DE4111306C2 - Pharmazeutische Zubereitungen, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthalten und zur Injektion bestimmt sind - Google Patents
Pharmazeutische Zubereitungen, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthalten und zur Injektion bestimmt sindInfo
- Publication number
- DE4111306C2 DE4111306C2 DE4111306A DE4111306A DE4111306C2 DE 4111306 C2 DE4111306 C2 DE 4111306C2 DE 4111306 A DE4111306 A DE 4111306A DE 4111306 A DE4111306 A DE 4111306A DE 4111306 C2 DE4111306 C2 DE 4111306C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- oxindole
- pharmaceutical preparation
- injection
- preparation according
- polyethylene glycol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 17
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 17
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 15
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- -1 (2-furyl) methyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- IGPDWKCUDHIIRL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-oxo-3-[oxo(thiophen-2-yl)methyl]-3H-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CC=CS1 IGPDWKCUDHIIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- SUSZLUNAEWTDEY-UHFFFAOYSA-M sodium;5-chloro-2-oxo-3-(thiophene-2-carbonyl)-3h-indole-1-carboximidate Chemical compound [Na+].C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)[NH-])C(=O)C1C(=O)C1=CC=CS1 SUSZLUNAEWTDEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Bei pharmazeutischen Zubereitungen stellt sich oft das
Problem, daß therapeutisch aktive Wirkstoffe parenteral
verabreicht werden sollen, wobei es erforderlich ist, daß
der als Feststoff vorliegende Wirkstoff in Lösung gebracht
wird. Häufig ist es dabei erwünscht, als Lösungsmittel Wasser
zu verwenden.
In der US-PS 45 56 672 werden 2-Oxindol-1-carboxamid-
derivate beschrieben, die bei Säugetieren und insbesondere
beim Menschen als Analgetika Verwendung finden. Insbesondere
die anti-inflammatorische Wirkung dieser Verbindungen macht
die 2-Oxindol-1-carboxamid-derivate zu wertvollen
therapeutisch aktiven Wirkstoffen. Es wird zwar erwähnt, daß
die Verbindungen parenteral verabreicht werden können,
jedoch fehlen Angaben hinsichtlich der hierzu verwendbaren
Hilfsstoffe.
Auch die US-PS 48 53 409 offenbart 2-Oxindol-1-carboxamid-
Derivate, die parenteral verabreicht werden können. Als
weitere Bestandteile von Lösungen der aktiven Verbindung
werden Sesam- oder Erdnußöl oder wäßrige
Propylenglykollösungen vorgeschlagen.
Bei der Literaturstelle H. P. List, "Arzneiformenlehre",
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1985,
handelt es sich um ein Lehrbuch für Pharmazeuten, in dem
offenbart wird, daß durch Lösungsvermittler die Löslichkeit
einer (aktiven) Verbindung ohne chemische Veränderung
deutlich gesteigert wird. Unter anderem werden verschiedene
Lösungsvermittler aufgezählt, wobei auch Propylenglykol oder
Polyethylenglykole genannt werden. Polyvinylpyrrolidon wird
in dieser Druckschrift ebenso nicht erwähnt wie eine
Kombination von zwei Lösungsvermittlern.
Bei der Behandlung muß der Wirkstoff in verhältnismäßig
hohen Konzentrationen appliziert werden. Es wurde jedoch
festgestellt, daß die Löslichkeit dieser Wirkstoffe in
Wasser nur etwa 2 mg pro ml bei einem pH-Wert von 7,5
beträgt.
Damit aber eine ausreichende pharmakologische Wirkung des 2-
Oxindol-1-carboxamid-derivats erzielt werden kann, muß eine
Zubereitung zur intramuskulären Injektion wenigstens 20-150 mg
Wirkstoff pro ml Injektionslösung enthalten. Bei der
geringen Löslichkeit von nur etwa 2 mg/ml müßten dann
wenigstens 10 ml Injektionslösung appliziert werden. Ein
derartig großes Volumen kann jedoch nicht mehr intramuskulär
appliziert werden.
Es ist daher eine Aufgabe der
vorliegenden Erfindung, Injektionslösungen mit ausreichend
hohem Gehalt an 2-Oxindol-1-carboxamid-derivaten zur
Verfügung zu stellen.
