DE2716535C3 - Verwendung von D-Glucaro-l,5-lactam - Google Patents

Verwendung von D-Glucaro-l,5-lactam

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DE2716535C3
DE2716535C3 DE2716535A DE2716535A DE2716535C3 DE 2716535 C3 DE2716535 C3 DE 2716535C3 DE 2716535 A DE2716535 A DE 2716535A DE 2716535 A DE2716535 A DE 2716535A DE 2716535 C3 DE2716535 C3 DE 2716535C3
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Takemi Koeda
Taro Niida
Tetsutaro Niizato
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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von D-Glucaro-l,5-!actam bei der zum Prophylaxe von Nierenversagen oder Stauungsödem, welches durch aminoglycosidische Antibiotika wie Kanamycine und 3',4'-Dideoxykanamycin B induziert wird.
Diese Antibiotika versachen die genannte Nebenwirkung bei der oralen oder parenteralen Applikation der aminoglycosidischen Antibiotika.
Aminoglycosidische Antibiotika wie Kanamycin A, Kanamycin B, 3',4'-Dideoxykanamycin B und Gentamicin werden weit verbreitet als antibakterielle Mittel eingesetzt, die zur therapeutischen Behandlung von durch gram-negative oder gram-positive Bakterien und säurefeste Bakterien hervorgerufene Infektionen wirksam sind. Jedoch wurde festgestellt, daß die Applikation von aminoglycosidischen Antibiotika wie den Neomycinen, Kanamycinen, Streptomycin und Gentamicin häufig ein Nierenversagen oder ein Stauungsödem beim Menschen als hauptsächlichen Nebeneffekt induzieren kann. Es ist bekannt, daß verschiedene Indikatoren des Ausmaßes der Nierenfunktionsstörung sich verschlechtern, wenn die gegebene Menge des aminoglycosidischen Antibiotikums ansteigt. Weiterhin ist bekannt, daß Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden müssen, wenn aminoglycosidische Antibiotika einem Patienten gegeben werden, der an einem Nierenversagen leidet.
Es wäre sehr vorteilhaft, einen Schutz gegen durch aminoglycosidische Antibiotika induziertes Nierenversagen oder hierdurch induziertes Stauungsödem bei der klinischen Behandlung zur Verfügung zu haben. Beispielsweise sind in »Journal of Antibiotics« Vol. 29, Nr. 2 (Februar 1976) S. 187-194 einige Tests beschrieben, bei denen 2,5-Di-O-acetyl-D-glucarol,4;3,6-dilacton (Aceglacton) und hiermit verwandte Verbindungen wie D-Glucaro-M^.o-dilacton, Natrium-D-glucaro-l,4-lacton und Natrium-D-glucaro-S.ö-lacton versuchsweise bei Ritten appiiziert wurden, um durch aminoglycosidische Antibiotika induziertes Nierenversagen zu verhindern oder zu reduzieren.
Aus der DE-AS 23 57 069 ist bereits bekannt, daß D-Glucaro-1,5-Iactam und sein Natriumsalz sowie niedere Aikylester hiervon 0-Glucuronidase in vivo und in vitro zu hemmen vermögen. Jedoch ergibt sich aus dieser Druckschrift nicht, daß D-Glucaro-1,5-Iactam oder dessen Derivate zur Prophylaxe eines Nierenversagens, das durch aminoglycosidische Antibiotika wie Kanamycine induziert wird, wirksam sein könnten. Auch ist in dieser Druckschrift nicht angegeben, wie /J-Glucuronidase bei der Entwicklung eines Nierenversagens, das durch Applikation von aminoglycosidischen Antibiotika hervorgerufen wird, teilnimmt, und diese Druckschrift sagt auch nichts darüber aus, nach welchem Mechanismus ein durch aminoglycosidische Antibiotika induziertes Nierenversagen durch Applikation von D-Glucaro-l,5-lactam vermieden oder reduziert werden könnte. In diesem Zusammenhang ist auch noch darauf hinzuweisen, daß Ascorbinsäure und Heparin, welche eine Hemmaktivität für 0-Glucuronidase besitzen, bei einem durch aminoglycosidische Antibiotika hervorgerufenen Nierenversagen keine
ίο Hemmwirkung aufweisen, wie aus den im folgenden aufgeführten Vergleichsversuchen ersichtlich ist.
Aufgabe der Erfindung ist eine Verwendung, die eine ausgezeichnete Prophylaxe gegenüber Nierenversagen ermöglicht
is Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß das durch die Applikation von starken Dosismengen von aminoglycosidischen Antibiotika wie den Kanamycinen, 3',4'-Dideoxykanamycin B, Gentamicin und oder Ribostamycin induzierte Nierenversagen oder Stauungsödem verhindert oder in einem signifikanten Ausmaß reduziert werden kann, indem eine Menge von D-Glucaro-l,5-lactam oder einem Salz hiervon in Kombination mit aminoglycosidischen Antibiotika gegeben wird. D-Glucaro-l,5-!actam ist ein Produkt, das in einfacher Weise aus einem bekannten Antibiotika, nämlich Nojirimycin über das D-Gluco-1,5-Iactam hergestellt werden kann. Weiterhin wurde gefunden, daß die Aktivität von D-Glucaro-1,5-Iactam zur Verhinderung des Nierenversagens oder zum Schutz
ju vor Nierenversagen höher als diejenige des 2,5-Di-O-acetyl-D-glucaro-l/t^ö-dilactons (Aceglacton) ist, wobei die letztgenannte Verbindung die wirksamste Verbindung unter den untersuchten Monosacchariden ist, die in der oben angegebenen Literaturstelle in
iri »Journal of Antibiotics« zitiert ist.
Gemäß einer ersten Ausführungsform schafft die Erfindung daher eine Verwendung bei der Prophylaxe von durch aminoglycosidische Antibiotika induziertem Nierenversagen, wobei D-Glucaro-1,5-Iactam oder ein
•to pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon als aktiver Stoff verwendet wird.
Das erfindungsgemäß verwendete D-Glucaro-1,5-Iactam und seine Salze können durch folgende Strukturformel wiedergegeben werden:
COOR
— NH
HO
OH
"Γ
OH
worin R ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch annehmbares Metall wie ein Alkalimetall und vorzugsweise Natrium, Kalium, Lithium, Rubidium oder Cäsium oder ein Erdalkalimetall und vorzugsweise Magnesium bedeutet.
