JPH072666A - 鎮痛または抗炎症剤 - Google Patents
鎮痛または抗炎症剤Info
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- JPH072666A JPH072666A JP5338015A JP33801593A JPH072666A JP H072666 A JPH072666 A JP H072666A JP 5338015 A JP5338015 A JP 5338015A JP 33801593 A JP33801593 A JP 33801593A JP H072666 A JPH072666 A JP H072666A
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ３−アシル−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミド化合物からなる、鎮痛または抗炎症反応を
誘発する薬剤を提供する。 【構成】 本発明の薬剤は、６−クロル−５−フルオル
−３−（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−
カルボキサミドまたはその医薬として許容される塩基塩
からなる、正常尿蛋白／クレアチニン比を維持しつつ鎮
痛または抗炎症反応を誘発する鎮痛または抗炎症剤であ
ることを特徴とする。
ルボキサミド化合物からなる、鎮痛または抗炎症反応を
誘発する薬剤を提供する。 【構成】 本発明の薬剤は、６−クロル−５−フルオル
−３−（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−
カルボキサミドまたはその医薬として許容される塩基塩
からなる、正常尿蛋白／クレアチニン比を維持しつつ鎮
痛または抗炎症反応を誘発する鎮痛または抗炎症剤であ
ることを特徴とする。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、患者に蛋白尿を誘発さ
せることなしに、鎮痛させ、あるいは炎症性疾患を治療
する薬剤に関するものである。
せることなしに、鎮痛させ、あるいは炎症性疾患を治療
する薬剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第４，５５６，６７２号におい
てカデイン（Ｋａｄｉｎ）は、３位にアシル置換基を有
する特定の２−オキシインドール−１−カルボキサミド
化合物群はシクロ−オキシゲナーゼ（ＣＯ）およびリポ
キシゲナーゼ（ＬＯ）酵素阻害剤であることを述べてい
る。これらの化合物は哺乳類の鎮痛剤として有用であ
り、手術または外傷から回復しつつある患者が経験する
痛みのような疼痛を和らげるかあるいは除くのに有用で
ある。これらの化合物はまた、哺乳類に長期間投与して
リュウマチ性関節炎および骨関節炎に伴う炎症および疼
痛のような慢性疾患の症状を軽減するのに有用である。
カデインは特に、哺乳類において鎮痛反応を誘発する方
法および炎症性疾患を治療する方法であって、哺乳類を
２−オキシインドール−１−カルボキサミド化合物群か
ら選択された化合物の有効量で治療することからなる方
法をクレームしている。この化合物群には６−クロル−
５−フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミドが含まれている。しかし、
この化合物を使用することは特に示されてはいない。カ
デインの２−オキシインドール−１−カルボキサミド化
合物群は高度に鎮痛性且つ抗炎症性であるが；この化合
物群のうちの５−クロル−３−（２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミドは何人かの患者
において非進行性で可逆性の蛋白尿を誘発することが見
いだされた。６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
は蛋白尿を誘発しない。
てカデイン（Ｋａｄｉｎ）は、３位にアシル置換基を有
する特定の２−オキシインドール−１−カルボキサミド
化合物群はシクロ−オキシゲナーゼ（ＣＯ）およびリポ
キシゲナーゼ（ＬＯ）酵素阻害剤であることを述べてい
る。これらの化合物は哺乳類の鎮痛剤として有用であ
り、手術または外傷から回復しつつある患者が経験する
痛みのような疼痛を和らげるかあるいは除くのに有用で
ある。これらの化合物はまた、哺乳類に長期間投与して
リュウマチ性関節炎および骨関節炎に伴う炎症および疼
痛のような慢性疾患の症状を軽減するのに有用である。
カデインは特に、哺乳類において鎮痛反応を誘発する方
法および炎症性疾患を治療する方法であって、哺乳類を
２−オキシインドール−１−カルボキサミド化合物群か
ら選択された化合物の有効量で治療することからなる方
法をクレームしている。この化合物群には６−クロル−
５−フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミドが含まれている。しかし、
この化合物を使用することは特に示されてはいない。カ
デインの２−オキシインドール−１−カルボキサミド化
合物群は高度に鎮痛性且つ抗炎症性であるが；この化合
物群のうちの５−クロル−３−（２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミドは何人かの患者
において非進行性で可逆性の蛋白尿を誘発することが見
いだされた。６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
は蛋白尿を誘発しない。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、３−アシル−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド化合物から
なる、鎮痛または抗炎症反応を誘発する薬剤であって、
６−クロル−５−フルオル−３−（２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミドまたはその医
薬として許容される塩基塩からなる、患者の正常尿蛋白
／クレアチニン比を維持しつつ鎮痛または抗炎症反応を
誘発する、改良された薬剤を提供する。
２−オキシインドール−１−カルボキサミド化合物から
なる、鎮痛または抗炎症反応を誘発する薬剤であって、