Es wurde gefunden, daß eine Suspension des Wirkstoffes in
einem öligen Vehikel als Formulierung für die intramuskuläre
Applikation ausscheidet, weil die Absorption des Wirkstoffes
durch das ölige Vehikel verzögert wird.
Überraschenderweise wurde festgestellt, daß der
molekulardisperse Lösungsvermittler Polyvinylpyrrolidon zu
einer entscheidenden Verbesserung der Löslichkeit der 2-
Oxindol-1-carboxamid-derivate in Wasser führt. Da aber der
Einsatz von Polyvinylpyrrolidon bei intramuskulärer
Applikation im höheren Konzentrationsbereich problematisch
ist, sollte eine zur intramuskulären Anwendung geeignete
Gebrauchseinheit nicht mehr als insgesamt 50 mg
Polyvinylpyrrolidon enthalten.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, daß
eine Kombination von bis zu etwa 50 mg Polyvinylpyrrolidon
pro Gebrauchseinheit mit entweder Polyethylenglykol oder N-
Methylglucamin eine ausreichende Wasserlöslichkeit des 2-
Oxindol-1-carboxamid-derivats ergibt, um eine
Injektionslösung mit einem Gehalt von 20-150 mg 2-Oxindol-1-
carboxamid-derivat pro ml Injektionslösung herzustellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher
pharmazeutische, zur Injektion bestimmte Zubereitungen, die
ein 2-Oxindol-1-carboxamid-derivat der Formel I
oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon enthalten, worin
Y Wasserstoff oder Chlor ist und X die Bedeutung 5-Chlor, 6-
Chlor, 5-Fluor, 6-Fluor, 5-Trifluormethyl und 6-
Trifluormethyl hat und worin R¹ Benzyl, 2-Furyl, 2-Thienyl,
(2-Furyl)-methyl oder (2-Thienyl)-methyl ist und als
Lösungsvermittler eine Kombination von
a) Polyvinylpyrrolidon und b) Polyethylenglykol und/oder N-
Methylglucamin aufweisen. Als Lösungsvermittler wird dabei
eine Kombination von Polyvinylpyrrolidon und entweder
Polyethylenglykol oder N-Methylglucamin eingesetzt. Auch
eine Kombination der Komponenten Polyvinylpyrrolidon,
Polyethylenglykol und N-Methylglucamin kann verwendet
werden.
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren 2-
Oxindol-1-carboxamid-derivate sind in der US-PS 45 56 672
ausführlich beschrieben; auf diese Literaturstelle wird
hiermit ausdrücklich verwiesen.
Bevorzugt eingesetzt werden 2-Oxindol-1-carboxamid-derivate
der folgenden Formel (II)
worin X, Y und R¹ folgende Bedeutungen haben:
- a) X = Cl, Y = H, R¹ = 2-Thienyl, oder
- b) X = F, Y = Cl, R¹ = 2-Thienyl oder
- c) X = H, Y = Cl und R¹ = Benzyl.
Ganz besonders bevorzugt wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung als 2-Oxindol-1-carboxamid-derivat die wasserfreie
polymorphe Form A des 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-oxindol-1-
carboxamid-Natriumsalzes eingesetzt. Auch die entsprechende
Säure kann eingesetzt werden. Zur Erläuterung wird
nachfolgend die entsprechende Strukturformel angegeben:
Wäßrige Lösungen, die unter Einsatz von Polyethylenglykol
und N-Methylglucamin hergestellt wurden, sind regelmäßig
chemisch nicht sehr stabil. Im Rahmen der vorliegenden
Erfindung werden daher die erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Zubereitungen bevorzugt nach der
Herstellung der Lösungen einem Gefriertrocknungsprozeß
unterzogen, um ein lagerfähiges Produkt zu erhalten.
Als wesentliche Komponente des Lösungsvermittlersystems wird
Polyvinylpyrrolidon verwendet, das bevorzugt ein mittleres
Molekulargewicht von 2000-5000 aufweist. In bevorzugter
Weise wird die Konzentration an Polyvinylpyrrolidon so
gewählt, daß eine Konzentration von 50 mg/ml fertige
Injektionslösung nicht überschritten wird.
