JPH072666A - 鎮痛または抗炎症剤 - Google Patents
鎮痛または抗炎症剤Info
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- JPH072666A JPH072666A JP5338015A JP33801593A JPH072666A JP H072666 A JPH072666 A JP H072666A JP 5338015 A JP5338015 A JP 5338015A JP 33801593 A JP33801593 A JP 33801593A JP H072666 A JPH072666 A JP H072666A
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ３−アシル−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミド化合物からなる、鎮痛または抗炎症反応を
誘発する薬剤を提供する。 【構成】 本発明の薬剤は、６−クロル−５−フルオル
−３−（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−
カルボキサミドまたはその医薬として許容される塩基塩
からなる、正常尿蛋白／クレアチニン比を維持しつつ鎮
痛または抗炎症反応を誘発する鎮痛または抗炎症剤であ
ることを特徴とする。
ルボキサミド化合物からなる、鎮痛または抗炎症反応を
誘発する薬剤を提供する。 【構成】 本発明の薬剤は、６−クロル−５−フルオル
−３−（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−
カルボキサミドまたはその医薬として許容される塩基塩
からなる、正常尿蛋白／クレアチニン比を維持しつつ鎮
痛または抗炎症反応を誘発する鎮痛または抗炎症剤であ
ることを特徴とする。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、患者に蛋白尿を誘発さ
せることなしに、鎮痛させ、あるいは炎症性疾患を治療
する薬剤に関するものである。
せることなしに、鎮痛させ、あるいは炎症性疾患を治療
する薬剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第４，５５６，６７２号におい
てカデイン（Ｋａｄｉｎ）は、３位にアシル置換基を有
する特定の２−オキシインドール−１−カルボキサミド
化合物群はシクロ−オキシゲナーゼ（ＣＯ）およびリポ
キシゲナーゼ（ＬＯ）酵素阻害剤であることを述べてい
る。これらの化合物は哺乳類の鎮痛剤として有用であ
り、手術または外傷から回復しつつある患者が経験する
痛みのような疼痛を和らげるかあるいは除くのに有用で
ある。これらの化合物はまた、哺乳類に長期間投与して
リュウマチ性関節炎および骨関節炎に伴う炎症および疼
痛のような慢性疾患の症状を軽減するのに有用である。
カデインは特に、哺乳類において鎮痛反応を誘発する方
法および炎症性疾患を治療する方法であって、哺乳類を
２−オキシインドール−１−カルボキサミド化合物群か
ら選択された化合物の有効量で治療することからなる方
法をクレームしている。この化合物群には６−クロル−
５−フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミドが含まれている。しかし、
この化合物を使用することは特に示されてはいない。カ
デインの２−オキシインドール−１−カルボキサミド化
合物群は高度に鎮痛性且つ抗炎症性であるが；この化合
物群のうちの５−クロル−３−（２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミドは何人かの患者
において非進行性で可逆性の蛋白尿を誘発することが見
いだされた。６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
は蛋白尿を誘発しない。
てカデイン（Ｋａｄｉｎ）は、３位にアシル置換基を有
する特定の２−オキシインドール−１−カルボキサミド
化合物群はシクロ−オキシゲナーゼ（ＣＯ）およびリポ
キシゲナーゼ（ＬＯ）酵素阻害剤であることを述べてい
る。これらの化合物は哺乳類の鎮痛剤として有用であ
り、手術または外傷から回復しつつある患者が経験する
痛みのような疼痛を和らげるかあるいは除くのに有用で
ある。これらの化合物はまた、哺乳類に長期間投与して
リュウマチ性関節炎および骨関節炎に伴う炎症および疼
痛のような慢性疾患の症状を軽減するのに有用である。
カデインは特に、哺乳類において鎮痛反応を誘発する方
法および炎症性疾患を治療する方法であって、哺乳類を
２−オキシインドール−１−カルボキサミド化合物群か
ら選択された化合物の有効量で治療することからなる方
法をクレームしている。この化合物群には６−クロル−
５−フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミドが含まれている。しかし、
この化合物を使用することは特に示されてはいない。カ
デインの２−オキシインドール−１−カルボキサミド化
合物群は高度に鎮痛性且つ抗炎症性であるが；この化合
物群のうちの５−クロル−３−（２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミドは何人かの患者
において非進行性で可逆性の蛋白尿を誘発することが見
いだされた。６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
は蛋白尿を誘発しない。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、３−アシル−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド化合物から
なる、鎮痛または抗炎症反応を誘発する薬剤であって、
６−クロル−５−フルオル−３−（２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミドまたはその医
薬として許容される塩基塩からなる、患者の正常尿蛋白
／クレアチニン比を維持しつつ鎮痛または抗炎症反応を