６−クロル−５−フルオル−３−（２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミドまたはその医
薬として許容される塩基塩からなる、患者の正常尿蛋白
／クレアチニン比を維持しつつ鎮痛または抗炎症反応を
誘発する、改良された薬剤を提供する。
【０００４】６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
（Ｉ）は上述の米国特許第４，５５６，６７２号および
製造例１−３に記載された下記反応経路によって製造さ
れる。
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
（Ｉ）は上述の米国特許第４，５５６，６７２号および
製造例１−３に記載された下記反応経路によって製造さ
れる。
【０００５】
【化１】 ６−クロル−５−フルオル−３−（２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミドは酸性であっ
て塩基塩を形成する。そのような塩基塩はすべて本発明
の範囲内にあり、従来方法によって製造できる。たとえ
ば、これらの化合物は、酸性物質と塩基性物質を通常化
学量論的比率で水性媒体、非水性媒体あるいは部分的水
性媒体中で適宜一緒にするだけで、あるいは１つの塩を
もう１つの塩と内部転換するだけて製造できる。これら
の塩は濾過、他の溶媒による沈殿および濾過、溶媒の蒸
発、によって適宜回収し、水溶液の場合は、凍結乾燥に
よって回収する。好ましい塩は、天然アミノ酸のエステ
ルの塩である。
−オキシインドール−１−カルボキサミドは酸性であっ
て塩基塩を形成する。そのような塩基塩はすべて本発明
の範囲内にあり、従来方法によって製造できる。たとえ
ば、これらの化合物は、酸性物質と塩基性物質を通常化
学量論的比率で水性媒体、非水性媒体あるいは部分的水
性媒体中で適宜一緒にするだけで、あるいは１つの塩を
もう１つの塩と内部転換するだけて製造できる。これら
の塩は濾過、他の溶媒による沈殿および濾過、溶媒の蒸
発、によって適宜回収し、水溶液の場合は、凍結乾燥に
よって回収する。好ましい塩は、天然アミノ酸のエステ
ルの塩である。
【０００６】６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
は多くのエノール体の形で存在していることが認められ
ている。そのようなすべての変異体も本発明の範囲内で
ある。
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
は多くのエノール体の形で存在していることが認められ
ている。そのようなすべての変異体も本発明の範囲内で
ある。
【０００７】蛋白尿作用の”有意の増加または減少”は
ここでは分散分析を行うことによって測定された統計上
の有意性を有する増加また減少として定義される。ま
ず、回帰直線を各患者および治療期間についての蛋白／
クレアチニン（ＰＣ）比のデータに合わせ、勾配を測定
する。次いで、この勾配を分散分析を使用して分析して
配列、期間および治療の効果について試験し、対照群と
処置群との間に相違が存在するか否か決定する。
ここでは分散分析を行うことによって測定された統計上
の有意性を有する増加また減少として定義される。ま
ず、回帰直線を各患者および治療期間についての蛋白／
クレアチニン（ＰＣ）比のデータに合わせ、勾配を測定
する。次いで、この勾配を分散分析を使用して分析して
配列、期間および治療の効果について試験し、対照群と
処置群との間に相違が存在するか否か決定する。
【０００８】６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
およびその塩は鎮静活性を有する。この活性は、マウス
に２−フェニル−１、４−ベンゾキノン（ＰＢＱ）を投
与することによって誘発される腹部の捩れの阻止によっ
て示めし得る。この方法は、ジークムント（Ｓｉｅｇｍ
ｕｎｄ）ら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍ
ｅｄ．，９５，７２９−７３１，（１９５７）の方法に
基づいており、スループットが高い［さらにミルネ（Ｍ
ｉｌｎｅ）とツメイ（Ｔｗｏｍｅｙ）、Ａｇｅｎｔｓ
ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ，１０，３１−３７（１９８
０）］。これらの実験に使用されるマウスは体重１８−
２０ｇのアルビノＣＦ−１系統のカーワース（Ｃａｒｗ
ｏｒｔｈ）雄である。すべてのマウスを薬物投与および
試験の前に一晩絶食させた。
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
およびその塩は鎮静活性を有する。この活性は、マウス
に２−フェニル−１、４−ベンゾキノン（ＰＢＱ）を投
与することによって誘発される腹部の捩れの阻止によっ
て示めし得る。この方法は、ジークムント（Ｓｉｅｇｍ
ｕｎｄ）ら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍ
ｅｄ．，９５，７２９−７３１，（１９５７）の方法に
基づいており、スループットが高い［さらにミルネ（Ｍ
ｉｌｎｅ）とツメイ（Ｔｗｏｍｅｙ）、Ａｇｅｎｔｓ
ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ，１０，３１−３７（１９８
０）］。これらの実験に使用されるマウスは体重１８−
２０ｇのアルビノＣＦ−１系統のカーワース（Ｃａｒｗ
ｏｒｔｈ）雄である。すべてのマウスを薬物投与および
試験の前に一晩絶食させた。
【０００９】６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）２−オキシインドール−１−カルボキサミドを
エタノール（５％）、エマルフォー（ｅｍｕｌｐｈｏ
ｒ）６２０（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類の混
合物、５％）および生理塩水（９０％）からなる媒体に
溶解または懸濁させた。この媒体は対照としても役立て
た。投与量は対数目盛り（すなわち、０．３２，１．
０，３．２，１０．３２．．．．ｍｇ）の上にあり、適
用される塩の重量から計算される。投与経路は経口投与
であり、濃度を変えて、マウスに１０ｍｇ／ｋｇの一定