Nach Gefriertrocknung der hergestellten Lösung weist die
pharmazeutische Zubereitung bevorzugt 5-20 Gew.-% und
besonders bevorzugt 7-16 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon auf.
Als zweite Komponente des Lösungsvermittlersystems kann
Polyethylenglykol eingesetzt werden, das bevorzugt ein
mittleres Molekulargewicht zwischen 1000 und 6000 aufweist.
Die fertige Injektionslösung sollte bevorzugt nicht mehr als
350 mg Polyethylenglykol pro ml fertige Injektionslösung
aufweisen. Nach Gefriertrocknung der frisch hergestellten
Lösung weist die lyophilisierte Zubereitung bevorzugt 50-80
Gew.-% und besonders bevorzugt 60-80 Gew.-%
Polyethylenglykol auf.
Alternativ zu dem Polyethylenglykol kann als zweite
Komponente des Lösungsvermittlersystems N-Methylglucamin
eingesetzt werden, wobei die Konzentration dieser Komponente
bevorzugt nicht mehr als 150 mg N-Methylglucamin pro ml
Injektionslösung beträgt. Nach Gefriertrocknung der frisch
zubereiteten Lösung weist die pharmazeutische Zubereitung
bevorzugt 30-50 Gew.-% und besonders bevorzugt 35-45 Gew.-%
N-Methylglucamin auf.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird bevorzugt als
zweite Komponente des Lösungsvermittlersystems entweder
Polyethylenglykol oder N-Methylglucamin eingesetzt. Eine
Kombination dieser beiden Komponenten kann jedoch ebenfalls
verwendet werden.
Nach Gefriertrocknung der frisch zubereiteten Lösungen
weisen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen
bevorzugt 15-55 Gew.-% und besonders bevorzugt 15-40 Gew.-%
des 2-Oxindol-1-carboxamid-derivates auf.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die
erfindungsgemäßen Lyophilisate eine Auflösezeit von weniger
als 1 Minute haben; dadurch wird dem behandelnden Arzt eine
bequeme Applikation ohne längere Wartezeit ermöglicht.
Weiterhin wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen dann stabil sind, wenn die Lagerung des
Lyophilisats bei Temperaturen unter 30°C erfolgt.
Vorteilhaft daran ist, daß eine Lagerung im Kühlschrank
zumindest bei gemäßigten Außentemperaturen unterbleiben
kann.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können
problemlos durch Zugabe von Wasser aufgelöst werden und die
somit hergestellte Injektionslösung kann problemlos
parenteral appliziert werden.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zubereitungen üblicherweise verwendete und an sich bekannte
Zusatzstoffe enthalten. Alternativ dazu können auch
derartige Zusatzstoffe in das Wasser eingearbeitet werden,
das zur Auflösung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zubereitungen verwendet wird.
129,1 g N-Methylglucamin und 50 g Polyvinylpyrrolidon wurden
in 2 Liter destilliertem Wasser gelöst. Zu dieser Lösung
wurden unter Rühren 150 g 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-oxindol-1-
carboxamid gegeben und der pH-Wert mit 130 ml 1N HCl auf pH
8,5 eingestellt. Nach Auflösung des 2-Oxindol-1-carboxamid-
derivats wurde mit destilliertem Wasser auf ein
Gesamtvolumen von 2500 ml aufgefüllt. Nach Sterilfiltration
wurden jeweils 2 ml in Injektionsfläschchen abgefüllt und in
einer Gefriertrocknungsanlage lyophilisiert.
80 g Polyethylenglykol und 10 g Polyvinylpyrrolidon wurden
in 200 g destilliertem Wasser gelöst. Zu dieser Lösung
wurden 4 mg NaOH gegeben. In dieser Lösung wurden unter
kräftigem Rühren 26 g 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-oxindol-1-
carboxamid-Natriumsalz gelöst und anschließend wurde auf ein
Gesamtvolumen von 400 ml mit Wasser aufgefüllt. Nach
Sterilfiltration wurden jeweils 2 ml in Injektionsfläschchen
abgefüllt und in einer Gefriertrocknungsanlage
lyophilisiert.
