Recrystallization from acetonitrile gave an additional 2.2 g of product.
Další podíl produktu (v množství 1,85 gramu) byl získán spojením matečných louhů z acetonitrilové rekrystaliza ce a zkoncentrováním takto spojených podílů za sníženého tlaku.Additional product (1.85 g) was obtained by combining the mother liquors from acetonitrile recrystallization and concentrating the combined portions under reduced pressure.
- 75 Celkový výtěžek : 4,97 gramu (51 %) J teplota tání : 207,5 0 - 210 °C .- 75 Total yield: 4.97 g (51%) J mp 207.5 0 to 210 ° C.
Příklad 27Example 27
Podle tohoto příkladu byly sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce 8 , připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 26, přičemž se vycházelo ze vhodného substituovaného 2-oxindolu.The compounds listed in Table 8 below were prepared in the same manner as in Example 26 starting from the appropriate substituted 2-oxindole.
^Reakční postup v toluenu jako rozpouštědle. Jak výchozí materiál tak i produkt byly kontaminovány určitým množstvím odpovídajícího 4-chlor-5-fluor-i someru.Reaction procedure in toluene as solvent. Both the starting material and the product were contaminated with some amount of the corresponding 4-chloro-5-fluoro-somer.
PříkladExample
Postup přípravy ó-fenyl-2-oxindol-l-karboxamidu.Preparation of 6-phenyl-2-oxindole-1-carboxamide.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo ke směsi obsahující 4,5 gramu (což odpovídá 21,5 mmolu) 6-fe nyl-2-oxindolu ve směsi 100 mililitrů toluenu a 25 mililitrů tetrahydrofuranu, přidáno za míchání při teplotě 5 °C6-phenyl-2-oxindole in a mixture of 100 ml of toluene and 25 ml of tetrahydrofuran was added to the mixture containing 4.5 g (corresponding to 21.5 mmol) of 6-phenyl-2-oxindole, with stirring at 5 ° C.
2,2 mililitru (což odpovídá 25,8 mmolu) chlorsulfonylisokyanátu. V promíchávání této reakční směsi bylo potom pokračováno po dobu 1 hodiny při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C , přičemž potom bylo přidáno 100 mililitrů vody. Tímto způsobem se vydělil pevný podíl a tento pevný podíl byl oddělen filtrací a potom byl přidán do směsi 40 mililitrů ledové kyselině octové a 80 mililitrů vody.2.2 ml (25.8 mmol) of chlorosulfonyl isocyanate. Stirring was continued for 1 hour at 0-5 ° C and 100 ml water was added. The solid was separated and collected by filtration and then added to a mixture of 40 ml of glacial acetic acid and 80 ml of water.
Takto získaná výsledná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny, potom byla tato reakční směs ochlazena a zfiltrována. Takto získaný zbytek byl potom sušen, čímž bylo získáno 3,1 gramu požadovaného konečného produktu uvedeného v záhlaví tohoto příkladu.The resulting reaction mixture was heated at 100 ° C for 1 hour, cooled and filtered. The residue was dried to give 3.1 g of the desired end product.
Teplota tání : 188 - 189 °C .Melting point: 188-189 ° C.
Příklad 29Example 29
Postup přípravyPreparation process
5-benzoyl-2-oxindol-l-karboxamidu.5-Benzoyl-2-oxindole-1-carboxamide.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla směs obsahující 10,1 gramu (což odpovídá 42 mmolům) 5-benzoyl-2-oxindolu, 4,4 mililitrů (což odpovídá 51 mmolům) chlorsulfonylisokyanátu ) a 300 mililitrů tetrahydrofuranu, promíchávána při teplotě místnosti po dobu 6 hodin a potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno odpařením za použití vakua. Takto získaný zbytek byl potom přidán do 150 mililitrů ledové kyseliny octové aA mixture of 10.1 g (42 mmol) of 5-benzoyl-2-oxindole, 4.4 ml (51 mmol of chlorosulfonylisocyanate) and 300 ml of tetrahydrofuran was stirred at room temperature for one hour. 6 hours and then the solvent was removed by evaporation under vacuum. The residue was added to 150 ml of glacial acetic acid a
- 77 300 mililitrů vody a takto získaná výsledná reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu 2 hodin. Takto vzniklá reakční směs byla potom ochlazena a kapalina nad usazeninou byla oddělena dekantováním. Zbývající gumovitý podíl byl potom triturován acetonitrilem, přičemž byl získán pevný podíl, který byl potom oddělen filtrací a potom byl tento podíl rekrystalován ze směsi n-propanolu a acetonitrilu v poměru 1:1. Tímto způsobem bylo získáno 4,1 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě pevné látky.77,300 ml of water and the resulting reaction mixture was then heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled and the supernatant was separated by decantation. The remaining gum was triturated with acetonitrile to give a solid which was collected by filtration and recrystallized from n-propanol / acetonitrile 1: 1. 4.1 g of the title compound are obtained in the form of a solid.
Teplota tání : 210 - 211 °C .Melting point: 210-211 ° C.
Příklad 30Example 30
Podle tohoto příkladu byly dále uvedené sloučeniny připraveny reakcí 5-acetyl-2-oxindolu a 5-(2-thenoyl)2-oxindolu s chlorsulfonylisokyanátem, přičemž potom následovala hydrolýza získaného produktu vodným roztokem kyseliny octové, a použitý postup byl v podstatě stejný jako postup podle příkladu 29 :The compounds were prepared by reacting 5-acetyl-2-oxindole and 5- (2-thenoyl) 2-oxindole with chlorosulfonyl isocyanate followed by hydrolysis of the obtained product with an aqueous acetic acid solution, essentially the same as the procedure. according to example 29:
5-acetyl-2-oxindol-l-karboxamid :5-acetyl-2-oxindole-1-carboxamide:
výtěžek 34 % , teplota tání : 225 °C (za rozkladu) (z CHjCN) , ayield 34%, melting point: 225 ° C (dec.) (from CH 3 CN), a
5-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid :5- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide:
výtěžek 51 % , teplota tání : 200 °C (zarozkladu), (ze směsi CH-jOH/CHýJN) .yield 51%, melting point: 200 ° C (starting), (from CH 3 OH / CH 3 CN).
Příklad 31Example 31
Postup přípravy 5-acetamido-2-oxindol-l-karboxamidu.Preparation of 5-acetamido-2-oxindole-1-carboxamide.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla suspenze obsahující 0,5 gramu (což odpovídá 2,6 mmolu)In this example, a suspension containing 0.5 grams (equivalent to 2.6 mmol) was used.
- 78 5-amino-2-oxindol-l-karboxamidu a 0,35 gramu 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu, promíchávána při teplotě 10 °C a potom bylo k této reakční směsi přidáno 0,20 mililitru (což odpovídá 2,8 mmolu) acetylchloridu. Tato reakční směs byla potom dále promíchávána při teplotě přibližně -10 °C po dobu 20 minut a při teplotě místnosti po dobu dalších 15 minut , přičemž potom bylo přidáno 20 mililitrů 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové k této reakční směsi.78 5-amino-2-oxindole-1-carboxamide and 0.35 grams of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, stirred at 10 ° C, and then 0.20 ml (corresponding to 2.8 mmol) of acetyl chloride. The reaction mixture was further stirred at about -10 ° C for 20 minutes and at room temperature for an additional 15 minutes, then 20 ml of 1 N hydrochloric acid solution was added to the reaction mixture.
Tímto způsobem se vydělil pevný podíl, který byl oddělen filtrací a potom byl tento podíl sušen, přičemž tímto postupem bylo připraveno 0,20 gramu požadované sloučeniny uvedené v žáhla ví tohoto příkladu ve formě krémově zbarvené pevné látky.The solid was collected by filtration and dried to give 0.20 g of the title compound as an cream solid.
Náhradou použitého acetylchloridu za butanoylchlorid ve výše uvedeném postupu je možno připravit 5-butanamido-2-oxindol-l-karboxamid.By replacing the acetyl chloride used with butanoyl chloride in the above process, 5-butanamido-2-oxindole-1-carboxamide can be prepared.
Příklad 32Example 32
Postup přípravyPreparation process
5-benzamido-2-oxindol-l-karboxamidu.5-Benzamido-2-oxindole-1-carboxamide.
Tato výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena acylací 5-amino-2-oxindol-l-karboxamidu benzoylchloridem, přičemž bylo postupováno v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 31, a tímto byla požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu připravena s výtěžkem 90 % a produkt byl ve formě krémově zbarvené pevné látky.Prepared by acylating 5-amino-2-oxindole-1-carboxamide with benzoyl chloride essentially following the same procedure as in Example 31 to give the title compound in 90% yield. and the product was in the form of a cream colored solid.
Teplota tání : 223 - 226 °C .Melting point: 223 - 226 ° C.
Příklad 33Example 33
Postup přípravyPreparation process
4-methylsulfonyl-2-oxindol-l-karboxamidu.4-methylsulfonyl-2-oxindole-1-carboxamide.
Tato výše uvedená sloučenina byla podle tohoto pří79 kladu připravena oxidací 2,5 gramu 4-methylthio-2-oxíndol-l karboxamidu pomocí 2,4 molárních ekvivalentů 3-chlorperbenzoové kyseliny v tetrahydrofuranu, což bylo prováděno při teplotě místnosti a za použití standardních metod. Tento produkt byl isolován ve formě pevné látky (v množství O,S1 gramu, 28 %-ní výtěžek).The title compound was prepared by oxidizing 2.5 grams of 4-methylthio-2-oxindole-1-carboxamide with 2.4 molar equivalents of 3-chloroperbenzoic acid in tetrahydrofuran at room temperature using standard methods. This product was isolated as a solid (0.1g, 28% yield).
Příklad 34Example 34
Postup přípravy 6-methylsulfonyl-2-oxindol-l-karboxamidu.Preparation of 6-methylsulfonyl-2-oxindole-1-carboxamide.
Tato požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu byla připravena oxidací 1,25 gramuThe title compound was prepared by oxidation of 1.25 g
6-methylthio-2-oxindol-l-karboxamidu 2,1 molárními ekvivalenty 3-chlorperbenzoové kyseliny v tetrahydrofuranu což bylo prováděno při teplotě místnosti a za použití standardních metod. Tímto postupem bylo získáno 1,13 gramu požadované výše uvedené sloučeniny, která byla kontaminována odpovídajícím sulfoxidem.6-methylthio-2-oxindole-1-carboxamide with 2.1 molar equivalents of 3-chloroperbenzoic acid in tetrahydrofuran was carried out at room temperature using standard methods. 1.13 g of the title compound is contaminated with the corresponding sulfoxide.
Příklad 35Example 35
Postup přípravy 4-methylsulfinyl-2-oxindol-l-karboxamidu.Preparation of 4-methylsulfinyl-2-oxindole-1-carboxamide.
Tato požadovaná sloučenina uvedenáv záhlaví tohoto příkladu byla připravena oxidací 1,0 gramu 4-methylthio-2-oxindol-l-karboxamidu 1,1 molárního ekvivalentuThe title compound was prepared by oxidizing 1.0 grams of 4-methylthio-2-oxindole-1-carboxamide with 1.1 molar equivalents.
3-chlorperbenzoové kyseliny v tetrahydrofuranu, což bylo prováděno při teplotě 0 °C a tímto postupem bylo připraveno 0,9 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu.3-chloroperbenzoic acid in tetrahydrofuran at 0 ° C to give 0.9 g of the title compound.
Teplota táni : 198,5 - 200 °G .Melting point: 198.5 - 200 ° G.
Analogickým způsobem byl oxidací ó-mathylthio2-oxindo1-1-karboxamidu 3-chlorperbenzoovou kyselinou pripra ven 6-methylsulfinyl-2-oxindol-l-karboxamid.In analogy to the oxidation of 6-methylthio-2-oxindole-1-carboxamide with 3-chloroperbenzoic acid, 6-methylsulfinyl-2-oxindole-1-carboxamide was prepared.
- 80 Příklad 36- 80 Example 36
Postup přípravy 3-(2-furoyl)-6-fluor-2-oxindol-l-karboxamidu.Preparation of 3- (2-furoyl) -6-fluoro-2-oxindole-1-carboxamide.
Tato výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 24, přičemž se podle tohoto provedení vycházelo z 3-(2-furoyl)-6-fluor-2-oxindolu (v množství 0,30 gramu, což odpovídá 1,2 mmolu) , chlorsulfonylisokyanátu (v množství 0,20 gramu, což odpovídá 1,4 mmolu), acetonitrilu (15 mililitrů) a vody (10 mililitrů). Tento produkt byl získán se 17 %-ním výtěžkem. Množství získaného produktu odpovídalo 60 miligramům. Teplota tání : 231 - 235 °C .The title compound was prepared in the same manner as in Example 24, starting from 3- (2-furoyl) -6-fluoro-2-oxindole (0.30 g, corresponding to 1.2 mmol), chlorosulfonyl isocyanate (0.20 g, corresponding to 1.4 mmol), acetonitrile (15 mL) and water (10 mL). This product was obtained in 17% yield. The amount of product obtained was 60 milligrams. Melting point: 231-235 ° C.
Př íklad 37Example 37
Postup přípravy 3-(2-thenoyl)-5-chlor-2-oxindol-l-karbox~ amidu.Preparation of 3- (2-thenoyl) -5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k promíchávané suspenzi obsahující 1,5 gramu (což odpovídá 5,4 mmolu) 3-(2-thenoyl)-5-chlor-2-oxindolu v 15 mililitrech suchého acetonitrilu , přidáno 0,52 mililitru (což odpovídá 5,9 mmolu) chlorsulfonylisokyanátu a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Potom byl malý vzorek oddělen z této reakční směsi, tento vzorek byl zfiltrován a odpařen, za použití vakua, čímž bylo získáno malé množství N-chlcrsulfonyl-3-(2-thenoyl)5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí od 166 °C do 169 °C . Ke zbývajícímu podílu výše uvedené reakční směsi bylo přidáno 30 mililitrů vody, což bylo provedeno pomalým způsobem za míchání, přičemž v míchání bylo potom pokračováno po dobu 1 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do 50 mililitrů 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, který obsahoval ledové kousky, a takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 20 minut. Tímto způsobem byla získána žlutá pevná látka,To this stirred suspension containing 1.5 g (5.4 mmol) of 3- (2-thenoyl) -5-chloro-2-oxindole in 15 mL of dry acetonitrile was added 0.52 mL ( (5.9 mmol) of chlorosulfonyl isocyanate and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The small sample was separated from the reaction mixture, filtered and evaporated under vacuum to give a small amount of N-chlorosulfonyl-3- (2-thenoyl) 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide at a temperature of melting in the range of 166 ° C to 169 ° C. To the remaining portion of the above reaction mixture was added 30 mL of water by slow stirring with stirring and stirring was continued for 1 hour. The reaction mixture was poured into 50 ml of 1 N hydrochloric acid solution containing ice pieces, and the resulting mixture was stirred for 20 minutes. A yellow solid was obtained,
- 81 která byla oddělena filtrací, potom byla promyta vodou a diisopropyleterem a potom byla tato látka rekrystalována z ledové kyseliny octové a tímto způsobem bylo získáno 200 miligramů prvního podílu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu o teplotě tání pohybující se v rozmezí od 213 do 215 °C . Z matečného louhu, ze kterého byl získán první podíl, byl potom získán usazením další podíl žluté pevné látky. Tento podíl pevné látky byl oddělen filtrací, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 470 miligramů druhého podílu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu. Tento druhý podíl byl potom rekrystalován z ledové kyseliny octové a potom byl spojen s prvním podílem a tento spojený podíl byl potom rekrystalován z ledové kyseliny octové. Tímto postupem bylo získáno 280 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví.Which was collected by filtration, washed with water and diisopropyl ether and recrystallized from glacial acetic acid to give 200 mg of the first crop of the title compound, m.p. 213-215 Deň: 32 ° C. From the mother liquor from which the first crop was obtained, a further crop of yellow solid was then collected by settling. The solid was collected by filtration to give 470 mg of a second crop of the title compound. The second crop was recrystallized from glacial acetic acid and combined with the first crop and recrystallized from glacial acetic acid. 280 mg of the title compound are obtained.
Teplota tání : 232 - 234 °C .M.p .: 232-234 ° C.
Příprava 1Preparation 1
Postup přípravy 2-(2-ureidofenyl)octové kyseliny.Preparation of 2- (2-ureidophenyl) acetic acid.
Při provádění tohoto postupu byla suspenze obsahující 2,9 gramu (což odpovídá 0,01 molu) N-cyklohexylkarbonyl-2-oxindol-l-karboxamidu v 50 mililitrech 1 N roztoku hydroxidu draselného, promíchávána při teplotě místnosti po dobu asi 30 minut, přičemž během tohoto časového intervalu se pevný podíl postupně rozpustil do roztoku. V tomto okamžiku byla tato reakční směs okyselena koncentrovaným roztokem kyseliny chlorovodíkové, za současného chlazení na ledové lázni, přičemž potom byla takto připravená reakční eměs extrahována ethylesterem kyseliny octové. Takto získané extrakty byly potom promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž potom byl tento podíl sušen za pomoci síranu sodného Na2S0^ a potom bylIn this procedure, a suspension containing 2.9 grams (equivalent to 0.01 mole) of N-cyclohexylcarbonyl-2-oxindole-1-carboxamide in 50 ml of 1 N potassium hydroxide solution was stirred at room temperature for about 30 minutes, during this time the solid gradually dissolved into solution. At this point, the reaction mixture was acidified with a concentrated hydrochloric acid solution while cooling in an ice bath, after which the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with saturated sodium chloride solution, and thereafter was dried over sodium sulphate Na 2 S0 ^ and then
- 82 odpařen za použití vakua, čímž byl získán olejovitý pevný zbytek. Tento olejovitý pevný zbytek byl potom promyt diisopropyleterem a potom byl rekrystalován z ethanolu, čímž bylo získáno 70 miligramů požadované sloučeniny uvedené82 evaporated in vacuo to give an oily solid residue. The oily solid residue was washed with diisopropyl ether and recrystallized from ethanol to give 70 mg of the title compound.
Postup přípravy 2-(5-chlor-2-ureidofenyl)octové kyseliny.Preparation of 2- (5-chloro-2-ureidophenyl) acetic acid.
Tato výše uvedená sloučenina byla připravena podle tohoto postupu se 43 %-ním výtěžkem hydrolýzou N-isobutyryl-5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu pomocí 1 N roztoku hydroxidu draselného, přičemž tento postup byl v podstatě stejný jako postup podle Přípravy 1. Po dokončení této hydrolýzi byla takto získaná reakční směs okyselena a požadovaný produkt byl takto vysrážen. Potom byl tento produkt oddělen filtrací a rekrystalován z ethanolu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bezbarvých krystalů.The title compound was prepared in 43% yield by hydrolyzing N-isobutyryl-5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide with 1 N potassium hydroxide solution essentially as described in Preparation 1. Upon completion of the hydrolysis, the reaction mixture was acidified and the desired product precipitated. The product was collected by filtration and recrystallized from ethanol to give the title compound as colorless crystals.
Teplota tání : 187,5 °C (za rozkladu).187.5 ° C (dec.).
Analýza pro C^H^CIN^O^ vypočteno : C ~ 47,28 nalezeno : C = 47,11For C C CH ^CIN CO ^ requires C ~ 47.28 found: C = 47.11
H = 3,98 N = 12,26 %H = 3.98 N = 12.26%
H = 3,98 N = 12,20 % .H = 3.98 N = 12.20%.
Příprava 3Preparation 3
Při provádění postupu podle tohoto provedení byly hydrolýzou N-isobutyryl-2-oxindol-l-karboxamidů, získanýchThe hydrolysis of N-isobutyryl-2-oxindole-1-carboxamides obtained
- 83 podle Přípravy 6, hydroxidem draselným za použití postupu podle Přípravy 1 připraveny následující sloučeniny :The following compounds were prepared according to Preparation 6 using potassium hydroxide using the procedure of Preparation 1:
2-(4-chlor-2-ureidofenyl)octová kyselina,2- (4-chloro-2-ureidophenyl) acetic acid,
2-(5-fluor-2-ureidofenyl)octová kyselina,2- (5-fluoro-2-ureidophenyl) acetic acid,
2-(4-fluor-2-urei dofenyl)octová kyselina,2- (4-fluoro-2-ureidophenyl) acetic acid,
2-(5-trifluormethy1-2-ureidofenyl)octová kyselina a 2-(4-trifluormethyl-2-ureidofenyl)octová kyselina.2- (5-trifluoromethyl-2-ureidophenyl) acetic acid and 2- (4-trifluoromethyl-2-ureidophenyl) acetic acid.
Příprava 4Preparation 4
Postup přípravy N-cyklohexylkarbonyl-2-oxindol-l-karboxamidu.Preparation of N-cyclohexylcarbonyl-2-oxindole-1-carboxamide.
Při provádění postupu podle tohoto provedeni bylo k promíchávané suspenzi obsahující 20,0gramů (což odpovídá 0,15 molu) 2-oxindolu ve 150 mililitrech toluenu, přidáno 29,6 gramu (což odpovídá 0,19 molu) cyklohexylkarbonylisokyanátu. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu asi 30 minut a potom byla takto získaná reakční směs ochlazena na teplotu místnosti. Tímto způsobem vznikla pevná látka, která byla oddělena filtrací a potom byla tato pevná látka rekrystalována z ethanolu. Tímto způsobem bylo získáno 26,5 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě drobivých bezbarvých krystalků.To the stirred suspension containing 20.0 g (0.15 mol) of 2-oxindole in 150 ml of toluene was added 29.6 g (0.19 mol) of cyclohexylcarbonyl isocyanate. The reaction mixture was heated to reflux for about 30 minutes and then cooled to room temperature. The solid was collected by filtration and recrystallized from ethanol. 26.5 g of the title compound are obtained as friable colorless crystals.
Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno :Melting point Analysis calculated for:
: 144,5 0 - 145,5 °C ;: 144.5 0 - 145.5 ° C;
C16H18N2°3 : C 16 H 18 N 2 ° 3 :
C = 67,11 H = 6,34 N = 9,79 % C = 67,00 H = 6,36 N - 9,77 %C = 67.11 H = 6.34 N = 9.79% C = 67.00 H = 6.36 N - 9.77%
PřípravaPreparation
- 84 Postup přípravy N-isobutyryl-5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu.84 Preparation of N-isobutyryl-5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo k promíchávané suspenzi, která obsahovala 8,38 gramu (což odpovídá 0,05 molu) 5-chlor-2-oxindolu ve 250 mililitrech toluenu, přidáno 6,79 gramu (odpovídající 0,06 molu) isobutyrylisokyanátu a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5,5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, čímž se vydělil malý podíl nerozpustného materiálu, který byl oddělen filtrací, přičemž potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno odpařením za použití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl rekrystalován z acetonitrilu (za pomoci uhlíku pro odbarvení), přičemž potom následovala rekrystalizace z ethanolu a tímto shora uvedeným způsobem bylo získáno 3,23 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlavítohoto příkladu ve formě růžových krystalků.To a stirred suspension of 8.38 g (0.05 mol) of 5-chloro-2-oxindole in 250 ml of toluene was added 6.79 g (0.06 mol) of isobutyryl isocyanate and the reaction mixture was heated at reflux for 5.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, separating a small amount of insoluble material which was collected by filtration, and then the solvent was removed by evaporation under vacuum. The residue was recrystallized from acetonitrile (using decolorizing carbon) followed by recrystallization from ethanol to give 3.23 g of the title compound as pink crystals.
připraveny následující sloučeniny, přičemž bylo použito reakce vhodného substituovaného 2-oxindolu s isobutyrylisokyanátem a postupovalo se stejným způsobem jako v postupu podle shora uvedené Přípravy 5 :the following compounds were prepared by reacting a suitable substituted 2-oxindole with isobutyryl isocyanate and following the same procedure as in Preparation 5 above:
N-isobutyryl-ó-chlor-2-oxindol-l-karboxamid,N-isobutyryl-6-chloro-2-oxindole-1-carboxamide,
N-i sobutyryl-5-fluor-2-oxi ndol-l-karboxami d,N-isobutyryl-5-fluoro-2-oxidine-1-carboxamides,
- 85 N-isobutyryl-6-fluor-2-oxindol-l-karboxamid,- 85 N-isobutyryl-6-fluoro-2-oxindole-1-carboxamide,
N-i8obutyryl-5-trifluormethyl-2-oxindol-l-karboxamid a N-isobutyryl-6-trifluormethyl-2-oxindol-l-karboxamid.N-18-butyryl-5-trifluoromethyl-2-oxindole-1-carboxamide; and N-isobutyryl-6-trifluoromethyl-2-oxindole-1-carboxamide.
Příprava 7Preparation 7
Postup přípravy 5-chlor-2-oxindolu.Preparation of 5-chloro-2-oxindole.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo k promíchávané suspenzi obsahující 100 gramů (což odpovídá 0,55 molu) 5-chlorisatinu v 930 mililitrech ethanolu, přidáno 40 mililitrů (což odpovídá 0,826 molu) hydrazinhydrátu, přičemž tímto způsobem byl získán červěně zbarvený roztok. Tento roztok byl potom zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 3,5 hodiny, přičemž během tohoto časového intervalu se vytvořila sraženina. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc, čímž se vytvořila další část sraženiny a potom byl celý podíl této sraženiny odfiltrován a tímto způsobem byl získán 5-chlor-3-hydrazono-2-oxindol ve formě žluté pevné látky.To the stirred suspension containing 100 grams (0.55 mol) of 5-chloroisatin in 930 ml of ethanol was added 40 ml (0.826 mol) of hydrazine hydrate to give a red solution. The solution was refluxed for 3.5 hours, during which time a precipitate formed. The reaction mixture was stirred overnight to form another portion of the precipitate, and then all of the precipitate was filtered off to give 5-chloro-3-hydrazono-2-oxindole as a yellow solid.
Tato látka byla potom sušena za použití vakua ve vakuové peci. Hmotnost takto usušené pevné látky byla 105,4 gramu.This material was dried under vacuum in a vacuum oven. The weight of the dried solid was 105.4 grams.
Takto získaná usušená pevná látka byla potom po částech přidávána během intervalu 10 minut do roztoku obsahujícího 125,1 gramu methoxidu sodného v 900 mililitrech absolutního ethanolu. Takto získaný výsledný roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 10 minut a potom byl tento roztok zkoncentrován za použití vakua na gumovitou pevnou látku. Takto získaná gumovitá pevná látka byla potom rozpuštěna ve 400 mililitrech vody a tento vodný roztok byl potom odbarven aktivním uhlím a potom byl tento roztok nalit do směsi 1 litru vody a 180 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž v této směsi byly obsaženy kousky ledu. Tímto způsobem se vysrážela červenohnědá pevná látka, která byla potom oddělena filtrací a potom byla tato látka řádně promyta vodou.The dried solid was added portionwise over 10 minutes to a solution containing 125.1 grams of sodium methoxide in 900 mL of absolute ethanol. The resulting solution was heated at reflux for 10 minutes and then concentrated in vacuo to a gummy solid. The gummy solid was dissolved in 400 ml of water and the aqueous solution was decolourised with charcoal and poured into a mixture of 1 liter of water and 180 ml of concentrated hydrochloric acid containing ice. A reddish-brown solid precipitated, which was collected by filtration and washed well with water.
Tato pevná látka byla potom usušena a potom byla promyta diethyleterem. Nakonec byla tato látka rekrystalována z ethanolu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 48,9 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu. Teplota tání i 193 - 195 °G (za rozkladu).The solid was dried and washed with diethyl ether. Finally, it was recrystallized from ethanol to give 48.9 g of the title compound. Mp 193-195 ° C (dec.).
Analogickým způsobem jako je postup uvedený výše byl 5-methylisatin převeden na 5-methyl-2-oxindol, přičemž byl tento 5-methylisatin zpracováván hydrazinhydrátem a potom následovalo zpracovávání ethoxidem sodným v ethanolu. Teplota tání tohoto produktu byla v rozmezí od 173 °C do 174 °C .In an analogous manner to that described above, 5-methylisatin was converted to 5-methyl-2-oxindole, which was treated with hydrazine hydrate followed by treatment with sodium ethoxide in ethanol. The product had a melting range of 173 ° C to 174 ° C.
Příprava 8Preparation 8
Postup přípravy 4,5-dimethyl-2-oxindolu a 5,o-dimethyl-2oxindolu.Preparation of 4,5-dimethyl-2-oxindole and 5,10-dimethyl-2-oxindole.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylIn carrying out the process of this embodiment was
3.4- dimethylanilin převeden na 3,4-dimethylisonitrosoacetanilid reakcí s chloralhydrátem a hydroxylaminem, přičemž bylo použito postupu, který je popsán v Organic Syntheses” , Collective Volume I, str. 327. Tento 3,4-dimethylisonitrosoacetanilič byl potom cyklizován zpracováním s kyselinou sírovou, přičemž bylo použito metody podle Bakera a kol., Journal of Organic Chemistry,· 17, 149 (1952) a tímto způsobem byl připraven 4,5-dimethylisatin (teplota tání v rozmezí od 225 do 226. °C ) a 5,ó-dimethylisatin (teplota tání v rozmezí od 217 do 218 °C) .The 3,4-dimethylaniline was converted to 3,4-dimethylisonitrosoacetanilide by reaction with chloral hydrate and hydroxylamine using the procedure described in Organic Syntheses, Collective Volume I, p. 327. This 3,4-dimethylisonitrosoacetanilide was then cyclized by treatment with sulfuric acid. using the method of Baker et al., Journal of Organic Chemistry, 17, 149 (1952), to give 4,5-dimethylisatin (m.p. 225 DEG-226 DEG C.) and 5.5. -dimethylisatin (m.p. 217-218 ° C).
Takto získaný 4,5-dimethylisatin byl převeden naThe 4,5-dimethylisatin thus obtained was converted to
4.5- dimethyl-2-oxindol (o teplotě tání v rozmezí od 245,5 °C do 247,5 °C ) zpracováním s hydrazinhydrátem, přičemž4,5-dimethyl-2-oxindole (m.p. 245.5 ° C to 247.5 ° C) by treatment with hydrazine hydrate, wherein:
- 87 potom následovalo zpracovávání ethoxidem sodným v ethanolu. Tento postup probíhal v podstatě stejným způsobem jako v Přípravě 7.87 followed by treatment with sodium ethoxide in ethanol. This procedure was essentially the same as in Preparation 7.
Podobným způsobem byl 5,6-dimethylisatin převeden na 5,6-dimethyl-2-oxindol (o teplotě tání v rozmezí odIn a similar manner, 5,6-dimethylisatin was converted to 5,6-dimethyl-2-oxindole (m.p.
196,5 °C do 198 °C), což bylo provedeno zpracováváním196.5 ° C to 198 ° C) by processing
5,6-dimethylisatinu hydrazinhydrátem a potom následovalo zpracovávání ethoxidem sodným v ethanolu, což bylo provedeno stejným způsobem jako je postup uvedený v Přípravě 7 .5,6-dimethylisatin hydrazine hydrate followed by treatment with sodium ethoxide in ethanol, in the same manner as in Preparation 7.
Příprava 9Preparation 9
Postup přípravy 4-chlor-2-oxindolu a 6-chlor-2-oxindolu.Preparation of 4-chloro-2-oxindole and 6-chloro-2-oxindole.
A. Postup přípravy 3-chlorisonitrosoacetanllidu.A. Preparation of 3-Chloroisonitrosoacetanilide.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo k promíchvanému roztoku obsahujícímu 113,23 gramu (což odpovídá 0,686 molu) chloralhydrátu ve 2 litrech vody přidáno 419 gramů (což odpovídá 2,95 molu) síranu sodného, přičemž potom následoval přídavek roztoku, který byl připraven z 89,25 gramu (což odpovídá 0,70 molu)To the stirred solution containing 113.23 grams (0.686 moles) of chloral hydrate in 2 liters of water was added 419 grams (corresponding to 2.95 moles) of sodium sulfate, followed by the addition of a solution prepared from 89.25 grams (equivalent to 0.70 mol)
3-chloranilinu, 62 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 500 mililitrů vody. Tímto způsobem se vytvořila hustá sraženina. K takto získané reakční směsi byl potom za míchání přidán roztok obsahující 155 gramů (což odpovídá 2,23 molu) hydroxylaminu v 500 mililitrech vody. Tato reakční směs byla potom promíchávána a potom byla tato reakční směs pomalu zahřáta až na teplotu v rozmezí od 60 do 75 °C a při této teplotě byla potom udržována po dobu přibližně o hodin a během tohoto časového intervalu byl přidán další. 1 litr vody za účelem usnadnění míchání. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena, čímž se vytvořila sraženina a tato sraženina byla potom oddělena filtrací. Takto získaná vlhká pevná látka byla sušena,3-chloroaniline, 62 ml concentrated hydrochloric acid and 500 ml water. In this way a thick precipitate was formed. A solution containing 155 grams (2.23 mol) of hydroxylamine in 500 ml of water was added to the reaction mixture with stirring. The reaction mixture was stirred and slowly warmed to a temperature in the range of 60-75 ° C and held at this temperature for about an hour, and more was added during this time. 1 liter of water to facilitate mixing. The reaction mixture was cooled to form a precipitate and the precipitate was collected by filtration. The wet solid so obtained was dried,
- 88 přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 136,1 gramu požadovaného 3-chlorisonitrosoacetánilidu.88 to give 136.1 g of the desired 3-chloroisonitrosoacetanilide.
3. Postup přípravy 4-chlorisatinu a 6-chlorisatinu.3. Preparation of 4-chloroisatin and 6-chloroisatin.
Při provádění tohoto postupu bylo k 775 mililitrům koncentrované kyseliny sírové, která byla předehřátá na teplotu 70 °G, přidáno za míchání 136 gramů 3-chlorisonitrosoacetánilidu, přičemž přidávání této látky bylo prováděno takovou rychlostí, aby teplota reakčního media byla udržena v rozmezí od 75 °C do 85 °C . Po přidání veškerého podílu pevných látek byla takto získaná reakční směs zahřáta na teplotu 90 °C a při této teplotě byla udržována po dobu dalších 30 minut. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a potom byla nalita na přibližně 2 litry ledu za současného míchání. Podle potřeby byl potom přidáván další led tak, aby teplota byla udržena pod teplotou okolí. Tímto způsobem byla získána červeno-oranžová sraženina, která byla potom oddělena filtrací, potom byla tato sraženina promyta vodou a potom byla usušena. Takto získaná pevná látka byla potom suspendována ve 2 litrech vody a potom byl tento podíl rozpuštěn přídavkem asi 700 mililitrů 3 N roztoku hydroxidu sodného. Takto získaný roztok byl potom zfiltrován a potom byla hodnota pH upravena na 8 přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. V tomto okamžiku bylo přidáno 120 mililitrů směsi, která obsahovala 80 dílů vody a 20 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se vysrážel pevný podíl, který byl potom oddělen filtrací, tato pevná látka byla potom promyta vodou a potom byla sušena, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 50 gramů surového 4-chlorisatinu. Filtrát získaný z odfiltrování 4-chlorisatinu byl potom dále okyselen na pH 0 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové, čímž byl získán další podíl sraženiny.To this 775 ml of concentrated sulfuric acid, which had been preheated to 70 ° C, was added 136 grams of 3-chlorisonitrosoacetanilide while stirring at such a rate that the temperature of the reaction medium was maintained at 75 ° C. C to 85 ° C. After all solids had been added, the reaction mixture was heated to 90 ° C and maintained at this temperature for an additional 30 minutes. The reaction mixture was cooled and poured onto approximately 2 liters of ice with stirring. Additional ice was then added as necessary to maintain the temperature below ambient temperature. A red-orange precipitate was obtained, which was collected by filtration, washed with water and dried. The solid was suspended in 2 L of water and dissolved by the addition of about 700 mL of 3 N sodium hydroxide solution. The solution was filtered and the pH was adjusted to 8 by addition of concentrated hydrochloric acid. At this point, 120 ml of a mixture containing 80 parts of water and 20 parts of concentrated hydrochloric acid was added. A solid precipitated, which was collected by filtration, washed with water and dried to give 50 grams of crude 4-chloroisatin. The filtrate obtained by filtering out 4-chloroisatin was then further acidified to pH 0 using concentrated hydrochloric acid to give an additional precipitate.
Tato sraženina byla potom oddělena odfiltrováním, potomThe precipitate was collected by filtration, then
- 89 byla tato pevná látka promyta vodou a potom byla sušena, přičemž tímto způsobem bylo získáno 43 gramů surového 6-chlorisatinu.The solid was washed with water and dried to give 43 grams of crude 6-chloroisatin.
Výše uvedený 4-chlorisatin, získaný v surovém stavu, byl potom rekrystalován z kyseliny octové, přičemž tímto způsobem bylo získáno 43,3 gramu materiálu o teplotě tání v rozmezí od 258 do 259 °C .The crude 4-chloroisatin was recrystallized from acetic acid to give 43.3 g of material, mp 258-259 ° C.
Výše uvedený 6-chlorisatin, získaný v surovém stavu, byl potom rekrystalován z kyseliny octové, přičemž tímto způsobem bylo získáno 36,2 gramu materiálu o teplotě tání v rozmezí od 261 do 262 °C .The crude 6-chloroisatin was recrystallized from acetic acid to give 36.2 g of a melting point of 261-262 ° C.
C. Postup přípravy 4-chlor-2-oxindolu.C. Preparation of 4-chloro-2-oxindole.
Podle tohoto provedení bylo k míchané suspenzi obsahující 43,3 gramu 4-chlorisatinu ve 350 mililitrech ethanolu přidáno 17,3 mililitru hydrazinhydrátu a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Takto připravená reakční směs byla potom ochlazena, čímž vznikla sraženina, která byla potom oddělena filtrací a tímto shora uvedeným způsobem bylo získáno 43,5 gramu 4-chlor-3-hydrazono-2oxindolu o teplotě tání v rozmezí od 235 do 236 °C .To a stirred slurry containing 43.3 grams of 4-chloroisatin in 350 mL of ethanol was added 17.3 mL of hydrazine hydrate, and the reaction mixture was then heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to give a precipitate which was collected by filtration to give 43.5 g of 4-chloro-3-hydrazono-2-oxindole, mp 235-236 ° C.
K míchanému roztoku 22 gramů sodíku ve 450 mililitrech bezvodého ethanolu bylo potom přidáváno po částech 43,5 gramu 4-chlor-3-hydrazono-2-oxindolu a takto získaný výsledný roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut.To a stirred solution of 22 grams of sodium in 450 ml of anhydrous ethanol was added portionwise 43.5 grams of 4-chloro-3-hydrazono-2-oxindole, and the resulting solution was heated to reflux for 30 minutes.
Potom byl tento roztok ochlazen a potom byl zkoncentrován na gumovitý materiál, který byl potom rozpuštěn ve 400 mililitrech vody a potom byl tento roztok odbarven přídavkem aktivního uhlíku. Takto získaný výsledný roztokThe solution was cooled and concentrated to a gummy material which was dissolved in 400 ml of water and decolorized with activated carbon. The resulting solution thus obtained
- 90 byl potom nalit do směsi 1 litru vody a 45 mililitrů končen trované kyseliny chlorovodíkově. Tímto způsobem vznikla sraženina, která byla potom oddělena filtrací, potom byla usušena a rekrystalována z ethanolu, přičemž tímto shora uvedeným způsobem bylo získáno 22,4 gramu 4-chlor2-oxindolu.90 was then poured into a mixture of 1 liter of water and 45 ml of concentrated hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration, dried and recrystallized from ethanol to give 22.4 g of 4-chloro-2-oxindole.
Teplota tání : 216 - 218 °C (za rozkladu).M.p .: 216-218 ° C (dec.).
D. Způsob přípravy 6-chlor-2-oxindolu.D. Process for preparing 6-chloro-2-oxindole.
Tato výše uvedená látka byla získána reakcí 36,2 gramu 6-chlorisatinu s hydrazinhydrátem, přičemž potom následovalo zpracovávání s ethoxidem sodným v ethanolu a tento postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je postup podle provedení C (viz výše). Podle tohoto provedení bylo získáno 14,2 gramu 6-chlor-2-oxindolu.This was obtained by reacting 36.2 grams of 6-chloroisatin with hydrazine hydrate followed by treatment with sodium ethoxide in ethanol in essentially the same manner as in Procedure C (see above). 14.2 g of 6-chloro-2-oxindole were obtained.
Teplota tání : 196 - 198 °C .Melting point: 196-198 ° C.
Příprava 10Preparation 10
Postup přípravy 5,6-difluor-2-oxindolu.Preparation of 5,6-difluoro-2-oxindole.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina získána reakcí 3,4-difluoranilinu s chloralhydrátem a hydroxylaminem, přičemž potom následovala cyklizace za použití kyseliny sírové a při aplikování stejného postupu jako je postup v částech A a B Přípravy 9, a tímto shora uvedeným postupem byl získánThe compound was obtained by reacting 3,4-difluoroaniline with chloral hydrate and hydroxylamine, followed by cyclization using sulfuric acid and following the same procedure as described in Parts A and B of Preparation 9, and procedure was obtained
5,6-difluorisatin, který byl potom uveden do reakce s hydrazinhydrátem a potom následovalo zpracovávání methoxidem sodným v ethanolu, přičemž v této fázi bylo použito stejného postupu jako je postup v Přípravě 7. Tímto způsobem byla' získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu.5,6-difluoroisatin, which was then reacted with hydrazine hydrate followed by treatment with sodium methoxide in ethanol, following the same procedure as in Preparation 7. The title compound was obtained. .
Teplota tání : 187 -190 °C .M.p .: 187-190 ° C.
- 91 Příprava 11- 91 Preparation 11
Postup přípravy 5-fluor-2-oxindolu.Preparation of 5-fluoro-2-oxindole.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 11,1 gramu (což odpovídá 0,1 molu) 4-fluoranilinu ve 200 mililitrech dichlormethanu, při teplotě pohybující se v rozmezí od -60 do -65 °C přidáván po kapkách roztok obsahující 10,8 gramu (což odpovídá 0,1 molu) t-butylchlornanu ve 25 mililitrech dichlormethanu. Takto získaná reakční směs byla potom dále promíchávána po dobu 10 minut při teplotě udržované v rozmezí od -60 do -65 °C, přičemž potom byl k tomuto reakčnímu roztoku po kapkách přidáván roztok obsahující 13,4 gramu (což odpovídá 0,1 molu)To the stirred solution containing 11.1 grams (equivalent to 0.1 mole) of 4-fluoroaniline in 200 mL of dichloromethane was added dropwise at a temperature ranging from -60 to -65 ° C. a solution containing 10.8 g (0.1 mol) of t-butyl hypochlorite in 25 ml of dichloromethane. The reaction mixture was further stirred for 10 minutes at a temperature maintained between -60 ° C and -65 ° C and a solution containing 13.4 g (0.1 mol) was added dropwise to the reaction solution.
2-(methylthio)acetátu ethylnatého ve 25 mililitrech dichlormethanu. Takto získaný reakční roztok byl potom dále promícháván při teplotě -60 °C po dobu 1 hodiny a potom byl k tomuto reakčnímu roztoku přidáván pomalým způsobem po kapkách při teplotě pohybující se v rozmezí od -60 do -65 °C roztok obsahující 11,1 gramu (což odpovídá 0,11 molu) triethylaminu v 25 mililitrech dichlormethanu. Potom byla chladící lázeň odstraněna a teplota tohoto reakčního roztoku byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti, přičemž v tomto okamžiku bylo přidáno 100 mililitrů vody. Takto vzniklé fáze byly potom odděleny, přičemž organická fáze byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, potom byl tento podíl sušen (za pomoci síranu sodného Na2S0^) a potom bylo provedeno odpaření za pomoci vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl rozpuštěn ve 350 mililitrech diethyleteru a k tomuto podílu bylo potom přidáno 40 mililitrů 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Tímto způsobem vznikly fáze, které2- (methylthio) ethyl acetate in 25 mL of dichloromethane. The reaction solution was further stirred at -60 ° C for 1 hour and then slowly added dropwise to the reaction solution at a temperature ranging from -60 to -65 ° C with a solution containing 11.1 grams (corresponding to 0.11 mol) of triethylamine in 25 ml of dichloromethane. The cooling bath was removed and the temperature of the reaction solution was allowed to rise to room temperature at which time 100 ml of water were added. The phases were separated, the organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4) and evaporated under vacuum. The residue was dissolved in 350 ml of diethyl ether and 40 ml of a 2 N hydrochloric acid solution were added. The mixture was stirred at room temperature overnight. In this way, the phases that
- 92 byly odděleny a eterová fáze byla potom promyta vodou a potom následovalo promývání nasyceným roztokem chloridu sodného.Tato eterová fáze byla potom sušena síranem sodným Na^O^ a potom byla odpařena za použití vakua, přičemž tímto způsobem bylo získáno 17 gramů oranžovohnědé pevné látky, která byla potom triturována za pomoci isopropyleteru. Tímto způsobem byl získán pevný materiál, který byl potom rekrystalován z ethanolu a tímto způsobem bylo získáno 5,58 gramu 5-fluor-j-methylthio-2-oxindolu. Teplota tání : 151,5 °C - 152,5 °C .The ether phase was then washed with water, followed by washing with saturated sodium chloride solution. The ether phase was dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo to give 17 grams of an orange-brown solid. which was then triturated with isopropyl ether. The solid was recrystallized from ethanol to give 5.58 g of 5-fluoro-1-methylthio-2-oxindole. 151.5 ° C - 152.5 ° C.
Analýza pro C^HgONFS :Analysis for C ^ HHgONFS:
vypočteno : C = 54,80 H = 4,09 N = 7,10 % nalezeno : C = 54,74 H = 4,11 N = 7,11 % .calculated: C = 54.80 H = 4.09 N = 7.10% found: C = 54.74 H = 4.11 N = 7.11%.
Potom byl vzorek takto získaného 5-fluor-3-methyl thio-2-oxindolu (v množství 986 miligramů, což odpovídá 5,0 mmolu) přidán ke 2 lžícím Raneyova niklu v 50 mililitrech absolutního ethanolu, přičemž potom byla reakční směs zahřívána při teplotě varu použitého roztpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Potom byl použitý katalyzátor odstraněn dekantováním a promyt absolutním ethanolem. Ethanolové roztoky byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom odpařen za použití vakua a tímto způsobem získaný zbytek byl potom rozpuštěn v dichlormethanu. Takto byl získán dichlormethanový roztok, který byl potom usušen (za pomoci síranu sodného Na^SO^) a odpařen za použití vakua, přičemž tímto způsobem bylo získáno 475 miligramu 5-fluor-2-oxindolu.Then, a sample of 5-fluoro-3-methylthio-2-oxindole (986 mg, 5.0 mmol) was added to 2 tablespoons of Raney nickel in 50 mL of absolute ethanol, followed by heating the reaction mixture at a temperature of reflux the solvent for 2 hours. Then, the catalyst used was removed by decantation and washed with absolute ethanol. The ethanol solutions were combined and evaporated under vacuum and the residue was dissolved in dichloromethane. The dichloromethane solution was dried (Na2SO4) and evaporated in vacuo to give 5-fluoro-2-oxindole (475 mg).
Teplota tání : 121 - 134 °C .Melting point: 121-134 ° C.
Analogickým způsobem jako je uvedeno shora bylIn an analogous manner to that described above, it was
4-trifluormethylanilin uveden do reakce s t-butylchlornanem, 2-(methylthicjlacetátem ethylnatým a tri ethyl aminem, přičemž potom následovala redukce takto získaného 3-thiomethyl-5trifluormethyl-2-oxindolu za použití Raneyova niklu, a tímto4-Trifluoromethylaniline reacted with t-butyl hypochlorite, 2- (methylthio) ethyl acetate and triethyl amine, followed by reduction of the thus obtained 3-thiomethyl-5-trifluoromethyl-2-oxindole using Raney nickel, and
- 93 způsobem byl získán 5-trifluormethyl-2-oxindol. Teplota tání : 189,5 - 190,5 °C .93 method gave 5-trifluoromethyl-2-oxindole. Melting point: 189.5-190.5 ° C.
Příprava 12Preparation 12
Postup přípravyPreparation process
5-methoxy-2-oxindolu.Of 5-methoxy-2-oxindole.
Při provádění postupu podle tohoto provedeni bylIn carrying out the process according to this embodiment, it was
5-methoxy-2-oxindol připraven ze 4-methoxyanilinu postupem obdobným jako je postup v Přípravě 11 s tím rozdílem, že počátečná chlorace byla provedena za použití roztoku plynného chloru v dichlormethanu, přičemž tento roztok byl použit místo t-butylchlornanu. Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 150,5 do 151,5 °C .5-Methoxy-2-oxindole prepared from 4-methoxyaniline by a procedure similar to that of Preparation 11 except that the initial chlorination was performed using a solution of chlorine gas in dichloromethane instead of t-butyl hypochlorite. The melting point of the product thus obtained was between 150.5 and 151.5 ° C.
Příprava 13Preparation 13
Postup přípravy 6-chlor-5-fluor-2-oxindolu.Preparation of 6-chloro-5-fluoro-2-oxindole.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo ke 130 mililitrům toluenu přidáno za míchání 24,0 gramu (což odpovídá 0,165 molu) 3-chlor-4-fluoranilinu aTo 130 ml of toluene, 24.0 g (0.165 mol) of 3-chloro-4-fluoroaniline was added with stirring, and
13,5 mililitru (což odpovídá 0,166 molu) pyridinu.13.5 ml (corresponding to 0.166 mol) of pyridine.
Takto získaný výsledný roztok byl potom ochlazen na teplotu 0 °C a potom byl k tomuto podílu přidán 2-chloracetylchlorid v množství 13,2 mililitru (což odpovídá 0,166 molu). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin a potom byla tato reakční směs extrahována dvakrát 100 mililitry 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom následovala extrakce 100 mililitry nasyceného roztoku chloridu sodného. Takto získaný výsledný toluenový roztok byl potom usušen za použití síranu horečnatého a potom byl tento roztok zkoncentrován za použití vakua, přičemž tímto způsobem bylo získáno 32,6 gramu (což odpovídá výtěžku 88 % )The resulting solution was cooled to 0 ° C and 2-chloroacetyl chloride (13.2 mL, 0.166 mol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours and then extracted twice with 100 ml of 1 N hydrochloric acid solution, followed by extraction with 100 ml of saturated sodium chloride solution. The resulting toluene solution was dried over magnesium sulphate and concentrated in vacuo to give 32.6 g (88% yield).
- 94 N-(2-chlorace ty1)-3-ohlor-4-fluoranilinu.- 94 N- (2-chloroethyl) -3-chloro-4-fluoroaniline.
Potom byl vzorek tohoto N-(2-chloracetyl)-3chlor-4-fluoranilinu o hmotnosti 26,63 gramu řádně promíchán se 64 gramy bezvodého chloridu hlinitého a takto získaná směs byla potom zahřívána při teplotě udržované v rozmezí od 210 do 230 °C po dobu 8,5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do směsi ledu a 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, což bylo provedeno za míchání. Potom bylo míchání této reakční směsi prováděno po dobu dalších 30 minut, přičemž takto získaná pevná látka byla oddělena filtrací (takto získaná množství bylo 22,0 gramů). Takto získaná pevná látka byla potom rozpuštěna ve směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1:1a potom byla tato reakční směs zpracována chromatografickým způsobem na 800 gramech silikagelu. Kolona naplněná tímto silikage lem byla potom eluována a potom následovalo odpaření takto získaných frakcí, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 11,7 gramu N-(2-chloracetyl)-3-chlor-4fluoranilinu, přičemž potom následovalo získáno 3,0 gramů 6-chlor-5-fluor-2-oxindolu. Tato posledně uvedená látka byla potom rekrystalována z toluenu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,70 gramu (což odpovídá výtěžku 7 %) požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu.A 26.63 gram sample of N- (2-chloroacetyl) -3-chloro-4-fluoroaniline was thoroughly mixed with 64 grams of anhydrous aluminum chloride, and the mixture was heated at a temperature of 210 to 230 ° C. for 8.5 hours. The reaction mixture was poured into a mixture of ice and 1 N hydrochloric acid with stirring. Stirring was continued for an additional 30 minutes while the solid was collected by filtration (22.0 g). The solid was dissolved in a 1: 1 mixture of ethyl acetate and hexane and chromatographed on 800 g of silica gel. The silica gel column was eluted followed by evaporation of the fractions to give 11.7 grams of N- (2-chloroacetyl) -3-chloro-4-fluoroaniline, followed by 3.0 grams of 6. -chloro-5-fluoro-2-oxindole. The latter was recrystallized from toluene to give 1.70 g (7% yield) of the title compound.
Teplota tání : 196 - 206 °C ;Melting point: 196 - 206 ° C;
Analýza NMR spektroskopickou metodou ukázala, že tento produkt byl kontaminován určitým podílem 4-chlor-5-fluor2-oxinčolu.NMR spectroscopy showed that this product was contaminated with some 4-chloro-5-fluoro-2-oxinol.
Příprava 14Preparation 14
Postup přípravy 6-fluor-5-methyl-2-oxindolu.Preparation of 6-fluoro-5-methyl-2-oxindole.
- 95 Při provádění postupu podle tohoto provedení byla počáteční směs obsahující 11,62 gramu (což odpovídáIn the process of this embodiment, the initial mixture containing 11.62 grams (corresponding to
57,6 mmolu) N-(2-chloracetyl)-3-fluor-4-methylanilinu a 30,6 gramu (což odpovídá 229,5 mmolu) bezvodého chloridu hlinitého zahřáta na teplotu pohybující se v rozmezí od 210 do 220 °C . Po 4 hodinovém zahřívání byla tato reakční směs ochlazena a potom bylo přidáno 100 mililitrů 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 50 mililitrů ledu. Tímto způsobem se vytvořila červenohnědá pevná látka, která byla potom oddělena filtrací a potom byla tato látka rekrystalována z vodného ethanolu. Z tohoto matečného louhu byly získány tři podíly o hmotnosti 4,49 gramu, 2,28 gramu a 1,0 gram. Podíl o hmotnosti 1,0 gram byl potom rekrystalován z vody, přičemž tímto způsobem bylo získáno 280 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu.57.6 mmol) of N- (2-chloroacetyl) -3-fluoro-4-methylaniline and 30.6 g (corresponding to 229.5 mmol) of anhydrous aluminum chloride are heated to a temperature ranging from 210 to 220 ° C. After heating for 4 hours, the reaction mixture was cooled and 100 ml of 1 N hydrochloric acid solution and 50 ml of ice were added. A reddish-brown solid was formed, which was collected by filtration and recrystallized from aqueous ethanol. Three fractions of 4.49 grams, 2.28 grams and 1.0 grams were obtained from this mother liquor. A 1.0 gram portion was recrystallized from water to give 280 mg of the title compound.
Teplota tání : 168,5 - 171 °C .Melting point: 168.5-171 ° C.
Příprava 15Preparation 15
Postup přípravyPreparation process
6-brom-2-oxindolu.6-bromo-2-oxindole.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo k 9,4 gramu hydridu sodného přidáno 195 mililitrů dimethylsulfoxidu, přičemž potom následoval přídavekTo 9.4 grams of sodium hydride, 195 milliliters of dimethylsulfoxide was added, followed by the addition of
22,37 gramu dimethylesteru kyseliny malonové. Na konci tohoto přidávání byla tato směs zahřáta na teplotu 100 °G a potom byla při této teplotě udržována po dobu 40 minut. V tomto okamžiku bylo k reakční směsi přidáno 25 gramů l,4-dibrom-2-nitrobenzenu ve formě jednorázového přídavku. Takto získaná reakční směs byla potom udržována při teplotě 100 °G po dobu 4 hodin a potom byla tato reakční směs vložena do 1,0 litru nasyceného roztoku chloridu amonného. Takto získaná reakční směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové a takto získané22.37 grams of malonic acid dimethyl ester. At the end of the addition, the mixture was heated to 100 ° C and held at this temperature for 40 minutes. At this point, 25 grams of 1,4-dibromo-2-nitrobenzene was added to the reaction mixture as a single addition. The reaction mixture was held at 100 ° C for 4 hours and then added to 1.0 L of saturated ammonium chloride solution. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and recovered
- 96 extrakty byly potom promyty roztokem chloridu amonného, potem vodou a potom chloridem sodným (nasycený roztok).The 96 extracts were then washed with ammonium chloride solution, then with water and then with sodium chloride (saturated solution).
Potom byl tento podíl sušen (za použití síranu horečnatého) a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán zbytek, který byl potom rekrystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 22,45 gramu dimethylesteru kyseliny 2-(4-brom-24nitrofenyl)malcnové.It was dried (magnesium sulfate) and the solvent was evaporated to give a residue which was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 22.45 g of 2- (4- (4-) dimethyl ester). bromo-24-nitrophenyl) malic acid.
Potom byl roztok obsahující 17,4 gramu dimethylesteru kyseliny 2-(4-brom-2-nitrofenyl)malonové a 4,6 gramu chloridu litného ve 150 mililitrech dimethylsulfoxidu umístěn na olejovou lázeň, která byla zahřívána na teplotu 100 °C . Po 3 hodinovém zahřívání byla takto získaná reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a potom byla tato reakční směs nalita do směsi obsahující 500 mililitrů ethylesteru kyseliny octové a 500 mililitrů nasyceného roztoku chloridu sodného. Tímto způsobem se vydělily vrstvy, které byly odděleny a takto získaná vodná vrstva byla potom extrahována dalším podílem ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické vrstvy byly potom promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, potombyl tento podíl sušen síranem sodným a potom bylo provedeno odpaření za použití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl potom zpracováván chromatografickým způsobem za použití silikagelu jako absorbční látky a jako elučního činidla bylo použito směsi etylesteru kyseliny octové a hexanu. Podle tohoto postupu bylo získáno 9,4 gramu methylesteru kyseliny 2-(4-brom2-nitrofenyl)octové.Then, a solution containing 17.4 grams of 2- (4-bromo-2-nitrophenyl) malonic acid dimethyl ester and 4.6 grams of lithium chloride in 150 ml of dimethyl sulfoxide was placed in an oil bath which was heated to 100 ° C. After heating for 3 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature and then poured into a mixture containing 500 ml of ethyl acetate and 500 ml of saturated sodium chloride solution. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with an additional portion of ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, and evaporated under vacuum. The residue was chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane as the eluent. 9.4 g of 2- (4-bromo-2-nitrophenyl) acetic acid methyl ester was obtained.
Potom bylo k roztoku, který obsahoval 7,4 gramu methylesteru kyseliny 2-(4-brom-2-nitrofenyl)octové v 75 mililitrech kyseliny octové přidáno 6,1 gramu železného prášku. Takte získaná Trakční směs byla potom v O uložena na olejovou lázeň zahřívanou na teplotu ICO C .Then, to a solution containing 7.4 grams of 2- (4-bromo-2-nitrophenyl) acetic acid methyl ester in 75 ml of acetic acid was added 6.1 grams of iron powder. The traction mixture thus obtained was then placed in an oil bath heated to 10 ° C.
- 97 Po 1 hodinovém zahřívání uvedené reakční směsi na olejové lázni bylo použité rozpouštědlo odstraněno odpařením za použití vakua, přičemž takto získaný zbytek byl potom rozpuštěn ve 250 mililitrech ethylesteru kyseliny octové. Takto získaný roztok byl potom zfiltrován, promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, potom byl tento podíl sušen za použití síranu sodného, potom byl odparven za použití aktivního uhlí a potom byl tento podíl odpařen za použití vakua. Tímto způsobem bylo připraveno 5,3 gramu 6-brom2-oxindolu ve formě bílé krystalické pevné látky.After heating the reaction mixture in an oil bath for 1 hour, the solvent was removed by evaporation under vacuum, and the residue was dissolved in 250 ml of ethyl acetate. The solution was filtered, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, evaporated with activated carbon and evaporated under vacuum. 5.3 g of 6-bromo-2-oxindole were obtained as a white crystalline solid.
Teplota tání : 213 - 214 °C .Melting point: 213-214 ° C.
Podobným způsobem, přičemž se ovšem vycházelo ze l,4,5-trichlor-2-nitrobenzenu byl připraven 5,6-dichlor 2-oxindol.In a similar manner, starting from 1,4,5-trichloro-2-nitrobenzene, 5,6-dichloro-2-oxindole was prepared.
Teplota tání : 209 - 210 °C .Melting point: 209-210 ° C.
Příprava 16Preparation 16
Postup přípravyPreparation process
6-fenyl-2-oxindolu.6-phenyl-2-oxindole.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo ke 3,46 gramu (což odpovídá 0,072 molu) hydridu sodného přidáno 50 mililitrů dimethylsulfoxidu, přičemž potom následoval přídavek roztoku obsahujícího 8,2 mililitru (což odpovídá 0,072 molu) dimethylesteru kyseliny malonové v 10 mililitrech dimethylsulfoxidu, přičemž tento přídavek byl proveden pomalým způsobem po kapkách a za míchání. Po dokončení tohoto přídavku bylo promíchávání této reakční směsi prováděno po dobu další jedné hodiny a potom byl k této reakční směsi přidán roztok obsahující 10 gramů (což odpovídá 0,036 molu) 4-brom-3-nitrodifenylu v 50 mililitrech dimethylsulfoxidu. Takto získaná reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 100 °C a při této teplotě byla potom udržována po dobu 1 hodiny a potom byla tato reakční směs ochlazena a nalita na směs ledu a vody,50 ml of dimethylsulfoxide was added to 3.46 g (0.072 mole) of sodium hydride, followed by addition of a solution containing 8.2 ml (0.072 mole) of dimethyl malonic acid in 10 ml of dimethylsulfoxide, this addition was made slowly dropwise with stirring. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for an additional hour and then a solution containing 10 g (0.036 mol) of 4-bromo-3-nitrodiphenyl in 50 ml of dimethylsulfoxide was added. The reaction mixture was heated to 100 ° C for 1 hour and cooled and poured onto ice / water,
- 98 která obsahovala 5 gramů chloridu amonného. Takto získaná reakční směs byla potom extrahována za použití ethylesteru kyseliny octové a takto získané extrakty byly potom promyty chloridem sodným a potom byly usušeny síranem hořečnatým. Potom byl tento podíl odpařován za použití vakua, přičemž tímto způsobem byl získán olejovitý materiál, který byl potom zpracováván chromatografickým způsobem na silikagelu a takto získaný materiál byl potom rekrystalován z methanolu, přičemž tímto výše uvedeným způsobem bylo získáno 6 gramů dimethylesteru kyseliny 2-(3-nitro-4-difenylyl)malonové.- 98 containing 5 grams of ammonium chloride. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extracts were washed with sodium chloride and dried over magnesium sulfate. Evaporate in vacuo to give an oily material which is chromatographed on silica gel and recrystallized from methanol to give 6 grams of 2- (3-dimethyl-3-dimethyl ester). (nitro-4-diphenylyl) malonic acid.
Teplota tání : 82 - 83 °C .Melting point: 82 - 83 ° C.
V dalším postupu byl podíl (v množství 5 gramů) výše uvedené nitrosloučeniny redukován vodíkem za použití platinového katalyzátoru ve směsi obsahující 50 mililitrů tetrahydrofuranu a 10 mililitrů methanolu za tlaku přibližně 5 kg/cm , přičemž tímto způsobem byl získán odpovídající amin. Tato shora uvedená sloučenina byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla (kterým byl ethanol) po dobu 16 hodin, přičemž takto získaný produkt byl potom podroben odpařování rozpouštědla a pevný produkt byl potom rekrystalován z methanolu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,1 gramu ethylesteru 6-fenyl-2-oxindol-l-karboxylátu.A portion (5 grams) of the above nitro compound was reduced with hydrogen using a platinum catalyst in a mixture containing 50 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of methanol at a pressure of about 5 kg / cm to give the corresponding amine. The mixture was refluxed with a solvent (ethanol) for 16 hours, the product was evaporated and the solid was recrystallized from methanol to give a solid. 1 g of 6-phenyl-2-oxindole-1-carboxylate ethyl ester.
Teplota tání : 115 - 117 °C .Melting point: 115 - 117 ° C.
Takto získaný ethylester (v množství 1,0 gram) a 100 mililitrů 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové byly potom zahřívány pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 3 hodin a potom byla takto získaná reakční směs ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 3 dní. Tímto způsobem byl získán pevný produkt, který byl potom oddělen filtrací a potom byl usušen a tímto shora uvedeným způsobem bylo získáno 70C miligramů 6-fenyl-2-oxindolu. Teplota tání : 175 - 176 °C .The ethyl ester (1.0 g) and 100 ml of a 6 N hydrochloric acid solution were refluxed for 3 hours and then allowed to stand at room temperature for 3 days. The solid was collected by filtration and dried to give 70C milligrams of 6-phenyl-2-oxindole. Melting point: 175-176 ° C.
- 99 Příprava 17- 99 Preparation 17
Postup přípravy 5-acetyl-2-oxindolu.Preparation of 5-acetyl-2-oxindole.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo k 95 mililitrům sirouhlíku přidáno 27 gramů (což odpovídá 0,202 molu) chloridu hlinitého, přičemž potom následoval přídavek roztoku obsahujícího 3 mililitry (což odpovídá 0,042 molu) acetylchloridu v 5 mililitrech sirouhlíku, přičemž tento přídavek byl proveden pomalým způsobem po kapkách a za míchání. Potom bylo mícháni této reakční směsi prováděno dál po dobu 5 minut a potom bylo k této reakční směsi přidáno 4,4 gramu (což odpovídá 0,033 molu) 2-oxindolu. Takto získaná výsledná reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu 4 hodin a potom byla ochlazena. V dalším postupu byl sirouhlík odstraněn dekantovánim a vzniklý zbytek byl potom triturován pod vodou a získaný produkt byl oddělen filtrací. Po usušení tohoto produktu byla jeho hmotnost 3,2 gramu. Teplota tání takto získaného produktu uvedeného v záhlaví tohoto příkladu se pohybovala v rozmezí od 225 do 227 °C .To 95 milliliters of carbon disulfide, 27 grams (equivalent to 0.202 moles) of aluminum chloride was added, followed by the addition of a solution containing 3 milliliters (equivalent to 0.042 moles) of acetyl chloride in 5 milliliters of carbon disulfide. dropwise and with stirring. Stirring was continued for 5 minutes and 4.4 g (0.033 mol) of 2-oxindole was added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was heated at reflux temperature for 4 hours and then cooled. The carbon disulfide was removed by decantation and the residue was triturated under water and the product collected by filtration. After drying, the product weighed 3.2 grams. The melting point of the title product was 225-227 ° C.
Reakcí 2-oxindolu s benzoylchloridem a 2-thenoyl chloridem v přítomnosti chloridu hlinitého, přičemž se postupovalo v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno ve výše uvedeném postupu, byly získány následující sloučeniny :Reaction of 2-oxindole with benzoyl chloride and 2-thenoyl chloride in the presence of aluminum chloride following essentially the same procedure as described above gave the following compounds:
5-benzoyl-2-oxindol , teplota tání 203 - 205 °C ( z CHjOH) , a5-benzoyl-2-oxindole, m.p. 203-205 ° C (from CH 3 OH), a
5-(2-thenoyl)-2-oxindol , teplota tání 211 - 213 °C ( z CHjGN) .5- (2-thenoyl) -2-oxindole, m.p. 211-213 ° C (from CH 2 GN).
- 100 Příprava 18- 100 Preparation 18
5-3rom-2-oxindol byl připraven bromací 2-oxindolu viz další podrobnosti : Beckett a kol. Tetrahedron, 24,5-3romo-2-oxindole was prepared by bromination of 2-oxindole see further details: Beckett et al. Tetrahedron, 24 years old,
6093 (1968) a Sumpter a kol., Journal of the American Chemical Society, 67, 1656 (1954) .6093 (1968) and Sumpter et al., Journal of the American Chemical Society, 67, 1656 (1954).
5-n-Butyl-2-oxindol je možno připravit reakcí 5-n-butylisatinu s hydrazinhydrátem, přičemž potom následuje reakce s methoxidem sodným v ethanolu, přičemž se použije postupu podle Přípravy 7 . Dále 5-n-butylisatin je možno připravit ze 4-n-butylanilinu zpracováváním s chloralhydrátem a hydroxylaminem, přičemž potom následuje cyklizace s použitím kyseliny sírové, přičemž se použije postupu podle částí A a B výše uvedené Přípravy 9 .5-n-Butyl-2-oxindole may be prepared by reacting 5-n-butylisatin with hydrazine hydrate followed by treatment with sodium methoxide in ethanol using the procedure of Preparation 7. Further, 5-n-butylisatin can be prepared from 4-n-butylaniline by treatment with chloral hydrate and hydroxylamine followed by cyclization using sulfuric acid using the procedure of Parts A and B of Preparation 9 above.
5-Ethoxy-2-oxindol je možno připravit převedením5-Ethoxy-2-oxindole can be prepared by conversion
3-hydroxy-6-nitro-toluenu na 3-ethoxy-6-nitro-toluen za použití standardních metod (za použití uhličitanu draselného a ethyljodidu v acetonu), přičemž potom následuje převedení 3-ethoxy-6-nitrotoluenu na 5-ethoxy-2-oxindol za použití metody popsané Beckettem a kol. v Tetrahedron,3-hydroxy-6-nitro-toluene to 3-ethoxy-6-nitro-toluene using standard methods (using potassium carbonate and ethyl iodide in acetone) followed by conversion of 3-ethoxy-6-nitrotoluene to 5-ethoxy- 2-oxindole using the method described by Beckett et al. in Tetrahedron,
24, 6093 (1968) pro konverzi 3-methoxy-o-nitrotoluenu na 5-methoxy-2-oxindol. Uvedený 5-n-butoxy-2-oxindol je možno připravit stejným způsobem, přičemž se ovšem nahradí n-butyljodid za ethyljodid.24, 6093 (1968) for the conversion of 3-methoxy-o-nitrotoluene to 5-methoxy-2-oxindole. The 5-n-butoxy-2-oxindole may be prepared in the same manner, but replacing n-butyl iodide with ethyl iodide.
5,6-Dimethoxy-2-oxindol je možno připravit metodou podle Walkera, viz Journal of the American Chemical Society, 77, 3344 (1955) .5,6-Dimethoxy-2-oxindole can be prepared by the method of Walker, see Journal of the American Chemical Society, 77, 3344 (1955).
7-Chlor-2-oxindol je možno připravit postupem, který je uveden v patentu Spojených států amerických č.7-Chloro-2-oxindole can be prepared as described in U.S. Pat.
382 236 .382 236.
- 101 4- Thiomethyl-2-oxindol a 6-thiomethyl-2-oxindol je možno připravit metodou popsanou v patentu Spojených států amerických č. 4 OC6 161 . Dále 5-n-butylthio-2oxindol je možno připravit stejným způsobem, přičemž se ovšem nahradí 4-butylthioanilin za 3-methylthioanilin.4-Thiomethyl-2-oxindole and 6-thiomethyl-2-oxindole may be prepared by the method described in U.S. Patent No. 4 OC6,161. Furthermore, 5-n-butylthio-2-oxindole can be prepared in the same manner, but substituting 4-butylthioaniline for 3-methylthioaniline.
5,6-Methylendioxy-2-oxindol je možno připravit postupem podle McSvoye a kol., viz Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973) . Dále 5,ó-ethylendioxy-2oxindol je možno připravit analogickým způsobem.5,6-Methylenedioxy-2-oxindole can be prepared according to the method of McSvoy et al., See Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973). Further, 5,6-ethylenedioxy-2-oxindole can be prepared in an analogous manner.
ó-Fluor-2-oxindol je možno připravit postupem podle Protivy a kol., viz Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979) a podle patentu Spojených států amerických δ. 4 lóO 032 .6-Fluoro-2-oxindole can be prepared according to the procedure of Protiva et al. 4,106,032.
6-Trifluormethyl-2-oxindol je možno připravit postupem podle Simeta, viz Journal of Organic Chemistry, 28, 3530 (1963) .6-Trifluoromethyl-2-oxindole can be prepared by the method of Simet, see Journal of Organic Chemistry, 28, 3530 (1963).
6-Methoxy-2-oxindol je možno připravit postupem podle tfielanda a kol., viz Chemische 3erichte, 96, 253 (1963).6-Methoxy-2-oxindole can be prepared by the method of tfieland et al., Chemische 3erichte, 96, 253 (1963).
5- Nitro-2-oxindol je možno připravit metodou podle Sumptera a kol., viz Journal of the American Chemical Society, 67, 499 (1945) .5-Nitro-2-oxindole can be prepared according to the method of Sumpter et al., Journal of the American Chemical Society, 67, 499 (1945).
5-Cyklopropyl-2-oxindol a 5-cykloheptyl-2oxindol je možno připravit reakcí 5-cyklopropylisatinu a 5-cykloheptylisatinu s hydrazinhydrátem, přičemž potom následuje reakce s methoxidem sodným v ethanolu a použitý postup je stejný jako postup uváděný v Přípravě 7. Uvedený 5-cyklopropylisatin a 5-cykloheptylisatin je možno připravit z 4-cykloprop.ylanilinu a 4-cykloheptylanilinu zpracováváním s chloralhydrátem a hydroxylaminem, přičemž5-Cyclopropyl-2-oxindole and 5-cycloheptyl-2-oxindole can be prepared by reacting 5-cyclopropylisatin and 5-cycloheptylisatin with hydrazine hydrate, followed by treatment with sodium methoxide in ethanol and the same procedure as that described in Preparation 7. 5 -cyclopropylisatin and 5-cycloheptylisatin can be prepared from 4-cyclopropylaniline and 4-cycloheptylaniline by treatment with chloral hydrate and hydroxylamine, wherein:
- 102 potom následuje cyklizace provedená za použití kyseliny síro vé, přičemž postup je stejný jako v částech A a 3 v Přípravě 9 .102 is then followed by cyclization using sulfuric acid, the procedure being the same as in Parts A and 3 of Preparation 9.
