DE3147959A1 - Pharmazeutische zusammensetzung, die 1- 2-(3'-caroxypropionyl)oxyethyl -2-methyl-5-nitroimidazol als therapeutischen wirkstoff gegen erkrankungen enthaelt, die von anaeroben bakterien verursacht sind - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung, die 1- 2-(3'-caroxypropionyl)oxyethyl -2-methyl-5-nitroimidazol als therapeutischen wirkstoff gegen erkrankungen enthaelt, die von anaeroben bakterien verursacht sind

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DE3147959A1 DE19813147959 DE3147959A DE3147959A1 DE 3147959 A1 DE3147959 A1 DE 3147959A1 DE 19813147959 DE19813147959 DE 19813147959 DE 3147959 A DE3147959 A DE 3147959A DE 3147959 A1 DE3147959 A1 DE 3147959A1
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Jose Antonio Martinez 03020 Narvarta Venegas
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    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

BERG · SjTAj3F*;- .SdHW/fB£'.'*'.SANDMAIR
MAUERKIRCHERSTRASSE 45 ■ 8000 MÜNCHEN 80
Anwaltsakte 31 910
Laboratorios Silanes, S.A. Mexico 12, Fed. District, Mexico
Pharmazeutische Zusammensetzung, die 1-^2-(3'-Carboxypropionyl)oxyethy^-2-methyl-5-nitroimidazol als therapeutischen Wirkstoff gegen Erkrankungen enthält, die von anaeroben Bakterien verursacht sind
Die vorliegende Erfindung .betrifft die Imidazol-Derivate 1 -/2- (3 ' -Carboxypropionyl) -oxyethy]7-2-methyl-5-nitroimidazol der Formel Γ
CH7- 0-C-CH7-CH7-C-O-H
2 i 2 2 J.
sowie dessen Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Basen, z.B. Alkalimetall, Erdalkalimetall , Ammoniak, aliphatische Aminosäuren, Mono- oder Diethanolamine und cyclische Amine.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die die genannten Imidazol-Derivate enthalten, sowie Verfahren, mit diesen pharmazeu-
«(089)988272-74 Telex: 0524560 BERG d Bankkonlen: Bayer. Vereinsbank München 453100 (BLZ 700 202 70)
Telegramme (cable): Telekopierer: (089)983049 Hypo-Bank München 4410122850 (BLZ 70020011) Swill Code: HYPO DE MM
BERGSTAPFPATENT München KaIIe Infotec 6000 Posischeck München 65343-808 (BLZ 70010080)
tischen Zusammensetzungen Infektionen zu behandeln, die von anaeroben Bakterien, z.B. Peptostreptococcus, Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, Furobacterium, Clostridium perfringens und anderen Arten von Clostridium verursacht werden.
Die Verbindung der Formel I und ihre Salze können nach dem Fachmann an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Zur Auswahl stehen beispielsweise die Umsetzung" von 2-Methyl-5-Nitroimidazol mit ß-Chlorethylbernsteinsäuremonoester oder die Esterbildung zwischen i-(ß-Hydroxy)-2-methyl-5-nitroimidazoI mit Bernsteinsäure, bevorzugt durch Umsetzung des genannten Imidazol-Derivates mit einem der dem Fachmann bekannten aktivierten Bernsteinsäure-Derivate wie dem Chlorid, Thioester, Ester, einem Anhydrid und ähnlichem, wobei durch ein Molverhältnis der Komponenten von 1 :1 die überwiegende Bildung der gewünschten Verbindung bewirkt wird. Es kann aber auch mit einseitiger Aktivierung
und/oder Schutzgruppen gearbeitet werden. 20
Die Salze der Verbindung gemäß Formel I werden durch Umsetzung der freien Säure mit den jeweiligen Basen hergestellt.
Die Salze der Verbindung gemäß Formel I haben gegenüber der Verbindung selbst den wesentlichen zusätzlichen Vorteil, daß sie wasserlöslich sind, was ihre Verwendung in Zubereitungen für die parenterale Verabreichung ermöglicht.
Die Verwendung von 1-^2-(3'-Carboxypropionyl)oxyethyl/-2-methyl-5-nitroimidazol oder seiner Salze kann in Kombination mit Korrigenzien, Trägern oder Überzugsstoffen erfolgen, wie sie üblicherweise für pharmazeutische Produkte verwendet werden.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen gemäß
der vorliegenden Erfindung parenteral, oral, rektal oder örtlich angewendet.
Für die örtliche Anwendung geeignete Zusammensetzungen umfassen Tabletten, mit Zuckerüberzug versehene Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. Im Falle dieser festen Mischungen wird die aktive Verbindung zusammen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure, mikrokristalliner Cellulose, Methylcellulose, Lactose oder Saccharose verabreicht. Die Mischungen können auch andere zusätzliche Substanzen als die inerten Verdünnungsmittel enthalten, wie beispielsweise Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk. Die flüssigen Mischungen für die orale Verabreichung umfassen Emulsionen, Lösungen, Suspensionen und pharmazeutisch unbedenkliche Sirups und Elixiere, die ebenfalls inerte Verdünnungsmittel enthalten. Diese Mischungen können auch Zusätze wie Befeuchtungsmittel und Suspensorien zum Ansüßen, zur Geschmacksverbesserung und zur Aromatisierung sowie Konservierungsstoffe enthalten. Die Zusammensetzungen können für die orale Verabreichung in Form von Kapseln mit einem absorbierbaren Material wie Gelatine zubereitet werden, wobei diese Kapseln den Wirkstoff zusammen mit oder ohne Zugabe von Verdünnungsmitteln und Korrigenzien enthalten kann.
Für die parenterale Anwendung können die Verbindungen in Form von wäßrigen oder nichtwäßrigen sterilen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verabreicht werden. Beispie-
3^ Ie für nichtwäßrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind: Propylenglykol, Polyethylenglykol, Dioxilane, pflanzliche öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Ethyloleat.. Derartige Mischungen können ferner Zusätze wie Konservierungsstoffe, Befeuchtungsmittel, Emulgier- und Dispergiermittel, enthalten. Sie können ferner sterilisiert sein, beispielsweise durch Filtration
durch ein antibakterielles Filter, durch Zusatz von Sterilisierungsmittel zu der Mischung, oder durch Bestrahlung oder Erhitzen. Sie können ferner auch in Form von festen sterilen Mischungen zubereitet werden, die in sterilem Wasser oder anderen sterilen injizierbaren Medien direkt vor ihrer Verwendung gelöst werden können.
Für die örtliche Anwendung kann der Wirkstoff in eine geeignete Schleppersubstanz oder einen geeigneten Träger, wie eine Creme oder eine Salbe eingearbeitet werden, oder in ein Fessar, Ovulum oder eine Vaginaltablette. Der Prozentsatz des Wirkstoffs in den Mischungen gemäß der vorliegenden Erfindung kann so variiert werden, daß der Anteil hoch genug ist, um eine solche Dosierung des Mittels zu sichern, mit der der gewünschte Heileffekt erhalten wird. .
Es ist offensichtlich, daß die Zusammensetzung gleichzeitig in verschiedenen Zubereitungsformen verabreicht werden kann. Für die Humantherapie muß die Mischung im allgemeinen so verabreicht werden, und die pharmazeutischen Zusammensetzungen müssen so zubereitet werden, daß im Falle . einer oralen oder örtlichen Anwendung 0,25 0 bis 3,0 g des Wirkstoffs täglich verabreicht werden; im Falle der parenteralen Verabreichung beträgt die Dosierung 0,150 bis 1,5 g täglich und bei rektaler Verabreichung 0,125 bis 2,0g täglich.
Somit können die weiter unten in den Beispielen I bis IH, VIII und IX beschriebenen Lösungen Erwachsenen intravenös verabreicht werden (500 mg alle 8 Stunden) in einer Verabreichungsgeschwindigkeit von 5 ml/min, und an Kinder unter 12 Jahren (7,5 mg/kg-100 ml Lösung) alle 8 Stunden mit
einer Verabreichungsgeschwindigkeit von 5 ml/min. 35
3Η7959
Die oral verabreichbaren Dosierungen, wie sie weiter unten in den Beispielen IV bis VI und X beschrieben sind (500 mg) können dreimal täglich für 7 Tage oder länger verabreicht werden.
5
Die rektal verabreichbaren Zusammensetzungen von Beispiel VII können Erwachsenen ein- bis dreimal täglich für einen Zeitraum von 3 Tagen verabreicht werden, woran anschließend nach dem 4. Tag ein Suppositorium alle 10 Stunden für einen Zeitraum 4 Tagen verabreicht wird. Bei Kindern unter 12 Jahren kann eine Dosis von 500 mg dreimal täglich für 3 Tage verabreicht werden, woran sich nach dem 4. Tag ein Suppositorium alle 12 Stunden für 4 Tage anschließt.
Die Verbindungen und die Zusammensetzungen können ferner auch als prophylaktische Mittel in der Chirurgie sowie bei Nieren und Leberabszessen und bei Brand verwendet werden.
.
Es ist für den Fachmann klar, daß die oben angegebenen Dosierungsbereiche die optimalen Bereiche sind, und daß Variationen in diesen Bereichen möglich sind, ohne daß dadurch der Schutzbereich der vorliegenden Erfindung verlassen würde.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Zur Herstellung einer wäßrigen Lösung von 1-/2-(3'-Carboxy propionyl(oxyethyl/-2-methyl-5-nitroimidazol (I) einer Kon zentration von 35,0% werden 35,0 g der Verbindung in einer
3 Mischung aus Diethanolamin (13,56 g) und Wasser (50 cm ) gelöst und mit Wasser auf ein Volumen von 100 cm gebracht Der pH der erhaltenen Lösung liegt etwa bei 6.
Beispiel II
Zur Herstellung einer 35proζentigen wäßrigen Lösung des Magnesiumsalzes von (I) werden 35,0 g von (I) mit basischem Magnesiumcarbonat (5/9 g) umgesetzt, wobei mit Wasser (70 cm ) gemischt, gerührt und auf etwa 500C erhitzt wird. Wenn die Gasentwicklung aufgehört hat, wird das Volumen der Lösung mit Wasser auf 100 cm aufgefüllt und filtriert. Die erhaltene Lösung hat einen ph-Wert von etwa 5,7.
10
Beispiel III
Zur Herstellung einer 35prozentigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes von (I) werden 35,Qg von (I) mit Natrium-
3 bicarbonat (10,76 g) umgesetzt, wobei mit Wasser (40 cm ) vermischt, gerührt und auf etwa 500C erhitzt wird. Wenn die Gasentwicklung aufgehört hat, wird das Volumen mit Wasser auf 100 cm aufgefüllt und filtriert. Die erhaltene Lösung weist einen pH-Wert von etwa 6,5
auf.
20
Beispiel IV ·
Tabletten für die orale Verabreichung, die nach der üblichen bekannten Technik hergestellt werden, weisen die
folgende Zusammensetzung auf:
25
1-/2-(3'-Carboxypropionyl)oxyethyl7-2-methyl-5-nitroimidazol 0,250 g
Stärke 0,190 g
Aerosil 200 ■ 0,050 g
Magnesiumstearat 0,025 g
Beispiel V
Tabletten für die orale Verabreichung, die nach den üblichen Techniken hergestellt werden, weisen die folgende Zusammensetzung auf:
0,500 -
«· ·· · « · · · β
O » * ♦ »· »»· 		0,025 3T47959
-y r 0,130
Λ-[2-(3'-Carboxypropionyl)oxyethyl7-2- 0,014 g
methyl-5-nitroimidazo1 0,005 g
Plasdon 0,014 g
Avicel pH 102 g
Talk g
Magnesiumstearat g
Färbemittel
Beispiel VI
■Vaginaitabletten, die nach der üblichen Technik hergestellt werden, weisen die folgende Zusammensetzung auf:
1-/2-(3'-Carboxypropionyl)oxyethyl7-2-
methyl-5-nitroimidazol 0,500 g
Maisstärke. 0,683 g
Alginsäure 0,050 g
Aerosil 200 0,060 g
Magnesiumstearat . 0,0010 g
Beispiel VII
Vaginaloyulen oder -suppositorien, die nach der üblichen Technik hergestellt wurden, weisen die folgende Zusammensetzung auf:
25
1-/2-(3'-Carboxypropionyl)oxyethyl7-2
methyl-5-nitroimidazol 2 0,83 g ·
Natriumhydroxidlösung (0,1 n) 72,00 cm
Manitol 30,00 g
Timerosal · 0,00025 g
3 destilliertes Wasser Q.S. 100,00 cm
Die Lösung wird unter Verwendung eines 0,22 sterilen Membranfilters sterilisiert und in Ampullen gegeben, wo
3 3
sie von einem Volumen von 5 cm zu 3,0 cm Portionen lyophilisiert werden. Das Produkt kann für die Verwendung
mit 3 cm sterilem Wasser für Injektionen wieder aufbereitet werden.
Beispiel IX
Eine für Injektionszwecke bestimmte Lösung wird wie folgt •hergestellt: 8 g eines mikronisierten Pulvers von 1—/2—(3'-Carboxypropionyl)oxyethyl/-2-methyl-5-nitroimidazol wird unter aseptischen Bedingungen in eine Ampulle gefüllt. Da-
• ■ nach wird das Produkt bei 1000C 1 Stunde sterilisiert. In der Zwischenzeit wird eine Lösung mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Natriumacetat-aminosäure oder 2-Aminoethanol 20 g
destilliertes Wasser Q.S. 100 cm
Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird durch eine
3 0,22 Membrane sterilisiert, wonach 20 cm dieser Lösung abgenommen werden, mit denen der Inhalt der Ampulle gelöst wird. Die erhaltene Lösung sollte nicht später als zwei . Stunden nach ihrer Herstellung verwendet werden.
Beispiel X·
Eine Suspension für die orale Anwendung wird wie folgt hergestellt:
. -
1-/2-(3'-Carboxypropionyl)oxyethylj-
2-methyl-5-nitroimidazol 1,5 g
Glaszucker 18 g
Natriumnipagin 0,108 g
3^ Natriumnipasol 0,012 g
Natriumsaccharin 0,03 g
dibasisches Natriumphosphat 0,1983 g
monobasisches Natriumphosphat 0,1017 g
Carboxymethylcellulose 0,18 g
Manitol 3,87 g
Total ' 2.4 g
" "" *" " """ 3U7959
Die erhaltene Mischung wird zum Zeitpunkt ihrer Verwendung mit Wasser auf ein Volumen von 60 ml wiederaufbereitet.
Diese Suspension sollte innerhalb von maximal 7 Tagen verwendet werden, und der Rückstand verworfen.
Beispiel XI
Eine Salbe für die örtliche Anwendung wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
i-^^-iS'-CarboxypropionyDoxyethylZ-
2-methyl-5-nitroimidazol 0,750 g
Cetylalkohol
Stearylalkohol
flüssige Vaseline 15 Glycerin
feste Vaseline
Nipagin
Nipasol
Span 60 20 Tween 60
10,5 g
9,3 g
25,5 g
15 g
33,9 g
0,36 g
0,09 g
2,3 g
2,3 g

Claims (10)

** ft BERG · SJrAfF'J- .SC3HWA:B£.V;SANDMAIR MAUERKIRCHERSTRASSE 45 ■ 8000 MÜNCHEN 80 Anwaltsakte 31 910 Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Einheitsdosis, die für die Behandlung von Krankheiten geeignet ist/ die durch anaerobe Mikroorganismen verursacht wird, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, die aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus 1 -/2 (3 ■■' -Carboxypropionyl) oxyethyl7-2-methyl-5-nitroimidazol und dessen Salzen mit pharmazeutisch unbedenklichen Basen oder Säuren besteht, sowie einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Basen sich vom Ammoniak, Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen ableiten.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Säuren aliphatische Aminosäuren sind.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Behandlung von Krankheiten bestimmt ist, die durch anaerobe Mikroorganismen verursacht werden, die zu einer Gruppe gehören, die aus Peptostreptococcus, Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, Furobacterium, Clostridium perfringens und Clstridium Sp. besteht.
• (089) 988272-74 Telex: 0524560 BERG d Bankkonten: Bayer. Vereinsbank München 453100 (BLZ 70020270)
'Telegramme (cable): Telekopierer; (089) 983049 Hypo-Bank München 4410122850 (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM
BERGSTAPFPATENT München KaIIe Infotec 6000 Postscheck Mimrhpn RBS 43-fin8 (Bl 7 7nn mn pm
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für die parenterale Anwendung geeignete Zübereitungsform aufweist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie für die orale Anwendung geeignet ist.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie für die örtliche Anwendung geeignet ist.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie für die rektale Anwendung geeignet ist.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie für dievvaginale Anwendung geeignet ist.
10..Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Verwendung als prophylaktisches Mittel in der Chirurgie bestimmt ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 1-</2-(3'-Carboxypropionyl)oxyethyl7-2-methyl-5-nitroimidazol oder eines seiner Salze, mit pharmazeutisch unbedenklichen Basen oder Säuren enthält.
DE19813147959 1980-12-03 1981-12-03 Pharmazeutische zusammensetzung, die 1- 2-(3'-caroxypropionyl)oxyethyl -2-methyl-5-nitroimidazol als therapeutischen wirkstoff gegen erkrankungen enthaelt, die von anaeroben bakterien verursacht sind Withdrawn DE3147959A1 (de)

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