Claims (8)
1. Pharmazeutische, zur Injektion bestimmte Zubereitung, die
ein 2-Oxindol-1-carboxamid-derivat der Formel I
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält,
worin Y Wasserstoff oder Chlor ist, X die Bedeutung 5-Chlor,
6-Chlor, 5-Fluor, 6-Fluor, 5-Trifluormethyl und 6-
Trifluormethyl hat und worin R1 Benzyl, 2-Furyl, 2-Thienyl,
(2-Furyl)-methyl oder (2-Thienyl)methyl ist, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als Lösungsvermittler eine
Kombination von
- a) Polyvinylpyrrolidon und
- b) Polyethylenglykol und/oder N-Methylglucamin aufweist.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß als 2-Oxindol-1-carboxamid-derivat das
5-Chlor-3-(2-thenoyl)-oxindol-1-carboxamid in Form der Säure
oder als wasserfreie polymorphe Form A des Natriumsalzes
eingesetzt wird.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß sie 5-20 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon
enthält.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, daß das Polyvinylpyrrolidon ein mittleres
Molekulargewicht von 2000-5000 aufweist.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 3
und 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie 50-80 Gew.-%
Polyethylenglykol enthält.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, daß das Polyethylenglykol ein mittleres
Molekulargewicht von 1000-6000 aufweist.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 3
und 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie 30-50 Gew.-% N-
Methylglucamin enthält.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1
bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie 15-55 Gew.-% des 2-
Oxindol-1-carboxamid-derivats enthält.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4111306A DE4111306C2 (de) | 1991-04-08 | 1991-04-08 | Pharmazeutische Zubereitungen, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthalten und zur Injektion bestimmt sind |
| EP92105713A EP0508311B1 (de) | 1991-04-08 | 1992-04-02 | Injizierbare 2-Oxindol-1-carboxamidderivate enthaltende Arzneizubereitungen |
| DE69206460T DE69206460T2 (de) | 1991-04-08 | 1992-04-02 | Injizierbare 2-Oxindol-1-carboxamidderivate enthaltende Arzneizubereitungen. |
| ES92105713T ES2082260T3 (es) | 1991-04-08 | 1992-04-02 | Composiciones inyectables que contienen derivados del 2-oxindol-1-carboxamida. |
| AT92105713T ATE131049T1 (de) | 1991-04-08 | 1992-04-02 | Injizierbare 2-oxindol-1-carboxamidderivate enthaltende arzneizubereitungen. |
| DK92105713.9T DK0508311T3 (da) | 1991-04-08 | 1992-04-02 | Injicerbare præparater indeholdende 2-oxindol-1-carboxamidderivater |
| JP4087079A JPH05112528A (ja) | 1991-04-08 | 1992-04-08 | ２−オキシインドール−１−カルボキシアミド誘導体を含有する、注射を目的とする薬剤組成物 |
| GR960400551T GR3019127T3 (en) | 1991-04-08 | 1996-02-28 | Injectable compositions containing 2-oxindole-1-carboxamide derivatives. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4111306A DE4111306C2 (de) | 1991-04-08 | 1991-04-08 | Pharmazeutische Zubereitungen, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthalten und zur Injektion bestimmt sind |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4111306A1 DE4111306A1 (de) | 1992-10-15 |
| DE4111306C2 true DE4111306C2 (de) | 1994-06-01 |
Family
ID=6429052
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4111306A Expired - Fee Related DE4111306C2 (de) | 1991-04-08 | 1991-04-08 | Pharmazeutische Zubereitungen, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthalten und zur Injektion bestimmt sind |
| DE69206460T Expired - Fee Related DE69206460T2 (de) | 1991-04-08 | 1992-04-02 | Injizierbare 2-Oxindol-1-carboxamidderivate enthaltende Arzneizubereitungen. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69206460T Expired - Fee Related DE69206460T2 (de) | 1991-04-08 | 1992-04-02 | Injizierbare 2-Oxindol-1-carboxamidderivate enthaltende Arzneizubereitungen. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0508311B1 (de) |
| JP (1) | JPH05112528A (de) |
| AT (1) | ATE131049T1 (de) |
| DE (2) | DE4111306C2 (de) |
| DK (1) | DK0508311T3 (de) |
| ES (1) | ES2082260T3 (de) |
| GR (1) | GR3019127T3 (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ261449A (en) * | 1993-01-22 | 1996-08-27 | Pfizer | Lysine salt of 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1- carboxamide and pharmaceutical compositions thereof |
| US5298522A (en) * | 1993-01-22 | 1994-03-29 | Pfizer Inc. | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio |
| EP0923932B1 (de) * | 1996-02-26 | 2011-06-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Zusammensetzung enthaltend ein antitumormittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
| US4853409A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-01 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function |
-
1991
- 1991-04-08 DE DE4111306A patent/DE4111306C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-02 DK DK92105713.9T patent/DK0508311T3/da active
- 1992-04-02 EP EP92105713A patent/EP0508311B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-02 DE DE69206460T patent/DE69206460T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-02 ES ES92105713T patent/ES2082260T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-02 AT AT92105713T patent/ATE131049T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 JP JP4087079A patent/JPH05112528A/ja active Pending
-
1996
- 1996-02-28 GR GR960400551T patent/GR3019127T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0508311A1 (de) | 1992-10-14 |
| GR3019127T3 (en) | 1996-05-31 |
| ES2082260T3 (es) | 1996-03-16 |
| EP0508311B1 (de) | 1995-12-06 |
| JPH05112528A (ja) | 1993-05-07 |
| DE69206460D1 (de) | 1996-01-18 |
| DE69206460T2 (de) | 1996-04-25 |
| ATE131049T1 (de) | 1995-12-15 |
| DK0508311T3 (da) | 1996-03-18 |
| DE4111306A1 (de) | 1992-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69328192T4 (de) | Injizierbare Arzneizubereitungen enthaltend Taxanderivate | |
| AT401345B (de) | Verfahren zum verbessern der löslichkeit eines lyophilisierten präparates eines anthracyclinglycosides | |
| DE69109021T2 (de) | Augentropfenarzneimittel. | |
| DE69618987T2 (de) | Injizierbare quinolonformulierungen | |
| DE3119051A1 (de) | Mittel zur behandlung der augen | |
| DE3486150T2 (de) | Zusammensetzungen zur propylaktischen behandlung von osteitis und osteomyelitis. | |
| AT397462B (de) | Wässerige piroxicamlösungen | |
| DE3607381A1 (de) | Verwendung von diphenylhydantoin und seinen derivaten zur behandlung von immunerkrankungen | |
| DE2241742A1 (de) | Heilmittel zur aeusserlichen behandlung von bindegewebserkrankungen | |
| DE2645494A1 (de) | L-argininsalz von pgf tief 2 alpha und verfahren zur herstellung der rieselfaehigen, festen form desselben | |
| DE3715918C2 (de) | ||
| DE4111306C2 (de) | Pharmazeutische Zubereitungen, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthalten und zur Injektion bestimmt sind | |
| CH647677A5 (de) | 4'-(acridinylamino)-methansulfon-anisidid enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. | |
| AT401469B (de) | Pharmazeutische wässrige lösung zur parenteralen anwendung enthaltend einen in situ gebildeten komplex von einem alkaloid mit bis-indol-gerüst, sowie verfahren zu deren herstellung | |
| DE2716535C3 (de) | Verwendung von D-Glucaro-l,5-lactam | |
| DE69115102T2 (de) | Stabilisator für eine 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamide enthaltende Zusammensetzung und Stabilisierungsverfahren. | |
| EP0088943B1 (de) | Mittel zur Verbesserung der Resorption von injizierten antibakteriell wirksamen Substanzen und Kombinationen, enthaltend ein Benzylaminderivat | |
| DE1620177C3 (de) | N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinocarboxymethyl-tetracyclin, dessen pharmakologisch verwendbaren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2446640A1 (de) | Neue gentamicinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende antibiotisch wirksame zusammensetzungen | |
| DE3414049C2 (de) | ||
| EP0626171A1 (de) | Injektionslösung für die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung an Tiere | |
| DE2803592A1 (de) | Therapeutisches mittel | |
| EP0108248B2 (de) | Lösungsvermittlerfreie, wässrige Nitroglycerinlösung | |
| DE1595951A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Desoxyuridinverbindungen | |
| DE1768878C (de) | Tetracyclylmethyl p methvlamino benzoesäure, deren pharmakologisch vertraglichen Salze mit Basen oder Sauren und diese enthaltende thera peutische Mischungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |