KR870000289B1 - 2-옥스인돌 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

2-옥스인돌 유도체의 제조방법

본 발명은 일반식(I)의 신규한 1,3-디아실-2-옥스인돌 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염기 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서,

X는 수소, 불소, 염소, 브롬, C₁내지 C₄의 알킬, C₃내지 C₇의 사이클로알킬, C₁내지 C₄의 알콕시, C₁내지 C₄알킬티오, 트리플루오로메틸, C₁내지 C₄의 알킬설피닐, C₁내지 C₄의 알킬설포닐, 니트로, 페닐 C₂내지 C₄의 알카노일, 벤조일, 테노일, C₂내지 C₄의 알칸아미도, 벤조아미도 또는, 각각의 알킬그룹이 C₁내지 C₃인 N,N-디알킬실파모일이고;

Y는 수소, 불소, 염소, 브롬, C₁내지 C₄의 알킬, C₃내지 C₇의 사이클로알킬, C₁내지 C₄의 알콕시, C₁내지 C₄의 알킬티오 또는 트리플루오로-메틸이고;

R¹은 C₁내지 C₆의 알킬, C₃내지 C₇의 사이클로알킬, C₄내지 C₇의 사이클로알케닐, 페널, 치환된페닐 알킬그룹이 C₁내지 C₃인 페닐알킬, 알킬그룹이 C₁내지 C₃인(치환된 페닐)알킬, 알킬그룹이 C₁내지 C₃인 페녹시 알킬, 알킬그룹이 C₁내지 C₃인(치환된 페녹시)알킬, 알킬그룹이 C₁내지 C₃인(티오페녹시)알킬, 나프틸 또는 -(CH₂)n-Q-R^o[상기에서, 치환된 페닐,(치환된 페닐)알킬 및 (치환된 페녹시)알킬상의 치환체는 불소, 염소, 브롬, C₁내지 C₄의 알킬, C₁내지 C₄의 알콕시 및 트리플루오로메틸중에서 선택되고;n은 0,1 또는 2이고;Q는 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸,1,2,3-티아디아졸,1,3,4--티아디아졸,1,2,5-티아디아졸, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 피리딘, 피리미딘 및 피라진중에서 선택된 화합물로부터 유도된 2가의 라디칼이고;앤은 수소 또는 C₁내지 C₃의 알킬이다]이고;

R²은 C₁내기 C₅의 알킬이다.

본 발명에 따른 신규의 화합물은 사이클로옥시게나제(CO) 및 리폭시지나제(LO)효소의 억제제이다.

본 발명의 화합물은 포유동물(특히, 사람)에 대한 진통활성을 지니므로, 통증(예:수술 또는 외상으로부터 회복단계에 있는 환자가 겪는 통증)의 경감 또는 제거를 위하여 급성투여하는 데에 사용한다. 또한,본 발명의 화합물은 만성질병의 증상(예:변형 관절염 및 골관절염으로 인한 염증 및 통증)을 경감시키기위하여 포유동물(특히, 사람)에게 만성 투여하는 데에 사용한다.

본 발명에 다른 일반식(I)의 화합물은 진통제 및 염증성 질병(예:관절염)의 치료제로서 활성이다.따라서, 본 발명은 포유동물 피검체(특히, 사람)에서 진통작용을 유발서키는 방법 및 포유동물 피검체(특히,사람)의 염증성 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 또한, 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유한 약제학적 조성물을 제공한다.

일반식(I)의 바람직한 화합물은 X 및 Y가 각각 수소이고, R¹이 2-푸릴,2-티에닐,3-피리딜 또는(2-티에닐)메틸인 화합물이다.

또한, 일반식(I)의 바람직한 화합물은 X가 5-클로로이고, Y가 수소이고, R¹이 2-푸릴,2-티에닐,3-피리딜 또는 (2-티에닐)메틸인 화합물이다.

일반식(I )의 특히 바람직한 화합물은 1-아세틸-3-(2-테노일)-2-옥스인돌,1-아세틸-3-([2-티이닐]-아세틸)-2-옥스인돌 및 5-클로로-1-아세틸-3-(2-테노일)-2-옥스인돌이다.

일반식(I)의 진통 및 소염 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 화합물은 하기 일반식(II)의 1-아실-2-옥스인돌이다.

상기식에서,

X,Y 및 R²는 상기에서 정의한 바와같다.

일반식(Ⅱ)의 바람직한 아족 화합물은 X가 수소,5-플루오로,5-클로로 또는 5-트리플루오로메틸이고;

Y가 수소,6-플루오로,6-클로로 또는 6-트리플루오로메틸이고;R²이 C₁내지 C₅의 알킬이나;단,X 및 Y가 모두 수소인 경우는 제외한 화합물이다. 상기의 바람직한 아족에 속하는 일반식(Ⅱ)의 화합물은 신규의 화합물이며, 본 발명의 일부를 형성한다.

본 발명은 일반식(I)의 화합물에 관한 것이며, 이들 화합물은 하기 구조의 2-옥스인돌 유도체라고 명명한다.

또한, 이 분야의 숙련가에게 잘 알려진 바와 같이, 본 발명에 따른 일반식(I)의 소염화합물은 엔올화할수 있으므로 하나 이상의 토오토머(엔을)형태로 존재할 수 있다. 이러한 일반식(I)화합물의 모든 토오토머(엔을)형태는 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 고려된다.

일반식(I)의 화합물은 치환체 -C(=O)-R²를 1-위치에 결하시키고, 치환체 -C(=O)-R¹를 3-위치에 결합시킴으로써 일반식(Ⅲ)의 적절한 2-옥스인돌 화합물로 부터 제조한다.

상기식에서,

X 및 Y는 상기에서 정의한 바와같다.

이들 치환체는 순서에 관계없이 둘중 어느 하나를 먼저 결합시킬 수 있고, 따라서 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에서 두가지 경로를 생각할 수 있다. 이 두가지 경로는 반응도식 A와 같다. 그러나, 일반식(I)화합물의 바람직한 제조방법은 일반식(1)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물을 거쳐 일반식(I)의 화합물로 전환시키는 방법이다.

일반식(Ⅳ)의 화합물을 불활성 용매중의 1내지 4당량의 염기성 시약 존재하에서 1몰당량 또는 다소 과량의 일반식 R²-C(=O)OH의 활성화된 카복실산 유도체와 반응시켜 -C(=O)-R²치환체를 일반식(Ⅳ)의 화합물에 결합시킬 수 있다. 불활성 용매는 적어도 하나의 반응물을 용해시키며, 반응물 또는 생성물과 역반응하지 않는 용매이다. 그러나, 실제로는 극성의 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드)를 사용하는 것이 일반적이다. 일반식 R²-C(=O)OH의 산은 통상적인 방법으로 활성화한다. 예를들어, 산 할라이드(예:산클로라이드);대칭적 산 무수물, R²-C(=O)-O-C(=O)-R²; 저분자량의 장해 카복실산과 혼합된 산 무수물,R²-C(=O)-O-C(=O)-R³; (여기에서, R³은 3급-부틸과 같은 벌키 (bulky)저급 알킬그룹이다);및 혼합된 카복실-카본 무수물, R²-C(=O-O-C(=O)-OR⁴(여기에서, R⁴은 저급 알킬그룹이다)을 모두 사용할 수 있다. 또한, N-하이드록시이미드에스테르(예:N-하이드록시석신이미드 및 N-하이드록시프탈이미드에스테르),4-니트로페닐 에스테르, 티올 에스테르(예:,티올페닐 에스테르) 및 2,4,5-트리클로로페닐에스테르 등을 사용할 수 있다.

매우 다양한 염기성 시약을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식 R²-C(=O)OH의 활성화된 산유도체와의반응에 사용할 수 있다. 그러나, 바람직한 염기성 시약은 3급-아민[예:트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, N-에틸피페리딘 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘]이다.

일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식 R²-C(=O)-OH의 활성화된 산 유도체와의 반응은 보통 -20 내지25℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 고도로 활성화된 일반식 R²-C(=O)-OH의 산유도체를 사용 할 경우에는 상기 온도범위의 하한선에서 반응을 수행하고, 단지 완화하게 활성화된 일반식 R²-C(=O)-OH의 산 유도체를 사용할 경우에는 보다 고온에서 반응을 수행한다. 대부분의 경우, 반응은 대단히 빨리 진행되고, 반응시간은 일반적으로 30분 내지 수시간이다. 반응이 종결되면, 반응매질을 보통 물로 희석하고, 산성화한 다음, 여과하여 일반식(I)의 생성물을 수거할 수 있다. 일반식(I)의 생성물은 표준방법(예:재결정화)으로 정제할 수 있다.

일반식(Ⅱ)의 화합물을 1몰 당량 또는 다소 과량의 일반식 R¹-C(=O)-OH의 활성화된 카복실산 유도체와 반응시켜 -C(=O)-R¹측쇄를 일반식(Ⅱ)의 화합물에 결합시킬 수 있다. 이 아실화 반응은 일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식 R²-C(=O)-OH의 활성화된 카복실산 유도체와의 반응에서 설명한 바와같은 방법으로 수행한다.

일반식(Ⅲ)의 화합물을 표준방법에 따라, 저급 알칸올 용매의 알칼리금속염(예:나트륨 에톡사이드)존재하에 저급 알칸올 용매(예:에탄올)중에서 일반식 R¹-C(=O)-OH의 적절한 산 유도체와 반응시켜-C(=0)-R¹측쇄를 일반식(Ⅲ)의 화합물에 결합시킬 수 있다. 사용할.수 있는 일반식 R¹-C(=O)OH의 대표적인 산유도체로는 산 클로라이드;일반식 R¹-C(=O)-O-C(=O)-R¹, R¹-C(=O)-O-C(=O)-R³및 R¹-C(=O)-O-C(=O)-OR⁴의 산 무수물;및 일반식 또-C(=O)-OR⁴의 간단한 알킬 에스테르가 포함된다(여기에서, R³및 R⁴은 상기에서 정의한 바와같다). 통상적으로, 다소 과량의 일반식 R¹-C(=O)-OH의 산 유도체를 사용하며, 알콕사이드염은 전술한 일반식 R¹-C(=O)-OH의 tks 유도체를 기준으로하여 1내지 2몰 당량의 양으로 존재하는 것이 보통이다. 일반식 R¹-C(=O)-OH의 산 유도체와 일반식(Ⅲ)의 화합물과의 반응은 보통 0내지 25℃에서 시작한 다음, 반응 혼합물을 50내지 130℃, 바람직하기로는 약 80℃에서 가열하여 반응을 완결시키는 것이 보통이다. 이러한 반응조건하에서, 수시간(예:2시간)내지 수일(예:2일)까지 반응시키는 것이 일반적이다. 반응이 종결되면, 반응혼합물을 냉각시킨 다음, 과량의 물로 희석하고, 산성화한다. 일반식(Ⅳ)의 생성물은 여과 또는 용매추출의 표준방법에 의하여 수거할 수 있다.

일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식 [R²-C(=O)]₂O의 적절한 산 무수물과 반응시켜 -C(=O)-R²측쇄를 일반식(Ⅲ)의 화합물에 결합시킬 수 있다. 통상적으로, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 용매 부재하에, 80내지130℃, 바람직하기로는 약 100℃에서,1내지 3당량, 바람직하기로는 1.2내지 1.5당량의 무수물과 수시간(예:약 4시간)동안 반응시킨다. 경우에 따라서는, 톨루엔과 같은 불활성 용매를 사용할 수 있다. 반응이 종결되면, 과량의 무수물 및 특정용매를 증발에 의해 제거하여 일반식(Ⅱ)의 생성물을 수거할 수 있다. 조 생성물은 보통 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있을 만큼 충분히 순수하다.

일반식(I)의 2-옥스인돝 화합물은 긍지의 방법 또는 그와 유사한 방법으로 제조한다.

[참조:"Rodd's Chemistry of Carbon Compounds'', Second Edition, S. Coffey editor, Volume IVPart A, Elsevier Scientific Publisbing Company,1973, pp.448 450;Gassman et al., Journal of Organic Chemistry,42, 1340 (1977); Wright et al. , Journal of the American Chemical Society,78,221 (1956); Beckett et al. , Tetrahedron, 24,6093 (1963); United States Patents Nos. 3,882,236,4,006,161 및 4,160,032; Walker, Journal of the American Chemical Society,77,3844 (1955);Protiva et al. , Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979); MCEVOY et al. ,Journal of Organic Chemistry,38, 3350 (1973); Simet, Journal of Organic Chenhstry, 28,3580(1963);Wieland et al., Chemische Berichte,96,253 (1963);및 상기 문헌에서 인용된 참조문헌]

일반식(I)의 화합물은 산성이므로 염기염을 형성한다. 이러한 염기염은 모두 본 발명의 영역내에 포함되며, 이들은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 예를들어, 이들 염은 산성물질과 염기성 물질을 경우에 따라 수성, 비수성 또는 부분적으로 수성인 매질중에서 보퉁 화학양론적인 비율로 접촉시켜 간단히 제조할 수 있다. 이들 염은 여과하거나, 비용매(non-solvent)로 침전시킨 다음 여과하거나, 용매를 증발시키거나, 또는 수용액의 경우에는 동결건조시키는 방법을 사용하여 적절하게 수거한다. 제조할 수 있는 일반식(I)화합물의 대표적인 염은 1급,2급 및 3급 아민염, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염이다. 특히 유용한 염은 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민염이다.

염 형성이 적절히 사용된 염기성 시약은 유기 및 무기 형태를 모두 포함하며, 예로는 유기아민, 알칼리금속의 수산화물, 알칼리 금속의 탄산염, 알칼리 금속의 중탄산암, 알칼리 금속의 수소화물, 알칼리 금속의 알콕사이드, 알칼리 토금속의 수산화물, 알칼리 토금속의 탄산염, 알칼리 토금속의 수소화물 및 알칼리토금속의 알콕사이드가 있다. 이러한 염기의 대표적인 예는 1급 아민(예:n-프로필아민, n-부틸아민,아닐린, 사이클로헥실아민, 벤질아민, R-톨루이딘, 에탄올아민 및 글루카민),2급 아민(예:디에틸아민,디에탄올아민, N-메틸글루카민, N-에틸아닐린, 모르폴린, 피롤리딘 및 피페리딘),3급 아민(예:트리에틸아민, 트리에탄올아민, N, N-디메틸아닐린, N-에틸피페리딘 및 N-메틸모르폴린), 수산화물(예:수산화나트륨), 알콕사이드(예:나트륨 에톡사이드 및 칼륨 메톡사이드), 수소화물(예:수소화칼슘 및 수소화나트륨) 및 탄산염(예:탄산칼륨 및 탄산나트륨)이다.

일반식(I)의 화합물은 진통 활성을 지닌다. 이 활성은 문헌에 기술된 방법을 이용하여 2-페닐-1,4-벤조퀴논(PBQ)을 투여하여 유도한 복부신장의 차단을 나타냄으로써 마우스에서 입증되었다. [참조:Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,95,729-731,(1957) 및 Milne and Twomey, Agents and Actions,10,31-37,(1980)]. 이들 실험에 사용된 마우스는 체중이 18내지 20g인 알비노(albino)CF-1종의 카르월쓰 수컷이다. 약제 투여 및 시험에 앞서 모든 마우스를 밤새 단식시킨다.

일반식(I)의 화합물을 에탄올(5%), 에멀퍼(emulphor) 620(폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르의 흔합물, 5%) 및 염수(90%)로 이루어진 부형제중에 용해시키거나 현탁시킨다. 이 부형제는 조절제로서 작용하기도 한다. 용량은 대수적인 비율(즉, … 0.32,1.0,3.2,10,32 … mg/kg)에 따른다. 농도를 변화시키면서 체중 1kg당 10ml의 일정한 투여용량으로 경구투여한다. 전술한 밀른과 토미(Milne and Twomey)의 방법을 이용하여 효율 및 효능을 확인한다. 마우스를 화합물로 경구적으로 처리한 다음, 1시간 경과후에PBQ를 2mg/kg의 용량으로 복강내 투여한다. 각 마우스를 가온한 루사이트(투명한 가소성)챔버에 즉시넣고, PBQ를 투여한지 5분 후부터 시작하여 연속적인 5분 동안 복부수축의 횟수를 기록한다.

진통보호의 정도(% MPE)는 MPE₅₀을 유발시키기 위한 반응 데이타로부터의 평가에 관계된 복부수축의 억압을 기초로 하여 계산한다. MPE₅₀은 복부수축율 50%의 조절수준으로 저하시키는 용량의 최선의 평가이다.

또한, 일반식(I)의 화합물은 소염활성을 지닌다. 이 활성은 표준 카라게닌 유도된 쥐의 발의 부종시험을 기초로한 방법에 의하여 쥐에서 입증한다[참조:Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,111,544,(1963)]..

체중이 150내지 190g인 마취시키지 않은 성숙한 알비노 숫쥐의 수를 세고, 체중을 측정하고, 오른쪽 외측과에 잉크표적을 한다. 각 쥐의 발을 정확히 잉크표적까지 수은에 침지시킨다. 수은을 유리 실린더에 담고, 스타탐 압력 변환기 (Stathan Pressure Transducer)에 연결시킨다. 전환기 로부터의 출력을 조절단위를 통하여 마이크로볼타미터(microvoltameter)에 공급한다. 침지된 발로 대치된 수은의 용적을 측정한다.약물을 섭식에 의해 공급한바. 약물을 투여한지 1시간후 표적한 발의 평평한 조직에 0.05ml의 카라게닌1%용액을 구사하여 부종을 유도한다. 그후, 즉시, 주사한 발의 체적을 측정한다. 카라게닌 주사한지 3시간 후의 발체적의 증가를 개별적인 소염반응으로 받아들인다.

일반식(I)의 화합물은 진통활성을 지니므로 통증(예:수술후의 통증및 외상에 의한통증)의 제어를 위하여 포유동물에게 급성 투여하기에 유용하다. 또한, 일반식(I)의 화합물은 만성질병의 증상(예:변형관절염의 염증 및 골관절염과 기타의 근골격 장해로 인한 통증)을 완화시키기 위하여 포유동물에게 만성투여하는데에 유용하다.

일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 진통제 또는 소염제로서 사용하려고 할 경우에는 약제학적 관습에 따라, 단독으로 또는, 바람직하기로는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 회석제와 약제학적 조성물중에 혼합하여 포유동물에게 투여할 수 있다. 화합물은 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내,복강내, 피하 및 국소적 투여를 포함한다.

일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 약제학적 조성물에 있어서, 활성성분에 대한 담체의 중량비는 통상적으로는 1:4내지 4:1, 바람직하기로는 1:2내지 2:1이다. 그러나, 어떠한 주어진 경우에 있어서, 이 비율은 활성 성분의 용해도, 계획된 용량 및 정확한 투여경로 등의 요인에 따라 변화된다.

본 발명의 일반식(I)화합물을 경구적으로 사용하기 위해서는, 이 화합물을 예를들어 정제 또는 캡슐제의 형태로, 또는 수성 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 경구투여용 정제의 경우, 일반적으로 사용하는 담체로는 락토오즈및 옥수수전분이 있고, 윤활제(예:스테아르산마그네슘:을 가하는 것이 일반적이다. 캡슐의 형태로 경구투여할 경우에 사용되는 희석제는 락토오즈 및 건조된 옥수수전분이다. 경구투여용으로 수성 현탁액을 사용할 경우에는 활성 성분을 유화제 및 현탁화제와 혼합한다. 경우에 따라, 특정한 감미 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내적으로 투여하기 위해서는 보통활성 성분의 멸균용액을 제조한 다음, 용액의 pH를 적절히 조절하고, 완충시킨다. 정맥내적으로 투여하기 위해서는 용질의 전체 농도를 조절하여 제제가 등장성이 되도록 해야한다.

일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 인체에 사용할 경우,1일 용량은 처방의사가 결정하는 것이 통상적이다. 또한, 용량은 환자의 증상의 경중함파 투여하고자 하는 특정 화합물의 효능뿐만 아니라 환자의 개별적인 반응, 연령 및 체중에 따라 변한다. 그러나, 통증을 제거하기 위하여 급성 투여하는데에 있어서, 효과적인 진통반응을 유발시키는 용량은 대부분의 경우, 경우에 따라 0.1내지 1.0g(매 4내지 6시간마다 투여)이다. 염증 및 통증을 완화(처리)시키기 위하여 만성투여하는데에 있어서, 효과적인 용량은 대체로 ,1일 0.1내지 1.5g, 바람직하기로는 1일 0.3내지 1.0g이다. 이를 한번에 투여하거나 몇 회로 나누어 투여한다. 또한 특정한 경우에는 상기의 범위외의 용량을 사용해야 한다.

하기의 실시예 및 제조 실시예는 단지 본 발명을 더욱 상세히 설명하려는 목적으로 제공된다.

[실시예 1]

1-아세틸-3-(2-테노일)-2-옥스인돌

N, N-디메틸포름아미드 4ml중의 3-(2-테노일)-2-옥스인돌 486mg(2.0밀리몰)교반 용액에 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 538mg(4.4밀리몰)을 가한다. 생성된 혼합물을 빙욕중에서 냉각시킨 다음, N,N-디메틸포름아미드 2ml중의 무수 아세트산 225mg(2.2밀리몰)용액을 약 1분 동안 교반하면서 적가한다. 냉각욕을 제거하고, 1시간 동안 계속 교반한 다음, 반응 혼합물을 물 50ml및 3N염산 1.7ml혼합물에 붓는다. 생성된 혼합물을 빙욕중에서 냉각시킨다음, 고체를 여과하여 회수한다. 528mg의 황색 고체가 수득된다. 이 황색 고체를 약 15ml의 에탄올로부터 재결정하면, 융점이 139내지 140℃인 표제 화합물300mg이 황색 결정으로서 수득된다.

C₁₅H₁₁NO₃S에 대한 원소분석 %

계산치:C 63.14, H 3.89, N 4.91 ·

실측치: 63.15 3.90 4.87

[실시예 2]

1-아세틸-3-(2-푸로일)-2-옥스인돌

실제적으로 실시예 1의 방법에 따라 3-(2-푸로일)-2-옥스인돌을 무수 아세트산으로 아세틸화시키면,융점이 137.5내기 138.5℃인 표제화합물이 73%의 수율로 수득된다.

C₁₅H₁₁NO₄에 대한 원소분석 %

계산치:C 66.91, H 4.12, N 5.20

실측치: 66.93 4.23 5.12

[실시예 3]

1-아세틸-3-(3-피리딜카보닐)-2-옥스인돌

실제적으로 실시예 1의 방법에 따라 3-(3-피리딜카보닐)-2-옥스인돌을 무수아세트산으로 아세틸화시키면, 융점이 141내지 142.5℃인 표제화합물이 53%의 수율로 수득된다.

[실시예 4]

실제적으로 실시예1의 방법에 따라 적절한 3-아실-2-옥스인돌을 일반식(R²CO)₂O의 적절한 산 무수물로 아실화시키면, 하기의 화합물들이 수득된다.

[실시예 5]

1-아세틸-3-([2-티에닐]아세틸)-2-옥스인돌

3-([2-티에닐]아세틸)-2-옥스인돌 1.29g(5.0밀리몰),4-(N.N-디메릴아미노)피리딘 1.22g(10.0밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml의 교반용액을 빙욕중에서 냉각시긴 다음, 무수 아세트산 562mg (5.5밀리몰)을 1분 동안 교반하면서 적가한다. 빙욕온도에서 3.25시간 동안 계속 교반한 다음, 반응혼합물을 여과한다. 여액을 3N염산과 물의 혼합물에 붓는데, 이들은 고체 및 검(gum)을 형성시킨다. 고체는 여과하여 회수하고, 검은 경사여과하여 회수한다. 검을 이소프로판올-물하에서 연마하면 부가의 고체물질이 수득되는데, 이 부가의 고체물질을 여과하여 회수한다. 두고체를 합한 후, 뜨거운벤젠으로 추출하면, 짙은 검상의 잔사가 남는다. 벤젠 용액을 냉각시키고, 진공에서 증발시킨다음, 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정하면, 융점이 136내지 137℃인 표제화합물, 66mg이 수득된다. 재결정화로부터 모액을 진공에서 증발시키고 잔류물을 헥산으로부터 재결정하면, 융점이 135내지 136℃인 표기화합물 90mg이 2번째생성물로 수득된다.2번째 생성물을 원소분석한다.

C₁₆H₁₃NO₃S에 대한 원소분석%

계산치 C 64.20 H 4.38 N 4.68

실측치 64.36 4.44 4.68

[실시예 6]

1-아세틸-3-(2-페닐아세틸)-2-옥스인돌

실시예 5의 방법을 사용하여 3-(2-페닐 아세틸)-2-옥스인돌을 무수 아세트산으로 아세틸화시킨다. 반응 혼합물을 3N염산과 물의 혼합물에 부으면 고체가 생성된다. 고체를 여과하여 회수하고 이소프로판올로부터 재결정하면, 융점이 149내지 151℃인 표제화합물이 40%의 수율로 수득된다.

메탄올중에서 생성물의 자외선 스펙트럼을 보면 최대 흡수는 238,260 및 290mμ에서 나타난다. KOH한방울을 부가한 후의 최대 흡수는 238,26 및 307mμ에서 나타난다.

C₁₈H₁₅NO₂에 대한 원소분석 %

계산치 C 73.71 H 5.15 N 4.77

실측치 73.23 5.18 4.62

[실시예 7]

1-아세틸-3-(3-피리딜카보닐)-2-옥스인돌

3-(3-피리딜카보닐)-2-옥스인돌 476mg (2.0밀리몰)과 무수 아세트산 4ml의 혼합물을 환류하에서 30분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무수 아세트산 벌크(bulk)를 진공에서 증발제거한 다음, 잔류물을 물 15ml하에서 연마한다. 고체를 여과하여 회수하고, 건조시킨 다음, 이소프로판올하에서 연마한다. 잔류물 158mg을 아세토니트릴로부터 재결정하면, 융점이 142.5내지 143.5℃인 표체화합물 64mg이 주홍색 결정으로 수득된다. 표제 화합물의 2번째 생성물(40mg)은 재결정하여 얻은 모액으로 부터 수득된다. 두 생성물은 박층크로마토그래피한 결과, 동일물이다. 첫번째 생성물이 원소분석의 대상이다.

C₁₆H₁₂N₂O₃에 대한 원소분석 %

계산치 C 68.56 H 4.32 N 10.00

실측치 68.2 64.38 9.87

[실시예 8]

1-아세틸-3-(2-테노일)-2-옥스인돌의 에탄올 아민염

메탄올 40ml중의 N-아세틸-3-(2-테노일)-2-옥스인돌 2.85g의 슬러리에 에탄올 아민 610mg을 가한다. 생성된 혼합물을 5분동안 가열 비등시킨 다음, 냉각시킨다. 용매를 진공에서 증발 제거하면, 표제염이 수득된다.

[실시예 9]

5-클로로-1-아세틸-3-(2-테노일)-2-옥스인돌

약 0℃로 냉각된 N,N-디메틸포름 아미드 20ml중의 5-클로로-1-아세틸-2-옥스인돌 .705g (3.6밀리몰)과 4-(N,N-디메틸아미노) 피리딘 0.96ml(7.9밀리몰)의 교반용액에 N,N-디메틸포름아미드5ml중의 2-테노일 클로라이드 0.4ml(3.7밀리몰)의 용액을 수분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 약 0℃에서 30분, 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 이 반응 혼합물을 빙냉 2N염산 500ml에 붓는다. 생성된 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 물, 포화 염화 나트륨 용액으로 연속 세척한 다음, 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 건조된 에틸아세테이트 용액을 증발시키면, 조생성물 1.1이 수득된다. 조 생성물을 디클로로메탄-에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키고, 실리카켈로 칼럼크로마토그래피하여 정제한 다음, 소량의 톨루엔으로부터 재결정하면, 융점이 168내지 170℃인 표제화합물 250mg이 수득된다.

상기 생성물은 무수 아세트산과 5-클로로-3-(2-테노일)-2-옥스인돌을 반응시킴으로써 수득되는 화합물과 동일물로 보여진다.

C₁₅H₁₀ClNO₃S에 대한 원소분석 %

계산치 C 56.34 H 3.15 N 4.38

실측치 56.40 3.21 4.32

[실시예 10]

5-클로로-1-아세틸 -2-옥스인돌

5-클로로-2-옥스인돌 7.0g(42밀리물)과 무수 아세트산 5.9ml(63밀리몰)의 혼합물을 질소 대기 환류하에서 3.5시간 동안 가열 한다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 300ml로 희석시켜서 생성된 용액을 수성 중탄산나트륨 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 황산나트륨을 사용하여 에틸 아세테이트 용액을 건조시킨 다음, 진공에서 증발시키면, 갈색 고체 8.3g이 수득된다. 갈색고체를 디클로로메탄중의 에틸아세테이트 2.5%로 용출시키고, 실리카겔로 크로마토그래피하여 정제하면 조 표제화합물 6.0g이황색 고체로 수득된다. 황색 고체를 약 50ml의 에탄올로부터 재결정하면, 융점이 129내지 130℃인 표제화합물 4.7g이 연황색 침상 결정체로 수득된다.

[실시예 11]

실제적으로 실시예 10의 방법에 따라 적절한 2-옥스인돌을 적절한 산 무수물과 반응시키면, 융점이 127내지 129℃인 1-아세틸-2-옥스인돌, 융점이 91내지 93℃인 5-클로로-1-이소부티릴-2-옥스인돌 및 융점이 146내지 148℃인 6-클로로-5-플루오로-1-아세틸-2-옥스인돌 등의 화합물들이 수득된다.

[제조예 1]

3-(2-푸로일 ) -2-옥스인돌)

에탄을 150ml중의 나트륨 5.5g(0.24몰)의 교반용액에 2-옥스인돌 13.3g(0.10몰)을 실온에서 가한다. 생성된 슬러리를 빙욕온도로 냉각시킨 다음,2-푸로일 클로라이드 15.7g(0.12몰)을 10내지 l5분 동안적가한다. 빙욕을 제거하고, 추가로 에탄올 100ml를 가한 다음, 반응 혼합물을 7시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물을 밤새 정치시킨 다음, 고체를 여과한다. 물 400ml에 고체를 가하여 생성된 혼합물을 농 염산을 사용하여 산성화시킨다. 혼합물은 얼음으로 냉각시키고 고체는 여과하여 수거한다. 고체잔류물을 150ml의 아세트산으로부터 재결정하면, 융점이 209내지 210℃(분해)인 황색 결정 8.3g이 수득된다.

C₁₃H₉O₃N이 대한 원소분석 %

계산치 C 68.72 H 3.99 N 6.7

실측치. E68.25 4.05 6.20

[제조예 2]

제조예 1의 방법을 이용하여, 2-옥스인돌을 적절한 산 무수물과 반응시키면, 하기의 부가 생성물들이 수득된다; 융점이 189내지 190℃인 3-(2-테노일)-2-옥스인돌, 수율 17%; 융점이 191내지 192.5℃인 3-(2-[2-테노일]아세틸)-2-옥스인돌, 수율 38%; 융점 이 135내지 136℃인 3-(2-펜옥시아세틸)-2-옥스인돌, 수율 42%; 및 융점 이 228내지 230℃ 인 5-클로로-3-(2-[2-티에닐]아세틸)-2-옥스인돌, 수율 22%.

[제조예 3]

3-(3-푸로일)-2-옥스인돌

에탄을 200ml 중의 나트륨 2.8g(0.12몰)의 교반용액에 2-옥스인돌 13.3g(0.10몰)을 가한다음, 에틸 3-푸로에이트 16.8g을 가한다.

혼합물을 환류하에서 47시간동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 용매를 진공에서 증류제거한다. 잔류물은 에테르 200ml하에서 연마하고, 고체는 여과하여 수거한 다음, 버린다. 여액은 진공에서 증발시키고, 잔류물은 이소프로필 알콜하에서 연마한 다음, 여과하여 회수한다. 고체를 물 250ml중에 현탁시킨 다음, 농염산으로 산성화 시킨다. 이 혼합물을 교반하면 고체가 수득되는데, 이 고체는 여과하여 회수한다. 이 고체를 아세트산, 아세트-니트릴로 연속적으로 재결정하면, 융점이 185내지 186℃인 표제화합물 705mg이 수득된다.

C₁₃H₉O₃N에 대한 원소분석 %

계산치 C 68.72 H 3.99 N 6.17

실측치 68.72 4.14 6.14

[제조예 4]

실제적으로 실시예 3의 방법에 따라 적절한 2-옥스인돌을 적절한 카복실산의 에틸 아세테이트와 반응시키면, 하기의 화합물들이 수득된다: 융점이 190.5내지 192℃ 인 5-클로로-3-(2-테노일)-2-옥스인돌, 수율 36%;융점이 234내지 235℃인 5-클로로-3-(2-푸로일)-2-옥스인돌, 수율 54%; 융점이241내지 243℃인 5-클로로-3-(2-페닐아세틸)-2-옥스인돌, 수율 61%;융점이 222내지 224℃인 5-플루오로-3-(2-푸로일)-2-옥스인돌, 수율 51%; 융점 이 200내지 203℃인 5-플루오로-3-(2-테노일)-2-옥스인돌, 수율 26%; 융점 이 239내지 242℃인 6-플루오로-3-(2-푸로일)-2-옥스인돌,수율 26%;및 융점이 212내지 215℃인 6-클로로-5-플루오로-3-(2-테노일)-2-옥스인돌, 수율20%.

유사한 방법으로, 적절한 2-옥스인돌과 에틸 에스테르를 사용하고, 실제적으로 제조예 3의 방법에 따르면, 5-트리플루오로메틸-3-(2-푸로일)-2-옥스인돌 및 6-트리플루오로메틸-3-(3-테노일)-2-옥스인돌등의 화합물을 제조할 수 있다.

[제조예 5]

3-(3-피리딜카보닐)-2-옥스인돌

에탄올 100ml중의 금속 나트륨 2.1g(0.090몰)의 용액에 2-옥스인돌 10.0g(0.075몰)을 가한다음, 에틸니코티네이트 13.6g(0.090몰)을 가한다. 생성된 슬러리를 환류하에서 3시간동안 가열한 다음, 혼합물을 냉각시켜 여과한다. 잔류물은 버리고 여액은 진공에서 증발시킨다. 이렇게하며 수득한 잔류물을 약150ml의 물중에 용해시킨 다음, 수용액을 클로로포름으로 세척한다. 이어서 수용액을 빙초산 5.8ml를 가하여 생성된 혼합물을 빙욕중에서 냉각시킨다. 고체를 여과로 회수하고 에탄올로부터 재결정하면 융점이 169 내지 170℃인 표제 화합물 3.3g이 황색 침상 결정체로 수득된다.

C₁₄H₁₀N₂O₂에 대한 원소분석 %

계산치:C 70.58, H 4.23, N 11.76

실측치: 70.66 4.41 11.73

유사한 방법으로,2-옥스인돌을 에탄올중의 나트륨 에톡사이드 및 에틸 피롤-2-카복실레이트와 반응시켜 3-(2-피롤릴카보닐)-2-옥스인돌을 제조할 수 있다.

[제조예 6]

5-클로로-2-옥스인돌

에탄을 930ml중의 5-클로로이사틴 100g(0.55몰)의 교반 슬러리에 하이드라진 수화물 40ml(0.826몰)을 가하면, 적색 용액이 생성된다. 이용액을 환류하에서 3.5시간동안 가열하면, 이 기간동안에 침전물이 생성된다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 침전물을 여과하여 회수하면, 5-클로로-3-하이드라조노-2-옥스인돌이 황색 고체로 수득되는데, 이 고체는 진공 건조기에서 건조시킨다. 건조된 고체의 중량은105.4g이다.

이어서 건조된 고치를 10분 동안, 무수에탄올 900ml중의 나트륨 메톡사이드 125.1g의 용액이 조금씩 가한다. 생성 용액을 환류하에서 10분동안 가열한 다음, 진공에서 농축시키면, 점성 고체가 수득된다. 점성고체를 물 400ml중에 용해시켜 수득한 수용액을 활성탄소로 탈색시킨 다음, 얼음조각을 함유하는 물 1리터 및 농염산 180ml의 혼합물에 붓는다. 황갈색 고체가 침전되는데, 이 고체를 여과로 회수하여 물로 충분하게 세척한다. 고체를 건조시킨다음, 디에틸에테르로 세척한다. 마지막으로 이 고체를 에탄올로부터 재결정하면, 융점이 193내지 195℃(분해)인 표제화합물 48.9g이 수득된다.

유사한 방법으로, 5-메틸이사틴을 하이드라진 수화물로 처리하고, 이어서 에탄올중의 나트륨 에톡사이드로 처리하여 5-에틸-2-옥스인돌을 제조한다. 생성물의 융점은 173내지 174℃이다.

[제조예 7]

4,5-디메틸-2-옥스인돌 및 5,6-디메틸-2-옥스인돌

문헌 [''Organic Syntheses, '' Collective Volume I, page 327]에 기술된 방법을 이용하여, 3,4-디메틸아닐린을 클로랄수화물 및 하이드록실아민과 반응시켜 3,4-디메틸이소니트로소아세트아닐라이드를 제조한다. 문헌 [Baker et al., Journal of Organic Chemistry,17,149(1952)]에 기술된 방법에 따라 3,4-디메틸-이소니트로소아세트아닐라이드를 황산으로 환상화시키면, 융점이 225내지 226℃인 4,5-디메틸이시틴 및 융점이 217내지 218℃인 5,6-디메틸이사틴이 수득된다.

실제적으로 제조예 6의 방법에 따라 4,5-디메틸이사틴을 하이드라진 수화물로 처리한다음, 이어서 에탄올중의 나트륨 에톡사이드로 처리하여 융점이 245.5내지 247.5℃인 4,5-디메틸-2-옥스인돌을 제조한다.

유사한 방법으로, 실제적으로 제조예 6의 방법에 따라 5,6-디메틸이사린을 하이드라진 수화물로 처리한 다음, 이어서 에탄올중의 나트륨 에톡사이드로 처리하여 융점이 196.5내지 198℃인 5,6-디메틸-2-옥스인돌을 제조한다.

[제조예 8]

4-클로로-2-옥스인돌 및 6-클로로-2-옥스인돌

A.3-클로로-이소니트로소아세트아닐라이드

물 2리터중의 클로랄 수화물 113.23g(0.686물)의 교반 용액이 황산나트륨 419g (2.95몰)을 가하고,3-클로로아닐린89.25g(0.70몰)을 가한 다음, 농염산 62ml및 몰 500ml로 부터 제조된 용액을 가한다. 두꺼운 첨전이 형성된다. 반응 혼합물에 물 500ml중의 하이드록실아민 155g(2.23몰)이 용액을 교반하면서 가한다. 계속 교반하고, 반응 혼합물을 천천히 가온하여 60 내지 75℃로 유지시키면서, 이 기간 동안 추가로 물 1리터를 가하여 교반을 원활히한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 침전물을 여과하여 회수한다. 습한 고체를 건조시키면, 3-클로로-이소니트로소 아세트아닐라이드 136.1g이 수득된다.

B.4-클로로이사틴 및 6-클로로이사틴

70℃로 예비가열된 농황산 775ml에 3-클로로-이소니트로소 아세트아닐라이드 136g을 반응 매질이 75내지 85℃의 온도에서 유지되는 비율로 교반하면서 가한다. 고체를 모두 가한 후, 반응 혼합물을 90℃에서 30분 동안 더 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 약 2리터의 얼음에 교반하면서 천천히 붓는다. 실온 이하의 온도를 유지시키는데에 필요한 얼음을 추가로 가한다. 주홍색 침전이 형성되는데, 이 침전물을 여과로 회수하고, 물로 세척하여 건조시킨다. 생성고체를 2리터의 물에 슬러리화한 다음, 약 700ml의 3N 수산화나트륨을 가하여 용액으로 만든다. 용액을 여과한 다음, 농염산을 사용하여 pH를 8로 조절한다. 이 지점에서, 물 80부와 농염산 20부와의 혼합물 120ml를 가한다. 침전된 고체를 여과하여 회수하고, 물로 세척하여 건조시키면, 조 4-클로로이사틴 50g이 수득된다. 침전물이 더 생성됨에 따라 4-클로로이사틴을 회수함으로 생성된 여액을 농염산을 사용하여 pH 0으로 더 산성화시킨다. 이것을 여과하여 회수하고, 물로 세척하여 건조시키면, 조 6-클로로이사틴 43g이 수득된다.

조 4-클로로이사틴을 아세트산으로부터 재결정하면, 융점이 258내지 259℃인 물질 43.3g이 수득된다.

조 6-클로로이사틴을 아세트산으로부터 재결정하면, 융점이 261내지 262℃인 물질 36.2g이 수득된다.

C.4-클로로-2-옥스인돌

에탄올 350ml중의 4-클로로이사틴 43.3g의 교반 슬러리에 하이드라진 수화물 17.3ml를 가한다음, 반응생성물을 환류하에서 2시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 침전물을 여과하여 회수하면, 융점이, 235내지 236℃인 4-클로로-3-하이드라조노-2-옥스인돌 43.5g이 수득된다.

무수 에탄올 450ml중의 나트륨 22g의 교반 용액이 4-클로로-3-하이드라조노-2-옥스인돌 43.5g을 조금씩 가하여, 생성된 용액을 환류하에서 30분 동안 가열한다.

냉각된 용액을 농축시켜 검으로 만들어 물 400ml중에 용해시키고 활성 탄소를 사용하여 탈색시킨다.생성된 용액을 물 1리터 및 농 염산 45ml의 혼합물에 붓는다. 생성된 침전물을 여과하여 회수하고, 건조시켜 에탄올로부터 재결정하면, 융점이 216내지 218℃(분해)인 4-클로로-2-옥스인돌 22.4g이 수득된다.

D. 6-클로로-2-옥스인돌

실제적으로 상기 C방법에 따라 6-클로로이사틴 36.2g을 하이드라진 수화물과 반응시킨 다음, 이어서 에탄올중의 나트륨 에톡사이드와 반응시키면, 융점이 196내지 198℃인 6-클로로-2-옥스인돌 14.2g이 수득된다.

[제조예 9]

5,6-디 플루오로-2-옥스인돌

제조예 8의 A 및 B방법과 유사한 방법으로,3,4-디플루오로아닐린을 클로랄 수화물 및 하이드록실아민과 반응시킨 다음, 황산으로 환상화시키면, 5,6-디플루오로이사틴이 수득되는데, 이 5,6-디플루오로이사틴을 제조예 6과 유사한 방법으로 하이드라진 수화물과 반응시키고, 이어서 에탄올중의 나트륨 메톡사이드와 반응시키면, 융점이 187 내기 190℃인 표제 화합물이 수득된다.

[제조예 10]

5-플루오로-2-옥스인돌

-60 내지 -65℃에서, 디클로로메탄 200ml중의 4-플루오로아닐린 11.1g(0.1몰)의 교반용액에 디클로로메탄 25ml중의 t-부틸 차아염소산염 10.8g(0.1몰)의 용액을 적가한다. -60 내지 -65℃에서 10분동안 계속 교반한 다음, 디클로로메탄 25ml중의 에틸 2-(메틸티오)아세테이트 13.4g(0.1몰)의 용액을 적가한다. -60℃에서 1시간동안 계속 교반한 다음, -60 내지 -65℃에서 디클로로메탄 25ml중의 트리에틸아민 11.1g(0.11몰)의 용액을 적가한다. 빙욕을 제거하여 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음,100ml 물을 가한다. 상을 분리시키고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르350ml중이 용해시키고, 여기에 2N-염산 40ml를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상을 분리시켜서 에테르 상을 물과 염화나트륨 포화용액으로 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨 에테르 상을 진공에서 증발시키면, 황갈색 고체17g이 수득되는데, 이 고체를 이소프로필 에테르하에서 연마한다. 이어서 고체를 에탄올로부터 재결정하면, 융점이 151.5 내지 152.5℃인 5-플루오로-3-메틸티오-2-옥스인돌 5.58g이 수득된다.

C₉H₈ONFS에 대한 원소분석 %

계산치:C 54.80, H 4.09 N 7.10

실측치: 54.74 4.11 7.11

상기의 5-플루오로-3-메틸디오-2-옥스인돌(986mg,5.0밀리몰)의 샘플을 무수에탄올 50ml 하에서 2티스푼의 라니 니켈(Raney nickel)에 가한 다음, 반응 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열한다. 촉매를 경사여과하여 제거한 다음, 무수에탄올로 세척한다. 합한 에탄올 용액을 진공에서 증발시킨 다음, 잔류물을 디클로로메탄중에 용해시킨다. 디클로로메탄용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공에서 증발시키면, 융점이 121 내기 134℃인 5-플루오로-2-옥스인돌 475mg 이 수득된다.

유사한 방식으로, 4-트리플루오로메틸아닐린을 t-부틸 차아염소산염, 에틸 2-(메틸티오) 아세테이트및 트리에틸아민과 반응시켜서 수득한 3-티오메틸-5-트리플루오로메틸-2-옥스인돌을 계속해서 라니니켈로 환원시키면, 융점이 189.5 내지 190.5℃인 5-트리플루오로메틸-2-옥스인돌이 수득된다.

[제조예 11]

5-메톡시 -2-옥스인돌

초기 염소화 단계를 t-부틸 차아염소산염 대신에 디클로로메탄중의 염소 가스 용액을 사용하여 행하는것을 제외하고는 제조예 10과 유사한 방법으로 4-메톡시아닐린으로부터 5-메톡시-2-옥스인돌을 제조한다. 표제 생성물의 융점은 150.5 내지 151.5℃이다.

[제조예 12]

6-클로로-5-플루오로-2-옥스인돌

톨루엔 130ml에 3-클로로-4-플루오로아닐린 24.0g(0.165몰)과 피리딘 13.5ml(0.166몰)을 교반하면서 가한다. 생성된 용액을 약 0℃로 냉각시킨 다음, 2-클로로아세틸 클로라이드 13.2ml(0.166몰)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한 다음, 1N 염산 100ml과 염화나트륨포화 용액 100ml로 2회 추출한다. 생성된 톨루엔 용액을 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공에서 농축시키면, N-(2-클로로아세틸)-3-클로로-4-플루오로아닐린 32.6g(수율 88%)이 수득된다.

N-(2-클로로아세틸)-3-클로로-4-플루오로아닐린 26.63g 샘플을 무수 염화알루미늄 64g과 충분히 혼합한 다음, 혼합물을 210 내지 230℃에서 8.5시간 동안 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 얼음 및 1N염산혼합물에 교반하면서 붓는다. 30분 동안 계속 교반한 다음, 고체(22.0g)를 여과하여 회수한다. 고체를 1:1 에틸 아세테이트-헥산 중에 용해시켜 실리카겔 800g상에서 크로마토그래피한다. 칼럼을 용출시키고, 계속하여 분획을 증발시키면, N-(2-클로로아세틸)-3-클로로-4-플루오로아닐린 11.7g이 수득된 다음, 6-클로로-5-플루오로-2-옥스인돌 3.0g이 수득된다. 6-클로로-5-플루오로-2-옥스인돌 3.0g을 톨루엔으로부터 재결정하면, 융점이 196 내지 206℃인 표제화합물 1.70g(수율 7%)에 수득된다. NMR 분광 분석한 결과, 생성물이 소량의 4-클로로-5-플루오로-2-옥스인돌음 함유하고 있음을 알 수 있다.

[제조예 13]

6-플루오로-5-메틸 -2-옥스인돌

N-(2-클로로아세틸)-3-플루오로-4-메틸아닐린 11.62g(57.6밀리몰) 및 무수 염화알루미늄 30.6g(229.5밀리몰)의 중간 혼합물을 210 내지 220℃로 가열한다. 4시간 후, 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 1N 염산 100ml 및 얼음 50ml에 가한다. 황갈색 고체가 수득되는데, 이 고체는 여과하여 회수하고, 수성에탄올로부터 재결정한다. 중량이 각각 4.49g,2.28g 및 1.0g인 3개의 생성물이 수득된다. 중량이 1.0g인 생성물을 물로 부터더 재결정하면, 융점이 168.5 내지 171℃인 표제 화합물 280mg이 수득된다.

[제조예 14]

6-브로모-2-옥스인돌

수소화나트륨 9.4g에 디메틸 설폭사이드 195ml를 가한 후, 계속하여 디메틸 말로네이트 22.37ml를 적가한다. 첨가의 말단에서, 혼합물을 100℃로 가열한 다음, 이 온도에서 40분 동안 방치한다. 이 지점에서, 1,4-디브로모-2-니트로벤젠 25g을 한꺼번에 가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 방치한다음, 이 혼합물을 염화암모늄 포화용액 1.0 리터에 가한다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다음, 추출물을 염화암모늄 용액, 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하면, 디메틸 2-(4-브로모-2-니트로페닐) 말로네이트 22.45g 이 수득된다.

디메틸 설폭사이드 150ml중의 디메틸 2-(4-브로모-2-니트로페닐) 말로네이트 17.4g및 리튬클로라이드 4.6g의 용액을 100℃의 기름중탕에 방치한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 500ml 및 염화나트륨 포화용액 500ml의 혼합물이 붓는다. 층을 분리시킨다음, 수성 층을 에틸 아세테이트로 더 추출한다.합한 유기층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 다음, 진공에서 증발시킨다. 흡착제로서 실리카겔 및 용출제로서 에틸아세테이트-헥산 혼합물을 사용하여 잔류물을 크로마토그래피한다. 메틸 2-(4-브로모-2-니트로페닐) 아세테이트 9.4g이 수득된다.

아세트산 75ml 중의 메틸 2-(4-브로모-2-니트로페닐)-아세테이트 7.4g의 용액에 철 분말 6.1g을 가한다. 용액 혼합물을 100℃의 기름중탕에 방치한다.1시간 후, 용매를 진공에서 증발제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 250ml중에 용해시킨다. 용액을 여과하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 이어서 활성 탄소를 사용하여 탈색시킨 다음, 진공에서 증발시킨다. 융점이 213 내지 214℃인 6-브로모-2-옥스인돌 5.3g 이 흰색 결정 고체로 수득된다.

유사한 방법으로,1,4,5-트리클로로-2-니트로벤젠으로 시작하면, 융점이 209 내지 210℃인 5,6-디클로로-2-옥스인돌이 수득된다.

[제조예 15]

6-페닐-2-옥스인돌

수소화나트륨 3.46g(0.072몰)에 디메틸 설폭사이드 50ml를 가한 다음 디메틸 설폭사이드 10ml중의 다메틸 말로네이트 8.2ml(0.072몰)의 용액을 교반하면서 적가한다. 첨가를 완료한 후, 1시간 동안 계속 교반한 다음, 디메틸 실폭사이드 50ml중의 4-브로모-3-니트로-디페닐 10g(0.036물)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하여, 냉각시킨 후, 염화암모늄 5g을 함유하는 얼음-물의 혼합물이 붓는다. 이렇게 하여 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 추출물을 염와나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 진공에서 증발시키면 오일이 수득되는데, 이 오일을 실리카겔을 사용하여 크로마트그래피하여 메탄올로부터 재결정하면, 융점이 82 내지 83℃인 디메틸 2-(3-니트로-4-디페닐일) 말로네이트 6g이 수득된다.

상기 니트로 화합물의 일부(5g)를 테트라하이드로푸란 50ml 및 메탄올을 10ml의 혼합물 중에서, 약5kg/㎠의 압력에서, 백금 촉매상에서 수소로 환원시키면, 상응하는 아민이 수득된다. 아민 화합물을 에탄올 중에서 16시간 동안 환류시킨 다음, 생성물을 용매 증발로 회수하여 메탄올로부터 재결정하면, 융점이 115 내지 117℃인 에틸 6-페닐-2-옥스인돌-1-카복실레이트 1.1g 이 수득된다.

상기의 에틸 에스테르(1.0g) 및 6N 염산 100ml를 환류하에서 3시간등안 가열시킨다음 실온에서 3일간 정치한다. 고체를 여과하여 회수한다음, 건조시키면, 융점이 175 내지 176℃인 6-페닐-2-옥스인돌700mg 이 수득된다.

[제조예 16]

5-아세틸-2-옥스인돌

이황화탄소 95ml에 염화알루미늄 27g(0.202몰)을 가하고, 이어서 이황화탄소 5ml중의 염화아세틸 3ml(0.042물)의 용액을 교반하면서 적가한다. 5분 동안 계속 교반한 다음, 2-옥스인돌 4.4g(0.033몰)을 가한다. 생성된 혼합물을 환류하에서 4시간동안 가열한 후, 냉각시킨다. 이황화탄소를 경사여과하여 제거한 다음, 물하에서 연마하고, 이어서 여과하여 회수한다. 건조시킨 후, 융점이 225 내지 227℃인 표제화합물 3.2g 이 수득된다.

실제적으로 상기의 방법에 따라 2-옥스인돌을 염화알루미늄 존재하에서, 벤조일 클로라이드 및 2-테노일 클로라이드와 반응시키면, CH₃OH 로부터 융점이 203 내지 205℃인 5-벤조일-2-옥스인돌과 CH₃CN으로부터 융점이 211 내지 213℃인 5-(2-테노일)-2-옥스인돌이 각각 수득된다.

[제조예 17]

5-브로모-2-옥스인돌은 2-옥스인돌을 브롬화시켜 제조할 수 있다. [참조:Beckett et al., Tetrah-edron 24,6093(1968) 및 Sumpter et al., Journal of the Amerlcan Chemical Society 67,1656(1945)].

5-n-부틸-2-옥스인돌은 제조예 6의 방법이 따라,5-n-부틸이사틴을하이드라진 수화물 및 에탄올중의 나트륨 메톡사이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 5-n-부틸이사틴은 제조예 8의 A 및 B 방법에 따라,4-n-부틸아닐린을 클로랄 수화물 및 하이드록실아민으로 처리한 후, 황산으로 환상화시켜 제조할수 있다.

5-에톡시-2-옥스인돌은 표준방법[아세톤중의 탄산칼륨 및 에틸 요오다이드]으로 3-하이드록시-6-니트로-톨루엔을 3-에톡시-6-니트로톨루엔으로 전환시킨다음, 문헌 [Beckett et al. , Terahedron,24,6093(1968)]에 기술된 3-메톡시-6-니트로톨루엔을 5-메톡시-2-옥스인돌로 전환시키는 방법으로3-에톡시-6-니트로톨루엔을 5-에톡시-2-옥스인돌로 전환시켜 제조할 수 있다. 에틸 요오다이드 대신에 n-부틸요오다이드를 사용하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로 5-n-부톡시-2-옥스인돌을 제조 할 수 있다.

5,6-디메톡시-2-옥스인돌은 문헌 [Walker, Journol of the American Chemical Socioty 77,3844(1955)]이 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 7-클로로-2-옥스인돌은 미합중국 특허 제3,882,236호에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.

4-티오메틸-2-옥스인돌 및 6-티오메틸-2-옥스인돌은 미합중국 특허 제4,006,161호에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 3-메틸티오아닐린 대신에 4-부틸티오아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 유사한방법으로 5-p-부틸티오-2-옥스인돌을 제조할 수 있다.

6-플루오로-2-옥스인돌은 문헌 [Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Commu-nications 44,2108(1979)] 및 미합중국 특허 제4,160,032호에 기술된 방법이 따라서 제조할 수 있다.

6-트리플루오로메틸-2-옥스인돌은 문헌[Simet, Journal of Organic Chemistry 28,3580(1963)]에 기술된 방법에 따라서 제조할 수 있다.

6-메톡시-2-옥스인돌은 문헌[Wieland et al., Chemische Berichte 96,253(1963)]에 기술된 방법에 따라서 제조할 수 있다.

5-니트로-2-옥스인돌은 문헌[Sumpter et al., Journal of the American Chemical Society, 67,499(1945)]이 기술된 방법으로 제조할 수 있다.

5-사이클로프로필-2-옥스인돌 및 5-사이클로헵틸-2-옥스인돌은 제조예 6의 방법에 따라 5-사이클로프로필이사틴 및 5-사이클로헵틸이사틴을 각각, 하이드라진수화물과 반응시킨 다음, 에탄올중의 나트륨 메톡사이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 5-사이클로프로필이사틴 및 5-사이클로햅틸이사틴은 제조예8의 A 및 B 방법에 따라 4-사이클로프로필아닐린 및 4-사이클로헵틸아닐린을 각각, 클로랄 수화물 및하이드록실아민으로 처리한 다음, 황산으로 환상화시켜 제조할 수 있다.

Claims (8)

1. (A) 일반식(Ⅳ)의 화합물을 불활성 용매중이서 일반식 R²-C(=O)-OH의 활성화된 카복실산 유도체로 아실화하거나,(B) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 불활성 용매중에서 일반식 R¹-C(=O)-OH의 활성화된 카복실산 유도체로 아실화함을 특징으로 하여 일반식(I)의 1,3-디아실-2-옥스인돌 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염기염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, X는 수소, 불소, 염소, 브롬, C₁내지 C₄의 알킬, C₃내지 C₇의 사이클로알킬, C₁내지 C₄의 알콕시, C₁내지 C₄의 알킬티오, 트리플루오로메틸, C₁내지 C₄의 알킬설피닐, C₁내지 C₄의 알킬설포닐, 니트로, 페닐, C₂내지 C₄의 알카노일, 벤조일, 테노일, C₂내지 C₄의 알칸아미도, 빈즈아미도 또는,각각의 알킬그룹이 C₁내지 C₃인 N,N-디알킬실파모일이고;

   Y는 수소, 불소, 염소, 브롬, C₁내지 C₄의 알킬, C₃내지 C₇의 사이클로알킬, C₁내지 C₄의 알콕시,C₁내지 C₄의 알킬티오 또는 트리플루오로메틸이고;

   R¹는 C₁대지 C₆의 알킬, C₃내지 C₇의 사이클로알킬, C₄내지 C₇의 사이클로알케닐, 페닐, 치환된 페닐, 알킬그룹이 C₁내지 C₃인 페닐알킬, 알킬그룹이 C₁내지 C₃인(치환된 페닐)알킬, 알킬그룹이 C₁내지C₃인 페녹시알킬, 알킬그룹이 C₁내지 C₃인 (치환된 페녹시)알킬, 알킬그룹이 C₁내지 C₃인 (티오페녹시)알킬, 나프틸 또는 -(CH₂)_n-Q-R^o[상기에서, 치환된 페닐,(치환된 페닐) 알킬 및 (치환된 페녹시)알킬상의 치환체는 불소, 염소, 브롬, C₁내지 C₄의 알킬, C₁내지 C₄의 알콕시 및 트리플루오로메틸중에서 선택되고;n은0,1또는2이고;Q는 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸,1,2,3-티아디아졸,1,3,4-티아디아졸,1,2,5-티아디아졸, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 피리딘, 피리마딘 및 피리진중에서 선택된 화합물로부터 유도된 2가의 라디칼이그; R^o은 수소 또는 C₁내지 C₃의 알킬이다]이고;

   R¹은 C₁내지 C₅의 알킬이다.
2. 제1항에 있어서, X가 5-또는 6- 위치에 존재하며, 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 트리-플루오로메틸이고;Y가수소이고;R¹이 C₁내지 C₆의 알킬, C₃내지 다의 사이클로알킬, 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 알킬그룹이 C₁내지 C₃인 페닐알킬, 푸릴메틸 또는 티에닐메틸인 방법.
3. 제1 또는 2항에 있어서, 공정(A) 또는 공정(B)에서의 아실화를-20 내지 25℃의 온도하에,1 내지 4몰 당량의 염기성 시약 존재하에, 극성의 비양자성 용매중에서,1물 당량 또는 약간 과량의 일반식R²-C(=O)-OH 또는 R¹-C(=O)-OH의 활성화된 카복실산 유도체를 사용하여 수행하는 방법.
4. 제1항에 있어서, 언급한 일반식 R²-C(=O)-OH 또는 R¹-C(=O)-OH의 활성화된 카복실산 유도체가 산 할라이드; 일반식 R²-C(=O)-O-C(=O)-R²또는 R¹-C(=O)-O-C(=O)-R¹의 대칭적 산무수물;일반식 R²-C(=O)-O-C(-O)-R³, R¹-C(=O)-O-C(=O)-R³, R²-C(=O)-O-C(=O)-OR⁴또는 R¹-C(=O)-O-C(=O)-OR⁴(상기에서, R³은 부피가 큰 저급알킬그룹이고, R⁴은 저급 알킬그룹이다)의 혼합된 산 무수물; N-하이드록시이미드 에스테르;4-니트로페널에스테르; 티올 에스테르;또는 2,4,5-트리클로로페닐에스테르인 방법.
5. 제4항에 있어서, 언급한 극성의 비양자성 용매가 N,N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸 설폭사이드인 방법.
6. 제5항이 있어서, 언급한 염기성 시약이 3급-아민인 방법.
7. 제1항에 있어서, X가 수소 또는 5-클로로이고; Y가 수소이고;R¹이 2-푸릴,2-티에닐, 3-피리딜 또는 (2-티에닐)메틸이고;R²이 메틸인 방법.
8. 제7항에 있어서, X가 5-클로로이고, R¹이 2-티에닐인 방법.