の投与量を投与できるようにした。ミルネ（Ｍｉｌｎ
ｅ）とトエニー（Ｔｗｏｎｅｙ）の上記方法を使用して
効果と効力を測定した。マウスに化合物を経口投与して
１時間後、ＰＢＱを２ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与した。個々
のマウスを次いで暖めたルーサイト箱（ｌｕｃｉｔｅ
ｃｈａｍｂｅｒ）に入れ、５分後にＰＢＱ投与を開始
し、続く５分の間に生じた腹部のよじれを記録した。鎮
痛保護の程度、すなわち最大可能効果（％ＭＰＥ）は同
日に併行して行われた対照群から得られたカウントに比
例して腹部のよじれが抑制されるのに基づいて計算され
た。少なくとも４回そのような投与を行って、ＭＰＥ50
を得るための用量−反応データを得、腹部のよじれを対
照群に比較して５０％低下させるに要する投与量の最良
の測定値を得た。
ノイル）２−オキシインドール−１−カルボキサミドを
エタノール（５％）、エマルフォー（ｅｍｕｌｐｈｏ
ｒ）６２０（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類の混
合物、５％）および生理塩水（９０％）からなる媒体に
溶解または懸濁させた。この媒体は対照としても役立て
た。投与量は対数目盛り（すなわち、０．３２，１．
０，３．２，１０．３２．．．．ｍｇ）の上にあり、適
用される塩の重量から計算される。投与経路は経口投与
であり、濃度を変えて、マウスに１０ｍｇ／ｋｇの一定
の投与量を投与できるようにした。ミルネ（Ｍｉｌｎ
ｅ）とトエニー（Ｔｗｏｎｅｙ）の上記方法を使用して
効果と効力を測定した。マウスに化合物を経口投与して
１時間後、ＰＢＱを２ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与した。個々
のマウスを次いで暖めたルーサイト箱（ｌｕｃｉｔｅ
ｃｈａｍｂｅｒ）に入れ、５分後にＰＢＱ投与を開始
し、続く５分の間に生じた腹部のよじれを記録した。鎮
痛保護の程度、すなわち最大可能効果（％ＭＰＥ）は同
日に併行して行われた対照群から得られたカウントに比
例して腹部のよじれが抑制されるのに基づいて計算され
た。少なくとも４回そのような投与を行って、ＭＰＥ50
を得るための用量−反応データを得、腹部のよじれを対
照群に比較して５０％低下させるに要する投与量の最良
の測定値を得た。
【００１０】６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
はまた、抗炎症活性を有している。この活性はラットに
おいて、標準的カラゲニン誘導ラット後肢浮腫試験に基
づく方法によって示される。［Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅ
ｄ．，１１１，５４４（１９６３）］体重１５０ｇない
し１９０ｇの未麻酔の大人の雄のアルビノラットを数
え、体重を測り、インクで右後くるぶしで印を付けた。
四肢をインクで印したところまで正確に水銀に浸けた。
水銀はスタタム圧力変換計（Ｓｔａｔｈａｍ Ｐｒｅｓ
ｓｕｒｅ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に連結されたガラス
シリンダーに入っている。変換計からのアウトプットを
コントロールユニットを通して微電流計に入れた。浸け
た肢によって置き換えられた水銀の容量を計測した。胃
管を通して薬物投与１時間後、印を付けた四肢の足裏の
組織に０．０５ｍｌの１％カラゲニン溶液を注射するこ
とによって浮腫を誘導した。その直後、足の容積を測っ
た。カラゲニン投与３時間後の足の容積の増加が個々の
炎症反応である。
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
はまた、抗炎症活性を有している。この活性はラットに
おいて、標準的カラゲニン誘導ラット後肢浮腫試験に基
づく方法によって示される。［Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅ
ｄ．，１１１，５４４（１９６３）］体重１５０ｇない
し１９０ｇの未麻酔の大人の雄のアルビノラットを数
え、体重を測り、インクで右後くるぶしで印を付けた。
四肢をインクで印したところまで正確に水銀に浸けた。
水銀はスタタム圧力変換計（Ｓｔａｔｈａｍ Ｐｒｅｓ
ｓｕｒｅ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に連結されたガラス
シリンダーに入っている。変換計からのアウトプットを
コントロールユニットを通して微電流計に入れた。浸け
た肢によって置き換えられた水銀の容量を計測した。胃
管を通して薬物投与１時間後、印を付けた四肢の足裏の
組織に０．０５ｍｌの１％カラゲニン溶液を注射するこ
とによって浮腫を誘導した。その直後、足の容積を測っ
た。カラゲニン投与３時間後の足の容積の増加が個々の
炎症反応である。
【００１１】６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
およびその塩は鎮痛活性があるので痛み、たとえば後処
置可能な痛みおよび外傷の痛みの抑制のために哺乳類に
急性投与するのに有用である。さらに、６−クロル−５
−フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミドはリュウマチ性関節炎の炎症
のような慢性疾患の症状ならびに骨関節炎および他の筋
骨格および炎症性疾患に伴う疼痛を軽減するために哺乳
類に慢性投与するのに有用である。
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
およびその塩は鎮痛活性があるので痛み、たとえば後処
置可能な痛みおよび外傷の痛みの抑制のために哺乳類に
急性投与するのに有用である。さらに、６−クロル−５
−フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミドはリュウマチ性関節炎の炎症
のような慢性疾患の症状ならびに骨関節炎および他の筋
骨格および炎症性疾患に伴う疼痛を軽減するために哺乳
類に慢性投与するのに有用である。
【００１２】患者の正常尿には、大量のクレアチニンお
よびそれよりはるかに少量の蛋白が排泄され、通常は蛋
白／クレアチニン比約０．０５ないし０．１が維持され
る。ここで、正常尿の蛋白／クレアチニン比とは医薬投
