JPS60209564A - 鎮痛性抗炎症剤として有効な、２‐オキシインドール‐１‐カルボキサミド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本出願は新規な薬剤として価値がある新規な化学化合物
に関する。さらに詳しくは、これらの新規な化学化合物
は２−オキシインドール−１−カルボキサミドの誘導体
であり、さらＯこ３　位Ｈｔｔｃ　オいてアシル基ζこ
よって置換する。これらの新規な化学化合物はシクロオ
キシゲナーゼ（ＣＯ）とりボキシグナーゼ（２，Ｏ）の
両酵素の阻害剤である。

本発明の化合物は哺乳動物、特にヒトにおける鎮痛薬と
して有用であり、手術または外傷からの回復期にある患
者が経験する痛みのような、疼痛の改善または解消に有
用である。

本発明の化合物は疼痛解消のための急性投与ζこ有効で
ある他、リウマチ性関節炎及び変形性関節炎に付随する
炎症及び疼痛のような、慢性疾患の症状を軽減するため
ｌこ晴乳動物特にヒトに慢性的に投与するのに有効であ
る。

本発明は次式で表される新規な２−オキシインドール−
１−カルボキサミド化合物及び薬剤学的に受容できるそ
の塩を提供する： 〔式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロ、ブロム、炭素数
１〜４のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭
素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ
、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキルスルフ
ィニル、炭素数１〜４のアルキルスルホニル、ニトロ、
フェニル、炭素数２〜４のアルカノイル、ベンゾイル、
テノイル、炭素数２〜４のアルカンアミド、ベンズアミ
ド、及び各アルキル基が炭素数１〜３であるＮ’、Ｎ−
ジアルキルスルファモイルから成る群から選択し、Ｙは
水素、フルオロ、クロロ、ブロム、炭素ｉ１〜４のアル
キル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数１〜４の
アルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ及びトリフル
オロメチルから成る群から選択する；またＸとＹが一緒
にされる場合には、４．５−１５，６−もしくは６，７
−メチレンジオキシ基または４，５−１５，６−もしく
は６．７−エチレンジオキシル基である；あるいはＸと
Ｙが一緒Ｏこされて、隣接する炭素原子に付加している
場合には、２価のラジカルＺを形成するがＺは次の基： Ｋ”　ｚ”　ｚ３ ｚ　４　ｚ　５ （式中、Ｗは酸素または硫黄を表す）から成る群から選
択される；Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜
７のシクロアルキル、炭素数４〜７のシクロアルキル、
フェニル、置換フェニル、アルキル基が炭素数１〜３で
あるフェニルアルキル、アルキル基が炭素数１〜３であ
る（置換フェニル）アルキル、アルキル基が炭素数１〜
３であるフェノキシアルキル、アルキル基が炭素数１〜
３である（置換フェノキシ）アルキル、アルキル基が炭
素数１〜３である（チオフェノキシ）アルギル、ナフチ
ル、ビシクロ［２，２，１）へブタン−２−イル、ビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−５−エン−２−イル及び−
ＣＣＩＩ２）ｎ　Ｑ　Ｒｏから成る群力・ら選択するが
、前記置換フェニル、前記（置換フェニル）アルキル及
び前記（置換フェノキシ）アルキルの置換基はフルオロ
、クロロ、ブロム、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１
〜４のアルコキシル及びトリフルオロメチルから成る群
から選択したものであり、ｎは０１１−１：たは２であ
り、Ｑはフラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、
イミダゾール、チアゾール、インチアゾール、オキサゾ
ール、インオキサゾール、１，２．３−チアジアゾール
、１，３．４−チアジアゾール、１．２．５−チアジア
ゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン
、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピリ
ジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾ〔ｂ〕フラン及び
ベンゾ（６）チオフェンから成る群から選択した化合物
ζこ基づく２価のラジカルであり、Ｒｏは水素または炭
素数１〜３のアルキルである〕 前記式（１）の化合物は鎮痛薬として、また例えば関節
炎のような、炎症性疾患の治療薬として有効である。従
って、本発明は哺乳動物である思考、特にヒトの鎮痛反
応を誘出する方法を提供し、式（１）の化合物と薬剤学
的に受容できる担体とから成る薬剤学的組成物を提供す
るものである。

本発明の化合物の第一に好ましい群は、式（１）ｉこお
いてＹが水素であり、Ｘが５−クロロ、６−クロロ、５
−フルオロ、６−フルオロ、５−ＩＪフルオロメチル及
び６−）リフルオロメチルから成る群から選択された化
合物から成るものである◇この第一〇こ好ましい群の中
で、特に好ましい化合物はＲ１がベンジル、２−フリル
、２−チェニル、（２−フリル）メチル寧たは（２−チ
ェニル）メチルである化合物である。

本発明の化合物の第二に好ましい群は、式（１）Ｉこお
いてＸが５−クロロと５−フルオロから成る群から選択
され、Ｙが６−クロロと６−フルオロから成る群から選
択された化合物から成るものである。この第二に好まし
い群の中で、特に好ましい化付物はＲ１がベンジル、２
−フリル、２−チェニル、（２−フリル）メチルまたＵ
（２−チェニル）メチルである化合物である。

本発明つ特Ｏこ好ましい個々の化合物を次ζこ挙げる： ５−クロロ−３−（２−テノイル→−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミド（式１において、Ｘが５−ク
ロロ、Ｙは水素、及びＲ′が２−チェニル）： ５−トリフルオロメチル−３−（２−［２−チェニルコ
アセチル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ド（式１ζこおいて、Ｘが５−トリフルオロメチル、Ｙ
が水素、及びＲ１が２−〔２−チェニルコアセチル）； ６−フルオロ−３−（２−フェニルアセチル）−２−オ
キシインドール−１−カルボキサミド（式１において、
Ｘが６−フルオロ、Ｙが水素、及びＲ１がベンジル）： ６−クロロー５−フルオロ−３−（２−フェニルアセチ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド（式
１ｆこおいて、Ｘが５−フルオロ、Ｙが６−クロロ、及
びＲ１がベンジル）；５．６−ジフルオロ−３−（２−
フロイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ド（式１において、Ｘが５−フルオロ、Ｙが６−フルオ
ロ、及びＲ１が２−フリル）；及び ５．６−ジフルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミド（式） １において、Ｘが５−フルオロ、Ｙが６−フルオロ、Ｒ
１が２−チェニル）。

不発明はさらに次式： Ｘ （式中、ＸとＹは前記で定義した通りである）で表わさ
れる新規な化合物を提供する。式■の化合物は式Ｉの化
合物への中間体として有用である。

本発明の鎮痛性抗炎症性化合物は、Ｘ、Ｙ及びＲ１が前
記で定義した通りの式Ｉの化合物である。

従って、本発明の化合物は２−オキシインドールすなわ
ち次式の二環式アミドの誘導体である二さら憂こ詳しく
述べると、本発明の鎮痛性抗炎症性化合物は２−オキシ
インドールの１位にカルボキサミド置換基、−Ｃ（＝Ｑ
　）−ＨＥ、を有し、３位にアシル置換基、−Ｃ（＝０
）−Ｒ１を有し、さらにベンゼン核がＸとＹ基０こまっ
て直換され得るものである。ＸとＹは前記で定義したよ
うな一価のｆｆｉ恢基であり得るが、ＸとＹがペンセン
核の瞬接炭素原子に結合している場合には、メチレンジ
オキシル基、−０ＣＩｉ２０−またはエチレンジオキシ
ル基、Ｑ　Ｃ＆　Ｇ’＆　Ｏ−を表わし得る。またさら
に、ＸとＹが２−オキシインドールのベンゼン核の隣接
炭素原子に結合している場合には、２価の基Ｚが形成さ
れ、２をそれが付着している炭素原子とともに−緒ζこ
する場合には、融合炭素環または複素環が形成されるこ
とになる。Ｚとしての２価の基（すなわち、Ｚ′〜Ｚ５
）は前記したものである。

ＺがＺｌである場合ｌこは、ＸとＹをぞれらが付着して
いる炭素原子とともに一緒にすると融合シクロペンテン
環が形成される。ＺがＺ５である場合ｌこは、ＸとＹを
それらが付着している炭素原子とともに−緒にすると、
融合フラン環または融合チオフェン環が形成される。ざ
らに、Ｚが２４−１：たはＺ５である場合ζこは、Ｚ基
は２つの可能な方法の中のいずれかの方法で付着し得る
。従って、例えばＸとＹがＣ−５とＣ−６に結合して、
Ｚ５８形成する場合には、式ｌが次の２式を両方とも含
むことになる： １ または １ ０＝Ｃ−ＮＨ２ さらＯこ、当業者が容易に理解するように、式ｌの本発
明の鎮痛性抗炎症性化合物（ｘ、ｙ及びＲは前記で定義
した通り）又エノール化が可能であるので、本発明の化
合物は１種類以上の互変異性体（エノール形）で存在し
得る。式Ｉの化合物のこのような互変異性体（エノール
３Ｖ）は全て、不発明の範囲に含まれると考えられる。

式■の化合物は次式： （式中、ＸとＹは前記で定義した通り）で表わされる適
当な２−オキシインドール−１−カルボキサミド化合物
から製造される。この製造法は２−オキシインドール核
の３−位ｌこ置換基−Ｃ（−□）−Ｒ’を結合させるこ
とによって行われる。

この−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’置換基は弐Ｂの化合物を弐Ｒ１
−Ｃ（＝０　）　ＯＲのカルボン酸の７古性化訪専体と
反応させることによって結合される。この反応は不活性
溶媒に溶かした式■の前記化合物を１モル当量の、また
はやや過筆ｊな、弐Ｒ’−Ｃ（＝Ｑ　）　ＯＨの化合物
の活性化誘導体と１〜４当量の塩基性剤の存在下で反応
させることにまって行われる。不活性溶媒は反応物の少
なくとも１つを溶解し、反応物または生成物のいずれと
も不利ζこ反応しないような溶媒である。しかし、実際
ζこはＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチル
スルホキシドのような非プロトン性溶媒が一般に用いら
れる。式Ｅ　ｌ−Ｃ（＝０　）　ＯＲの酸を活性化する
には慣習的な方法が用いられる。例えば酸クロリドのよ
うな、酸ハロゲン化物、対称的な酸無水物、すなわちＲ
ｘ−ｃ（−ｏ）−ｏ−ｃ＜−ｏ）−Ｒ”、酸無水物と立
体障害のある低分子量カルボン酸との混成物、すなわち
Ｒｌ−Ｃ（＝０　）　−０−Ｃ（＝Ｑ　ン−Ｒ”　（式
中、Ｒ３はｔ−ブチルのようなかさのある低級アルキル
基を表わす）及びカルボン酸−炭酸無水物の混成物、す
なわちＲ’−Ｃ（＝０　）　−０−Ｃ（＝０　）　−０
Ｅ’（式中、Ｒ４は低分子量アルキル基を表わす）が全
て用いられる。この他、Ｎ−ヒドロキシイミド・エステ
ル（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及びＮ−ヒドロキシ
フタルイミド・エステルのような）、４−ニトロフェニ
ルエステル、チオールエステル（チオールフェニルエス
テルのような）及び２゜４．５−トリクロロフェニル・
エステル等が用いうｔＬル。さらに、式■の２−オキシ
インドール化合物の３位に−Ｃ（−〇）−Ｒ”　置換基
を結合させる際に、Ｒ１がへテロアリール基（例えば、
フリル）であるような場合には、弐Ｒ”−Ｃ（＝０）−
０−Ｒ’（式中、Ｒ４は例えばエチルのような、低分子
量７　／ｌ／　＊　／ｌ／　基を表わす）の簡単なアル
キルエステルが時ｌこは、弐Ｒ”−ｃ　（＝０　）−ｏ
Ｂの酸の油性化誘導体として用いられる。

式■の化合物と式Ｒ”−Ｃ（＝０　）−ｏｎの酸の活性
化誘導体との反応には、広範囲な種類の塩基性剤を用い
ることができる。しかし、好ましい塩基性剤は例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン
、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン及び４
−ＣＮ、Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジンのような第三
アミンである。