誘発する、改良された薬剤を提供する。
２−オキシインドール−１−カルボキサミド化合物から
なる、鎮痛または抗炎症反応を誘発する薬剤であって、
６−クロル−５−フルオル−３−（２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミドまたはその医
薬として許容される塩基塩からなる、患者の正常尿蛋白
／クレアチニン比を維持しつつ鎮痛または抗炎症反応を
誘発する、改良された薬剤を提供する。
【０００４】６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
（Ｉ）は上述の米国特許第４，５５６，６７２号および
製造例１−３に記載された下記反応経路によって製造さ
れる。
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
（Ｉ）は上述の米国特許第４，５５６，６７２号および
製造例１−３に記載された下記反応経路によって製造さ
れる。
【０００５】
【化１】 ６−クロル−５−フルオル−３−（２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミドは酸性であっ
て塩基塩を形成する。そのような塩基塩はすべて本発明
の範囲内にあり、従来方法によって製造できる。たとえ
ば、これらの化合物は、酸性物質と塩基性物質を通常化
学量論的比率で水性媒体、非水性媒体あるいは部分的水
性媒体中で適宜一緒にするだけで、あるいは１つの塩を
もう１つの塩と内部転換するだけて製造できる。これら
の塩は濾過、他の溶媒による沈殿および濾過、溶媒の蒸
発、によって適宜回収し、水溶液の場合は、凍結乾燥に
よって回収する。好ましい塩は、天然アミノ酸のエステ
ルの塩である。
−オキシインドール−１−カルボキサミドは酸性であっ
て塩基塩を形成する。そのような塩基塩はすべて本発明
の範囲内にあり、従来方法によって製造できる。たとえ
ば、これらの化合物は、酸性物質と塩基性物質を通常化
学量論的比率で水性媒体、非水性媒体あるいは部分的水
性媒体中で適宜一緒にするだけで、あるいは１つの塩を
もう１つの塩と内部転換するだけて製造できる。これら
の塩は濾過、他の溶媒による沈殿および濾過、溶媒の蒸
発、によって適宜回収し、水溶液の場合は、凍結乾燥に
よって回収する。好ましい塩は、天然アミノ酸のエステ
ルの塩である。
【０００６】６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
は多くのエノール体の形で存在していることが認められ
ている。そのようなすべての変異体も本発明の範囲内で
ある。
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
は多くのエノール体の形で存在していることが認められ
ている。そのようなすべての変異体も本発明の範囲内で
ある。
【０００７】蛋白尿作用の”有意の増加または減少”は
ここでは分散分析を行うことによって測定された統計上
の有意性を有する増加また減少として定義される。ま
ず、回帰直線を各患者および治療期間についての蛋白／
クレアチニン（ＰＣ）比のデータに合わせ、勾配を測定
する。次いで、この勾配を分散分析を使用して分析して
配列、期間および治療の効果について試験し、対照群と
処置群との間に相違が存在するか否か決定する。
ここでは分散分析を行うことによって測定された統計上
の有意性を有する増加また減少として定義される。ま
ず、回帰直線を各患者および治療期間についての蛋白／
クレアチニン（ＰＣ）比のデータに合わせ、勾配を測定
する。次いで、この勾配を分散分析を使用して分析して
配列、期間および治療の効果について試験し、対照群と
処置群との間に相違が存在するか否か決定する。
【０００８】６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
およびその塩は鎮静活性を有する。この活性は、マウス
に２−フェニル−１、４−ベンゾキノン（ＰＢＱ）を投
与することによって誘発される腹部の捩れの阻止によっ
て示めし得る。この方法は、ジークムント（Ｓｉｅｇｍ
ｕｎｄ）ら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍ
ｅｄ．，９５，７２９−７３１，（１９５７）の方法に
基づいており、スループットが高い［さらにミルネ（Ｍ
ｉｌｎｅ）とツメイ（Ｔｗｏｍｅｙ）、Ａｇｅｎｔｓ
ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ，１０，３１−３７（１９８
０）］。これらの実験に使用されるマウスは体重１８−
２０ｇのアルビノＣＦ−１系統のカーワース（Ｃａｒｗ
ｏｒｔｈ）雄である。すべてのマウスを薬物投与および
試験の前に一晩絶食させた。
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
およびその塩は鎮静活性を有する。この活性は、マウス
に２−フェニル−１、４−ベンゾキノン（ＰＢＱ）を投
与することによって誘発される腹部の捩れの阻止によっ
て示めし得る。この方法は、ジークムント（Ｓｉｅｇｍ
ｕｎｄ）ら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍ
ｅｄ．，９５，７２９−７３１，（１９５７）の方法に
基づいており、スループットが高い［さらにミルネ（Ｍ
ｉｌｎｅ）とツメイ（Ｔｗｏｍｅｙ）、Ａｇｅｎｔｓ
ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ，１０，３１−３７（１９８
０）］。これらの実験に使用されるマウスは体重１８−
２０ｇのアルビノＣＦ−１系統のカーワース（Ｃａｒｗ
ｏｒｔｈ）雄である。すべてのマウスを薬物投与および
試験の前に一晩絶食させた。
【０００９】６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）２−オキシインドール−１−カルボキサミドを
エタノール（５％）、エマルフォー（ｅｍｕｌｐｈｏ
ｒ）６２０（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類の混