Gegebenenfalls kann das D-Glucaro-l,5-lactam in Form der freien Carbonsäure auch ein Säureadditionssalz mit den Kanamycinen oder 3',4'-Dideoxykanamycin B selbst (in Form der freien Base) bilden.
Da D-Glucaro-I.S-lactam oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz hiervon in Wasser löslich ist, kann die erfindungsgemäß verwendete Verbindung in jeder beliebigen, oral applizierbaren Form oder in einer parenteral injizierbaren Form, wie sie auf dem
Fachgebiet bekannt sind, formuliert werden. Beispielsweise kann die pharmazeutische Form für eine intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Injektion eine Lösung der aktiven Verbindung in Wasser oder einer physiologischen Salzlösung sein, und Beispiele für die pharmazeutische Form für eine orale Applikation sind Pulver, Kapseln, Tabletten, Lösungen und Sirup-Produkte, welche die aktive Verbindung gegebenenfalls in Mischung mit einem geeigneten, festen Träger wie Talkum, Kalziumcarbonat oder Kohlehydraten, z. B. Lactose oder Stärke, enthalten.
Es ist bekannt, daß bei Ratten, denen Wasser durch Durstighalten ohne Wasserzufuhr entzogen wurde, wenn ihnen durch intramuskuläre Injektion große Dosismengen an aminoglycosidischem Antibiotikum, wie Kanamycin, appliziert werden, ein akutes Nierenversagen oder eine Nierenschädigung regelmäßig induziert wird, und daß der auf diese Weise induzierte Nierenschaden bei den unter Wasserentzug leidenden Ratten noch durch die Gabe eines BlutpJasmaverdün- ;o ners wie Dextran zusammen mit dem aminoglycosidischen Antibiotikum verstärkt werden kann, siehe die zuvor angegebene Literaturstelle in »Journal of Antibiotics«. Weiterhin wurde gefunden, daß ein Nierenschaden bei Ratten experimentell unter norma- 2r> len Fütterungsbedingungen induziert werden kann, wenn stärkere Dosismengen des aminoglycosidischen Antibiotikums kontinuierlich für eine bestimmte Periode gegeben werden. Der Nierenschaden kann durch Beobachten des Ödems oder des Anschwellen der ·ο Niere und von Abnormalitäten der Nierenkanälchen, Epithelzellen der proximalen, gewundenen Kanälchen und Sammelkanälchen der Niere, wie auch eine Erhöhung des Wertes des Blutharnstoffstickstoffs, im folgenden als BHN bezeichnet, abgeschätzt werden. >/■> Diese Veränderungen bei unter Wasserentzug gesetzten Ratten, die an einem durch ein aminoglycosidisches Antibiotikum alleine oder in Kombination mit Dextran induzierten, akuten Nierenversagen leiden, sind den Veränderungen stark analog, die beim Menschen auftreten, der an einem durch die Applikation von aminoglycosidischen Antibiotika induzierten Nierenversagen leidet. Daher wird angenommen, daß die Applikation von aminoglycosidischen Antibiotika das Nierenversagen oder die Nierenschädigung nach einem 4r> gemeinsamen, biologischen Mechanismus induziert, der sowohl für die unter Wasserentzug gesetzte Ratte als auch für den Menschen gilt.
Es wurden eine Reihe von Versuchen durchgeführt, und es wurde gefunden, daß bei der oralen oder v) parenteralen Gabe des erfindungsgemäßen Arzneimittels, welches D-Glucaro-1,5-Iactam oder ein Salz hiervon als aktive Verbindung enthält, bei unter Wasserentzug gesetzten Ratten, die an einem durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion von großen >5 Dosismengen von Kanamycin oder 3',4'-Dideoxykanamycin B als aminoglycosidischem Antibiotikum alleine oder in Kombination mit Dextran hervorgerufenen Nierenversagen leiden, der Anstieg im Wert des Blutharnstoffstickstoffs (BHN), die Nierenödeme und t>o die pathologischen Abnormalitäten im Nierengewebe als Folge der Applikation von D-Glucaro-1,5-Iaclam oder einem Salz hiervon in einem signifikanten Ausmaß verhindert oder reduziert werden können, und zwar im Vergleich zu den durch die Applikation des aminoglyco- b> sidischen Antibiotikums alleine ohne Gabe von D-G!ucaro-1,5-Iactam induzierten Schäden bzw. Veränderungen. Für Vergleichszwecke wurde weiterhin der bekannte Schutzeffekt von 24-Di-O-acetyl-D-glucarol,4;3,6-dilacton (Aceglacton) beim Nierenversagen in der gleichen Weise wie zuvor untersucht, wobei gefunden wurde, daß ^-Di-O-acetyl-D-glucaro-Mäödilacton (Aceglacton) der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung D-Glucaro-1,5-lactam hinsichtlich des Schutzeffektes zur Verhinderung oder zur Verringerung des Nierenversagens offensichtlich unierlegen ist
Falls D-Glucaro-1,5-Iactam oder ein Metallsalz hiervon oral oder parenteral in Kombination mit aminoglycosidischen Antibiotika gegeben wird, kann es in einem Verhältnis von wenigstens 2 Mol und vorzugsweise von 10 Mol oder mehr pro 1 Mol des aminoglycosidischen Antibiotikums gegeben werden. Im allgemeinen kann die Dosismenge des applizierten D-Glucaro-1,5-Iactams zur Schaffung eines günstigen Schutzeffektes in Abhängigkeit von der tatsächlich angewandten Dosismenge des aminoglycosidischen Antibiotikums verändert werden. Beispielsweise beträgt die Gesamtdosismenge von appliziertem 3',4'-Dideoxykanamycin B für gewöhnlich 100 mg (in Form der freien Base) pro Tag für eine erwachsene Person bei der therapeutischen Behandlung von bakteriellen Infektionen, und daher kann die zur Erzielung eines günstigen Schutzeffektes verwendete Dosismenge von D-Glucaro-1, 5-lactam im Bereich von 100 mg bis 500 mg pro Tag liegen, wenn es in Kombination mit einer Standarddosis von 100 mg/Tag von 3',4'-Dideoxykanamycin B gegeben wird. Wenn D-Glucaro-1,5-lactam oder ein Salz hiervon durch parenterale Injektion appliziert wird, wird es besonders bevorzugt, die aktive Verbindung intramuskulär oder subkutan oder intravenös unmittelbar nach, gleichzeitig mit oder innerhalb von 30 Minuten vor der Applikation des aminoglycosidischen Antibiotikums zu geben, da in anderen Fällen gefunden wurde, daß der beabsichtigte Schutzeffekt von D-Glucaro-1,5-lactam schwächer ist. Wenn andererseits D-Glucaro-1,5-iactam oder ein Salz hiervon als aktive Verbindung gemäß der Erfindung oral appliziert wird, ist es am wirksamsten, das D-Glucaro-1,5-lactam oder das Salz hiervon innerhalb einer Zeitspanne von etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde vor der parenteralen Applikation des aminoglycosidischen Antibiotikums oral zu applizieren. Im Falle einer intravenösen Applikation sind weniger toxische Metallsalze wie das Natriumsalz bevorzugt.
Bei der klinischen Praxis werden aminoglycosidische Antibiotika wie die Kanamycine, 3',4'-Dideoxykanamycin B und Gentamicin üblicherweise in Form ihrer Säureadditionssalze und insbesondere in Form des Sulfates verwendet. Obwohl es selbstverständlich möglich ist, die Form des Säureadditionssalzes des aminoglycosidischen Antibiotikums zu applizieren, kann das aminoglycosidische Antibiotikum auch in Form seiner freien Base verwendet werden, wobei seine Basizität durch die starke Acidität des D-Glucaro-1,5-lactams neutralisiert werden kann, wenn das aminoglycosidische Antibiotikum und D-Glucaro-1,5-lactam gleichzeitig zusammengegeben werden. In diesem Fall kann die Form der freien Base des aminoglycosidischen Antibiotikums ein Säureadditionssalz mit D-Glucaro-1,5-lactam bilden. Beispielsweise kann 3',4'-Dideoxykanamycin B als freie Base mit D-Glucaro-1,5-lactam in Form der freien Carbonsäure in einem Mol-Verhältnis von ca. 1 :4 in Lösung in Wasser vereinigt werden, um ein Säiireadditionssalz von 3',4'-Dideoxykanamycin B zu bil η, bei welchem vier der durchschnittlichen fünf Aminogruppen des 3',4'-Dideoxykanamycins B jeweils mit einem Molekül des D-Glucaro- 1,5-lactams assoziier;
sind. Darüber hinaus kann die erfindungsgemäß verwendete Verbindung in Form einer Lösung vorliegen, welche ein Salz des D-Gucaro-l.S-lactams zusammen mit einem Säureadditionssalz eines aminoglycosidischen Antibiotikums, aufgelöst in Wasser oder in physiologischer Salzlösung enthält.
Weiterhin wurde gefunden, daß die Kanamycine und 3',4'-Dideoxykanamycin B, wenn sie zusammen mit D-Glucaro-LS-lactam oder einem Salz hiervon gegeben werden, praktisch keine Verringerung der antibakteriellen Aktivität, die diesen aminoglycosidischen Antibiotika zueigen ist, zeigen, und daß D-Glucaro-l,5-lactam oder das Metallsaiz hiervon selbst keine Nierendysfunktion bewirken. Um die akute Toxizität von Salzen des D-Glucaro-l,5-lactams abzuschätzen, wurden das Natriumsalz und das Kaliuimsalz des D-Glucaro-l,5-lactams Mäusen oral in Dosierungen von 3 g/kg und 5 g/kg gegeben, und es wurde gefunden, daß keine der so behandelten Mäuse starb. Dies zeigt, daß D-Glucaro-1,5-lactam und seine Salze Substanzen mil sehr geringer Toxizität sind.
Aus der zuvor gegebenen Beschreibung wird deutlich, daß die erfindungsgemäße Verwendung von D-Glucaro-l,5-lactam oder dessen Salz vorteilhafte Eigenschaften aufweist, da gegenüber Nieirenversagen oder einer Nierenschädigung beim Menschen und Tieren, die durch Applikation von aminoglycosidischen Antibiotika induziert ist, ein bemerkenswerter Schutz erhalten wird.
Weiterhin ist es möglich, daß die orale oder parenterale Applikation von D-Glucaro-1,5-Iactam oder jo einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon in einer wirksamen Dosismenge die Prophylaxen von Nierenversagen unmittelbar nach oder zum gleichen Zeitpunkt wie oder innerhalb einer angemessenen Zeitspanne vor der Applikation des aminoglycosidi- r, sehen Antibiotikums bewirkt. Die Form der freien Säure und das Natriumsalz von D-Glucaro-I.S-lactam, die als aktive Verbindung gemäß der Erfindung verwendet werden können, sind bekannte Verbindungen, und sie können nach der ir: der japanischen Patentschrift 6 01 999 beschriebenen Methode hergestellt werden. Das Kaliumsaiz kann durch Neutralisieren der Form der freien Säure des D-Glucaro-1,5-Iactams mit wäßriger Kaliumhydroxidlösung hergestellt werden, jedoch kann es ebenfalls mit geringen Kosten durch katalytische 4*> Oxidation von D-Gluco-l.S-lactam als Ausgangsmaterial in Lösung in wäßriger Kaliumhydroxidlösung in Anwesenheit eines Platinoxidkatalysators hergestellt werden, wie dies im folgenden Beispiel 1 noch beschrieben wird. Auf diese Weise kann das Kaliumsalz ■> <> von D-Glucaro-l.S-lactam direkt in Form eines kristallinen Produktes isoliert werden.
Die Neutralisation der Form der freien Säure des D-Glucaro-l,5-lactams mit wäßriger Lithiumhydroxidlösung und anschließendes Einengen der Lösung und rr> Zugabe von Äthanol ergibt das kristalline Lithiumsalz des D-Glucaro-l.S-lactams. In einer ähnlichen Weise können das Rubidiumsalz, das Cäsiumsalz und das Magnesiumsalz von D-Glucaro-l,5-lactam unter Verwendung von Rubidiumhydroxicl, Cäsiumhydroxid oder mi Magnesiumhydroxid anstelle des Lithiumhydroxids hergestellt werden.
Die Erfindung wird im folgenden näher erläutert.
a) 1 lerstellung des Kaliumsalzes von
D-Glucaro-1,5-Iactam
Eine Lösung von 25,6« D-Gluco-l.S-lactam in 1,22 1 Wasser wurde mit 60 g eines Katalysators von 5% Platin auf Kohle vermischt, und das Gemisch wurde auf 55°C unter kräftigem Rühren erwärmt, wobei die Lösung während dieser Zeit auf einen pH-Wert von 7,0-8,5 durch tropfenweise Zugabe einer wäßrigen IN Kaliumhydroxidlösung gehalten wurde. Nach dem Abschluß der Reaktion wurde das Gemisch von dem Katalysator durch Filtration befreit, das Filtrat wurde auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt, und es wurden 40 ml Methanol hinzugegeben. Nachdem Impfkristalle zugesetzt worden waren, wurde die Lösung bei Umgebungstemperatur stehengelassen, so daß sich das Kaliumsalz von D-Glucaro-1,5-Iactam in Form von Kristallen abschied. Die Ausbeute betrug 29,5 g. F. = 216 - 218° C (unter Zersetzung),
[a] V = + 31,6° (C = 1,0%; Wasser).
Elementaranalyse auf C6H8NO6K - H2O:
Berechnet: C 29,06; H 4,07; N 5,65%;
gefunden: C 29,28; H 4,05; N 5,53%.
Das Lithiumsalz von D-Glucaro-1,5-Iactam wurde in ähnlicher Weise hergestellt. Es hatte einen Schmelzpunkt F. = 275 - 278°C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse auf C6HeNO6Li
Berechnet: C 36,56; H 4,06; N 7,11%;
gefunden: C 36,36; H 4,09; N 7,30%.
Das Cäsiumsalz von D-Glucaro-I.S-lactam in amorphem Zustand hatte F.= t92-199°C (unter Zersetzung).
b) Wirkungsvergleich des nach a) hergestellten
Kaliumsalzes
Männliche SPF-Wistarratten mit einem Durchschnittsgewicht von etwa 220 g wurden 48 Stunden ohne Wasser ernährt. Diese unter Wasserentzug gesetzten Ratten wurden als Versuchstiere in drei Gruppen, jede bestehend aus acht Ratten, eingesetzt. Bei der ersien Gruppe der unter Wasserentzug gesetzten Ratten (Kontrolle) wurde eine intramuskuläre Injektion mit einer 19Gew.-%igen Lösung von Kanamycinsulfat in Wasser (0,5 ml) in einer Dosis von 300 mg Base/kg mit gleichzeitiger intraperitonealer Injektion einer 10 Gew./Vol.-%igen wäßrigen Dcxtranlösung (Molekulargewicht etwa 40 000) in einer Dosismenge von 20 ml/kg durchgeführt. Bei der zweiten Gruppe wurde eine intramuskuläre Injektion von 0,5 ml einer wäßrigen 12Gew.-%igen Lösung des Kaliumsalzes von D-Glucaro-l.S-lactam in einer Dosis von 284 mg/kg des Lactams durchgeführt, und bei der dritten Gruppe wurde eine intramuskuläre Injektion von 0,5 ml einer wäßrigen 14Gew.-%igen Suspension von 2,5-Di-O-acetyI-D-glucaro-1,4;3,6-ditacton (Aceglacton) in einer Dosis von 320 mg/kg dieser Verbindung (Aceglacton) durchgeführt. Unmittelbar danach wurde bei der so behandelten zweiten und dritten Gruppe Kanamycinsulfat und Dextran in der gleichen Weise und in den gleichen Dosismengen wie bei der ersten Gruppe, der Kontrollgruppe, appliziert. Die Ratten der drei Gruppen wurden in Käfigen unter freiem Zugang zur Nahrung jedoch unter Wasserentzugsbedingungen gehalten. 24 Stunden nach der Injektion des Antibiotikums wurden die Ratten durch Abziehen des Blutes aus der unteren Hohlvene im anästhesierten Zustand
getötet, dann wurden die Nieren entfernt. Die Werte von BHN im abgezogenen Blut und das Gewicht des Nierenödems wurden gemessen, und das Nierengewebe wurde auf pathologische Veränderungen mikroskopisch untersucht. Das relative Ausmaß des Nierenödems wurde nach folgender Gleichung berechnet:
Tabelle I
AusniiilA des Nicrcnödcms (%)
/ Nierengewicht ' Körpergewicht
χ KK)
Die so erhaltenen Ergebnisse sind in der folgende Tabelle I zusammengestellt.
Gruppe Testverbindung BIIN Ausmaß Mikroskopische Beobachtung des Nicrcngewebcs
des Nieren-
jödcnis
(mg/dl) ;(%)
1 KM + DX (Kontrolle) 124 1,39 Höchste Abnormalität bei Nierenkanälchcn und
Sammelkanälchen
2 KM + DX + GK 39 1,09 Merklich reduzierte Abnormalität bei Nierenkanälchei
(erfindungsgemäß) + Sammelkanälchen im Vergleich zu der Gruppe !
3 KM + DX + AG 119 1,27 Höhere Abnormalität bei Nierenkanälchen + Sammel
(Vergleich) kanälchen als bei Gruppe 2
KM = Kanamycinsulfat.
I)X = Dextran.
üK = D-Cilucaro-KS-lacUim-kaliumsalz.
AG = 2,5-Di-O-acctyl-D-glucaro-l,4;3,6-dilacton (Aceglacton).
c) Wirkungsvergleich des analogen Natriumsalzes
Männliche SPF-Wistarratten mit einem Durchschnittsgewicht von 180 g wurden 48 Stunden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 unter Wasserentzug gesetzt, und diese unter Wasserentzug gesetzten Ratten wurden als Versuchstiere in vier Gruppen von jeweils acht Ratten eingesetzt. Bei der Gruppe 1 der unter Wasserentzug gesetzten Ratten (Kontrolle) wurde eine intramuskuläre Injektion mit 0,5 ml einer 5,l°/oigen Lösung von 3',4'-Didcoxykanamycin B-sulfat in Wasser in einer Dosis von 100 mg Base/kg und gleichzeitige intrapcritoneale Injektion einer wäßrigen 10 Gew./Vol.-%igen Dextranlösung (Molekulargewicht etwa 40 000) in einer Dosis von 20 ml/kg durchgeführt. Die anderen drei Gruppen der unter Wasserentzug gesetzten Ratten wurden in der gleichen Weise wie zuvor mit den Lösungen von 3',4'-Dideoxykanamycin B und Dextran in den gleichen Dosismengen injiziert, unmittelbar
Tabelle II
danach wurde eine intramuskuläre Injektion cntwede von 0,5 ml einer wäßrigen 17Gew.-%igen Lösung de: Kaliumsalzes von D-Glucaro-1,5-Iactam in einer Dosi: von 459 mg/kg des Lactams oder von 0,5 ml eine wäßrigen 15 Gew.-°/oigen Lösung des Natriumsalze: von D-Glucaro-1,5-Iactam in einer Dosis von 426 mg/k des Lactams oder von 0,5 ml einer wäßrigen 23 Gew. °/oigen Suspension von 2,5-Di-O-acetyl-D-glucaro l,4;3,6-dilacton (Aceglacton) in einer Dosis von 639 mg/kg dieser Verbindung (Aceglacton) durchge führt. Nach der Injektion des Antibiotikums wurden di Ratten für 24 Stunden unter Wasserentzugsbedingungen bei freiem Zugang zu Futter gehalten und dann getötet. Die Messung des BHN-Wertes und des Ausmaßes des Nierenödems wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 zusammen mit der mikroskop! sehen Untersuchung des Nierengewebes durchgeführ Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgende Tabelle II zusammengestellt.
Gruppe Testverbindung
IiIIN Ausmaß Mikroskopische Untersuchung des Nierengewebes
des Nieren-Ödems
ι mg/dl) (%)
1 DKB + DX (Kontrolle) 132 1,13
2 DKB + DX + GK 65 0,92
(erfindungsgemäß)
3 DKB + DX + GNa 70 0,95
(erfindungsgemäß)
4 DKB + DX + AG 126 1,07
(Vergleich)
Höchste Abnormalität bei Nierenkanälchen + Sammel kanälchen
Merkliche Verminderung der induzierten Abnormalität im Vergleich zur Gruppe 1
wie bei Gruppe 2
Höhere Abnormalität bei Nierenkanälchen + Sammelkanälchen als bei den Gruppen 2 und 3
DKB = 3',4'-Dideoxykanamycin B-sulfat.
GNa = D-Glucaro-l.S-lactam-natriumsalz.
DX; GK und AG; Bedeutungen siehe Schluß der Tabelle I.
d) Einbeziehung des freien D-Glucaro-l,5-lactams
in den Wirkungsvergleich
Männliche Wistarratten mit einem Durchschnittsgewicht von 266 g wurden ohne Wasserentzug als Versuchstiere in vier Gruppen, jede bestehend aus sieben Ratten, eingesetzt. Bei der ersten Gruppe wurde eine intramuskuläre Injektion mit 0,5 ml einer wäßrigen 23 Gew.-%igen Lösung von 3',4'-Dideoxykanamyein B-sulfat in einer Dosis von 300 mg Base/kg des 3',4'-Dideoxykanamycin B durchgeführt. Bei weiteren zwei Gruppen wurden in der gleichen Weise wie zuvor mit der gleichen Lösung von 3',4'-Dideoxykanamycin B in der gleichen Dosis die Injektion durchgeführt, und 5 bis 15 Minuten danach wurde entweder eine intramuskuläre injektion von 0,5 ml einer wäßrigen 32°/bigen Lösung des Kaliumsalzes von D-Glucaro-l,5-lactam in einer Dosis von 609 mg/kg des Lactams oder die orale Applikation von 1 ml einer 4O°/oigen wäßrigen Lösung des Kaliumsalzes von D-Glucaro-1,5-Iactam in einer Dosis von 1522 mg/kg des Lactams durchgeführt. Ein Gemisch von pulverförmiger, freier Base des 3',4'-Di-
10
deoxykanamycin B und von pulverförmigem D-Glucaro-l,5-lactam in einem Mol-Verhältnis von 1 :4 wurde in Wasser bei einer Konzentration von 45 Gew.% des Gemisches aufgelöst, und 0,5 ml der erhaltenen, wäßrigen Lösung dieses Gemisches wurde intramuskulär bei der vierten Gruppe der Ratten bei einer Dosis von 300 mg/kg des 3',4'-Dideoxykanamycin B in Basenform und einer Dosis von 553 mg/kg des D-Glucaro-1,5-Iactams injiziert. Diese Applikationsbehandlungen wurden bei den zuvorgenannten vier Gruppen der Ratten einmal am Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen wiederholt. Die Ratten wurden dann für 24 Stunden nach der letzten Injektion des Antibiotikums unter Standardbedingungen bei freiem Zugang zu Wasser und Futter gehallen, dann wurden sie getötet. Die Messung des BHN-Wertes und des Ausmaßes des Nierenödems wie auch die mikroskopische Untersuchung des Nierengewebes wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 durchgeführt. Die so erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.
Tabelle III
Gruppe Testverbindung
BlIN Ausmaß Mikroskopische Untersuchung des Nierengewebes
des Nierenödems
(mg/dl) (%)
Höchste Abnormalitiit bei Nierenkanälchen + Sammelkiinälchen
Merkliche Verminderung der induzierten Abnormalitiit irn Vergleich zur alleinigen Injektion von DKB
(Gruppe 1)
wie bei Gruppe 2
wie bei Gruppe 2
I)KB-(JlI = Gemisch von 3',4'Dideoxykanamycin B in Form der freien Base mit D-Glucaro-I,5-Iactam in einem Mol-Verhältnis von 1 : 4.
UKB, GK = gleiche Bedeutung wie am Schluß der Tabelle I angegeben.
DKH (Kontrolle) 139 0,97
DKB + GK 52 0,87
(intramuskuläre Injektion,
erfindungsgemäß)
DKB + GK 49 0,83
(orale Applikation,
erfindungsgemäß)
DKB-GH 60 0,90
(intramuskuläre Injektion,
erfindungsgemäß)
e) Wirkungsvergleich mit dem
entsprechenden Lithiumsalz
Männliche Wistarratten mit einem Durchschnittsgewicht von 227 g wurden für 48 Stunden unter Wasserentzug gesetzt und dann als Versuchstiere in zwei Gruppen, jede bestehend aus acht unter Wasserentzug gesetzten Ratten, verwendet. Bei einer Gruppe wurden intramuskulär 0,5 ml einer 6,5%igen Lösung von 3\4'-Dideoxykanamycin B-sulfat in Wasser in einer Dosis von 100 mg/kg der 3',4'-Dideoxykanamycin B-base injiziert, anschließend wurde sofort eine intraperitoneale Injektion einer wäßrigen lOGewV Vol.%igen Lösung von Dextran (Molekulargewicht ca. 40 000) in einer Dosis von 20 ml/kg durchgeführt Bei der zweiten Gruppe der unter Wasserentzug gesetzten Ratten wurde eine Injektion in der gleichen Weise wie zuvor mit den Lösungen von 3',4'-Dideoxykanamycin B-sulfat und von Dextran bei gleichen Dosismengen durchgeführt, 5—15 Minuten später wurde eine intramuskuläre Injektion von 522 mg/kg des D-GIucaro-l,5-lactam-lithiumsalzes in Form einer 24%igen bo Lösung des Lithiumsalzes in Wasser durchgeführt Die Ratten wurden unter Wasserentzugsbedingungen bei freiem Zugang zu Futter gehalten. 24 Stunden nach der Injektion des Antibiotikums wurden die Ratten getötet. Die Messungen der BHN-Werte im abgezogenen Blut b5 und des Ausmaßes des Nierenödems wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 durchgeführt Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt
Tabelle IV
Teslvcrbindung
BIlN
(mg/dl)
Ausmaß
des Niercnödcms
DKB + DX (Kontrolle) 155 1,01
DKU + DX + GLi 65 0,84 i„
(erfindungsgemäß)
GLi = D-Glucaro-LS-lactam-lithiumsalz.
DKB und DX = gleiche Bedeutung wie am Schluß von
Tabelle 1 angegeben.
f) Beeinflussung der durch Neomycin und
Gentamycin hervorgerufenen Nebenwirkungen
Männliche SPF-Wistarratten mit einem Durchschnittsgewicht von 202 g wurden für 48 Stunden unter >o Wasserentzug gesetzt und dann als Versuchstiere in vier Gruppen, jede bestehend aus acht Ratten, eingesetzt. Bei der ersten Gruppe dieser unter Wasserentzug gesetzten Ratten wurde eine intramuskuläre Injektion mit einer 3,0 Ge\v.%ägen Lösung von Neomycinsulfat in 2', einer Dosis von 50 mg/kg der Neomycinbase, die hauptsächlich aus Neomycin B bestand, durchgeführt. Bei der zweiten Gruppe der unter Wasserentzug gesetzten Ratten wurde eine intramuskuläre Injektion mit einer 4,0%igen (gemäß Wirkung) wäßrigen Lösung jo von Gentamicinsulfat in einer Dosis von 100 mg/kg der Gentamicinbase, die hauptsächlich aus Gentamicin Ci, Q und Cig bestand, durchgeführt. Bei der dritten Gruppe der unter Wasserentzug gesetzten Ratten wurde eine intramuskuläre Injektion mit der gleichen Lösung des r> Neomycinsulfats in der gleichen Dosis wie zuvor durchgeführt, 10 Minuten später wurden 600 mg/kg des D-Glucaro-LS-lactam-kaliumsalzes als wäßrige Lösung intramuskulär bei diesen ratten injiziert. Bei der vierten Gruppe der unter Wasserentzug gesetzten Ratten 4« wurde eine intramuskuläre Injektion mit der gleichen Lösung des Gentamicinsulfats in der gleichen Dosis wie zuvor durchgeführt, 10 Minuten später wurden 600 mg/kg des D-Glucaro-l.S-lactam-kaliumsalzes als wäßrige Lösung intramuskulär bei diesen Ratten -ti injiziert. Die Ratten wurden dann unter Wasserentzugsbedingungen bei freiem Zugang zu Futter gehalten. 24 Stunden nach der Injektion des Antibiotikums wurde der BHN-Wert im Blut gemessen. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V zusammengestellt.
Tabelle V
Gruppe
Testverbindung
(Dosis, mg/kg)
Neomycin (50)
Neomycin + GK
Gentamicin (100)
Gentamicin + GK
87
44
50
30
>n
BlIN
(mg/dl)
g) Beeinflussung der durch Kanamysinsulfat
und3',4'-Dideoxykanamycin-B-sulfat
hervorgerufenen Nebenwirkungen
Fünf Gruppen, jede bestehend aus acht SPF-Wistarratten mit einem Durchschnittsgewicht von 200 g, die
65
48 Stunden unter Wasserentzug gesetzt worden waren, wurden als Versuchstiere eingesetzt. Bei der ersten Gruppe der unter Wasserentzug gesetzten Ratten wurde eine intramuskuläre Injektion mit einer wäßrigen 29 Gew.°/oigen Lösung von Kanamycinsulfat bei einer Dosis von 500 mg/kg der Kanamycinbase durchgeführt. Bei der zweiten Gruppe der unter Wasserentzug gesetzten Ratten wurde eine intramuskuläre Injektion mit einer 5,7 Gew.%igen wäßrigen Lösung von 3',4'-Dideoxykanamycin B-sulfat bei einer Dosis von 100 mg/kg der 3',4'-Dideoxykanamycin B-base durchgeführt.
Bei der dritten Gruppe der unter Wasserentzug gesetzten Ratten wurde eine intramuskuläre Injektion mit einer wäßrigen Lösung durchgeführt, welche 29% Kanamycinsulfat und 24% des Kaliumsalzes von D-Glucaro-1,5-Iactam enthielt, und zwar in Dosismengen von 500 mg/kg der Kanamycinbase und von 600 mg/kg des D-Glucaro-l.S-lactam-kaliumsalzes. Bei der vierten Gruppe der unter Wasserentzug gesetzten Ratten wurde eine intramuskuläre Injektion mit einer wäßrigen Lösung durchgeführt, welche 5,7% 3',4'-Dideoxykanamycin B-sulfat und 24% des Kaliumsalzes von D-Glucaro-l,5-lactam enthielt, und zwar in Dosismcngcn von 100 mg/kg der 3',4'-Dideoxykanarnycin B-base und von 600 mg/kg des D-Glucaro-l.S-lactam-kaliumsalzes. Bei der fünften Gruppe der unter Wasserentzug gesetzten Ratten wurde eine intramuskuläre Injektion mit einer wäßrigen Lösung durchgeführt, welche 5,7% 3'.4'-Dideoxykanamycin B-sulfat und 24% des Lithiumsalzes von D-Glucaro-l,5-lactam enthielt, und zwar in Dosismengen von 100 mg/kg der der 3',4'-Dideoxykanamycin B-base und von 600 mg/kg des D-Glucaro-l.S-lactam-lithiumsaizes.
Die so behandelten Ratten wurden unter Wasserentzugsbedingungen bei freiem Zugang zu Futter gehalten. 24 Stunden nach der Injektion der Antibiotika wurde von diesen Ratten Blut abgenommen, und die Messung des BHN-Wertes wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 durchgeführt. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI zusammengestellt.
Tabelle VI
Testverbindung
BHN (mg/dl)
± Standardabweichung
KM-GK
DKB-GK
DKB-GLi 94 + 13,9
123 ±27,7
50 ± 11,5
53 ± 8,9
55 ± 8,5
KM-GK = Gemisch von Kanamycinsulfat und
D-Glucaro-LS-lactamkaliumsalz.
DKB-GK = Gemisch von 3',4'-Dideoxykanamycin
B-sulfat und D-Glucaro-US-lactam-kaliumsalz.
DKB-GLi = Gemisch von 3',4'-Dideoxykanamycin B-sulfat und D-Glucaro-KS-lactam-lithiumsalz.
h) Beeinflussung der durch Kanamycin-B und
Ribostamycin hervorgerufenen Nebenwirkungen
Für 48 Stunden unter Wasserentzug gesetzte, männliche SPF-Wistarratten mit einem Durchschnittsgewicht von 198 g wurden als Versuchstiere in vier Gruppen, jede bestehend aus acht Ratten, eingesetzt. Bei jeder von zwei Gruppen wurde eine intramuskuläre
Injektion mit entweder 0,5 ml einer wäßrigen 17%igen Lösung von Kanamycin B-sulfat bei einer Dosis von 300 mg/kg der Kanamycin B-base bzw. mit 0,5 ml einer wäßrigen 28%igen Lösung von Ribostamycinsulfat in einer Dosis von 500 mg/kg der Ribostamycinbase durchgeführt. Bei den restlichen zwei Gruppen der unter Wasserentzug gesetzten Ratten wurde eine intramuskuläre Injektion mit der gleichen Lösung von Kanamycin B-sulfat oder mit der gleichen Lösung von Ribostamycinsulfat in den gleichen Dosismengen wie zuvor durchgeführt, 10 Minuten später wurde eine intramuskuläre Injektion von 600 mg/kg des D-Glucaro-l,5-lactam-kaliumsalzes in Form einer wäßrigen 24 Gew.-°/oigen Lösung bei diesen Ratten durchgeführt.
Die Ratten wurden dann unter Wasserentzugsbedingungen bei freiem Zugang zu Futter gehalten. 24 Stunden nach der Injektion des Antibiotikums wurde der BHN-Wert im Blut bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VIl zusammengestellt.
Tabelle VII
Ciruppc
Testverbindung
(Dosis, mg/kg)
BlIN (mg/dl)
Kanamycin B (300) 84
Kanamycin B + GK 41
Ribostamycin (500) 37
Ribostamycin + GK 26
die BHN-Werte in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 bestimmt.
Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VIII zusammengestellt.
Tabelle VIII
Testverbindung
Dosis der BIIN (mg/dl)
schützenden ± Standard-
Verbindung abwcichung
(mg/kg)
123 ± 27,7
522 69 ± 10,2
561 57 ± 12,9
600 53 ± 9,0
713 54 ± 10,1
828 50 ± 7,9
535 49 ± 9,4
i) Wirkungsvergleich mit den entsprechenden Rubidium, -Caesium- und Magnesiumsalze
Sieben Gruppen von SPF-Wistarratten mit einem Durchschnittsgewicht von 201 g, jede Gruppe bestehend aus acht Ratten, wurden mit einem handelsüblichen Rattenfutter ohne Wasser für 48 Stunden gefüttert, diese Ratten wurden als Versuchstiere eingesetzt. Bei der ersten Gruppe der unter Wasserentzug gesetzten Ratten wurde intramuskulär eine Injektion mit einer wäßrigen 5,7 Gew.°/oigen Lösung von 3',4'-Dideoxykanamycin B-sulfat in einer Dosis von 100mg Base/kg durchgeführt.
Bei jeder der restlichen Gruppen der unter Wasserentzug gesetzten Ratten wurde intramuskulär 3',4'-Dideoxykanamycin B-sulfat in der gleichen Weise und in der gleichen Dosismenge wie bei der Gruppe 1 injiziert, 15 Minuten später wurde eine intramuskuläre Applikation einer 2i°/bigen wäßrigen Lösung des D-Giucaro-1,5-lactamlithiumsalzes bei einer Dosis von 522 mg/kg, einer 23°/oigen wäßrigen Lösung des D-Glucaro-I.S-lactam-natriumsalzes in einer Dosis von 561 mg/kg, einer 24%igen wäßrigen Lösung des D-Glucaro-l.S-Iactamkaliumsalzes in einer Dosis von 600 mg/kg, einer 29%igen wäßrigen Lösung des D-Glucaro-LS-lactamrubidiumsalzes in einer Dosis von 713 mg/kg, einer 33%!gen wäßrigen Lösung des D-Glucaro-l.S-lactamcäsiumsalzes in einer Dosis von 828 mg/kg bzw. einer 21c/oigen wäßrigen Lösung des D-Glucaro-l,5-lactammagnesiumsalzes in einer Dosis von 535 mg/kg durchgeführt.
Die so behandelten Ratten wurden unter Wasserentzugsbedingungen bei freiem Zugang zu Rattenfutter gehalten. 24 Stunden nach der Injektion des Antibiotikums wurde von diesen Ratten Blut abgenommen und
DKB
DKB + CiLi
DKB + GNa
DKB + GK
DKB + GRb
DKB + GCs
DKB + GMg
GRb, GCs, CiMg bedeuten das Rubidium-, Cäsium- bzw. Magncsiumsal/ von D-Glucaro-hS-Iaclam.
j) Wirkungsvergleich unter Einsatz von Dextran
Sieben Gruppen von Ratten, jede bestehend aus zehn männlichen SPF-Wistarratten mit einem Durchschnittsgewicht von 190 g wurden mit einem handelsüblichen
κι Rattenfutter ohne Wasser für 48 Stunden gefüttert. Diese Tiere wurden als Versuchstiere verwendet. Bei der ersten Gruppe der unter Wasserentzug gesetzten Ratten wurde eine intramuskuläre Injektion einer 6,5 Gew.°/oigen wäßrigen Lösung von 3',4'-Dideoxyka-
r> namyein B-sulfat in einer Dosis von 100 mg Base/kg unter gleichzeitiger intraperitonealer Injektion einer 10 Gew7Vol.%igen wäßrigen Lösung von Dextran (Molgewicht etwa 40 000) in einer Dosis von 20 ml/kg durchgeführt.
Bei jeder der zweiten, dritten und vierten Gruppe der unter Wasserentzug gesetzten Ratten wurde 3',4'-Dideoxykanamycin B-sulfat und Dextran in der gleichen Weise und in den gleichen Dosismengen wie bei der Gruppe 1 gegeben, 5 —15 Minuten später wurden intraperitoneale, subkutane und intramuskuläre Injektionen einer 23%igen Lösung des D-Glucaro-l.S-lactamkaliumsalzes in physiologischer Salzlösung in einer Dosis von 600 mg/kg durchgeführt.
Bei der fünften Gruppe der unter Wasserentzug gesetzten Ratten wurde intravenös eine 2,0%ige wäßrige Lösung von 3\4'-Dideoxykanamycin B-sulfat in einer Dosis von 30 mg Base/kg injiziert. Bei der sechsten Gruppe der unter Wasserentzug gesetzten Ratten wurde intravenös eine gemischte, wäßrige Lösung von 3,6 Gew.% 3',4'-Dideoxykanamycin B-sulfat in einer Dosis von 30 mg Base/kg und von D-Glucaro-l,5-lactam-natriumsalz in einer Dosis von 53 mg/kg injiziert Bei der siebten Gruppe der unter Wasserentzug gesetzten Ratten wurde intravenös eine
bo wäßrige Lösung von 3,0 Gew.% eines 1 :4-Gemisches (molar) von 3\4'-Dideoxykanamycin B und D-Glucaro-1,5-lactam bei einer Dosis von 30 mg Base/kg für 3\4'-Dideoxykanamycin B und von 56 mg/kg von D-Glucaro-1,5-lactam injiziert.
§5 Die so behandelten ratten wurden Wasserentzugsbedingungen bei freiem Zugang zu Rattenfutter gehalten. 24 Stunden nach der Injektion des Antibiotikums oder der Mischungen des Antibiotikums und des schützenden
Mittels wurde der BHN-Wert im Blut in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 bestimmL Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IX zusammengestellt.
Tabelle IX + DX Applikationsweg BHN
Uruppe (mg/dl)
Testverbindung + DX + GK intramuskulär + 158
1 intraperitoneal
DKB intramuskulär + 65
2 + DX + GK intraperitoneal +
DKB intraperitoneal
intramuskulär + 84
3 + DX + GK intraperitoneal +
DKB subkutan
intramuskulär + 67
4 intraperitoneal +
DKB • GNa intramuskulär
• GH intravenös 85
5 intravenös 40
6 DKB intravenös 50
7 DKB
DKB
ίο
Beispiel
Herstellung einer Zubereitung für die
erfindungsgemäße Verwendung mit dem Gehalt
an3,4'-Dideoxykanamycin B
Eine Mischung von 3',4'-Dideoxykanamycin B und D-Glucaro-1,5-Iactam in einem Mol-Verhältnis von 1 :4 wurde in Wasser aufgelöst, um eine 3,0 Gew.%ige wäßrige Lösung dieser Mischung herzustellen. Diese wäßrige Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei ein weißgefärbtes, amorphes Pulver erhalten wurde, das sich bei 108-1110C zersetzte. Es wurde gefunden, daß dieses Pulver das Salz von D-G!ucaro-1,5-Iactam verbunden mit 3',4'-Dideoxykanamyein B war.
Vergleichsversuche
Die jS-Glucuronidase inhibierende Aktivität einer chemischen Verbindung steht in keiner direkten Beziehung zu der Aktivität dieser Verbindung bei der Prophylaxe eines durch Applikation von aminoglycosidischen Antibiotika induzierten Nierenversagens, wie sich aus den folgenden Versuchen ergibt.
Aus dem Aufsatz von B. Becker und Friedenwald in J. S. Arch. Biochem., 22 (1949), S. 101 und G. T. M i 11 s, J. P a u 1 s und E. E. B. S m i t h in Biochem. ]., 53 (1953), S. 232 ist es bekannt, daß Heparin und
Ascorbinsäure eine Hemmaktivität gegenüber 0-Glucuronidase besitzen. Es wurden nun Untersuchungen durchgeführt, die zeigen, daß Heparin und Ascorbinsäure bei durch intramuskuläre Injektion von 3\4'-Dideoxykanamycin-B induziertem Nieren versagen praktisch keinen Schutzeffekt besitzen.
Gesunde männliche Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 251 g wurden 48 Stunden ohne Wassergaben gefüttert Diese an Wassermangel leidenden Ratten wurden als Testtiere in Gruppen von jeweils aehl Tieren eingesetzt Bti einer ersten Gruppe, der Kontrollgruppe, von an Wassermangel leidenden Ratten wurde intramuskulär eine 23 Gew./Gew.o/oige wäßrige Lösung von 3',4'-Dideoxykanamycin-B-sulfat einmal pro Tag einer Dosismenge von 300 mg der freien 3',4'-Dideoxykanamycin-B-base, im folgenden abgekürzt als DKB, pro Kilogramm Körpergewicht an drei aufeinanderfolgenden Tagen injiziert. Eine zweite und eine dritte Gruppe von an Wassermangel leidenden Ratten erhielten ebenfalls die intramuskuläre Gabe von 3',4'-Dideoxykanamycin-B in der gleichen Weise wie die erste Gruppe an drei aufeinanderfolgenden Tagen, außerdem erhielten sie noch eine intramuskuläre Injektion des Natriumsalzes von Ascorbinsäure in einer Dosismenge vor 329 mg/kg bzw. Hepalin in einer Dosismenge von 2 mg/ivg pro Tag, wobei diese 10 Minuten vor jeder intramuskulären Injektion des 3',4'-Dideoxykanamycin-B gegeben wurde.
Der Wert des Blutharnstoffstickstoffs in mg/dl bei den behandelten Ratten wurde am folgenden Tag nach der letzten Applikation des 3\4'-Dideoxykanamycin-B bestimmt. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle X zusammengestellt.
Tabelle X
Tier- Testverbindung Anzahl BHN
gruppc der
toten
Ratten (mg/dl)
DKB
DKB + Natriumsalz
der Ascorbinsäure
DKB + Hepalin
114 ±40,9 111 ± 50,9
108 ± 47,8
Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß Ascorbinsäure und Hepalin keine Wirkung hinsichtlich einer Prophylaxe des durch die Applikation von 3',4'-Dideoxykanamycin-B induzierten Nierenversagens besitzen, trotz der Tatsache, daß sowohl Hepalin als auch Ascorbinsäure eine Hemmaktivität gegenüber /J-Glucuronidase besitzen.
909 645/349

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verwendung von D-Glucaro-l^-lactam oder seinen Salzen bei der Prophylaxe von durch aminoglycosidische Antibiotika induziertem Nierenversagen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Kanamycin, Kanamycin B, 3',4'-Dideoxykanamycin B, Geniamycin, Ribostamycin oder ein Säureadditionssalz hiervon als aminoglycosidische Antibiotika eingesetzt werden.
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