式■の化合物と弐Ｒ”−Ｃ（＝０　）−０１１の敵の活
性化誘導体との間の反応は通常、−１０〜２５℃の温度
範囲において行われる。反応時間は通常、３０分〜数時
間である。反応終了時ζこ、反応媒質を通常、水で希釈
して酸性化し、次に生成物を濾過によって回収する。生
成物は標準的な方法、例えば再結晶によって精製するこ
とができる。

式■の２−オキシインドール−１−カルボキサミドは２
方法によって製造することができる。第一の方法では、
式ｔＶの２−（２−ウレイドフェニル）酢酸化合物をト
リフルオロ酢酸と無水トリフルオロ酢酸で処理すること
によって環化する：すなわち （■） （式中、ＸとＹは前記で定義した通りである）。

−ｉに、トリフルオロ酢酸に溶かした式■の化合物の溶
液を２〜５モル当量、好ましくは約３モル当量の無水ト
リフルオロ酢酸で処理し、生成する溶液を０．５〜３時
間、通常は約１時間還流加熱する。次に、溶媒を除去す
ることによって式■の化合物が得られる。式■の化合物
を望ましい場合には、再結晶のような標準的な方法Ｅこ
よって精製することができる。この代りに、この化合物
を直接用いて、式ｌの化合物を形成することができる。

式１ｖの化合物は式■の化合物の塩基性加水分解によっ
て製造することができる： （Ｖ） （式中、ＸとＹは前記で厘義した通りであり、Ｒ２は低
級アルキル基または低級シクロアルキル基である）。Ｒ
２として特ζこ有効な基はイソブチルとシクロヘキシル
である。

式■の化合物（Ｒ２はイソブチルまたはシクロヘキシル
である）の塩基性加水分解は通常、式■の化合物を約室
温または呈温よりもやや高い温度において非常ｌこ過剰
量の希薄な水酸化カリウム水溶液（例えば、０．５Ｎ〜
３．ＯＮ、通常１．ＯＮ）で処理することによって行わ
れる。反応は通常、かなり迅速に行われ、通常１〜２時
間内ｌこ終了する。

次に、反応混合物を酸性化ＣＨＣＩＩ）　してから、生
成物を沖過によって、または揮発性の、水と混オロしな
い有機溶媒を用いた溶等抽出法曇こよって単離する。式
■の化合物を任意に例えば、再結晶にまって精製するこ
とができる、または直接環化して、式■の２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミドにすることができる。

式■の化合物は式■の適当な２−オキシ・ｆンドールと
式Ｒ２−Ｃ（＝Ｑ　）−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのアシルイソシアネ
ートとの反応によって製造する： Ｈ （Ｖｌ） ｖｌから■の転化は還流するトルエン中で２種類の反応
物の実質的な等モル量を数時間、例えば２時間加熱する
ことによって実施することができる。

式■の２−オキシインドール−１−カルボキサミド化合
物を製造する第二の方法では、式■の２−オキシインド
ールをクロロスルホニルインシアネートと反応させて、
中間体の式■…のＮ−クロロスルホニル−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミドを生成し、次に加水分解
によってクロロスルホニル基を除去する： ■ この反応系列の第一段階、式■の適当な２−オキシイン
ドール化合物とクロロスルホニルイソシアネートとの反
応は反応に不活性な溶媒媒質、すナワチクロロスルホニ
ルイソシアネートまたは式％式％ ルー１−カルボキサミド生成物のいずれとも反応しない
ような溶媒中で行われる。

前記溶媒は反応物を先金に溶解する必要はない。

代ｆｉ的な溶媒はジエチルエーテルのようなジアルキル
エーテル；ジオキサンとテトラヒドロフランのような環
状エーテル；ベンゼン、キシレン及びトルエンのような
芳香族炭化水素；塩化メチレン及びクロロホルムのよう
な塩素化炭化水素；アセトニトリル；及びこれらの混合
物である。

反応は一般に、周囲温度（約２０℃）から使用溶媒の還
流温度までの範囲の温度で行われる。一般に、２５℃か
ら１１０℃の温度が好ましい。

２０℃以下、例えば−７０℃までの温度も望ましい場合
には用いられる。しかし、実際Ｏこは、０℃以下の温度
は、目的生成物の収量の見地から、経済的な理由のため
をこ使用されない。

式Ｖｌの２−オキシインドール化合物とクロロスルホニ
ルイソシアネートを一般に、等モルからクロロスルホニ
ルイソシアネートが３０％過剰のモル比、すなわち１：
ｌから１：１．３までの範囲のモル比で反応させる。こ
れ以上過剰なりロロスルホニルイソシアネートは利点が
ないように思われ、経済的な理由のために使用されない
。

このように生成された式■のクロロスルホニル誘導体は
、任意に単離することができ、または単離することなく
、同じ反応容器で直接式■の化合物へ転化することがで
きる。式■の中間体クロロスルホニル化合物の単離は、
酒菜者に周仰の手段によって、例えばろ過または溶媒の
蒸発ζこまって行われる。

式■のクロロスルホニル誘導体の加水分解は式■化合物
を単離する、しないにかかわらず、水、酸水溶液または
塩基水溶液で処理することをこまって行われる。水のみ
または酸水溶液は、例えば加水分解段階が２相糸を含む
としても、一般ζこ加水分解剤として好ましい。加水分
解の速度は反応物の溶解度の問題を克服しうるほど十分
Ｏこ速い。しかし、大規模な反応の見地から、水のみの
使用が他の加水分解力法より経済的である。

加水分解剤としての有機散水浴液の使用は、時には、２
相反応系の発生を克服できる。これは、酢酸水溶液を用
いた場合にしばしは云えることである。酸の量は加水分
解段階に重要でない。酸の量は、等モル量以下から等モ
ル量以上までの範囲をとりうる。一般Ｏこ、酸水溶液が
加水分解段階で用いられる時、式■の化合物１モル瘉こ
つき約帆１モルの酸から、式■の化合物１モルにつき３
モルの酸までが使用される。約１モルから６モルまでの
酸濃度が、取り扱い易さから、一般に使用される。式■
の中間体を単離し、単相の加水力解混合物が望ましい場
合には、酸水溶液がしばしば用℃・られる。代表的な敗
は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、ギ酸、クエン酸
、及び安息査収である。

これの代りの方法では、式Ｉの化合物はまた、クロロス
ルホニルイソシアネートと式■の化合物を反応させ、次
に加水分解することによっても製造できる。： ■ （式中Ｘ、Ｙ、及びＲ１は前記に定義した通りテアル。

）クロロスルホニルイソシアネートと式■の化合物との
反応及び次の加水分解段階は、式■の２−オキシインド
ール化合物を式■のクロロスルホニル化合物へ転化させ
、欠に加水分解を行って式■の化合物を得た前記の方法
と同じ方法で行われる。

式■の化合物は、必要な式■の２−オキシインドール化
合物の３位置への−Ｃ＜＝Ｏ）−Ｒ”　の結合によって
製造される。このアシル化反応は、標準的な手段ｌこよ
って、低級アルカノール溶媒のアルカリ金属塩（例えば
、ナトリウムエトキシド）の存在下の低級アルカノール
溶媒（例えば、エタノール）中で、式Ｒ”−Ｃ（＝０　
）　−０ｆｆの適当な酸の誘導体と式■の化合物を反応
させることζこよって行われる。使用されうる式Ｒ１−
ｃ　Ｃ＝ｏ　）ｏＢの酸の典型的な誘導体は、酸クロリ
ド、弐Ｒ”−Ｃ（−□　）　−Ｑ−ＣＣ＝Ｏ）−Ｒ１，
Ｒ”−Ｃ＜＝Ｏ）　−０−Ｃ（＝０）−Ｒ３及びＲ′−
ｃ　（＝０　）−ｏ−ｃ　（＝ｏ　）−ｏＲ′の酸無水
物、及び式Ｒ’−Ｃ（＝０）−ＯＲ’の簡単なアルキル
エステルを含む（式中Ｒ３及びＲ４は前記Ｑこ定義した
通りである）。通常、弐Ｒ’−Ｃ（＝Ｑ　）−ＯＨの酸
の誘導体がやや過剰ζこ用いられ、アルコキシド塩が通
常、弐Ｒ”　−Ｃ（＝０）　ＯＨの酸の前記誘導体に基
づいて、１〜２モル当量の量で存在する。式Ｒ”−Ｃ（
−〇）ＯＨの酸の誘導体と弐■の化合物の間の反応は、
通常θ〜２５℃で開始されるが、反応混合物を５０〜１
３０℃の範囲の温度で、好ましくは約８０℃で加熱し、
反応を完成することが通常行われる。これらの雰囲気下
で、数時間（例えば２時間）から数日間（例えば２日間
）までの反応時間が通常使用される。次に、反応混合物
を冷却し、過剰の水で希釈し、酸性化する。次に、式■
の生成物を、涙過または標準的な溶媒抽出法ζこまって
回収することができる。

式…の２−オキシインドール−１−カルボキザミド化合
物の幾つかは、ＸまたはＹ置換基から異なるＸまたはＹ
置換基への転化Ｏこよって、式■の他の化合物から慣習
的に製造され得る。例えば、Ｘがアルキルスルフィニル
またはアルキルスルホニルである式■の化合物は、酸化
にまってＸがアルキルチオである式■の適当な化合物か
ら製造され得る。この酸化は、標準的な方法、例えば３
−クロロ過安息香酸のようなペルオキシカルボン酸を用
いることによって行われる。アルキルチオをアルキルス
ルフィニルへ転化するためには、１．０から１．２モル
当量の酸化剤を使用し、チオアルキルをアルキルスルホ
ニルへ転化するためには、２．０から２．４モル当量の
酸化剤を使用する。さらに、Ｘがアルカンナミドまたは
ベンズアミドである式■の化合物は、Ｘがアミノである
対応する化合物のアシル化によって製造され得る。これ
は、標準的な手段に従った塩化アルカノイルまたは塩化
ベンシイＩＮこよるアシル化ζこよって行われる。

式■の２−オキシインドール化合物は、次のような公矧
の方法、または公矧の方法に類似した方法によって製造
される。参照：　「Ｒｏｄｄ’ｓ　、Ｃｈｅｍ−ｉｓｔ
ｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ＋」第
２版、編集者Ｓ、　Ｃｏｆｆｅｙ、　４巻Ａ部、Ｅｌｓ
ｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉ−ｆｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈ
ｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙｒ　（１９７３年）、４４８−
４５０頁；　Ｇａｓｓｍａｎ等、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
頁（１９５６年）　；　Ｂｅｃｋｅｔｔ等、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ。

２４巻、６０９３頁（１９６８頁）；米国特許第３．８
８２，２３６号、第４，００６，１６１号及び第４．１
６０，０３２号；　Ｗａｌｋｅｒ＋　Ｊｏｕｒｎａ、ｌ
　ｏｆ　ｔｈｅ頁（１９５５年）　；　Ｐｒｏｔｉｖａ
等、Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎｏｆ　Ｃｚｅｃｈｏｓｔｏｖ
ａｋｉａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｒｒｖｎｕｎｉｃ
ａ−ｔｉｏｎｓ、　４４巻、２１０８頁（１９７９年）
；ＭｃＥｖｏｌ等、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＊３８巻、３３５０頁（１９
７３年）　；　Ｓｉｍｅｔ＋Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｒ　２８巻、３５８
０頁（１９６３年）　；　Ｗｉｅｌａｎｄ等、鮨−ｍｉ
ｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ＋　９６巻、２５３頁（１
９６３年）；及びこれらの中に記載されている引用文献
。

式ｌの化合物は、酸性であり、それらは塩基性塩を形成
する。このような塩基性塩はすべて、本発明の範囲ζこ
含まれ、それらは慣習的な方法にまって製造され得る。

例えば、それらは通常化学量論比で、適轟な水性、非水
性、または一部水性媒質中で酸性及び塩基性物質を接触
させることによって、または１つの塩を他の塩と相互転
換することζこよって、単ζこ製造され得る。塩は、沖
過、非溶媒ζこよる沈厳と次のｐ過、適桶な場合には、
溶媒の蒸発、または水溶液の場合には、凍結乾燥によっ
て回収される。製造されうる式Ｉの化合物の典型的な塩
は、第一、第二、及び第三アミン塩、アルカリ金属塩、
及びアルカリ士金属塩である。

ナトリウム、カリウム、アンモニウム、エタノールアミ
ン、ジェタノールアミン、及びトリエタノールアミン塩
が特ｌこ重要である。

塩形成で適Ｗｌご用いられた塩基性剤は、有機及び無機
タイプの両刀ζこ属し、そｔらはアンモニア有機アミン
、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、重炭酸アル
カリ金属、水素化アルカリ金属アルコキシドアルカリ金
属、水酸化アルカリ土金属、炭酸アルカリ土金属、水素
化アルカリ土金属、及びアルコキシドアルカリ土金属を
含む。このような塩基の代表的な例はニアンモニア；ｎ
−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、アニリン、シク
ロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ｐ−トル’ｆジン
、エタノールアミン及びグルカミンのような第一アミン
；ジエチルアミン、ジェタノールアミン、Ｎ−メチルグ
ルカミン、Ｎ−メチルアニリン、モルホリン、ピロリジ
ン及びピペリジンのような第二アミン；トリエチルアミ
ン、トリエタノールアミン、　＃、＃−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−エチルピペリジン及びＮ−メチルモルホリンの
ような第三アミン；水酸化ナトリウムのような水酸化物
；ナトリウムエトキシド及びカリウムメトキシドのよう
なアルコキシド；水素化カルシウム及び水素化ナトリウ
ムの正うな水素化物；及び炭酸カリウム及び炭酸ナトリ
ウムのような炭酸塩である。

式Ｉの鎮痛性抗炎症性化合物の溶媒和物、例えば半水オ
ロ物及び−水和物のような水和物もまた、この発明に含
まれる。

式Ｉの化合物は、鎮痛活性を有している。この活性は、
マウスζこおいて２−フェニル−１，４ベンゾキノン（
ＰＢＱ）の投与によって誘発された腹部ストレッチング
のしゃ断を示すことにまって実証されている。使用され
た方法は、高いスループットの１こめ（Ｃ採用されたＳ
　ｉ　ｅ　ｇｍｕｎ　ｄ等、！Ｖデ・ＳＯＣ，Ｅｘｐ、
　Ｅｓ０１．　Ｍｅｄ、　Ｔ　９５巻、７２９−７３１
頁（１９５７年）の方法に基づくものであった。

〔さらに、ＭｉｌｎｅとＴｗｏｒｎｅｙのＡｇｅｎｔｓ
　ａｎｄＡｒ：ｔｉｏｎｓ、　１０巻、３１〜３７頁（
１９８０年〕参照〕。これらの実験で使用されたマウス
は、Ｃａｒｗｏｒｔｈオス、（白色ＣＦ−１系統）、体
重１８−２０ｇであった。マウスはすべて、薬物投与と
テストの前に一晩、絶食させた。

式Ｉの化合物をエタノール（５％）、ｅ　ｍ、＊Ｌｌｐ
ｈｏｒ６２０（ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの化
合物、５％）及び食塩水（９０％）から成るビヒクル中
で溶解し、または懸濁した。このビヒクルは対照として
も用いた。用量は、対数スケール（すなわち、・・・・
・０．３２．１．０．３．２．１０．３２・・・・・ｒ
ｒｕｉ／に９）、に基づいたものであり、適用可能な場
合には、塩の重量から計算し、酸の重量から計算したも
のではない。投与経路は経口であり、濃度を１０ｄ／マ
ウスに９の一定用量を可能にするように変化させた。Ｍ
ｉｌｎｅとＴｗｏｒｎｅ’／の前記の方法を使用し、効
力及び力価を決定した。マウスを化合物で経口処理し、
１時間後ＰＥＱ、２ｍ９７に９を腹腔内投与した。次に
個々のマウスを、温めたプラスチックガラス室に直ちに
入れ、Ｐ　Ｅ　Ｑ投与の５分後から始めて、次の５分間
の腹部収縮数を記録した。鎮痛保護度（ＭＰＥ％）を同
日（Ｃ試験した同時対照動物からの数に比べた腹部収縮
抑制度に基づいて計算した。少なくとも４回のこのよう
な測定によって（Ｎ２２）、ＭＰＥ、。の発生に対する
用量反応データ、すなわち対照レベルの５０％までに腹
部収縮を減する用量の最もよい算出値が得られた。

式Ｉの化合物はまた、抗炎症活性を有している。

この活性は、ラットで、標準的なカラゲーン誘発うット
足浮腫テストに基づく方法によって実証された。〔Ｗｉ
ｎｔｅｒ等、Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｚｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍ
ｅｄ。

１１１巻、５４４頁、（１９６３年〕〕。

麻酔していない、成熟オス白色ラット（体重１５０〜１
９０ｇ）に番号をつけ、秤量し、右側のくるぶしにイン
クマークをつけた。各足を、水銀中にインクマークずで
正確に浸漬した。水銀は、Ｓ　ｔ　ａ　ｔ　ｈａｒｎ変
圧器に接続したグラスシリンダーに入っていた、変圧器
からの出力は、コントロール・ユニットを通してマイク
ロボルトメータへ与えられた。足の浸漬によって排除さ
れた水銀量を読み取った。薬物は胃管栄養によって与え
た。薬物投与一時間後、カラゲ−７１％溶液の０．０５
ｍｅのマークのついた足の足底組織への注入によって、
浮腫を銹発した。その直後に、注入した足の体積を測定
した。カラゲーンの注入３時間後の足の体積の増加は、
各炎症反応を成すものである。

式Ｉの化合物の鎮痛活性は、疼痛の治療、例えば術後病
及び外傷病のための哺乳動物への急性投与にこれらの化
合物を有用にしている。さらに、式Ｉの化合物は、リウ
マチ性関節炎の炎症及び変形性関節炎と他の筋骨格障害
に関連した疼痛のような慢性疾患の症状の緩和のための
呻乳動物への慢性投与に有効である。

式Ｉの化合物または薬剤学的に受容できるその塩は、鎮
痛薬または抗炎症薬として用いる時、それを咽乳動物対
象へ単独または好ましくは標準的な薬剤学的方法に従っ
て薬剤学的に受答できる担体または希釈剤と組み合わせ
た薬剤学的組成物として投与することができる。化合物
は、経口的または非経口的に投与することができる。非
経口的投与には、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、及び
局所投与がある。

式ｌの化合物、または薬剤学的に受容できるその塩を含
む薬剤学的組成物では、担体対活性成分の重量比が通常
、１：４〜４：１、好ましくは、１：２〜２：１の範囲
である。しかし、特定の場合には、選択する比が、活性
成分の溶解度、予想用量、及び正確な投与経路のような
要因に依存する。

本発明の式■の化合物を経口使用するためには、化合物
が例えば、錠剤またはカプセル剤の形で、または、水溶
液または分散剤として投与される。

経口用錠剤の場合には、通常使用されるキャリヤーはラ
クトース及びコーンスターチであり、ステアリン酸マグ
ネシウムのような潤滑剤が通常加えられる。カプセル剤
としての経口投与に有効な希釈剤はラクトース及び乾燥
コーンスターチである。

水性分散剤が経口使用に必要である場合には、活性成分
を乳化剤及び沈殿分散剤と結合させる。望ましい場合に
は、一定の甘味剤及び／または風味剤が加えられる。筋
肉内、腹腔内、皮下、及び静脈内用には、活性成分の無
菌溶液を通常調製して、溶液のｐＨを適切に調整し、緩
衝するべきである。

静脈内用には、全溶質浸度を調整して製剤を等張にする
べきである。

式１の化合物またはその塩をヒト対象に用いる場合には
、−日は通常処方医師によって決定される。さらに、用
量は、年令、体重、個々の患者の反応、ならびに患者の
症状の重症度及び投与する特定な化合物の効力によって
変化する。しかし、疼痛を軽減するための急性投与には
、たいていの場合の有効量は、必要に応じて０．０１〜
０．５ｇである。（例えば、４〜６時間毎）。慢性投与
に対しては、たいていの場合、有効量は一回量マたは分
割量として、０．０１〜１．０ｊｊ１日及び好ましくは
、２０〜２５０１ｎｇ／日である。一方、幾つかの７場
合にはこれらの制限以外の用量を使用することが必要に
なることがある。

次の実施例と製造例は、さらに詳細に本発明を説明する
ためのみに記載するものである。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２００Ｍ中で５−クロロ
−２−オキシインドール−１−カルボキサミド２１．１
．９（０，１モ）Ｌ／）と４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン２６．９　ｆｌ　（０，２２モル）を撹拌
したスラリーを水浴温度まで冷却し、次に、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド５０酎に溶かした塩化２−テノイル
１６．１．１７（０，１１モル）の溶液を摘部した。撹
拌を約３０分間続け、次に反応混合物を水１１と３Ｎ＠
酸７５ｍ／の混合物中に注入した。生成した混合物を水
浴中で冷却し、次に固体を濾過により回収した。固体を
水で洗浄し、次に酢酸１８００ｄから再結晶させて、標
題化合物２６．６　ｆｌをふわふわした黄色結晶（融点
２３０℃、分解）として得た。

同様な実験から得た標準化合物のサンプルは元素分析で
次の結果を生じた。

分析値：　Ｃ１４Ｈ０ＣＩＮ２０３Ｓとして計算Ｃ，５
２，４２：Ｈ，２，８３：Ｎ、８．７４％実験値：　ｃ
　、　ｓ　２．２２　；　ｙ　、　２．８１　；　＃　
、　８．５　ａ％実施例２ 実施例１の方法に実際に従った、適当な２−オキシイン
ドール−１−カルボギザミドと式ＲＩ−ＣＯ−ＣＡ’の
適当な酸塩化物との反応によって、次の化合物が得られ
た： Ｘ　Ｒ’　融点（℃）１１２ ５−（Ｊ　２−フリル　２３４ｄ ５−ＣＩ！　２−　（２−チェニル）メチル　２４０ｄ
”６−Ｃ７２−フリル　２１８−２１．９６−Ｃ１；　
２−チェニル　２０１−２０２６−Ｃ１２−（２−チェ
ニル）メチル　２１９−２２０５−Ｆ　２−フリル　２
３２ｄ ５−Ｆ　２−チェニル　２３１ｄ ５−Ｆ２−（２−チェニル）メチル　２４３ｄ６−Ｆ　
２−フリル　２３０．５−２３３．５６−Ｆ　２−チェ
ニル　１１７．５−１２　（Ｊ、５６−Ｆ２−（２−チ
ェニル）メチル　２１４．５−２１７５−ＣＦ、　２−
フリル　２３５．４Ｍ５−ＣＦ３　２−チェニル　２１
２．５　ｄ５−ＣＦ３　２−（２−チｒ−＝＃）メチル
　２２３．５ｄ６−（１’Ｆ３２−７リル　２０６−２
０８６−ＣＦ３２−チェニル　１７７−１８０１　化合
物は全て、他に述べないかぎり、酢酸か２　この欄の文
字「ｄ」は化合物が分解を伴って溶３　Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドから再結晶。

ら再結晶した。

融することを示す。

実施例３ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｓｗＬｌ中で５−クロ
ロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミド８４２
ｒｒ＆　（４，０ミリモル）と４−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミノ）ピリジｙ１．０−８　ｇ（８，８ミリモ
ル）を撹拌したスラリーを水浴温度まで冷却し、次に、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５Ｎに溶かした無水酢酸
４４９ｍｐ（４，４ミ！Ｊモル）の溶液を摘部した。撹
拌を約３０分間続け、次に反応混合物を水７５ｄと３Ｎ
塩咳３　ｍｌの混合物中に圧入した。生成した混合物を
水浴中で冷却し、固体をｐ過により回収した。固体を酢
酸から再結晶させて、ふわふわした淡ピンク色結晶（融
点２３７．５℃分解）　６００ｍｇを得た。

分析値：Ｃ１□Ｈｏ　ＣＩＩ　Ａ’２　Ｑｓとして計算
Ｃ、５２，２９；Ｈ，３，５９：Ｎ、　１１．０９％実
験値：Ｃ，５２，０８；Ｈ，３，６３；＃、１１．０４
％実験例１款たけ実験例３０方法（Ｃ実際に従った、適
当な２−オキシインドール−１−カルボキサミドと式Ｒ
’　−ＣＯ−ＯＩＩ　の必要なカルボン酸の活性化誘導
体との反応によって、次の化合物が得られた： 実施例５ 実施例１の方法を用いる塩化２−テノイルと塩化２−フ
ロイルとの反応によって、次の化合物がそれぞれ得られ
た： ５．６−メチレンジオキシ−３−（２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド（融点２１５
〜２１７℃、分解）及び５，６−メチレンジオキシー３
−（２−フロイル）−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミド（融点２３４〜２３５℃、分解） 実施例６ 実施例１の方法を用いる適当な順環化物と必要な２−オ
キシインドール−１−カルボキサミドとの反応によって
、次の化合物が得られる：ＸとＹ米　Ｒ１ ４−ＣＨ，−ＣＨ２−ＣＨ２−５、２−フリル５−ＣＨ
２−ＣＨ２−ＣＨ，−６２−チェニル６　ＣＨｔ　ＣＨ
ｔ−Ｃ４−ＣＲ２７２−フリル５−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
Ｃｌｌ−６（２−チェニル）−メチル５−０−ＣＨ２−
ＣＨ２−６２−チェニル５−ＣＨ２−ＣＨ２−０−６２
−フリル５−８−ＣＨ２−ＣＨ２−６２−チェニル５−
Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−６２−フリル ５−８−ＣＨ＝ＣＨ−６（２−チェニル）−メチル５−
ＣＨ＝ＣＨ＝Ｓ　−６２−フリル 米　この欄では、式の左側の数字は、２〜オキシインド
ール核への成端部の付加点を示しており、式の右側の数
字は、２−オキシインドール核への成端部の付加点を示
す。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４１中で５−クロロ−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド４２９．９　
ｇ（２，０４モル）を撹拌したスラリーへ４−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノ）ピリジン５４７．９ソ（４，４８モ
ル）を加え、次に混合物を８℃まで冷却した。この混合
物に、温度を８〜１５℃の間に維持しながら、３０分間
にわたってＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８００ｍＡに
溶かした塩化テノイル３２８　／ｊ　（２，２３モル）
の溶液を撹拌しながら加えた。撹拌を３０分間続け、次
に反応混合物を濃塩酸５１０ｍ１と水１２Ａの混合物に
撹拌しながら注入した。撹拌を２時間続け、次に、固体
を濾過により回収し、水で、次にメタノールで洗浄した
。固体を乾燥して、標題化合物６７５．６　ｇを得た。

上記の標題化合物の一部（６７３，５Ｌ　２．１モル）
をメタノール１３７に加え、混合物を還流するまで那熱
した。還流する混合物へエタノールアミン１３６ｐ（２
，２２モル）を加えた。生成した溶液を５０℃まで冷却
し、脱色炭６５ｇを加え、次に溶液を還流温度まで再び
加熱し、その温度で１時間維持した。熱溶液を５ｖｐｅ
ｒｃｅｌ　（ケイソウ土）に通して涙過し、Ｆ液を４０
℃まで冷却した。

Ｆ液へ３０分間、徐々に、濃塩酸３９２蛯を加えた。混
合物を３０分間撹拌して、２０〜２３℃１で冷却し、次
に固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄した。固
体を乾燥して、標題化合物（融点２２９〜２３１．５℃
、分Ｍ）５８９ｇを得た。

ミン塩 ジインプロピルアルコール２５〜３０罰中の５−クロロ
−３−（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−
カルボキサミド３２１１ｆｆ９（１，０ミリモル）のス
ラリーを沸とうするまでガロ熱し、次にジイソプロピル
アルコール１ｌＬｅに俗かしたエタノールアミン６７〃
ｌの溶液を加えた。これによって、２〜３分内に黄色溶
液が生じた。溶液を１２〜１３ｍＫなるまで沸とうさせ
、次に冷却した。

析出した固体を沖過により回収し、黄色結晶としての標
題化合物（融点１６５．５〜１６７℃、やや分解）　２
５．５＋ψを得た。

分析値：　Ｃ１ａＨＩａ　Ｃ／　＃３０４Ｓとして計算
Ｃ’、５０．３２；Ｈ，４，２２；＃、１１．００％笑
験値：Ｃ，５０，５２：Ｈ，４，４４：Ｎ、１０．８℃
％／々−トＡ メタノール４００廐中で５−クロロ−３−（２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド２０
　ｇ（６２，４ミリモル）を撹拌したスラリーに、エタ
ノールアミン４．１４Ｍ（６８，６ミリモル）を室温で
摘部した。このようにして得られた透明な溶液へメタノ
ールに溶かしたす）　ＩＪウムメトキシドｆｉ７４ｇ（
１２４，７ミリモル）の溶液を加えた。生成した混合物
を約９０℃まで加熱し、次に冷却し、−晩撹拌した。形
成された固体を濾過によって回収し、１晩高真空下室温
において乾燥させ、粗生成物ｉ　８．１２　ｇを得た。

粗生成物をメタノール−イソプロパツールからｈＷｉ　
晶させ、５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミドのナトリウム塩−水
和物である第１生成物１．７３ｇ及び第２生成物１０．
３６ｇを得た。両方の生成物は２３６〜２３８℃で溶融
した。

分析値： Ｃ４６，４８４６゜９９　４６．７１ Ｈ３，０６２，６８２，７Ｏ Ｎ　７．７４　７．９８　７．７９ 第１生成物の残りを再乾燥させた。これによって、５−
クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシインドール
−１−カルボキサミドの無水ナトリウム塩（融点２３７
〜２３８℃）を得た。

分析値： Ｃ４８，９２４８゜２３ Ｈ２，６４２，８１ Ｎ　８．１５　７．８９ ／寸−トＢ メタノール４０ＯＮ中で５−クロロ−３−（２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド２０
ｇ（６２，４ミリモル）全撹拌スラリーに、エタノール
アミン４．１４ｄ（６８，６ミリモル）を室温で摘部し
た。このようにして得られり透明な溶液に粉末状ナトリ
ウムメトキシド６．７４ｇを加え、混合物を一晩撹拌し
た。形成された固体を沖過により回収し、−晩高真空下
で乾燥させた。これによって、５−クロロ−３−（２−
テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドの半水和物（融点２３８〜２３９℃）を得た。

分析値： Ｃ４７，６７４７，７２ Ｈ２，８５２，７３ Ｎ　７．９４　７．７０ インドール−１−カルボキサミドのカリウム塩粉末状ナ
トリウムメトキシドの代わりに、メタノールに溶かした
水酸化カリウム７．００　ｇ溶液を用いた点以外は、実
施例９のパートＢの方法をくり返した。これによって、
５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミドのカリウム塩−水和物（＠点
２１４〜２１６℃）を得た。

分析値： Ｃ４４，３０４４，２９ Ｈ２，９３２，６７ Ｎ　７．４１　７．２２ 塩 粉末状ナトリウムメトキシドの代わりに、メタノールに
溶かしたアンモニアの溶液を用いて実施例９のパートＢ
の方法に実際に従って、標題塩を製造した。これによっ
て、標題塩魚水物（融点２０３〜２０４℃）を得た。

分析値： Ｃ４９，６４４９，７５ Ｈ３，８６３，５３ Ｎ　１２．４１　１２．２０ トリフルオロ酢酸４ｒＩＬｌに溶かした２−（２−ウレ
イドフェニル）酢酸１９４■（１，０ミリモ化、）の溶
液に無水トリフルオロ酢酸６３０■（３，０ミリモル）
を加え、次に混合物を約１時間還流下で加熱した。反応
混合物を冷却し、溶媒を真空蒸発によって除去した。残
渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液５〜８ｄ下ですりつぶし
、溶解せずに残留した物質を濾過によって回収した。こ
のようにして得られた固体をエタノールから再結晶させ
、無色針状結晶としての標題化合物（一点１７９−１８
０℃やや分解）６１ｍｇを得た。

分析値：　Ｃ，Ｈ，、Ｎ２０．として計算Ｃ、６１，３
６；　Ｈ、４，５８；　Ｎ　、　１５．９１光実験値：
　Ｃ，６１，４０；Ｈ，４，８０；７Ｖ、　１５．７７
％キサミド 実施例１２の方法に従った、トリフルオロ酢咳７５７！
に溶かした無水トリフルオロ酢９８．０ｇ（０，０６３
モル）による２−（５−クロロ−２−ウレイドフェニル
）酢酸４．７８９　（０，０２１モル）の環化及び次の
アセトニトリルからの粗生成物の再結晶をこよって、標
題化合物（融点２１１℃分解）８０Ｉｎ９を得た。

分析値：　Ｃ，Ｈ２Ｏ２，鳩０２として計算Ｃ，５１−
３２；Ｈ，３，３５；Ｎ、　１３−３０３’ｌｌｉ実験
値：ｃ、５ｌ−３７；Ｈ，ａ、ａ７；Ｎ、１３．ｓ３′
Ａクロロスルホニルイソシアネート（１，２０，９。

８．４ミリモル）を、エーテル＜３０ｍ１）４こ混合し
た２−オキシインドール（０，９４＆　、　７．１ミリ
モル）の混合物へ加え、反応物を２０時間至温で撹拌し
た。エーテルを真空下で除去し、残渣を水（１０ゴ）と
１＃　ＨＣｌ３　（１０ｍ）で処理した。酢酸エチル（
１２５ゴ）を加え、混合Ｐｆ！！ＩＪを１時間撹拌した
。酢酸エチル相を分離し、Ｉ　Ｎ　ｌ１Ｃ１３（Ｉ　Ｘ
５０−）と食塩水（２Ｘ１００ｍ）で洗浄し、（Ｍｇ　
Ｓ　Ｏ４）で乾燥させた。濃縮によって、粗生成物０．
９７　、！ｉ’　（７７Ｘ　）が生じた。エタノールか
らの再結晶ζこよって、標題生成物（融点１７７−１７
９℃）　０．１８．９を得た。

２−オキシインドール（５，８６ｇ、４４．０ミリモル
）と無水トルエン（１６０ｍ６）の撹拌した混合物へク
ロロスルホニルイソシアネ−）（７，４７，９＃５２．
８ミ！Ｊモル）を加えた。塩化水素が直ちに蒸発した。

混合物を１５分間還流下で撹拌し、次にそれを室温まで
冷却した。水（５０ｍ１）を冷却した混合物（幾らかの
ＭＣＩが紡引こ蒸発した）へ加え、次に混合物を１．５
時間撹拌した。形成された固体を洲過によって回収し、
乾燥させた。

（４，ｉｏ、９）Ｆ液を酢酸エチル（１００ゴ）で抽出
し、生成した抽出物を食塩水（２Ｘ１００−）で洗浄し
、（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）で乾燥させた。減圧下での抽出
物の蒸発によって、固体４．１６．９が得られた。

結合させた固体をアセトニトリル（２００＋＋＋ｅ）ｉ
こ溶解させ、次ζこ減圧下で、約７５ｍ−１：で溶ｇを
濃縮することζこよって再結晶した。分離しり魚尾形物
質の少量を戸別した。Ｆ液を脱色し、減圧下で約５０ｄ
量まで濃縮し、次に晶出させた。こｒｕこよって、暗赤
色結晶としての標題化合物を得、この結晶を濾過し、乾
燥させた。（３，０ｇ：　３８Ｎ’）実施例１５の方法
に従って、標題化合物をトルエン（３０ｔｄ）中の６−
フルオロ−５−メチル−２−オキシインドール（１，０
，９、６，０ミリモル）トクロロスルホニルイソシア−
＋−）（１，０３，９゜７．３ミリモル）から製造した
。水（５−）を加水分解段階に用いた。収量＝　０．５
８　ｇ、４６Ｘ、融点２００−２０３℃ 分析値’　Ｃ１ｏＨｏＮ２０２Ｆとして計算Ｃ，５７，
６９；Ｈ，４，３６；Ｎ、１３．４６Ｘ実験値：ｃ、５
７．ｏｚ；Ｈ，＋、４１；Ｎ、ｘｚ、ｓｓ九クロロスル
ホニル中間体りサンプルを加水分解する前ζこ取り出し
、正確な質量測定のために質量スペクトル分析を行った
： Ｃ１ｏＨｓＮｔＯ４ＳＣＩＩ　：　３０７．９８４８ト
ルｘ：ｙ　（１５０ｔｎｌ）　中の２−オキシインドー
ル（１３，３，９、０，１０モル）のスラリーにクロロ
スルホニルイソシアネート（１５，６ｇ、　０．１１モ
ル）を加え、反応混合物を１０分間蒸気浴で加熱した。

（約３分間以内で透明な溶液が形成され、そのほとんど
直後に沈殿が形成された。）反応混合物を３０分間水浴
で冷却し、・次に固体を戸別し、風乾させた。

このようにして得られたクロロスルホニル中間体を酢酸
と水の２：１混合物（２４０ｍ６）へ加え、生成したス
ラ！Ｊ−８１０分間蒸気浴で加熱した。

それを水浴で冷却し、形成された黄白色の固体を戸別し
、風乾させた。母′ｔＬを泥状になるまで濃縮し、これ
を濾過することによって、さらに生成物１２ｇを得た。

結合させた固体をエタノール約２５０ｍ１から再結晶さ
せた；収量−１１，４８，９（６５９６） 竺 実施例１７の方法を用いて、適当な２−オキシインドー
ルとクロロスルホニルイソシア、４−トｒ、２反応させ
、次に加水分解すること０こよって、次の化合物を製造
した・ 実施例１９ 実施例１７の方法を用いて、５．６−メチレンジオキシ
−２−オキシインドールとクロロスルホニルイソシアネ
ートを反応させ、次に加水分解することによって、５，
６−メテレンジオキシー２−オキシインドール−１−カ
ルホキツーミドを製造した。生成物は、酢酸からの再結
晶後、２３７〜２３８℃で溶融した。（分解） 実施例２０ 実施例１７の方法を用いて、適当な２−オキシインドー
ルとクロロスルホニルイソシアネートを反応させ、次に
加水分解することによって、次の三環式化合物が製造さ
れる： Ｙ　Ｏ＝ｔ：　−ＮＨ。

Ｘ及びＹ半 ４−　ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−５ ５−Ｃ１１２−ＣＨ２−ＣＨ，−６ ６ＣＨ２Ｃ＆　ＣＨ２ＣＨ２７ ５−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−６ ５−０−ＣＨ２−Ｃ１１，−６ ５−ＣＨ２−ＣＨ，−０−６ ５−Ｓ　−Ｃ１１２−ＣＨ２−６ ５−ｏ−ｃｎ＝ｃＨ−６ ５−Ｓ　−ＣＨ＝ＣＨ−６ ５−Ｃｌｌ＝ＣＨ−Ｓ　−６ 米　この欄では、式の左側の数字は、２−オキシインド
ール核への成端部の付加点を示しており、式の右側の数
字は、２−オキシインドール核への成端部の付加点を示
す。

クロロスルホニルイソシアネート（５，６６ｇ、０．０
４モル）　’ｒ　５”〜１０℃で、アセトニトリル（６
ｏｍｇ）甲の６−メテルチオー２−オキシインドール（
６，０ｇ、０．０３３モル）のスラリーに加えた。反応
混合物を１時間撹拌した。次に、水（ｌｏｏｒＩＬｌ）
を加え、撹拌を１０分間続けた。水溶液を酢酸エチル（
６００ｒＩＬｌ）で抽出し、次に抽出液を水及び食塩水
で効果的に洗浄し、ＣＭｙＳＯ４）で乾燥させ、減圧下
で蒸発させて、灰色固体を得、この固体をアセトニトリ
ルから再結晶させた。収量＝３．Ｏｇ。さらに生成物０
．７１ｇを母液から得た。総収量＝３．７１　ｇ（５０
，６％）；融点１７６〜ｉ７９　℃ 実施例２１の方法に従って、標題化合物を５゜６−シメ
トキシー２−オキシインドール（ｓ、ｏｙ。

０．０４２モル）、クロロスルホニルイソシアネー）　
（７，０８ｆｊ、０．０５モル）及びアセトニトリル（
７ｇＭ７りから製造した。酢酸エチル抽出液の蒸発に基
づいて得られた粗生成物をアセトニトリル／酢酸（１：
１）から再結晶させた。収量＝＝　６．０２ｇ（６０％
）；融点２０６．５〜２０９℃アセトニトリル（８０ｍ
７）中の６−トリフルオロメチル−２−オキシインドー
ル（ｓ、ｏ　ｇ、０．０４モル）ノスラリーヘクロロス
ルホニルイソシアネート（６，６５ｇ、０．０４７モル
）を加え、混合物を４５分間撹拌した。次に水（１００
尼）を加え、水性混合物を１時間撹拌した。形成された
沈殿を戸別し、アセトニトリルから再結晶させて、標題
生成物０．９２ｇを得た。水性反応混合物からの戸液ｔ
−酢酸エチル（３ｏ　ｏ酎）で抽出し、次にＭｆＳＯ，
の上で抽出液を乾燥させ、さらにそれを減圧下で蒸発さ
せることによって、さらに生成物を得た。アセトニトリ
ルからの再結晶によって、さらに生成物２．２Ｉ！を得
た。アセトニトリル内結晶からの母液を結合させ、それ
らを減圧下で濃縮することによって、さらに生成物（１
，８５，ｌｔ回収した。総収量＝４．９７ｐ（５１％）
；融点２０７．５〜２１０℃ 実施例２４ 適尚な置換２−オキシインドールを用いた点以外は、実
施例２３の方法のくり返しによって、次の化合物を得た
。

４−８ＣＨ３Ｍ　１８１〜１８４ ６−Ｆ　Ｈ１９１，５〜１９４ ６−Ｂγ　Ｈ２０５〜２０８ ５−Ｎｏ、Ｈ２Ｏ１〜２０５ ５−Ｆ　６−（４２２９〜２３１１ ５−Ｆ６−Ｆ１９８〜２０１ １　溶媒としてのトルエン中で行った反応。出発物質と
生成物の両方は、若干の対応する４−クロロ−５−フル
オロ異性体で汚染されていた。

実施例２５ ボキサミド トルエン１００ｍ１とテトラヒドロフラン２５就の混合
物中の６−フェニル−２−オキシインドール４．５　ｇ
（２１，５ミリモル）に、５ｃで撹拌しなカラ、クロロ
スルホニルイソシアネート２．２１ｎＩＶ（２５，８ミ
リモル）を加えた。撹拌を０〜５℃で１時間続け、次に
水１００１ｒＬｌを加えた。固体を濾過により回収し、
氷酢酸４０Ｍと水８０ｒｎｌの混合物に加えた。生成し
た混合物を１時間１００℃で加熱し、冷却し、濾過した
。残渣を転環させ、標題化合物（融点１８８〜１８９℃
’）　３．１　ｇを得た。

５−ベンゾイル−２−オキシインドール１０．１ｆ／　
（４２ミＩＪモル）、クロロスルホニルイソシアネ−）
　４．４Ｎ（５１ミリモル）及びテトラヒドロフラン３
００ｄの混合物を６時間室温で撹拌し、次に溶媒を真空
蒸発によって除去した。残渣を氷酢酸１５０−と水３０
０Ｕに加え、生成した混合物を２時間還流下で加熱した
。反応混合物を冷却し、上清液をデカンテーションによ
って除去した。

残留するゴム状残渣をアセトニトリル下でつぶし、固体
を得、その固体を濾過によって回収し、ｎ−プロパツー
ルとアセトニトリル１：１混合物から再結晶させた。こ
れによって、固体としての標題化合物（融点２１０〜２
１１℃）　４．１　、！９を得た。

実施例２７ 実際に実施例２６の方法に従って、５−アセチル−２−
オキシインドール及び５−　（’　２−テノイル）−２
−オキシインドールとクロロスルホニルイソシアネート
を反応させ、次に酢酸水溶液で加水分解することによっ
て、次の化合物をそれぞれ得た： ５−アセチル−２−オキシインドール−１−カルボキサ
ミド％３４％収量（融点２２５℃　分解）（ＣＨ３ＣＮ
から）及び ５−（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミド、５１％収量（融点２００℃　分Ｍ　）　
ＣＣＨ３ＯＨ／Ｃ１１３ＣＮから）５−アミノ−２−オ
キシインドール−１−カルボキサミド０．５．￥（２，
６ミリモル）及び４−（＃。

Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン０．３５ｇのスラリーを
１０℃で撹拌し、次に塩化アセチル０．２ＯＮ（２，８
ミＩＪモル）を加えた。撹拌を一１０℃で２０分間及び
室温で１５分間続け、次にＩＮの塩酸２０１を加えた。

固体を濾過により回収し、乾燥させて、クリーム色固体
としての標題化合物０．２０　ｆＪを得た。

前記の方法において塩化アセチルの代りに塩化ブタノイ
ルを用いることによって、５−ブタンアミド−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミドが製造される。

カルボキサミド 実際に実施例２８の方法に従った塩化ベンゾイルによる
５−アミノ−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドのアシル化によって、クリーム色固体としての標題化
合物（融点２２３〜２２６℃）収量９０％を得た。

標題的な方法に従って、室温において、テトラヒドロフ
ラン中で３−クロロ過安息香酸２．４モル等量により４
−メチルチオ−２−オキシインドール−１−カルボキサ
ミド２．５ｙを酸化させて、標題化合物を製造した。生
成物を固体として単離した。（０，８１ｇ、２８％収量
） 標準的な方法に従って、室温においてテトラヒドロフラ
ン中で３−クロロ過安息香酸２．１モル等量により６−
メチルチオ−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ド１．２５　ｇを酸化させて、対応するスルホキシドで
汚染された標題化合物１．１３Ｊを得た。

約θ℃においてテトラヒドロフラン中で３−クロロ過安
息香酸１，１モル当量により４−メチルチオ−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミドを酸化させて、標題
化合物（融点１９８．５〜２００ｔｌ：）０．９．ｐを
得た。

同じやり方で、３−クロロ過安息香酸により６−メチル
チオ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドラ酸
化させて、６−メチルスルフィニル−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミドを得た。

実際に災施例２１の方法に従って、３−（２−フロイル
）−６−フルオロ−２−オキシインドール（０，３０ｇ
、１．２ミリモル）、クロロスルホニルインシアネート
（０，２０、！７．１．４ミリモル）、アセトニトリル
（１５ｍ７）及び水（１０ｍ１）から標題化合物を収量
１７％で製造した。収量−６０ｍ９、融点２３１〜２３
５℃ 無水アセトニトリル１５ｄ中の３−（２−テノイル）−
５−クロロ−２−オキシインドール１．５ｇ（５，４ミ
リモル）の撹拌したスラリーヘクロロスルホニルイソシ
アネート０．５２腐（５，９ミリモル）を加え、反応混
合物を室温で２時間撹拌した。

少量のサンプルを取り出し、濾過し、真空下で蒸発させ
、Ｎ−クロロスルホニル−３−（２−テ／イル）−５−
クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミド（
融点１６６〜１６９℃）の少量サンプルを得た。反応混
合物の残りへ水３０ａを撹拌しながら徐々に加え、撹拌
を１時間就けた。

次に反応混合物を氷片を含むＩＮ塩ａ５Ｑｍに注入し、
生成した混合物を２０分間撹拌した。黄色固体を濾過に
より回収し、水及びジインプロピルエーテルにより洗浄
し、氷酢酸により再結晶させることによって、標題化合
物（融点２１３〜２１５℃）の第１生成物２００ｍｇを
得た。第１生成物が回収された母液からさらに黄色固体
を沈殿させた。

後者の固体を濾過によって回収し、標題化合物の第２生
成物４７０７ψを得た。第２生成物を氷酢酸から再結晶
させ、第１生成物と結合させ、氷酢酸７１１′−ら再結
晶させた。これによって、標題化合物（融点２３２〜２
３４℃）２８０１ｎ９を得た。

ＩＮ水酸化カリウム溶液５０彪にＮ−シクロヘキシルカ
ルボニル−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
２．９　ｇ　（０，０１モル）を加えたスラリーを室温
において約３０分間撹拌し、この間に固体を溶解させた
。この時点で、反応混合物を氷冷しながら、濃塩酸で酸
性化し、次に酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽オロ塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＮｃＬ２ＳＯ４
）、真空蒸発させて油状固体を得た。この油状固体をジ
イソプロピルエーテルで洗浄して、次にエタノールから
再結晶させて、標題化合物７０＃ｌｐ（融点１７４．５
℃、分解）を得た。

分析値：　Ｃ，Ｈ，。Ｎ２０．として計算（ＩＩ’、５
５．６６；Ｈ，５，１９’；Ｎ、１４．４３％実験値：
Ｃ，５５，３７；Ｈ，５，３３；Ｎ、１４．３８％製造
例１０方法に実際に従って、Ｎ−インブチリル−５−ク
ロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドをＩ
Ｎ水酸化カリウムによって加水分解させて、標題化合物
を収量４３％で製造した。加水分解が終了し、反応混合
物を酸性化した後に、生成物が沈殿した。これを濾過に
よって回収し、エタノールから内結晶させて、標題化合
物を無色結晶、融点１８７．５℃（分解）、として得た
。

分析値”ｏ”ｏＣ１ｌＮ２０Ｂとして計算ｃ　、　４７
．２８　；Ｈ，３，９７：Ｎ、１２．２６％実験値：Ｃ
，４７，１１；Ｈ，３，９８；＃、１２．２０％トルエ
ン１５０ｍ１中で撹拌した２−オキシインドール２０．
０１０．１５モル）のスラリーに、シクロヘキシル・イ
ンシアネート２９．６　ｇ（０，１９モル）を加えた。

この混合物を還流下で約３０分間加熱し、次に室温に冷
却した。濾過によって固体を回収し、エタノールから再
結晶させた。これによってふわふわした無色結晶（融点
、１４４．５〜１４５．５℃）とし７て、標題化合物２
６．５　ｇを得た。

分析値：　Ｃ，６Ｈ１，Ｎ、０３として計算Ｃ，６７，
１１：Ｈ，６，３４；Ｎ、９．７９％実験値：Ｃ，６７
，００；Ｈ，６，３６；Ｎ、９．７７％トルエン２５０
ｄ中で５−クロロ−２−オキシインドール８．３８ｇ（
０，０５モル）を撹拌したスラリーヘイツブチリルイン
シアネート６．７９ｇ（０，０６モル）を加え、反応混
合物を５．５時間還流下で加熱した。反応混合物を室温
まで冷却し、少量の不溶性物質を除去し、次に溶媒を真
空蒸発によって除去した。残渣をアセトニトリルから再
結晶させ（脱色炭を補助して）、次にエタノールから再
結晶させることによって、ピンク色結晶としての標題化
合物（融点１２９〜１４１℃）３．２３Ｊを得た。

分析値：　Ｃ，、Ｈ，３Ｃ７ｊＮ、Ｏ，として計算Ｃ、
５５，６２；Ｈ，４，６７；Ｎ、　９．９８７０実験値
：Ｃ，５５，５３；Ｈ，４，４８；Ｎ、９．９７％エタ
ノール９３０−中で５−クロロイサチン１００、ｌＯ，
５５モル）を撹拌したスラリーヘヒドラジン水和物４　
ＯＮ（０，８２６モル）を加え、赤色溶液を生じた。溶
液を３．５時間還流下で加熱し、この間、沈殿が析出し
た。反応混合物を一晩中撹拌し、次に沈殿を濾過によっ
て回収して、黄色固体としての５−クロロ−３−ヒドラ
ゾノー２−オキシインドールを得、それを真空炉で乾燥
させた。乾燥させた固体は１０５．４ｇの重量であった
。

次に乾燥させた固体を１０分間、無水エタノール９００
Ｍにナトリウムメトキシド１２５．１ｇｔ溶かした溶液
へ一部ずつ加えた。生成した溶液を１０分間還流下で加
熱し、次にそれをゴム状固体になるまで、真空下で濃縮
した。ゴム状固体を水４００Ｍに溶解させ、このように
して得られた水溶液を活性炭で脱色し、次に水１１と氷
片を含む濃塩酸１８０ｍの混合物へ注入した。黄かっ色
固体が沈殿し、それを濾過によって回収し、水で完全に
洗浄した。固体を乾燥させ、次にそれをジエチルエーテ
ルで洗浄した。最後に、それをエタノールから再結晶さ
せ、標題化合物（融点１９３〜１９５℃　分解）　４８
．９　ｇを得た。

同じ方法により、ヒドラジン水和物、次にエタノール中
のナトリウムエトキシドで処理することによって、５−
メチルイサチンを５−メチル−２−オキシインドールへ
転化させた。生成物は１７３〜１７４℃で溶融した。

製造例６ ｍｅ　Ｉ、　８２７ページに述べられた方法を用いて、
抱水クロラール及びヒドロキシルアミンを反応させて、
３，４−ジメチルアニリンを３，４−ジメチルイソニト
ロンアセトアニリドへ転化させた。

Ｂａｋｅｒ等、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃんｅｍｉ　ｓ　ｔ　ｒｙ　。

１７巻、１４９頁、（１９５２年）の方法に従って、硫
酸で３，４−ジメチル−イソニトロソアセトアニリドを
結晶させて、４，５−ジメチルイサチン（融点２２５−
２２６℃）及び５，６−ジメチルイサチン（融点２１７
−２１８℃）を得た。

実際に製造例５の方法に従って、ヒドラジン水和物、次
にエタノール中のナトリウムエトキシドで処理すること
によって、４．５−ジメチルイサチンを４，５−ジメチ
ル−２−オキシインドール（融点２４５．５°−２４７
，５°Ｃ）へ転化させた。

Ｎｄ；な方法で、実際に製造例５の方法に従って、ヒト
２ジン水和物、次にエタノール中のナトリウムエトキシ
ドで処理することによって、５．６−シメチルイサテン
を５．６−ジメテルー２−オキシインドール（融点１９
６．５−１９８℃）へ転化させた。

水２ノ中で抱水クロラール１１８．２８．９（０，６８
６モル）を撹拌した溶液に、硫酸ナトリウム４１９．９
（２，９５モル）、次に８−クロロアニリンｓ　９．２
５　ｇ　（０，７０モル）、製塩［６２ＩｎＩ！及び水
５００ＩＬｌから製造した溶液を加えた。

濃厚な沈殿が形成された。次に反応混合物に、水５００
ゴにヒドロキシルアミン１５５　、！９（２，２８モル
）を溶かした溶液を撹拌しながら加えた。撹拌を続け、
反応混合物を徐々に温め、それを約６時間６０〜７５℃
の間に維持し、その間撹拌を容易にするためにさらに水
ｈＪｌを加えた。次に反応混合物を冷却し、沈殿を１過
により回収した。湿った固体を乾燥させ、８−クロロ−
インニトロソアセトアニリド１８６．１．９を得た。

Ｂ　４−クロロイサチン及び６−クロロイサチンあらか
じめ７０℃に熱した濃硫酸’１７５１ｄ：に、反応媒質
を７５〜８５℃の間の温度に維持するような速度で、３
−クロロ−インニトロンアセトアニリド１３６ｇを撹拌
しながら加えた。すべての固体を加えた時、反応混合物
をさらに３０分間９０℃で加熱した。次に反応混合物を
冷却し、氷約２１へ撹拌しながら徐々に注入した。室温
以下の温度に維持するのに套装なだけ、さらに氷を加え
た。形成された橙赤色沈殿な沢過により回収し、水で洗
浄し、乾燥させた。生成した固体を水２１中でスラリー
化し、次に３Ｎ水酸化ナトリウム約７００ｍ１を加えて
、それを溶解させた。溶液を１過し、次に濃塩酸で７）
Ｈ８に調節した。この時点で、水８０部と濃塩酸２０部
の混合物１２０ｄを加えた。沈殿した固体をｆ過により
回収し、水で洗浄し、乾燥させて、粗４−クロロイサチ
ン５０Ｉを得た。４−クロロイサチンを回収したＦ液を
濃塩酸を用いて、さらにｐＥＯに酸性化し、その後さら
に沈殿が形成された。それをｒ過により回収し、水で洗
浄し、乾燥させて、粗６−クロロイサチン４８Ｉを得た
。

粗４−クロロイサチンを酢酸から再結晶させて、２５８
−２５９℃で溶融する物質４８．８　ｇを得た。

粗６−クロロイサチンを酢酸から再結晶させて、２６１
−２６２℃で溶融する物質８６．２　ｇを得た。

Ｃ４−クロロ−２−オキシインドール エタノール８５０ＩｆＬｌ中で４−クロロイサチン４　
Ｂ、８．９を撹拌したスラリーにヒドラジン水和物１７
．３ＩＩＬｌを加え、次に反応混合物を２時間還流下で
加熱した。反応混合物を冷却し、沈殿をｊ：Ｉ過により
回収して、４−クロロ−３−ヒドラゾノー２−オキシイ
ンドール（融点２８５−２８６℃）４　Ｂ、５．９を得
た。

無水エタノール４５０Ｒｅ中でナトリウム２２．！ｉ’
を撹拌した溶液に、４−クロロ−３−ヒドラゾノー２−
オキシインドール４８．５．ｉ９を一部ずつ加え、生成
した溶液を８０分間還流下で加熱した。

次に冷却した溶液をゴム状になるまで捲縮し、それを水
４０　Ｑｍに溶解させ、活性炭を用いて脱色した。生成
した溶液を水ｌＺとび塩酸４５ｍ１の混合物へ注入した
。形成された沈殿をｒ過により回収し、乾燥させ、エタ
ノールから再結晶させて４−クロロ−２−オキシインド
ール（＃Ｉ１点２１６−２１８℃分解）　２２．４　、
！ｉ’を得た。

Ｄ　６−　コロ−２−オキシインドール実際に上記のＣ
の方法によって、６−クロロイサチン８６．２ｇをヒド
ラジン水和物、次にエタノール中のナトリウムエトキシ
ドと反応させて、６−クロロ−２−オキシインドール（
ｍ点１９６−１９８℃）１４．２＆を得た。

製造例７のパートＡ及びＢと同様な方法で、３．４−ジ
フルオロアニリンを抱水クロラール及びヒドロキシルア
ミンと反応させ、次に■に酸で結晶させて、５，６−ジ
フルオロイサチンを得、それを製造例５と同様な方法で
、ヒドラジン水和物、次にエタノール中のナトリウムメ
トキシドと反応させて、標題化合物（融点１８７−１９
０’Ｃ）を得た。

−６０〜−６５℃においてジクロロメタン２０Ｏｄ中で
４−フルオロアニリン１１．１　＆　（０，１モル）を
撹拌した溶液に、ジクロロメタン２５ｍ１に次亜塩素酸
ｔ−ブチル１０．８　、！ｌｉ’　（０，１モル）を溶
かした溶液を滴下した。撹拌を−６０〜−６５℃で１０
分間続け、次にジクロロメタン２５ｍ１にエチル２−（
メチルチオ）アセテート１３．４　ｇ　（０，１モル）
を溶かした溶液を滴下した。撹拌を一６０℃で１時間続
け、次に−６０〜−６５℃で、ジクロロメタン２５ｍ７
！にトリエチルアミン１１．１　、！ｉ’（０，１１モ
ル）を溶かした溶液を滴下した。冷却浴を取り除き、反
応混合物を室温まで温めた時、水１００ｄを加えた。そ
の相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、（Ｎａｔｓｏ４）で乾燥させ、真空下で蒸発させた
。残渣をジエチルｘ−チル３５０ｍｌに溶解させ、それ
に２ｙｔｚ（Ｈ４０就を加えた。この混合物を一晩中室
温で撹拌した。その相を分離し、エーテル相を水、次に
飽和塩化ナトリウムで洗浄した。（Ｎα２８０４）で乾
燥させたエーテル相を真空下で蒸発させて、橙かっ色間
体１７ｇを得、それをインプロピルエーテル下でつぶし
だ。次に固体をエタノールから再結晶させて、５−フル
オロ−３−メチルチオ−２−オキシインドール（融点ｉ
　５１．５〜１５２．５℃）５．５８ｇを得た。

分析値：　Ｃ，Ｈ８０ＮＦＳとして計算：Ｃ，５４，８
０；Ｈ，４，０９；Ｎ、７．１０％。

果験値ＩＣ，５４−７４；Ｈ，４，１１；Ｎ、７．１１
％。

上記の５−フルオロ−３−メチルチオ−２−オキシイン
ドール（９８６ｍｑ、５．０ミリモル）のサンプルを無
水エタノール５０ｍ下で２さじのラネーニッケルに加え
、次に反応混合物を２時間還流下で刀Ｕ熱した。触媒を
デカンテーションによって除去し、無水エタノールで洗
浄した。結合させたエタノール溶液を真空下で蒸発させ
、残渣をジクロロメタンに溶解させた。ジクロロメタン
溶液を（Ｎα２ＳＯ４）で乾燥させ、真空下で蒸発させ
て、５−フルオロ−２−オキシインドール（融点１２１
−１３４℃）４７５〜を得た。

同様な方法で、４−トリフルオロメチルアニリンを次亜
塩素（Ｈｔ−ブチル、エチル２−（メチルチオ）アセテ
ート及びトリエチルアミンと反応させ、次にこのように
して得られた３−チオメチル−５−トリフルオロメチル
−２−オキシインドールをラネーニッケルで還元して、
５−トリフルオロメチル−２−オキシインドール（ｆ１
点＋　８９−５−１９０．５℃）を得た。

５−メトキシ−２−オキシインドールを製造例９の方法
と同様な方法で、４−メトキシアニリンから製造した。

但し、初期塩素化段階は次亜塩素酸ｔ−ブチルの代わり
にジクロロメタンに塩素ガスを溶かした溶液を用いて行
った。標題化成物は１５０．５−１５１．５℃で溶融し
た。

ニヱ トルエンｔａｏｍに、ａ−クロロ−４−フルオロアニリ
ン２４．（１（０，１６５モル）とピリジン１３．５σ
（０，１６６モル）を撹拌しながら加えた。

生成した溶液を約０℃まで冷却し、塩化２−クロロアセ
チル１３．２ｄ　（０，１６６モル）を加えた。

反応混合物を室温で５時間撹拌し、次にＩＮ塩酸１００
１＋Ｉｌで抽出し、次に飽和塩化ナトリウム溶液１００
Ｍによって抽出した。生成したトルエン溶液を硫酸マグ
ネシウムによって乾燥させ、次に真空下で蒸発させて、
Ｎ−＜２−クロロアセチル）−３−クロロ−４−フルオ
ロアニリン８２．６．９（収量８８チ）を得た。

Ｎ−（２−クロロアセチル）−３−クロロ−４−フルオ
ロアニリンの２６．６８　ｇサンプルを無水塩化アルミ
ニウム６４ｇと完全に混合し、混合物を２１０〜２８０
℃において８．５時間加熱した。

次に、反応混合物を氷とＩＮ塩酸の混合物上に撹拌しな
がら注いだ。撹拌を３０分間続け、次に固体を濾過によ
って回収した（　２２．０　ｇ）。この固体を酢酸エチ
ル−ヘキサン１：１混合物中に溶解し、シリカゲル８０
０Ｉ上でクロマトグラフィ分析した。カラムの溶出後に
、フラクションを蒸発させて、Ｎ−（２−クロロアセチ
ル）−３−クロロ−４−フルオロアニリンｉ　１．’ｌ
　ｇ　Ｎ次に６−クロロ−５−フルオロ−２−オキシイ
ンドール３．０ｇを得た。後者の物質をトルエンから再
結晶させて、標題化合物１７０ｇ（収量７％）、融点１
９６〜２０６℃、を得た。ＮＭＲスペクトルによる分析
は、生成物が若干の４−クロロ−５−フルオロ−２−オ
キシインドールによって汚染されていることを示した。

二ｉ ＃−（２−１０ロアセチル）−８−フルオロ−４−メチ
ルアニリン１１．６１　（５７，６ミリモル）と無水塩
化アルミニウム８０．６ｇ（２２９，５ミリモル）の充
分に混合した混合物を２１０〜２２０℃に加熱し、４時
間後に反応混合物を冷却し、ＩＮ塩酸１００Ｍと氷５０
ｍに加えた。形成された黄かっ色固体を濾過によって回
収し、水性エタノールから再結晶させた。それぞれ、４
．４９．９．２．２８！？及び１．０ｇ重量の３種類の
生成物が得られた。１．０９Ｍ量の生成物をさらに水か
ら再結晶させて、標題化合物（融点１６８．５〜１７１
℃）２８０．！９を得た。

水素化ナトリウム９．４ｇに、ジメチルスルホキシド１
９５ゴを加え、次にジメチルマロネート２２Ｊ７ｄを摘
部した。この添加の終了時に、混合物を１００℃に加熱
し、この塩度に４０分間維持した。この時点で、ｌ、４
−ジブロモ−２−二トロベンゼン２５９を全て一度に加
えた。反応混合物を１００℃に４時間維持し、次にこれ
を飽和塩化アンモニウム溶液１．０１３に加えた。生成
した混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化アンモ
ニウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した
。乾燥させた＜ＭｇＳＯ４＞溶媒を蒸発させ、残渣を酢
酸エチル−ヘキサン混合物から再結晶させて、ジメチル
−２−（４−ブロモー２−二トロフェニル）マロネート
２２．４５　、ｉ’４た。

ジメチルスルホキシド１５０ｒｎｌに溶かしたジメチル
２−（４−７’ロモー２−ニトロフェニル）マロネート
１７．４ｇと塩化リチウム４．６ｇの溶液を１００℃の
油浴にかげ、３時間後に反応混合物を室温に冷却し、次
に酢酸エチル５００ゴと飽和塩化ナトリウム溶ｉ５０　
Ｑｍの混合物中に注入した。

層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。

結合させた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、次に真空下で蒸発さ
せた。残渣を、吸着剤としてシリカゲル、溶出液として
酢酸エチル−ヘキサン混合物を用いてクロマトグラフィ
分析した０これによってメｆｋ−２−（４−ブロモー２
−ニトロフェニル）−アセテ−）９．４＆が得られた。

酢酸７５ｍに溶かしたメチル２−（４−ブロモー２−ニ
トロフェニル）アセテ−）　７．４．９ノ溶液に、鉄粉
６．１．！９を加えた。反応混合物を１００℃の油浴に
入れた。１時間後に、溶媒を真空下で蒸発させて除去し
、残渣を酢酸エチル２５０Ｉｎｌに溶解した。溶液を濾
過し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥させ、活性炭を用いて脱色し、真空下で
蒸発させた。これによって、白色結晶固体（融点、２１
３〜２１４℃）として６−ブロモ−２−オキシインドー
ル５．３ｇを得た。

同様にして、１，４．５−トリクロロ−２−二トロベン
ゼンを出発物質として用いて、５．６−シニトロー２−
オキシインドール（融点２０９〜２１０℃）を製造した
。

水素化ナトリウム８．４６ｇ（０，０７２モル）に、ジ
メチルスルホキシド５０厘を加え、次にジメチルスルホ
キシドｌロゴに溶かしたジメチルマロネ−）　８．２ｍ
１（０，０７２モル）の溶液を撹拌しながら滴加した。

添加の終了後に、撹拌を１時間続け、次に、ジメチルス
ルホキシド５０ｍ１に溶かした４−ブロモ−３−二トロ
ジフェニル１０　、！？　（０，０８６モル）の溶液を
加えた。反応混合物を１００’Ｃにおいて１時間加熱し
、冷却した後、塩化アンモニウム５ｇを含む氷水混合物
上に注入した。このようにして得られた混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で抽出し、
髄、酸マグネシウムを用いて乾燥させた。真空下で蒸発
させて油状物を得、これをシリカゲルによってクロマト
グラフィ分析し、次にメタノールから再結晶させて、ジ
メチル２−　（ｓ−ニトロ−４−ジンェニリル）−マロ
ネート（融点、８２〜８３℃）を得た。

上記ニトロ化合物の一部（５ｇ）をテトラヒドロンラン
５０ｊＭとメタノール１０ＩｎＩ！の混合物中の白金触
媒上で、約５＃Ｊ／ｍ”の圧力において、水紫によって
還元し、対応するアミンを得た。後者の化合物をエタノ
ール中で１６時間還流させ、次に生成物を溶媒蒸発によ
って回収し、メタノールから再結晶してエチル６−フェ
ニル−２−オキシインドール−１−カルボキシレー）　
（ｍ点、１１５−１１７℃）を得た。

上記のエチルエステル１．０　ｇと６Ｎ塩限ｔｏ。

ｄを還流下で３時間加熱し、次に室温において３日間放
置した。沢過によって固体を回収し、乾燥させて、６−
フェニル−２−オキシインドール（融点、１７５〜１７
６℃）７００１１１！７を得た。

二硫化炭素９５プに、塩化アルミニウム２７ｇ（０，２
０２モル）を加え、次に二硫化炭素５　ｍｌに溶かした
塩化アセチルｓ＋７（０，０４２モル）の溶液を、撹拌
しながら滴加した。撹拌を５分間続け、次に２−オキシ
インドール４．４．Ｆ（ｏ、ｏｓａモル）を加えた。生
成した混合物を還流下で４時間加熱し、冷却した。二硫
化炭素をデカンテーションによって除去し、残直に水を
加えですりつぶし、沢過によって固体を回収した。乾燥
後に、標題化合物３．２ｇ（融点、２２５〜２２７℃）
が得られた。

実際に上記方法による、塩化アルミニウム存在下での２
−オキシインドールと塩化ベンゾイル及び塩化２−テノ
イルの反応によって、それぞれ次の化合物が得られた： ５−ベンゾイル−２−オキシインドール、融点２０３〜
２０５℃（ＣＤ３０Ｈから）及び５−（２−テノイル）
−２−オキシインドール、融点２１１〜２１８°Ｃ（Ｃ
Ｈ，ＣＭから）。

２−オキシインドールのシュウ素化によって５−ブロモ
−２−オキシインドールが得られる：Ｂｕｃｋｅｔｔ等
、Ｔｅ　ｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　２４巻、６０９８頁（
１９６８）及びＳｗｍｐ　ｔ　ｅ　ｒ等、Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ
　５ｏｃｉｅｔｙ、　６７巻、１９５６頁（１９４５年
）参照。

実施例５の方法に従って、５−ｎ−ブチル−２−オキシ
インドールをヒドラジン水和物と反応させ、次にエタノ
ール中でナトリウムメトキシドと反応させることによっ
て、’５−ｆＬ−ブチルー２−オキシインドールが製造
される。製造例７のパーートＡ及びＢの方法に従って、
４−ｎ−ブチルアニリンを抱水クロラールで処理し、次
に硫酸によって環化することによって、５−ｎ、−ブチ
リサチンが製造される。

標準的な方法（アセトン中の炭酸カリウムとヨウ化エチ
ル）によって、３−ヒドロキシ−６−ニトロ−トルエン
を３−エトキシ−６−ニトロ−トルエンに転化させ、次
にＢｕｃｋｅｔｔ等が３−メトキシ−６−二トロトルエ
ンの５−メトキシ−２−オキシインドールへの転化に関
して、Ｔｅ　ｔｒａｈｅｔｌｒｏｎ２４巻、６０９３頁
（１９６８年）に述べている方法によって、３−エトキ
シ−６−ニトロトルエンを５−エトキシ−２−オキシイ
ンドールへ転化させて、５−エトキシ−２−オキシイン
ドールが製造される。ヨウ化エチルの代りにヨウ化ｎ−
ブチルを用いる点以外は１ＴｆＪ　球にして、５−ｎ−
ブトキシ−６−オキシインドールが製造される。

５．６−シメトキシー２−オキシインドールは、Ｗａｌ
ｋｅｒ　がＪｏｕｒｎａｌ　ｏＪ冨ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉ
ｃａｒ５９ｈｔ、ｍｉ二ｃａｒ　５ｏｃｉｅｔｙ　、７
７巻、３８４４貞（１９５５年）に述べている方法によ
って製造される。

７−クロロ−２−オキシインドールは米国特許２Ａ′Ｔ
Ｔｓ、８ｓ　２．２８６号に述べられている方法によっ
て製造される。

４−チオメチル−２−オキシインドールと６−テオメチ
ルー２−オキシインドールは、米国％Ｍ’第４，００６
，１６１号に述べられている方法によって製造される。

同様にして、但し４−ブチルチオアニリンの代りに３−
メチルチオアニリンを用いて、５−ｎ−ブチルチオ−２
−オキシインドールを製造することができる。

５．６−メチレンジオキシ−２−オキシインドソー一！
んシ、８８巻、３８５０頁（１９７８年）に述べている
方法によって製造することができる。

５．６−エチレンジオキシ−２−オキシインドールも同
様にして製造することができる。

６−フルオロ−２−オキシインドールは、Ｐｒｏ−頁（
ｌＯ７９年）及び米国特許第４，１６０，０８２号の方
法に従って製造される。

６−）！ｊフルオロメチルー２−オキシインドールはＳ
ｉｍｅｔがＪｏｗｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　（
：ｈｅｍｉｓｔ−ｙ、７２８巻、３５８０頁（１９６８
年）に述べている方法に従って、製造することができる
。

６−メドキシー２−オキシインドールはＷｉ　ｅ　ｌα
−ｎｄ等がＣｈｅｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　９
６巻、２５３頁（１９６８年）に述べている方法に従っ
て、製造することができる。

５−ニトロ−２−オキシインドールはＳｕｍρｔｅｒ等
がＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　
ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、　６７巻、４９９頁
（１９４５年）に述べている方法に従って、製造するこ
とができる。

５−シクロプロピル−２−オキシインドールと５−シク
ロへブチル−２−オキシインドールは、製造例５の方法
に従って、５−シクロプロビリサテンと５−シクロヘプ
チリサチンをそれぞれ、ヒドラジン水和物と反応させ、
次にエタノール中のナトリウムメトキシドと反応させる
ことによって製造することができる。５−シクロプロビ
リサチンと５−シクロヘプチリサチンは、製造例パート
Ａ及びＢの方法に従って、４−シクロプロピルアニリン
と４−シクロヘプチルアニリンをそれぞれ抱水クロラー
ルとヒドロキシルアミンによって処理し、次に硫酸によ
って環化することによって製造することができる。

エタノール１５０Ｍ中でナトリウム５．５ｙ（０，２４
モル）を撹拌した溶液に、室温で２−オキシインドール
１３．ａｌｏ、１ｏモル）を加えた。

生成したスラリーを水浴温度まで冷却し、次に１０−１
５分間塩化２−フロイル１５．７　＆　（０，１２モル
）を満願した。水浴を取り除き、さらにエタノールｌＱ
Ｑｍを加え、次に反応混合物を７時間還流下で加熱した
。反応混合物を一晩中放置し、次に固体をＰ別した。そ
の固体を水４００Ｍへ加え、・生成した混合物を濃塩酸
を用いて酸性化した。

混合物を氷で冷却し、その固体をρ過により回収した。

固体残渣を酢酸１５０ゴから再結晶させて、黄色結晶（
融点２０９−２１０℃分解）８．３ｇを得た。

分析値：　Ｃ１５Ｈｏ　ＯｓＮとして計算：ｃ、ｅｓ、
ｒｚ；Ｈ，３，９９；ｙ、６．ｘｒ方実験値：ｃ、６ｓ
、ｚｓ；ｇ、４．Ｏ５；Ｎ、６．ｚｏ％製造例１＆ 製造例１７の方法を用いて、２−オキシインドールと適
当な酸塩化物を反応させて、さらに次の生成物を得た： ３−（２−テノイル）−２−オキシインドール、融点１
８９−１９０℃、収量１７丸、 ３−（２−［２−チェニルコアセチル）−２−オキシイ
ンドール、融点１９１−１９２−５℃、収量３８Ｘ ３−（２−フェノキシアセチル）−２−オキシインドー
ル、融点１３５−１３６℃、収量４２光エタノール２０
０ｄ中でナトリウム２．８ｇ（０，１２モル）を撹拌し
た溶液に、２−オキシインドール１３．３　ｇ（０，１
０モル）、次にエチル３−フロエート１６．８　ｇを加
えた。混合物を４７時間還流下で力ａ熱し、冷却し、次
に溶媒を真空下で蒸発させることによって除去した。残
渣をエーテル２００ｍ／！′下ですりつぶし、固体を濾
過により回収し、捨てた。Ｐ液を真空下で蒸発させ、残
渣をイソプロピルアルコール下ですりつぶし、濾過によ
り回収した。同体を水２５０ｄ中に懸濁させ、次にそれ
を濃塩酸で酸性化した。この混合物を撹拌して固体を得
、それを濾過により回収した。この後者の固体を酢酸、
次にアセトニトリルから再結晶させて、標題化合物（融
点１８５−１８６℃）７０５ｒｎ９を得た。

分析値：　Ｃ，３Ｈ＠Ｏ，Ｎとして計算Ｃ，６８，７２
；Ｈ，３，９９；Ｎ、６．１７％。

実験値：Ｃ，６Ｂ、７２；Ｈ，４，１４；Ｎ、６．１４
％。

ボキサミド Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１１０ｒｎｌに５−二ト
ロー２−オキシインドール−１−カルボキサミド５．０
ｇを溶かした溶液に、１０％炭素担体触媒０．５．９を
加え、生成した混合物を水系雰囲気下、初圧５　ｋｇ　
／　ｃｍ”で、水素吸収が止むまで振とうした。

触媒な沢過によって除去し、ｒ液を食塩水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。抽出物を（ＭｉＳＯ，）で乾燥さ
せ、真空下で蒸発させて、暗色油状物を得、水を加えて
すりつぶした後に、それを固化させた。これによって、
黄色固体としての標題化合物（融点１８９−１９１℃）
　８．０ｆｊを得た。

特許出願人　７アイザー・インコーホレーテッド（外５
名） 第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ）次式： 〔式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロ、ブロム、炭素数
   １〜４のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭
   素数１〜４のアルコキシ、炭素ｍｌ〜４のアルキルチオ
   、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキルスルフ
   ィニル、炭素数１〜４のアルキルスルホニル、ニトロ、
   フェニル、炭素数２〜４のアルカノイル、ベンゾイル、
   テノイル、炭素数２〜４のアルカンアミド、ベンズ′ア
   ミド、または各アルキル基が炭素数１〜３であるＮ、Ｎ
   −ジアルキルスルファモイルであり；Ｙは水素、フルオ
   ロ、クロロ、ブロム、炭Ｘ数Ｘ〜４のアルキル、炭素数
   ３〜７のシクロアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、
   炭素数１〜４のアルキルチオまたはトリフルオロメチル
   であり； ＸとＹが一緒にされる場合には、４，５−１５　、６−
   １１．ニーハロ　、　７−メチレンジオキシ基または４
   ，５−１５，６−１または６，７−エチレンジオキシ基
   であり； ＸとＹが一緒ζこされて、隣接炭素原子に結合する場合
   には、２価のラジカルＺを形成しくＺは下記の基： Ｗは酸素または硫黄である）； Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７のシクロ
   アルキル、炭素数４〜７のシクロアルケニル、フェニル
   、置換フェニル、アルキル基が炭１Ｒｉ１〜３であるフ
   ェニルアルキル、アルキル基が炭素数１〜３であるＣ置
   換フェニル）アルキル、アルキル基が炭素数１〜３であ
   るフェノキシアルキル、アルキル基が炭素数１〜３であ
   る（置換フェノキシ）アルキル、アルキル基が炭素数１
   〜３である（チオフェノキシ）アルキル、ナフチル、ビ
   シクロ（２，２，１）へブタン−２−イル、ビシクロ（
   ２，２，１）ヘプト−５−・エン−２−イルまたバー（
   に’Ｈ２）、ｎ−Ｑ−Ｒｏであり、前記置換フェニル、
   前記（置換フェニル）アルキル及び前記（置換フェノキ
   シ）アルキルの置換基はフルオロ、ブロム、クロロ、炭
   素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまた
   はトリフルオロメチルであり、ｎは０．１ｆ：たは２で
   あり、Ｑはフラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール
   、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサ
   ゾール、インオキサゾール、１，２．３−チアジアゾー
   ル、１．３．４−チアジアゾール、１，２．５−チアジ
   アゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェ
   ン、テトラヒドロビラン、テトラヒドロチオピラン、ピ
   リジン、ピリミジン、ピラジン、ベンツ〔ｂ〕フラン及
   びベンツ〔ｂ〕チオフェンから選択された化合物から誘
   導される２価のラジカルであり、Ｒｏは水素または炭素
   数１〜３のアルキルである〕 で衣わされる２−オキシインドール−１−カルボキサミ
   ド及び薬剤学的に受容できるその塩基塩。 ２）　ＸとＹがそれぞれ、水素、フルオロ、クロロ、ブ
   ロム、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキ
   ル、炭素数１〜４のアルキルチオ、ニトロまたはトリフ
   ルオロメチルであり； または、ＸとＹが一緒ζこされる場合には、４・５−１
   ５，６−または６，７−メチレンジオキシ基であり、 Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７のシクロ
   アルキル、フェニル、置換フェニル、アルキル基が炭素
   数１〜３であるフェニルアルキル、アルキル基が炭素数
   １〜３であるフェノキシアルキル、アルキル基が炭素数
   １〜３である（置換フェノキシ）アルキル、フリル、チ
   ェニル、ピロリル、アルキル基が炭素数１〜３であるア
   ルキルフリル、アルキル基が炭素数１〜３であるアルキ
   ルチェニル、アルキル基が炭素数１〜３であるフリルア
   ルキル、アルキル基が炭素数１〜３であるチェニルアル
   キルまたはビシクロ［２，２，１：ｌへブタン−２−イ
   ルであり、 前記置換フェニル基及び前記置換フェノキシ基の置換基
   がフルオロ、クロロ、ブロム、炭素数１〜４のアルキル
   または炭素数１〜４のアルコキシル基である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３）　ｙが水素である特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ４）　ｘが５−クロロ、６−クロロ、５−フルオロ、６
   −フルオロ、５−トリフルオロメチルまたは６−トリフ
   ルオロメチルである特許請求の範囲第３項記載の化合物
   。 ５）Ｘが５−クロロまたは５−フルオロであり、Ｙが６
   −クロロまたは６−フルオロである特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ６）Ｒ’がベンジル、２−フリル、２−チェニル、（２
   −フリル）メチルまたは（２−チェニル）メチルである
   特許請求の範囲第４項または第５項記載の化付物。 ７）　Ｘが５−クロロ、Ｙが水素、Ｒ１が２−チェニル
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物、すなわち、
   ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシインド
   ール−１−カルボキサミド。 ８）　Ｘが５−フルオロ、Ｙが６−クロロ、Ｒ１がベン
   ジルである特許請求の範囲第１項記載の化付物、ｆなわ
   ち６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−フェニルアセ
   チル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド。 ９）薬剤学的に受容できる担体と特許請求の範囲伸次式
   ： ％式％ 〔式中Ｘは水素、フルオロ、クロロ、ブロム、炭素数１
   〜４のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素
   数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、
   トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキルスルフィ
   ニル、炭素数１〜４のアルキルスルホニル、ニトロ、フ
   ェニル、　炭ｚｉ２〜４のアルカノイル、ベンゾイル、
   テノイル、炭素数２〜４のアルカンアミド、ペンズアミ
   トマたは各アルキル基が炭素数１〜３であるＮ、＃−ジ
   アルキルスルファモイルであり；Ｙが水素、フルオロ、
   クロロ、ブロム、炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜
   ７のシクロアルキル、炭ｇａｌ〜４のアルコキシ、炭素
   数１〜４のアルキルチオまたはトリフルオロメチルであ
   り、 またはＸとＹが一緒にされる場合には、４，５−１５．
   ６−−ＩＥたは６，７−メチレンジオキシ基あるいは４
   ，５−１５，６−または６，７−エチレンジオキシ基で
   あり、 あるいはＸとＹが一緒にされて、隣接炭素原子に結合す
   る場合には、２価のラジカルＺそ形成する（Ｚは下記の
   基： Ｗは酸素または硫黄である）〕 で表わされる化合物。