合物、５％）および生理塩水（９０％）からなる媒体に
溶解または懸濁させた。この媒体は対照としても役立て
た。投与量は対数目盛り（すなわち、０．３２，１．
０，３．２，１０．３２．．．．ｍｇ）の上にあり、適
用される塩の重量から計算される。投与経路は経口投与
であり、濃度を変えて、マウスに１０ｍｇ／ｋｇの一定
の投与量を投与できるようにした。ミルネ（Ｍｉｌｎ
ｅ）とトエニー（Ｔｗｏｎｅｙ）の上記方法を使用して
効果と効力を測定した。マウスに化合物を経口投与して
１時間後、ＰＢＱを２ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与した。個々
のマウスを次いで暖めたルーサイト箱（ｌｕｃｉｔｅ
ｃｈａｍｂｅｒ）に入れ、５分後にＰＢＱ投与を開始
し、続く５分の間に生じた腹部のよじれを記録した。鎮
痛保護の程度、すなわち最大可能効果（％ＭＰＥ）は同
日に併行して行われた対照群から得られたカウントに比
例して腹部のよじれが抑制されるのに基づいて計算され
た。少なくとも４回そのような投与を行って、ＭＰＥ50
を得るための用量−反応データを得、腹部のよじれを対
照群に比較して５０％低下させるに要する投与量の最良
の測定値を得た。
ノイル）２−オキシインドール−１−カルボキサミドを
エタノール（５％）、エマルフォー（ｅｍｕｌｐｈｏ
ｒ）６２０（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類の混
合物、５％）および生理塩水（９０％）からなる媒体に
溶解または懸濁させた。この媒体は対照としても役立て
た。投与量は対数目盛り（すなわち、０．３２，１．
０，３．２，１０．３２．．．．ｍｇ）の上にあり、適
用される塩の重量から計算される。投与経路は経口投与
であり、濃度を変えて、マウスに１０ｍｇ／ｋｇの一定
の投与量を投与できるようにした。ミルネ（Ｍｉｌｎ
ｅ）とトエニー（Ｔｗｏｎｅｙ）の上記方法を使用して
効果と効力を測定した。マウスに化合物を経口投与して
１時間後、ＰＢＱを２ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与した。個々
のマウスを次いで暖めたルーサイト箱（ｌｕｃｉｔｅ
ｃｈａｍｂｅｒ）に入れ、５分後にＰＢＱ投与を開始
し、続く５分の間に生じた腹部のよじれを記録した。鎮
痛保護の程度、すなわち最大可能効果（％ＭＰＥ）は同
日に併行して行われた対照群から得られたカウントに比
例して腹部のよじれが抑制されるのに基づいて計算され
た。少なくとも４回そのような投与を行って、ＭＰＥ50
を得るための用量−反応データを得、腹部のよじれを対
照群に比較して５０％低下させるに要する投与量の最良
の測定値を得た。
【００１０】６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
はまた、抗炎症活性を有している。この活性はラットに
おいて、標準的カラゲニン誘導ラット後肢浮腫試験に基
づく方法によって示される。［Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅ
ｄ．，１１１，５４４（１９６３）］体重１５０ｇない
し１９０ｇの未麻酔の大人の雄のアルビノラットを数
え、体重を測り、インクで右後くるぶしで印を付けた。
四肢をインクで印したところまで正確に水銀に浸けた。
水銀はスタタム圧力変換計（Ｓｔａｔｈａｍ Ｐｒｅｓ
ｓｕｒｅ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に連結されたガラス
シリンダーに入っている。変換計からのアウトプットを
コントロールユニットを通して微電流計に入れた。浸け
た肢によって置き換えられた水銀の容量を計測した。胃
管を通して薬物投与１時間後、印を付けた四肢の足裏の
組織に０．０５ｍｌの１％カラゲニン溶液を注射するこ
とによって浮腫を誘導した。その直後、足の容積を測っ
た。カラゲニン投与３時間後の足の容積の増加が個々の
炎症反応である。
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
はまた、抗炎症活性を有している。この活性はラットに
おいて、標準的カラゲニン誘導ラット後肢浮腫試験に基
づく方法によって示される。［Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅ
ｄ．，１１１，５４４（１９６３）］体重１５０ｇない
し１９０ｇの未麻酔の大人の雄のアルビノラットを数
え、体重を測り、インクで右後くるぶしで印を付けた。
四肢をインクで印したところまで正確に水銀に浸けた。
水銀はスタタム圧力変換計（Ｓｔａｔｈａｍ Ｐｒｅｓ
ｓｕｒｅ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に連結されたガラス
シリンダーに入っている。変換計からのアウトプットを
コントロールユニットを通して微電流計に入れた。浸け
た肢によって置き換えられた水銀の容量を計測した。胃
管を通して薬物投与１時間後、印を付けた四肢の足裏の
組織に０．０５ｍｌの１％カラゲニン溶液を注射するこ
とによって浮腫を誘導した。その直後、足の容積を測っ
た。カラゲニン投与３時間後の足の容積の増加が個々の
炎症反応である。
【００１１】６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
およびその塩は鎮痛活性があるので痛み、たとえば後処
置可能な痛みおよび外傷の痛みの抑制のために哺乳類に
急性投与するのに有用である。さらに、６−クロル−５
−フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミドはリュウマチ性関節炎の炎症
のような慢性疾患の症状ならびに骨関節炎および他の筋
骨格および炎症性疾患に伴う疼痛を軽減するために哺乳
類に慢性投与するのに有用である。
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
およびその塩は鎮痛活性があるので痛み、たとえば後処
置可能な痛みおよび外傷の痛みの抑制のために哺乳類に
急性投与するのに有用である。さらに、６−クロル−５
−フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミドはリュウマチ性関節炎の炎症
のような慢性疾患の症状ならびに骨関節炎および他の筋
骨格および炎症性疾患に伴う疼痛を軽減するために哺乳
類に慢性投与するのに有用である。
【００１２】患者の正常尿には、大量のクレアチニンお
よびそれよりはるかに少量の蛋白が排泄され、通常は蛋
白／クレアチニン比約０．０５ないし０．１が維持され
る。ここで、正常尿の蛋白／クレアチニン比とは医薬投
与前の患者の蛋白／クレアチニン比である。”非蛋白尿
誘発量”とは患者の蛋白／クレアチニン比を正常値より
も有意には増大させない鎮痛および抗炎症性化合物の投
与量を意味する。
よびそれよりはるかに少量の蛋白が排泄され、通常は蛋
白／クレアチニン比約０．０５ないし０．１が維持され
る。ここで、正常尿の蛋白／クレアチニン比とは医薬投
与前の患者の蛋白／クレアチニン比である。”非蛋白尿
誘発量”とは患者の蛋白／クレアチニン比を正常値より
も有意には増大させない鎮痛および抗炎症性化合物の投
与量を意味する。
【００１３】５−クロル−３−（２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミドは８０ｍｇ／日
で４週間以内に１０−１５％の患者に蛋白尿を引き起こ
すことが分かった。この蛋白尿は非進行性であって、投
薬を止めると元に戻る。本発明の化合物は３２０ｍｇ／
日で蛋白尿を誘発しない。実施例１および２参照。
オキシインドール−１−カルボキサミドは８０ｍｇ／日
で４週間以内に１０−１５％の患者に蛋白尿を引き起こ
すことが分かった。この蛋白尿は非進行性であって、投
薬を止めると元に戻る。本発明の化合物は３２０ｍｇ／
日で蛋白尿を誘発しない。実施例１および２参照。
【００１４】６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
またはその医薬として許容し得る塩を鎮痛剤または抗炎
症剤として使用しようとする場合、ヒト患者に単独ある
いは、好ましくは標準的調剤技術によって、医薬組成物
の医薬として許容され得る担体または希釈剤と組み合わ
せて投与できる。上記化合物は経口または非経口投与で
きる。非経口投与は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下お
よび局所投与である。
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
またはその医薬として許容し得る塩を鎮痛剤または抗炎
症剤として使用しようとする場合、ヒト患者に単独ある
いは、好ましくは標準的調剤技術によって、医薬組成物
の医薬として許容され得る担体または希釈剤と組み合わ
せて投与できる。上記化合物は経口または非経口投与で
きる。非経口投与は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下お
よび局所投与である。
【００１５】６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
またはその医薬として許容し得る塩からなる医薬組成物
において、担体対活性成分の重量比は通常１：４ないし
４：１であり、好ましくは１：２ないし２：１である。
しかし、いかなる場合も、選択される比は活性成分の溶
解度、意図する投与量および適確な投与経路に依る。
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
またはその医薬として許容し得る塩からなる医薬組成物
において、担体対活性成分の重量比は通常１：４ないし
４：１であり、好ましくは１：２ないし２：１である。
しかし、いかなる場合も、選択される比は活性成分の溶
解度、意図する投与量および適確な投与経路に依る。
【００１６】６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
の経口投与のためには、この化合物をたとえば、錠剤ま
たはカプセルの形で、あるいは水溶液または水性懸濁液
として投与できる。経口投与のための錠剤の場合、通常
使用される担体は、乳糖およびコーンシロップであり、
通常、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤を添加で
きる。カプセルの形で経口投与するための有用な希釈剤
は乳糖および乾燥コーンスターチである。水性懸濁液が
経口投与のため必要である時は、活性成分を乳化剤と懸
濁化剤と組み合わせる。所望なら、特定の甘味剤および
／または香味剤を加えることができる。筋肉内、腹腔
内、皮下および静脈内投与のためには、通常、活性成分
の滅菌溶液を調製し、該溶液のｐＨを適当に調節し緩衝
液を加えるべきである。静脈内投与のためには、溶質の
総濃度を調節して製剤を等張にしなくてはならない。
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
の経口投与のためには、この化合物をたとえば、錠剤ま
たはカプセルの形で、あるいは水溶液または水性懸濁液
として投与できる。経口投与のための錠剤の場合、通常
使用される担体は、乳糖およびコーンシロップであり、
通常、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤を添加で
きる。カプセルの形で経口投与するための有用な希釈剤
は乳糖および乾燥コーンスターチである。水性懸濁液が
経口投与のため必要である時は、活性成分を乳化剤と懸
濁化剤と組み合わせる。所望なら、特定の甘味剤および
／または香味剤を加えることができる。筋肉内、腹腔
内、皮下および静脈内投与のためには、通常、活性成分
の滅菌溶液を調製し、該溶液のｐＨを適当に調節し緩衝
液を加えるべきである。静脈内投与のためには、溶質の
総濃度を調節して製剤を等張にしなくてはならない。
【００１７】６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
またその塩をヒト患者に使用する場合、日用量は通常主
治医が決めるが、個々の患者の年齢、体重および反応な
らびに症状の程度および特定の配合物の効力に依って変
わるであろう。しかし、疼痛を軽減するために急性投与
するには、ほとんどの場合有効量は０．０１ないし０．
５ｇが必要とされる（たとえば４ないし６時間毎）。慢
性投与のためには、ほとんどの場合、０．０１ないし
１．０ｇ／日、好ましくは３２０ｍｇ／日、より好まし
くは、４０−１６０ｍｇ／日を一回またいくつかに分け
て投与されよう。一方、幾つかの場合、これらの限度を
外れて投与する必要があるかも知れない。
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
またその塩をヒト患者に使用する場合、日用量は通常主
治医が決めるが、個々の患者の年齢、体重および反応な
らびに症状の程度および特定の配合物の効力に依って変
わるであろう。しかし、疼痛を軽減するために急性投与
するには、ほとんどの場合有効量は０．０１ないし０．
５ｇが必要とされる（たとえば４ないし６時間毎）。慢
性投与のためには、ほとんどの場合、０．０１ないし
１．０ｇ／日、好ましくは３２０ｍｇ／日、より好まし
くは、４０−１６０ｍｇ／日を一回またいくつかに分け
て投与されよう。一方、幾つかの場合、これらの限度を
外れて投与する必要があるかも知れない。
【００１８】
【実施例】以下の実施例および製造例は本発明をさらに
詳細に説明するためだけに示されている。
詳細に説明するためだけに示されている。
【００１９】実施例１ 二重盲検法においてプラセボ（偽薬）を対照とした投薬
計画（ｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏ
ｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｅｓｉｇｎ）により、６−クロル
−５−フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミドを１日一回、４０，８
０，１６０および３２０ｍｇの投与量で３６人の患者に
投与した。１日目に一回量を投与し、７日間の洗い出し
期間（ａｓｅｖｅｎ ｄａｙ ｗａｓｈｏｕｔ ｐｅｒ
ｉｏｄ）を置き、次いで、さらに２１日間投薬を続け
た。上記各投薬量の６−クロル−５−フルオル−３−
（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミドを９人の患者に、同量のプラセボを３人の患者
に投与した。ここで、プラセボは試験薬と同一形態の剤
形とした。研究は、群の内に関しては二重盲検法で行
い、群の間では単一盲検法（ｓｉｎｇｌｅ ｂｌｉｎ
ｄ）で行った。コンピューターによって患者を無作為に
種々の治療計画に割り当てた。２４０ｍｌの水で一晩絶
食させた後、各投与量の薬物およびプラセボを投与し
た。投与の最初の日および最後の日に、投与後０時間
（ベースライン）、および０．５，１，２，３，４，
６，８，１２，１６，２４，４８，７２，９６，１２
０，１４４および１６８時間の時点で、１ｍｌの血漿を
得るのに十分量の血液を集めた（投与の最後の日につい
ては、１９２，２１６および２４０時間の時点でも試料
を集めた）。投与の最初と最後の日には、クレアチニ
ン、尿酸、β２−マイクログロブリン、アルブミンおよ
び総蛋白の測定のために、尿（２４時間）をも集めた。
さらに、第２、第８および第２２の投与に続いて、最後
の投与の２４０時間後に、早朝尿に続く尿であるが試験
薬の投与前の尿の２０ｍｌ部分を蛋白質およびクレアチ
ニンの測定用に取り出した。これらの研究を通して、薬
物処理群とプラセボ処理群との間に尿蛋白／クレアチニ
ン比の有意の差はなかった。
計画（ｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏ
ｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｅｓｉｇｎ）により、６−クロル
−５−フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミドを１日一回、４０，８
０，１６０および３２０ｍｇの投与量で３６人の患者に
投与した。１日目に一回量を投与し、７日間の洗い出し
期間（ａｓｅｖｅｎ ｄａｙ ｗａｓｈｏｕｔ ｐｅｒ
ｉｏｄ）を置き、次いで、さらに２１日間投薬を続け
た。上記各投薬量の６−クロル−５−フルオル−３−
（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミドを９人の患者に、同量のプラセボを３人の患者
に投与した。ここで、プラセボは試験薬と同一形態の剤
形とした。研究は、群の内に関しては二重盲検法で行
い、群の間では単一盲検法（ｓｉｎｇｌｅ ｂｌｉｎ
ｄ）で行った。コンピューターによって患者を無作為に
種々の治療計画に割り当てた。２４０ｍｌの水で一晩絶
食させた後、各投与量の薬物およびプラセボを投与し
た。投与の最初の日および最後の日に、投与後０時間
（ベースライン）、および０．５，１，２，３，４，
６，８，１２，１６，２４，４８，７２，９６，１２
０，１４４および１６８時間の時点で、１ｍｌの血漿を
得るのに十分量の血液を集めた（投与の最後の日につい
ては、１９２，２１６および２４０時間の時点でも試料
を集めた）。投与の最初と最後の日には、クレアチニ
ン、尿酸、β２−マイクログロブリン、アルブミンおよ
び総蛋白の測定のために、尿（２４時間）をも集めた。
さらに、第２、第８および第２２の投与に続いて、最後
の投与の２４０時間後に、早朝尿に続く尿であるが試験
薬の投与前の尿の２０ｍｌ部分を蛋白質およびクレアチ
ニンの測定用に取り出した。これらの研究を通して、薬
物処理群とプラセボ処理群との間に尿蛋白／クレアチニ
ン比の有意の差はなかった。
【００２０】実施例２ 二重盲検法においてプラセボ（偽薬）を対照とした交差
投薬計画（ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ
−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒｄｅｓｉ
ｇｎ）により、６−クロル−５−フルオル−３−（２−
テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドを８０ｍｇ／日の投与量で２５人の患者に投与した。
患者を無作為に分けて、６−クロル−５−フルオル−３
−（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミド４週間投与し、次いでプラセボを４週間投与
するか、プラセボを４週間投与し、次いで６−クロル−
５−フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミド４週間投与した。患者は、
症状が耐え難くなったら、早めに他方の脚に切り替える
ことができた。治療を開始する前に、現在行っている非
ステロイド系抗炎症剤の投与をすべて停止して、１週間
の洗い出し期間を設けた。尿蛋白／クレアチニン比を研
究期間中、ベースライン時点および週毎に測定した。２
４時間尿を集め、蛋白／クレアチニン比にもとづく２４
時間蛋白排泄測定量の増加を確認した。尿蛋白／クレア
チニン比の有意の変化は６−クロル−５−フルオル−３
−（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミドによる治療の間に観察されず、６−クロル−
５−フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミドおよびプラセボによる治療
の期間中、蛋白／クレアチニン比に有意の差は見られな
かった。
投薬計画（ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ
−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒｄｅｓｉ
ｇｎ）により、６−クロル−５−フルオル−３−（２−
テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドを８０ｍｇ／日の投与量で２５人の患者に投与した。
患者を無作為に分けて、６−クロル−５−フルオル−３
−（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミド４週間投与し、次いでプラセボを４週間投与
するか、プラセボを４週間投与し、次いで６−クロル−
５−フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミド４週間投与した。患者は、
症状が耐え難くなったら、早めに他方の脚に切り替える
ことができた。治療を開始する前に、現在行っている非
ステロイド系抗炎症剤の投与をすべて停止して、１週間
の洗い出し期間を設けた。尿蛋白／クレアチニン比を研
究期間中、ベースライン時点および週毎に測定した。２
４時間尿を集め、蛋白／クレアチニン比にもとづく２４
時間蛋白排泄測定量の増加を確認した。尿蛋白／クレア
チニン比の有意の変化は６−クロル−５−フルオル−３
−（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミドによる治療の間に観察されず、６−クロル−
５−フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミドおよびプラセボによる治療
の期間中、蛋白／クレアチニン比に有意の差は見られな
かった。
【００２１】製造例１ ６−クロル−５−フルオル−２−オキシインドール １３０ｍｌのトルエンに、撹拌しながら２４．０ｇ
（０．１６５モル）の３−クロル−４−フルオルアニリ
ンおよび１３．５ｍｌ（０．１６６モル）のピリジンを
加えた。得られた溶液を約０℃に冷却し、１３．２ｍｌ
（０．１６６モル）の２−クロル酢酸クロリドを加え
た。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで
１００ｍｌの１Ｎ塩酸で２回、１００ｍｌの飽和塩化ナ
トリウム溶液で抽出した。得られたトルエン溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いで真空下で濃縮し、３２．
６ｇ（収率８８％）のＮ−（２−クロルアセチル）−３
−クロル−４−フルオルアニリンを得た。
（０．１６５モル）の３−クロル−４−フルオルアニリ
ンおよび１３．５ｍｌ（０．１６６モル）のピリジンを
加えた。得られた溶液を約０℃に冷却し、１３．２ｍｌ
（０．１６６モル）の２−クロル酢酸クロリドを加え
た。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで
１００ｍｌの１Ｎ塩酸で２回、１００ｍｌの飽和塩化ナ
トリウム溶液で抽出した。得られたトルエン溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いで真空下で濃縮し、３２．
６ｇ（収率８８％）のＮ−（２−クロルアセチル）−３
−クロル−４−フルオルアニリンを得た。
【００２２】２６．６３ｇのＮ−（２−クロルアセチ
ル）−３−クロル−４−フルオルアニリンを６４ｇの無
水塩化アルミニウムと混合し、混合物を２１０℃−２３
０℃で８．５時間加熱した。反応混合物を次いで氷と１
Ｎ塩酸の混合物に撹拌しつつ注いだ。撹拌を３０分続
け、次いで、固体を濾取した（２２．０ｇ）。この固体
を酢酸エチルとヘキサンの１：１混合物に溶解し、８０
０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。カ
ラムを溶出し、フラクションを蒸発させて１１．７ｇの
Ｎ−（２−クロルアセチル）−３−クロル−４−フルオ
ルアニリン、次いで、３．０ｇの６−クロル−５−フル
オル−２−オキシインドールを生成した。後者の物質を
トルエンから再結晶して１．７０ｇ（収率７％）の表題
化合物を得た。融点１９６℃−２０６℃。ＮＭＲスペク
トルによる分析の結果、生成物にはいくらか４−クロル
−５−フルオル−２−オキシインドールが混入している
ことを示した。
ル）−３−クロル−４−フルオルアニリンを６４ｇの無
水塩化アルミニウムと混合し、混合物を２１０℃−２３
０℃で８．５時間加熱した。反応混合物を次いで氷と１
Ｎ塩酸の混合物に撹拌しつつ注いだ。撹拌を３０分続
け、次いで、固体を濾取した（２２．０ｇ）。この固体
を酢酸エチルとヘキサンの１：１混合物に溶解し、８０
０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。カ
ラムを溶出し、フラクションを蒸発させて１１．７ｇの
Ｎ−（２−クロルアセチル）−３−クロル−４−フルオ
ルアニリン、次いで、３．０ｇの６−クロル−５−フル
オル−２−オキシインドールを生成した。後者の物質を
トルエンから再結晶して１．７０ｇ（収率７％）の表題
化合物を得た。融点１９６℃−２０６℃。ＮＭＲスペク
トルによる分析の結果、生成物にはいくらか４−クロル
−５−フルオル−２−オキシインドールが混入している
ことを示した。
【００２３】製造例２ ６−クロル −５−フルオル−２−オキシインドール−１
−カルボキサミド アセトニトリル（８０ｍｌ）中６-クロル−5-フルオル
−2-オキシインドールキサミド（０．０４モル）のスラ
リーに、イソチアン酸クロルスルホニル（６．６５ｇ、
０．０４７モル）を加え、得られた混合物を４５分間撹
拌した。水（１００ｍｌ）を次いで加え、この水性混合
物を１時間撹拌した。形成した沈殿物を濾去し、アセト
ニトリルから再結晶して０．９２ｇの表題化合物を得
た。上記水性混合物からの濾液を酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に蒸発させてさらに生成物を得た。アセトニ
トリルから再結晶してさらに２．２ｇの生成物を得た。
融点２２９−２３１℃。
−カルボキサミド アセトニトリル（８０ｍｌ）中６-クロル−5-フルオル
−2-オキシインドールキサミド（０．０４モル）のスラ
リーに、イソチアン酸クロルスルホニル（６．６５ｇ、
０．０４７モル）を加え、得られた混合物を４５分間撹
拌した。水（１００ｍｌ）を次いで加え、この水性混合
物を１時間撹拌した。形成した沈殿物を濾去し、アセト
ニトリルから再結晶して０．９２ｇの表題化合物を得
た。上記水性混合物からの濾液を酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に蒸発させてさらに生成物を得た。アセトニ
トリルから再結晶してさらに２．２ｇの生成物を得た。
融点２２９−２３１℃。
【００２４】製造例３ ６−クロル−５−フルオル−３−（２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド ２００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．１モ
ルの６−クロル−５−フルオル−オキシインドール−２
−カルボキサミドおよび２６．９ｇ（０．２２モル）の
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの撹拌された
スラリーを氷浴温度に冷却し、次いで５０ｍｌのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド中１６．１ｇ（０．１１モル）
の溶液を滴下して加えた。撹拌を約３０分続け、次いで
この反応混合物を１リットルの水と７５ｍｌの３Ｎ塩酸
の混合物に注いだ。得られた混合物を氷浴中で冷却し、
次いで固体を濾取した。固体を水で洗い、１８００ｍｌ
の酢酸から再結晶して、２６．６ｇの表題化合物を綿毛
様の黄色結晶として得た。融点２２０−２２１℃。
−オキシインドール−１−カルボキサミド ２００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．１モ
ルの６−クロル−５−フルオル−オキシインドール−２
−カルボキサミドおよび２６．９ｇ（０．２２モル）の
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの撹拌された
スラリーを氷浴温度に冷却し、次いで５０ｍｌのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド中１６．１ｇ（０．１１モル）
の溶液を滴下して加えた。撹拌を約３０分続け、次いで
この反応混合物を１リットルの水と７５ｍｌの３Ｎ塩酸
の混合物に注いだ。得られた混合物を氷浴中で冷却し、
次いで固体を濾取した。固体を水で洗い、１８００ｍｌ
の酢酸から再結晶して、２６．６ｇの表題化合物を綿毛
様の黄色結晶として得た。融点２２０−２２１℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブルース・エイチ・リットマン アメリカ合衆国コネチカット州06378，ス トニントン，プレンティス・ウィリアム ズ・ロード 28 (72)発明者 クリストファー・ジェイ・パゾルス アメリカ合衆国コネチカット州06385，ウ ォーターフォード，トゥイン・レイクス・ ドライブ 36 (72)発明者 キース・ディー・ウィルナー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，ノース・ロード 860
Claims (1)
- 【請求項１】 ６−クロル−５−フルオル−３−（２−
テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドまたはその医薬として許容される塩基塩からなる、正
常尿蛋白／クレアチニン比を維持しつつ鎮痛または抗炎
症反応を誘発する鎮痛または抗炎症剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/007,217 US5298522A (en) | 1993-01-22 | 1993-01-22 | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio |
| US007217 | 1993-01-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072666A true JPH072666A (ja) | 1995-01-06 |
Family
ID=21724888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5338015A Pending JPH072666A (ja) | 1993-01-22 | 1993-12-28 | 鎮痛または抗炎症剤 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5298522A (ja) |
| EP (1) | EP0608058A1 (ja) |
| JP (1) | JPH072666A (ja) |
| KR (1) | KR970009885B1 (ja) |
| CN (1) | CN1099614A (ja) |
| AU (1) | AU653902B2 (ja) |
| CA (1) | CA2113916C (ja) |
| HU (1) | HUT69690A (ja) |
| IL (1) | IL108327A (ja) |
| MX (1) | MX9400630A (ja) |
| MY (1) | MY110402A (ja) |
| NZ (1) | NZ250730A (ja) |
| RU (1) | RU2109293C1 (ja) |
| ZA (2) | ZA94404B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1116822A (zh) * | 1993-01-22 | 1996-02-14 | 美国辉瑞有限公司 | 6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的赖氨酸盐 |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| AR056968A1 (es) | 2005-04-11 | 2007-11-07 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas |
| AR053710A1 (es) | 2005-04-11 | 2007-05-16 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos |
| AR056317A1 (es) * | 2005-04-20 | 2007-10-03 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica |
| EP2392258B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
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| US8795627B2 (en) | 2007-03-21 | 2014-08-05 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates |
| KR101286323B1 (ko) | 2008-10-17 | 2013-07-15 | 제논 파마슈티칼스 인크. | 스피로-옥스인돌 화합물 및 치료제로서의 그의 용도 |
| CA2741024A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents |
| AU2010216512B2 (en) | 2009-02-20 | 2016-06-30 | 2-Bbb Medicines B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| WO2010129819A2 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| AR077252A1 (es) | 2009-06-29 | 2011-08-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos |
| MY165579A (en) | 2009-10-14 | 2018-04-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Synthetic methods for spiro-oxindole compounds |
| CN105726531A (zh) | 2010-02-26 | 2016-07-06 | 泽农医药公司 | 用于局部给药的螺-羟吲哚化合物的药物组合物及其作为治疗剂的用途 |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| WO2016127068A1 (en) | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound |
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|---|---|---|---|---|
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| US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
| US4569942A (en) * | 1984-05-04 | 1986-02-11 | Pfizer Inc. | N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents |
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| DE4111305C2 (de) * | 1991-04-08 | 1994-12-01 | Mack Chem Pharm | Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthält |
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1993
- 1993-01-22 US US08/007,217 patent/US5298522A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-28 JP JP5338015A patent/JPH072666A/ja active Pending
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1994
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