与前の患者の蛋白／クレアチニン比である。”非蛋白尿
誘発量”とは患者の蛋白／クレアチニン比を正常値より
も有意には増大させない鎮痛および抗炎症性化合物の投
与量を意味する。
よびそれよりはるかに少量の蛋白が排泄され、通常は蛋
白／クレアチニン比約０．０５ないし０．１が維持され
る。ここで、正常尿の蛋白／クレアチニン比とは医薬投
与前の患者の蛋白／クレアチニン比である。”非蛋白尿
誘発量”とは患者の蛋白／クレアチニン比を正常値より
も有意には増大させない鎮痛および抗炎症性化合物の投
与量を意味する。
【００１３】５−クロル−３−（２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミドは８０ｍｇ／日
で４週間以内に１０−１５％の患者に蛋白尿を引き起こ
すことが分かった。この蛋白尿は非進行性であって、投
薬を止めると元に戻る。本発明の化合物は３２０ｍｇ／
日で蛋白尿を誘発しない。実施例１および２参照。
オキシインドール−１−カルボキサミドは８０ｍｇ／日
で４週間以内に１０−１５％の患者に蛋白尿を引き起こ
すことが分かった。この蛋白尿は非進行性であって、投
薬を止めると元に戻る。本発明の化合物は３２０ｍｇ／
日で蛋白尿を誘発しない。実施例１および２参照。
【００１４】６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
またはその医薬として許容し得る塩を鎮痛剤または抗炎
症剤として使用しようとする場合、ヒト患者に単独ある
いは、好ましくは標準的調剤技術によって、医薬組成物
の医薬として許容され得る担体または希釈剤と組み合わ
せて投与できる。上記化合物は経口または非経口投与で
きる。非経口投与は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下お
よび局所投与である。
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
またはその医薬として許容し得る塩を鎮痛剤または抗炎
症剤として使用しようとする場合、ヒト患者に単独ある
いは、好ましくは標準的調剤技術によって、医薬組成物
の医薬として許容され得る担体または希釈剤と組み合わ
せて投与できる。上記化合物は経口または非経口投与で
きる。非経口投与は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下お
よび局所投与である。
【００１５】６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
またはその医薬として許容し得る塩からなる医薬組成物
において、担体対活性成分の重量比は通常１：４ないし
４：１であり、好ましくは１：２ないし２：１である。
しかし、いかなる場合も、選択される比は活性成分の溶
解度、意図する投与量および適確な投与経路に依る。
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
またはその医薬として許容し得る塩からなる医薬組成物
において、担体対活性成分の重量比は通常１：４ないし
４：１であり、好ましくは１：２ないし２：１である。
しかし、いかなる場合も、選択される比は活性成分の溶
解度、意図する投与量および適確な投与経路に依る。
【００１６】６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
の経口投与のためには、この化合物をたとえば、錠剤ま
たはカプセルの形で、あるいは水溶液または水性懸濁液
として投与できる。経口投与のための錠剤の場合、通常
使用される担体は、乳糖およびコーンシロップであり、
通常、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤を添加で
きる。カプセルの形で経口投与するための有用な希釈剤
は乳糖および乾燥コーンスターチである。水性懸濁液が
経口投与のため必要である時は、活性成分を乳化剤と懸
濁化剤と組み合わせる。所望なら、特定の甘味剤および
／または香味剤を加えることができる。筋肉内、腹腔
内、皮下および静脈内投与のためには、通常、活性成分
の滅菌溶液を調製し、該溶液のｐＨを適当に調節し緩衝
液を加えるべきである。静脈内投与のためには、溶質の
総濃度を調節して製剤を等張にしなくてはならない。
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
の経口投与のためには、この化合物をたとえば、錠剤ま
たはカプセルの形で、あるいは水溶液または水性懸濁液
として投与できる。経口投与のための錠剤の場合、通常
使用される担体は、乳糖およびコーンシロップであり、
通常、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤を添加で
きる。カプセルの形で経口投与するための有用な希釈剤
は乳糖および乾燥コーンスターチである。水性懸濁液が
経口投与のため必要である時は、活性成分を乳化剤と懸
濁化剤と組み合わせる。所望なら、特定の甘味剤および
／または香味剤を加えることができる。筋肉内、腹腔
内、皮下および静脈内投与のためには、通常、活性成分
の滅菌溶液を調製し、該溶液のｐＨを適当に調節し緩衝
液を加えるべきである。静脈内投与のためには、溶質の
総濃度を調節して製剤を等張にしなくてはならない。
【００１７】６−クロル−５−フルオル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
またその塩をヒト患者に使用する場合、日用量は通常主
治医が決めるが、個々の患者の年齢、体重および反応な
らびに症状の程度および特定の配合物の効力に依って変
わるであろう。しかし、疼痛を軽減するために急性投与
するには、ほとんどの場合有効量は０．０１ないし０．
５ｇが必要とされる（たとえば４ないし６時間毎）。慢
性投与のためには、ほとんどの場合、０．０１ないし
１．０ｇ／日、好ましくは３２０ｍｇ／日、より好まし
くは、４０−１６０ｍｇ／日を一回またいくつかに分け
て投与されよう。一方、幾つかの場合、これらの限度を
外れて投与する必要があるかも知れない。
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
またその塩をヒト患者に使用する場合、日用量は通常主
治医が決めるが、個々の患者の年齢、体重および反応な
らびに症状の程度および特定の配合物の効力に依って変
わるであろう。しかし、疼痛を軽減するために急性投与
するには、ほとんどの場合有効量は０．０１ないし０．
５ｇが必要とされる（たとえば４ないし６時間毎）。慢
性投与のためには、ほとんどの場合、０．０１ないし
１．０ｇ／日、好ましくは３２０ｍｇ／日、より好まし
くは、４０−１６０ｍｇ／日を一回またいくつかに分け
て投与されよう。一方、幾つかの場合、これらの限度を
外れて投与する必要があるかも知れない。
【００１８】
【実施例】以下の実施例および製造例は本発明をさらに
詳細に説明するためだけに示されている。
詳細に説明するためだけに示されている。
【００１９】実施例１ 二重盲検法においてプラセボ（偽薬）を対照とした投薬
計画（ｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏ
ｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｅｓｉｇｎ）により、６−クロル
−５−フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミドを１日一回、４０，８
０，１６０および３２０ｍｇの投与量で３６人の患者に
投与した。１日目に一回量を投与し、７日間の洗い出し
期間（ａｓｅｖｅｎ ｄａｙ ｗａｓｈｏｕｔ ｐｅｒ
ｉｏｄ）を置き、次いで、さらに２１日間投薬を続け
た。上記各投薬量の６−クロル−５−フルオル−３−
（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミドを９人の患者に、同量のプラセボを３人の患者
に投与した。ここで、プラセボは試験薬と同一形態の剤
形とした。研究は、群の内に関しては二重盲検法で行
い、群の間では単一盲検法（ｓｉｎｇｌｅ ｂｌｉｎ
ｄ）で行った。コンピューターによって患者を無作為に
種々の治療計画に割り当てた。２４０ｍｌの水で一晩絶
食させた後、各投与量の薬物およびプラセボを投与し
た。投与の最初の日および最後の日に、投与後０時間
（ベースライン）、および０．５，１，２，３，４，
６，８，１２，１６，２４，４８，７２，９６，１２
０，１４４および１６８時間の時点で、１ｍｌの血漿を
得るのに十分量の血液を集めた（投与の最後の日につい
ては、１９２，２１６および２４０時間の時点でも試料
を集めた）。投与の最初と最後の日には、クレアチニ
ン、尿酸、β２−マイクログロブリン、アルブミンおよ
び総蛋白の測定のために、尿（２４時間）をも集めた。
さらに、第２、第８および第２２の投与に続いて、最後
の投与の２４０時間後に、早朝尿に続く尿であるが試験
薬の投与前の尿の２０ｍｌ部分を蛋白質およびクレアチ
ニンの測定用に取り出した。これらの研究を通して、薬
物処理群とプラセボ処理群との間に尿蛋白／クレアチニ
ン比の有意の差はなかった。
計画（ｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏ
ｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｅｓｉｇｎ）により、６−クロル
−５−フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミドを１日一回、４０，８
０，１６０および３２０ｍｇの投与量で３６人の患者に
投与した。１日目に一回量を投与し、７日間の洗い出し
期間（ａｓｅｖｅｎ ｄａｙ ｗａｓｈｏｕｔ ｐｅｒ
ｉｏｄ）を置き、次いで、さらに２１日間投薬を続け
た。上記各投薬量の６−クロル−５−フルオル−３−
（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミドを９人の患者に、同量のプラセボを３人の患者
に投与した。ここで、プラセボは試験薬と同一形態の剤
形とした。研究は、群の内に関しては二重盲検法で行
い、群の間では単一盲検法（ｓｉｎｇｌｅ ｂｌｉｎ
ｄ）で行った。コンピューターによって患者を無作為に
種々の治療計画に割り当てた。２４０ｍｌの水で一晩絶
食させた後、各投与量の薬物およびプラセボを投与し
た。投与の最初の日および最後の日に、投与後０時間
（ベースライン）、および０．５，１，２，３，４，
６，８，１２，１６，２４，４８，７２，９６，１２
０，１４４および１６８時間の時点で、１ｍｌの血漿を
得るのに十分量の血液を集めた（投与の最後の日につい
ては、１９２，２１６および２４０時間の時点でも試料
を集めた）。投与の最初と最後の日には、クレアチニ
ン、尿酸、β２−マイクログロブリン、アルブミンおよ
び総蛋白の測定のために、尿（２４時間）をも集めた。
さらに、第２、第８および第２２の投与に続いて、最後
の投与の２４０時間後に、早朝尿に続く尿であるが試験
薬の投与前の尿の２０ｍｌ部分を蛋白質およびクレアチ
ニンの測定用に取り出した。これらの研究を通して、薬
物処理群とプラセボ処理群との間に尿蛋白／クレアチニ
ン比の有意の差はなかった。
【００２０】実施例２ 二重盲検法においてプラセボ（偽薬）を対照とした交差
投薬計画（ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ
−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒｄｅｓｉ
ｇｎ）により、６−クロル−５−フルオル−３−（２−
テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドを８０ｍｇ／日の投与量で２５人の患者に投与した。
患者を無作為に分けて、６−クロル−５−フルオル−３
−（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミド４週間投与し、次いでプラセボを４週間投与
するか、プラセボを４週間投与し、次いで６−クロル−
５−フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミド４週間投与した。患者は、
症状が耐え難くなったら、早めに他方の脚に切り替える
ことができた。治療を開始する前に、現在行っている非
ステロイド系抗炎症剤の投与をすべて停止して、１週間
の洗い出し期間を設けた。尿蛋白／クレアチニン比を研
究期間中、ベースライン時点および週毎に測定した。２
４時間尿を集め、蛋白／クレアチニン比にもとづく２４
時間蛋白排泄測定量の増加を確認した。尿蛋白／クレア
チニン比の有意の変化は６−クロル−５−フルオル−３
−（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミドによる治療の間に観察されず、６−クロル−
５−フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミドおよびプラセボによる治療
の期間中、蛋白／クレアチニン比に有意の差は見られな
かった。
投薬計画（ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ
−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒｄｅｓｉ
ｇｎ）により、６−クロル−５−フルオル−３−（２−
テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドを８０ｍｇ／日の投与量で２５人の患者に投与した。
患者を無作為に分けて、６−クロル−５−フルオル−３
−（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミド４週間投与し、次いでプラセボを４週間投与
するか、プラセボを４週間投与し、次いで６−クロル−
５−フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミド４週間投与した。患者は、
症状が耐え難くなったら、早めに他方の脚に切り替える
ことができた。治療を開始する前に、現在行っている非
ステロイド系抗炎症剤の投与をすべて停止して、１週間
の洗い出し期間を設けた。尿蛋白／クレアチニン比を研
究期間中、ベースライン時点および週毎に測定した。２
４時間尿を集め、蛋白／クレアチニン比にもとづく２４
時間蛋白排泄測定量の増加を確認した。尿蛋白／クレア
チニン比の有意の変化は６−クロル−５−フルオル−３
−（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミドによる治療の間に観察されず、６−クロル−
５−フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミドおよびプラセボによる治療
の期間中、蛋白／クレアチニン比に有意の差は見られな
かった。
【００２１】製造例１ ６−クロル−５−フルオル−２−オキシインドール １３０ｍｌのトルエンに、撹拌しながら２４．０ｇ
（０．１６５モル）の３−クロル−４−フルオルアニリ
ンおよび１３．５ｍｌ（０．１６６モル）のピリジンを
加えた。得られた溶液を約０℃に冷却し、１３．２ｍｌ
（０．１６６モル）の２−クロル酢酸クロリドを加え
た。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで
１００ｍｌの１Ｎ塩酸で２回、１００ｍｌの飽和塩化ナ
トリウム溶液で抽出した。得られたトルエン溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いで真空下で濃縮し、３２．
６ｇ（収率８８％）のＮ−（２−クロルアセチル）−３
−クロル−４−フルオルアニリンを得た。
（０．１６５モル）の３−クロル−４−フルオルアニリ
ンおよび１３．５ｍｌ（０．１６６モル）のピリジンを
加えた。得られた溶液を約０℃に冷却し、１３．２ｍｌ
（０．１６６モル）の２−クロル酢酸クロリドを加え
た。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで
１００ｍｌの１Ｎ塩酸で２回、１００ｍｌの飽和塩化ナ
トリウム溶液で抽出した。得られたトルエン溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いで真空下で濃縮し、３２．
６ｇ（収率８８％）のＮ−（２−クロルアセチル）−３
−クロル−４−フルオルアニリンを得た。
【００２２】２６．６３ｇのＮ−（２−クロルアセチ
ル）−３−クロル−４−フルオルアニリンを６４ｇの無
水塩化アルミニウムと混合し、混合物を２１０℃−２３
０℃で８．５時間加熱した。反応混合物を次いで氷と１
Ｎ塩酸の混合物に撹拌しつつ注いだ。撹拌を３０分続
け、次いで、固体を濾取した（２２．０ｇ）。この固体
を酢酸エチルとヘキサンの１：１混合物に溶解し、８０
０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。カ
ラムを溶出し、フラクションを蒸発させて１１．７ｇの
Ｎ−（２−クロルアセチル）−３−クロル−４−フルオ
ルアニリン、次いで、３．０ｇの６−クロル−５−フル
オル−２−オキシインドールを生成した。後者の物質を
トルエンから再結晶して１．７０ｇ（収率７％）の表題
化合物を得た。融点１９６℃−２０６℃。ＮＭＲスペク
トルによる分析の結果、生成物にはいくらか４−クロル
−５−フルオル−２−オキシインドールが混入している
ことを示した。
ル）−３−クロル−４−フルオルアニリンを６４ｇの無
水塩化アルミニウムと混合し、混合物を２１０℃−２３
０℃で８．５時間加熱した。反応混合物を次いで氷と１
Ｎ塩酸の混合物に撹拌しつつ注いだ。撹拌を３０分続
け、次いで、固体を濾取した（２２．０ｇ）。この固体
を酢酸エチルとヘキサンの１：１混合物に溶解し、８０
０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。カ
ラムを溶出し、フラクションを蒸発させて１１．７ｇの
Ｎ−（２−クロルアセチル）−３−クロル−４−フルオ
ルアニリン、次いで、３．０ｇの６−クロル−５−フル
オル−２−オキシインドールを生成した。後者の物質を
トルエンから再結晶して１．７０ｇ（収率７％）の表題
化合物を得た。融点１９６℃−２０６℃。ＮＭＲスペク
トルによる分析の結果、生成物にはいくらか４−クロル
−５−フルオル−２−オキシインドールが混入している
ことを示した。
【００２３】製造例２ ６−クロル −５−フルオル−２−オキシインドール−１
−カルボキサミド アセトニトリル（８０ｍｌ）中６-クロル−5-フルオル
−2-オキシインドールキサミド（０．０４モル）のスラ
リーに、イソチアン酸クロルスルホニル（６．６５ｇ、
０．０４７モル）を加え、得られた混合物を４５分間撹
拌した。水（１００ｍｌ）を次いで加え、この水性混合
物を１時間撹拌した。形成した沈殿物を濾去し、アセト
ニトリルから再結晶して０．９２ｇの表題化合物を得
た。上記水性混合物からの濾液を酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に蒸発させてさらに生成物を得た。アセトニ
トリルから再結晶してさらに２．２ｇの生成物を得た。
融点２２９−２３１℃。
−カルボキサミド アセトニトリル（８０ｍｌ）中６-クロル−5-フルオル
−2-オキシインドールキサミド（０．０４モル）のスラ
リーに、イソチアン酸クロルスルホニル（６．６５ｇ、
０．０４７モル）を加え、得られた混合物を４５分間撹
拌した。水（１００ｍｌ）を次いで加え、この水性混合
物を１時間撹拌した。形成した沈殿物を濾去し、アセト
ニトリルから再結晶して０．９２ｇの表題化合物を得
た。上記水性混合物からの濾液を酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に蒸発させてさらに生成物を得た。アセトニ
トリルから再結晶してさらに２．２ｇの生成物を得た。
融点２２９−２３１℃。
【００２４】製造例３ ６−クロル−５−フルオル−３−（２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド ２００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．１モ
ルの６−クロル−５−フルオル−オキシインドール−２
−カルボキサミドおよび２６．９ｇ（０．２２モル）の
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの撹拌された
スラリーを氷浴温度に冷却し、次いで５０ｍｌのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド中１６．１ｇ（０．１１モル）
の溶液を滴下して加えた。撹拌を約３０分続け、次いで
この反応混合物を１リットルの水と７５ｍｌの３Ｎ塩酸
の混合物に注いだ。得られた混合物を氷浴中で冷却し、
次いで固体を濾取した。固体を水で洗い、１８００ｍｌ
の酢酸から再結晶して、２６．６ｇの表題化合物を綿毛
様の黄色結晶として得た。融点２２０−２２１℃。
−オキシインドール−１−カルボキサミド ２００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．１モ
ルの６−クロル−５−フルオル−オキシインドール−２
−カルボキサミドおよび２６．９ｇ（０．２２モル）の
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの撹拌された
スラリーを氷浴温度に冷却し、次いで５０ｍｌのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド中１６．１ｇ（０．１１モル）
の溶液を滴下して加えた。撹拌を約３０分続け、次いで
この反応混合物を１リットルの水と７５ｍｌの３Ｎ塩酸
の混合物に注いだ。得られた混合物を氷浴中で冷却し、
次いで固体を濾取した。固体を水で洗い、１８００ｍｌ
の酢酸から再結晶して、２６．６ｇの表題化合物を綿毛
様の黄色結晶として得た。融点２２０−２２１℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブルース・エイチ・リットマン アメリカ合衆国コネチカット州06378，ス トニントン，プレンティス・ウィリアム ズ・ロード 28 (72)発明者 クリストファー・ジェイ・パゾルス アメリカ合衆国コネチカット州06385，ウ ォーターフォード，トゥイン・レイクス・ ドライブ 36 (72)発明者 キース・ディー・ウィルナー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，ノース・ロード 860
Claims (1)
- 【請求項１】 ６−クロル−５−フルオル−３−（２−
テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドまたはその医薬として許容される塩基塩からなる、正
常尿蛋白／クレアチニン比を維持しつつ鎮痛または抗炎
症反応を誘発する鎮痛または抗炎症剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US007217 | 1993-01-22 | ||
| US08/007,217 US5298522A (en) | 1993-01-22 | 1993-01-22 | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072666A true JPH072666A (ja) | 1995-01-06 |
Family
ID=21724888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5338015A Pending JPH072666A (ja) | 1993-01-22 | 1993-12-28 | 鎮痛または抗炎症剤 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5298522A (ja) |
| EP (1) | EP0608058A1 (ja) |
| JP (1) | JPH072666A (ja) |
| KR (1) | KR970009885B1 (ja) |
| CN (1) | CN1099614A (ja) |
| AU (1) | AU653902B2 (ja) |
| CA (1) | CA2113916C (ja) |
| HU (1) | HUT69690A (ja) |
| IL (1) | IL108327A (ja) |
| MX (1) | MX9400630A (ja) |
| MY (1) | MY110402A (ja) |
| NZ (1) | NZ250730A (ja) |
| RU (1) | RU2109293C1 (ja) |
| ZA (2) | ZA94404B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| ES2122236T3 (es) * | 1993-01-22 | 1998-12-16 | Pfizer | Sal de lisina de la 6-cloro-5-fluoro-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1-carboxamida. |
| ATE445838T1 (de) | 2001-07-25 | 2009-10-15 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| MY144968A (en) | 2005-04-11 | 2011-11-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents |
| MY145694A (en) | 2005-04-11 | 2012-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents |
| AR056317A1 (es) * | 2005-04-20 | 2007-10-03 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica |
| EP2671508B1 (en) | 2005-04-28 | 2020-09-16 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| CA2663377A1 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| JP5460324B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-04-02 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 治療剤としてのスピロ−オキシインドール化合物の使用 |
| EP2350091B1 (en) | 2008-10-17 | 2015-06-03 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents |
| DK2350090T3 (en) | 2008-10-17 | 2015-09-07 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents |
| HUE059078T2 (hu) | 2009-02-20 | 2022-10-28 | Enhanx Biopharm Inc | Glutation-alapú hatóanyagszállító rendszer |
| JP2012526144A (ja) | 2009-05-06 | 2012-10-25 | ラボラトリー スキン ケア インコーポレイテッド | 活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体を含む経皮送達組成物およびその使用方法 |
| AR077252A1 (es) | 2009-06-29 | 2011-08-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos |
| WO2011047174A1 (en) | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Synthetic methods for spiro-oxindole compounds |
| US9504671B2 (en) | 2010-02-26 | 2016-11-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| US9682033B2 (en) | 2015-02-05 | 2017-06-20 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound |
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Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN163263B (ja) * | 1984-02-07 | 1988-08-27 | Pfizer | |
| US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
| US4569942A (en) * | 1984-05-04 | 1986-02-11 | Pfizer Inc. | N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents |
| US4861794A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-29 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis |
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| US5008283A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-16 | Pfizer Inc. | Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase |
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| DE4111305C2 (de) * | 1991-04-08 | 1994-12-01 | Mack Chem Pharm | Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthält |
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1993
- 1993-01-22 US US08/007,217 patent/US5298522A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-28 JP JP5338015A patent/JPH072666A/ja active Pending
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1994
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