Příprava 19Preparation 19
Postup přípravy 3-(2-.furoyl)-2-oxindolu.Preparation of 3- (2-furoyl) -2-oxindole.
Při prováděn.! postupu podle tohoto provedení bylo k promíchávanému roztoku obsahujícímu 5,5 gramu (což odpovídá 0,24 molu) sodíku ve 150 mililitrech ethanolu přidáno 13,3 gramu (což odpovídá 0,10 molu) 2-oxindolu při teplotě místnosti. Takto získaná suspenze byla potom ochlazena na ledové lázni na tuto teplotu ledové lázně, přičemž potom bylo přidáno k tomuto reakčnímu roztoku 15,7 gramu (což odpovídá 0,12 molu) 2-furoylchloridu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 10 až 15 minut. Tato ledová lázeň byla potom odstraněna, přičemž k takto získané reakční směsi bylo přidáno dalších 100 mililitrů ethanolu a potom byla tato reakční směs zahřáta na tepotu varu pod zpětným chladičem a při této teplotě byla potom udržována po dobu 7 hodin. Tato reakční směs byla potom ponechána stát po dobu přes noc a potom byla takto získaná pevná látka oddělena filtrací. Tento podíl pevné látky byl potom přidán do 400 mililitrů vody a tato výsledná směs byla potom okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Tato směs byla potom ochlazena ledem a takto získaný pevný podíl byl potom oddělen filtrací.When done.! To a stirred solution containing 5.5 grams (0.24 mol) of sodium in 150 ml ethanol was added 13.3 grams (0.10 mol) of 2-oxindole at room temperature. The slurry was cooled to an ice bath temperature in an ice bath, and 15.7 g (0.12 mol) of 2-furoyl chloride was added dropwise over a period of 10 to 10 hours. Fifteen minutes. The ice bath was removed, an additional 100 mL of ethanol was added to the reaction mixture, and the mixture was heated to reflux and maintained at this temperature for 7 hours. The reaction mixture was allowed to stand overnight and the solid collected by filtration. The solid was added to 400 mL of water, and the resulting mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid. The mixture was ice-cooled and the solid collected by filtration.
Tento pevný materiál byl potom rekrystalován ze 150 mililitrů kyseliny octové, přičemž bylo připraveno shora uvedeným postupem 8,3 gramu žlutých krystalků.The solid was recrystallized from 150 ml of acetic acid to give 8.3 g of yellow crystals as above.
Teplota tání : 209 - 210 °C (za rozkladu).Mp 209-210 ° C (dec.).
Analýza pro C^jH^O^N :Analysis for C ^ jH ^O ON:
- 103 vypočteno nalezeno- 103 calculated
C = 68,72 C = 68,25C = 68.72 C = 68.25
N = 6,17 N = 6,20N = 6.17 N = 6.20
H = 3,99 % H = 4,05 %H = 3.99% H = 4.05%
PřípravaPreparation
Při provádění postupů podle tohoto provedení byly reakcí 2-oxindolu se vhodným chloridem kyseliny, přičemž bylo použito stejného postupu jako je postup v Přípravě 19, připraveny následující sloučeniny :The following compounds were prepared by reaction of 2-oxindole with the appropriate acid chloride using the same procedure as in Preparation 19:
3-(2-thenoyl)-2-oxindol , teplota tání 189 - 190 °C , % výtěžek ,3- (2-thenoyl) -2-oxindole, m.p. 189-190 ° C,% yield,
3-(2-/~2-thienyl7acetyl)-2-oxindol , teplota tání 191 °C , výtěžek 38 % , a3- (2- / -2-thienyl7-acetyl) -2-oxindole, m.p. 191 DEG C., yield 38%, and
3-(2-fenoxyacetyl)-2-oxindol , teplota tání 135 - 136 °< výtěžek 42 % .3- (2-phenoxyacetyl) -2-oxindole, m.p. 135-136 DEG C., yield 42%.
192,5192.5
Příprava 21Preparation 21
Postup přípravy 3-(3-furoyl)-2-oxindolu.Preparation of 3- (3-furoyl) -2-oxindole.
Při provádění postupu podle tohoto postupu bylo k promíchávanému roztoku obsahujícímu 2,8 gramu (což odpovídá 0,12 molu) sodíku ve 200 mililitrech ethanolu přidáno 13,3 gramu (což odpovídá 0,10 molu) 2-oxindolu, přičemž potom následoval přídavek 16,8 gramu 3-furoátu ethylnatého. Takto získaná směs byla potom zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zoětným chladičem po dobu 47 hodin, přičemž potom byla ochlazena a potom bylo použité rozpouštědlo odatraněno odpařením za použití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl potom triturován ve 2CC mililitrech eteru a takto získaná pevná látka byla potom oddělena filtrací a dána stranou. Takto získaný filtrát byl potom odpařen zaTo a stirred solution containing 2.8 grams (0.12 mol) of sodium in 200 milliliters of ethanol was added 13.3 grams (0.10 mol) of 2-oxindole, followed by the addition of 16 , 8 grams of ethyl 3-furoate. The mixture was heated at reflux for 47 hours, cooled, and the solvent removed by evaporation under vacuum. The residue was triturated in 2C milliliters of ether and the solid was collected by filtration and set aside. The filtrate was evaporated to a residue
104 použití vakua a získaný zbytek byl potom triturován za použití isopropylalkoholu a produkt byl oddělen filtrací.The residue was then triturated using isopropyl alcohol and the product collected by filtration.
Tímto způsobem byla získána pevná látka, která byla potom suspendována ve 250 mililitrech vody, která byla potom okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Tato směs byla potom promíchávána, přičemž vznikla pevná látka, která byla potom oddělena filtrací. Takto připravená pevná látka byla potom rekrystalována z kyseliny octové, přičemž potom následovala rekrystalizace z acetonitrilu a tímto shora uvedeným pos-The solid was suspended in 250 ml of water and acidified with concentrated hydrochloric acid. The mixture was stirred to give a solid which was collected by filtration. The solid was recrystallized from acetic acid followed by recrystallization from acetonitrile and the above-mentioned.
Příprava 22Preparation 22
Postup přípravy 5-amino-2-oxindol-l-karboxamidu.Preparation of 5-amino-2-oxindole-1-carboxamide.
Při provádění postupu podle tohoto provedení se postupovalo tak, že k roztoku, který obsahoval 5,0 gramů 5-nitro-2-oxindol-l-karboxamidu ve 110 mililitrech Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo přidáno 0,5 gramu 10 $-ního paladia naneseného na aktivním uhlíku, přičemž takto získaná výsledná směs byla potom protřepávána pod atmosférou vodíku, ořičemž bylo použito tlaku vodíku na počátku tohoto procesu 5 kg/cm , tak dlouho, dokud neustala absorpce vodíku. Potom byl použitý katalyzátor odstraněn z reakční směsi odfiltrováním a takto získaný filtrát byl potom v dalším postupu zředěn solankou a potom byl tento roztok extrahován ethylesterem kyseliny octové. Tímto způsobem byly získányTo a solution containing 5.0 grams of 5-nitro-2-oxindole-1-carboxamide in 110 mL of Ν, dimethyl-dimethylformamide was added 0.5 grams of 10-nitric acid. The resulting mixture was then shaken under a hydrogen atmosphere using a hydrogen pressure of 5 kg / cm at the beginning of the process until hydrogen absorption ceased. The catalyst was removed from the reaction mixture by filtration and the filtrate was diluted with brine and extracted with ethyl acetate. In this way they were obtained
- 105 extrakty, které byly potom sušeny za pomoci síranu hořeč natého MgSO^ a potom byl tento podíl odpařen za použití vakua, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl získán tmavě zbarvený olej, který potom ztuhl po provedené trituraci za použití vody. Tímto způsobem byly připraveny 3,0 gramy požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě žluté pevné látky.The extracts were dried over MgSO4 and evaporated in vacuo to give a dark colored oil which solidified after trituration with water. 3.0 g of the title compound are obtained in the form of a yellow solid.
Teplota tání : 189 - 191 °CMelting point: 189-191 ° C
Claims (29)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/684,634 US4556672A (en) | 1984-03-19 | 1984-12-21 | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ418791A3 true CZ418791A3 (en) | 1993-05-12 |
Family
ID=24748887
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS914187A CZ418791A3 (en) | 1984-12-21 | 1991-12-31 | 2-oxo-indole-1-carboxamides substituted in position 3 as analgesic and antiphlogistic agents |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
BG (1) | BG60375B2 (en) |
CZ (1) | CZ418791A3 (en) |
LV (1) | LV5714B4 (en) |
-
1991
- 1991-12-31 CZ CS914187A patent/CZ418791A3/en unknown
-
1992
- 1992-03-17 BG BG96082A patent/BG60375B2/en unknown
-
1995
- 1995-03-15 LV LV950057A patent/LV5714B4/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
LV5714B4 (en) | 1996-02-20 |
BG60375B2 (en) | 1995-02-28 |
LV5714A4 (en) | 1995-10-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4556672A (en) | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents | |
US4569942A (en) | N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents | |
EP0175551B1 (en) | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds | |
US4721712A (en) | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents | |
US4658037A (en) | Intermediates for 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and antiinflammatory agents | |
EP0155828B1 (en) | Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor | |
DK162839B (en) | N, 3-DIACYL-2-OXINDOL-1-CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND 3-ACYL-2-OXINDOL COMPOUNDS FOR USE AS INTERMEDIATES IN THEIR PREPARATION | |
US4665194A (en) | Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor | |
CZ418791A3 (en) | 2-oxo-indole-1-carboxamides substituted in position 3 as analgesic and antiphlogistic agents | |
US4808601A (en) | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds | |
US4752609A (en) | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds | |
JPH0437076B2 (en) | ||
US4730004A (en) | Analgesic and anti-inflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides | |
US4652658A (en) | Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor | |
US4791131A (en) | Analgesic and antiinflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides | |
JPS6178765A (en) | Analgesic antiinflammatory 1,3-diacyl-2- oxyindole compound and medicinal composition containing same | |
KR880002272B1 (en) | Preparation method for 1-substituted oxindole-3-carboxamide | |
NO163132B (en) | ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A THERAPEUTIC ACTIVE 2-OXINDOL-1-CARBOXAMIDE COMPOUND AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION OF THEREOF. | |
CA1287626C (en) | N-substituted 2-ixindole-1-carboxamides useful as intermediates for producing analgesic and antiinflammatory agents | |
CA1289556C (en) | 1- or 3-monosubstituted 2-oxindole compound intermediates useful for the production of analgesic and anti-inflammatory agents | |
HU193942B (en) | Process for preparing 1,3-disubstituted 2-oxindole derivatives | |
CS252847B2 (en) | Method of n,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxyamides production | |
IE850288L (en) | Analgesic oxindoles. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |