DE2525848B2

DE2525848B2 - Substituierte Amide der 3-Methyl-4phenyl-3-butensäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2525848B2
Application number: DE2525848A
Authority: DE
Inventors: Sergio Dr. Gorini; Umberto Prof. Valcavi
Original assignee: Istituto Biochimico Italiano Di Loredana Lorenzini Sas Mailand (italien)
Current assignee: Istituto Biochimico Italiano Di Loredana Lorenzini Sas Mailand (italien)
Priority date: 1974-06-10
Filing date: 1975-06-10
Publication date: 1978-04-06
Also published as: DE2525848C3; ES438350A1; FR2273520B1; FR2273520A1; US4053635A; GB1475644A; SE7506576L; ZA753659B; BE830063A; JPS516938A; DE2525848A1; IT1060551B; JPS5616142B2

Description

worin A

— N

CH₂-CH₂OH

-NH-

-N(CH₂-CH₂-OH)₂ -N(CH₂CH₃),

oder

— Ν

CH₂-CH₂

112 [1959] und L C a η ο η i c a et al., J. Biol. Chem., 243, 1645 [1968]):

CH,-CO—R

10

15

20

25

35

bedeutet.

2. Diäthylamid der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure.

3. Verfahren zur Herstellung der substituierten Amide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Chlorid der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure mit einem Amin der Formel HA, worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zur.Herstellung des Diäthylamids der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure das Chlorid dieser Säure mit Diäthylamin umsetzt.

5. Arzneimittel mit hypolipaemisierender Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen wenigstens ein substituiertes Amid nach Anspruch 1 enthält.

6. Arzneimittel mit hypolipaemisierender Aktivität nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es das Diäthylamid der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure enthält.

Es ist schon gezeigt worden, daß 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure (I) und ihr Amid (H) interessierende hypolipaemische Eigenschaften besitzen (vergl. US-PS 31 469; L. Canonica et al, »II farmaco ed. Sei.«, 14,

(D (ID

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß einige substituierte Amide der Formel III und insbesondere das Diäthylamid der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure bei zahlreichen pharmakologischen Tests eine erheblich höhere hypolipaemisierende Aktivität als die Verbindungen I und II zeigen.

Gegenstand der Erfindung sind somit substituierte Amide der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure der Formel III

30 worin A C = C

CH₂-CO-A

CH₁

(ΙΠ)

— N \	CH₂-CH₂OH	(lila)

-N(CH₂-CH₂-OH)₂	(IHb)
-N(CH₂CH₃J₂	(IHc)
CH₂-CH₂	(HId)
/ \ — N O \ /
\ / CH₂-CH₂	(HIe)

bedeutet, sowie ein Arzneimittel mit hypolipaemisierender Aktivität, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen wenigstens ein substituiertes Amid der Formel III enthält.

Eine bevorzugte Verbindung ist das Diäthylamid der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure der Formel

CH₂-CH₃

60

CH₂-CO-N

C = C

CH₃

65 Bei einigen pharmakologischen Tests konnte gezeigt werden, daß die hypolipaemisierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen höher ist als diejeni-

ge des Äthylesters der 2-(p-ChIorphenoxy)-2-methylpropansäure (Chlofibrat).

Weiterhin besitzen die erfindungsgemäßen Produkte und insbesondere das obenerwähnte Diäthylamid der 3-Methyl-4-phenyI-3-butensäure bei Testtieren eine niedrige Toxizität.

Die substituierten Amide der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure können durch Kondensation des Chlorids der 3-Methyl-4-phenyI-3-butensäure mit Äthanolamin, Cyclohexylamin, Diäthanolamin, Diäthylamin und Morpholin hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Amide der Formel III, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Chlorid der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure mit einem Amin der Formel HA, welches die oben angegebene

Tabelle II

Bedeutung besitzt, umsetzt.

In Tabelle I sind die LD50-Werte per os bei der Ratte der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengestellt.

Tabelle 1

Verbindung

LD5o(mg/kg)

10 HIa
IHb
IHc
IUd
UIe

1375 >3000 1500 2300 1000

Die Tabellen II bis V zeigen die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Behandlung

Hypertriglyceridaemie von Fructose*)
TrigJyceridaemie Signifikanz

(mg/100 ml ±SE°)	gegen die Kontrolle
41,7 ± 1,7	-
62,9 ± 5,5	ρ <0,01
42,8 ± 3,7	nicht signifikant
42,2 ± 5,4	nicht signifikant
62,9 ± 6,4	P = 0,01
45,6 ± 4,7	—
94,0 ±12,1	ρ <0,01
40,8 ± 4,5	nicht signifikant
48,9 ± 2,4	nicht signifikant
59,1 ±7,5	nicht signifikant
69,6 ± 3,9	p<0,01
77,1 ± 12,1	-
155,2 ± 19,2	ρ <0,01
100,8 ± 13,8	nicht signifikant
62,9 ± 7,2	nicht signifikant
87,1 ± 13,4	nicht signifikant
45,3 ± 4,5	-
87,4 ± 14,4	ρ <0,02
57,6 ± 2,6	ρ <0,05
59,1 ± 3,6	ρ <0,05
61,1 ± 5,1	ρ <0,05

Signifikanz gegen die Tiergruppe, die mit Fructose behandelt worden war

i	Kontrollen	I
I	Fructose	Chlofibrat
S •f	Fructose +	IHa
	Fructose +
	Fructose +
	Kontrollen	I
	Fructose	Chlofibrat
	Fructose +	IHb
	Fructose +	IHc
	Fructose +
!	Fructose +
•i	Kontrollen	I
i	Fructose	Chlofibrat
I	Fructose +	IHd
!	Fructose +
j	Fructose +
	Kontrollen	I
	Fructose	Chlofibrat
	Fructose +	IHc
	Fructose +
	Fructose +

ρ <0,02 ρ <0,05 nicht signifikant

ρ <0,01 ρ <0,01 ρ <0,05 nicht signifikant

ρ «0,05 ρ <0,01 ρ «0,02

ρ «0,05

nicht signifikant

*) Versuchstiere: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 150 g; Gruppen mit jeweils 6 Ratten.

⁰ SE = Standardmeßfehler.

Behandlung nach E. A. Nikkila et al., Life sei. 5, 89 (1966); die Substanzen wurden mit einer Dosis von 200 mg/kg/Ta

durch eine Magensonde zweimal täglich über 5 Tage verabreicht.

Tabelle III

Behandlung

Hyperlipaemie vom Futter*)
Cholesterinaemie Triglyceridaemie°)

(mg/100 ml ± SE) (mg/100 ml ± SE)

Lebercholesterin⁰)

(mg/g frisches
Gewebe ± SE)

Lebertriglyceride

(mg/g frisches Gewebe ± SE)

Kontrollen

(9) 40,6 ± 1,1
(p < 0,001)

65,1 ± 2,3 (p<0,01) 2,4 ± 0,04
(p <0,001)

3,8 ± 0,3 (p<0,001)

Fortsetzung

Behandlung	llypcrlipucmic vom	lutlcr*)	Lcbercholeslerin°)	Lcbcrtriglyceride
	Cholestcrinacmie	Triglyccridacmii:⁰)	(mg/g Irisches	(mg/g frisches
	(mg/100 ml ±SK)	(mg/100 ml ± SK)	Gewebe + SK)	Gewebe ± SK)

Hyperlipoidi- sches Futter	1	(9)	129,9 ±	9,3
dto. +	ChIo-	(6)	142,4 ± (n.s.)**)	7,7
dto. + fibrat	HIb	(9)	138,8 ±	10,7
dto. +	IHd	(7)	135,7 ±	11,6
dto. +	(8)	124,9 ±	4,6

117,3 + 17,7

91,5 ± 13,6 (n.s.)

60,0 ± 4,3 (P <0,01)

81,5+ 7,9 (n.s.)

77,4 ± 7,5 (n.s.)

16,4+0,8

20,2 ± 0,9
(n.s.)
18,5 ± 1
(n.s.)
22,1 ±1,1
(n.s.)

19,4+0,7
(n.s.)

56.4 ± 3,8

37,7 ± 5,6 (p <0,02)

30,3 ± 2,5 (p < 0,001)

37.5 ± 3,0 (p <0,005) 25,9 + 3,8 (p<0,001)

°) In Klammem ist die Signifikanz gegenüber der Gruppe angegeben, die nur mit einem Fuller behandelt worden war.

♦) Versuchstiere: männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Anfangsgewicht vcn 120 g (in Klammern ist die Anzahl der

Tier« angegeben).
**) n.s. = nicht signifikant

Behandlung: Hyperlipaemie, hervorgerufen durch ein hyperlipoidisches Futter nach Nath et al., Nutrition J. 67, 289 (1959); das Futter wurde 4 Wochen lang verabreicht. Jede Substanz wurde mit einer Dosis von 200 mg/kg/Tag per os verabreicht.

Tabelle IV

Behandlung	Hypertriglyceridaemie von Äthanol*)	ml±SE)	3,70	Signifikanz gegen	Signifikanz gegen
	Triglyceridaemie	74,20 ±	13,30	die Kontrollen	Gruppen, die mit Äthanol
		135,80 +	31,63		behandelt wurden
	(mg/100 ι	275,11 ±	12,26	-	-
Kontrollen	(10)	121,50 ±	,4,83	ρ < 0,001	-
Äthanol	(10)	90,0 + 1		-	ρ < 0,001
Äthanol + I	(9)		-	nicht signifikant
Äthanol + Chlofibrat	(10)		-	P <0,05
Äthanol + IHd	(9)

*) Versuchstiere: männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 150 g.

Behandlung: Zweimal täglich 0,31 ml Äthanol in 4 ml Wasser über einen Zeitraum von 4 Tagen (in Klammern ist die Anzahl der Tiere angegeben). Die Substanzen wurden durch Magenintubierung mit einer Tagesdosis von 300 mg/kg verabreicht.

Tabelle V

Behandlung

Hyperlipaemie von Äthanol*)

Getrunkene Triglycerid- Signifikanz

Alkoholmenge aemie gegen die

pro Ratte Kontrollen

(g)

(mg/100 ml ± SE)

Signifikanz gegen die Gruppe, die mit Äthanol behandelt worden war	Cholesterin- aemie
	(mg/100 ml)
-	85 + 6
-	90 + 4
nicht signifikant	70 ±3
nicht signifikant	77 + 3
ρ < 0,002	81 ±3

87 + 14

238 ±44 p<0,01 183 ±29

169 ±20 117 ±20

*) Versuchstiere: männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 150 g.
Behandlung: 1 Woche lang Äthylalkohol, 10% in Wasser (in Klammern ist die Anzahl der Tiere angegeben). Die Substanzen wurden durch Magenintubierung mit einer Dosis von 200 und 300 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Versuchen über die subchronische Toxizität wurde das Diäthylamid der 3-Mel.hyl-4-phenyl-3-butensäure (III d) per os mit einer Dosis von 150 mg/kg/Tag und von 300 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 3 oder 6 Monaten verabreicht. Es hat sich gezeigt, daß das Produkt ziemlich gut vertragen wurde.

Kontrollen	Chlofibrat	(10)	—
Äthanol		(8)	16,1
Äthanol +	IHd	(7)	20
200 mg/kg
Äthanol +	HId	(8)	14,8
200 mg/kg
Äthanol +	(H)	13,2
300 mg/kg

Um zu zeigen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der aus der US-PS 32 31 469 bekannten 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure und ihrem ebenfalls bekannten einfachen Amid in überraschender Weise überlegen sind, wurden die im folgenden aufgeführten Vergleichsversuche durchgeführt.

Die folgenden Verbindungen wurden miteinander verglichen:

(1) 3-Methyl-4-phenyl-3-buiensäure (I) als Vergleichsverbindung,

(2) 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure-amid (II) als Vergleichsverbindung,

(3) 3-MethyI-4-phenyl-3-butensäure-diäthyIamid (HId) als erfindungsgemäße Verbindung.

Die Verbindungen I und II sind aus der US-PS 32 31 469 bekannt.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere das Diäthylamid der Formel IIId, verglichen mit dem einfachen Amid der Formel II eine höhere selektivere Wirkung bei der Erniedrigung der Hypertriglyceridämie endogener Natur besitzt, die beispielsweise durch eine kohlenhydratreiche Nahrung, wie durch Fructose und Äthanol, hervorgerufen wird.

Die überlegene hypotriglyceridämische Aktivität der Verbindung IHd im Vergleich mit den Verbindungen I und II geht aus den Tabellen VI bis X hervor. Zum Vergleich wurden ebenfalls die LDso-Werte der verschiedenen Verbindungen bei Ratten bestimmt.

Triglyceridämie	Signifikanz⁰
	gegenüber
(mg/100 ml	Fructose
±SE)

Kontrollen

Behandelt mit Fructose

desgl., + 200 mg/kg os
Verbindung I

desgl., + Verb. II
desgl., + Verb. IUd

77,1 ± 12,1
155,2 ± 19,2
100,8 ± 13,8

105,2 ± 12,5
87,1 ± 13,4

p<0,01
P <0,05

P <0,05
P < 0,02

aktiver ist als die Verbindungen I und II. Werden äquimolare Dosen verwendet, so ist die Verbindung HId noch aktiver als die Verbindungen I und H.

Tabelle VIII

Hyperlipidämie bei Verabreichung von Nath-Futter an Ratten

Triglyceridämie
(mg/100 ml ±SE)

Vergleich 65,1 ± 2,3

Naths Futter 117,3 + 17,7

Naths Futter + 200 mg/kg/os 92,5 ± 13,6

Verb. I

Naths Futter + 200 mg/kg/os 105,1 ± 18,1

Verb. II

Naths Futter + 200 mg/kg/os 77,4 ± 7,5

Verb. IHd

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die Verbindung HId etwas aktiver ist als die Verbindungen I und H, wenn die gleiche Dosis verabreicht wird. Werden äquimolare Dosen verabreicht, so ist die Verbindung HId wirksamer.

30

Tabelle VI

LDäo-Wert bei Ratten (per os)

Verbindung I 1650 mg/kg

Verbindung II 1300 mg/kg

Verbindung IHa bis IHd 2300 mg/kg

Die Toxizitätswerte für die Verbindungen HIa bis IHd sind Durchschnittswerte, wie sie auf Seite 3 der ursprünglichen Unterlagen vorhanden sind. Aus diesen Werten geht hervor, daß die beanspruchten Verbindungen weniger toxisch sind als die bekannten Verbindungen, und dies gilt insbesondere für die Verbindung HIb und IHd

Tabelle VII

Hypertriglyceridämie, induziert durch Fructose bei
der Ratte

Tabelle IX

Hypertriglyceridämie von Äthanol bei Ratten nach 4 Tagen

45

° Die Signifikanz wird in diesem und bei den folgenden Versuchen statistisch nach Students ι berechnet.

Aus diesen Werten geht hervor,' daß bei der Verabreichung bei gleicher Dosis und ohne Beachtung des Molekulargewichts die Verbindung HId wesentlich Triglyceridämie

(mg/100 ml
±SE)

Signifit.anz
gegenüber
Äthanol

Vergleich 74,20 ± 3,70 P<0,001

Behandelt mit Äthanol 135,8 ±13,30 -

desgl., + 300 mg/kg/os 275,11 ±31,63 P<0,001

Verb. I
desgl., + 300 mg/kg/os 266,3 ±55,11 P<0,01

Verb. II
desgl., + 300 mg/kg/os 90,0 ±14,83 P<0,05

Verb. HId Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen I und II sehr stark und sehr beachtlich die Hypertriglyceridämie erhöhen (vermutlich wird ihre Biosynthese gesteigert oder die Lipoidabscheidung wird mobilisiert), wohingegen die Verbindung HId die Hypertriglyceridämie stark vermindert (vermutlich wird ihre Biosynthese verhindert).

Aus diesen Versuchen ist erkennbar, daß die hypolipämische Aktivität der Verbindung IHd aus der entsprechenden Aktivität der Verbindung II nicht folgt. Die überraschende Wirkung der Verbindung IHd hat nicht nahegelegen. Die Verbindung IHd kann zur Verhinderung der Hypertriglyceridämie bei Personen mit hohem Alkoholverbrauch verwendet werden, wohingehen die Verbindung Il für eine solche Behandlung ungeeignet ist.

Tabelle X

Hypertriglyceridämie von Äthanol bei der Ratte nach 1 Woche

Triglyceridämie Signifikanz gegenüber

(mg/100 ml Äthanol ±SE)

Vergleich 87 ±14 P<0,01

Behandelt mit Äthanol 238 ±44

desgl., + 300 mg/kg/os 270 ±15 nicht

Verb. I signifikant

desgl., + 300 mg/kg/os 283 ±45 nicht

Verb. II signifikant

desgl., + 300 mg/kg/os 117 ±20 P<0,02 Verb. Ill d

Überraschenderweise wurde bei diesem Versuch ebenfalls gefunden, daß die Verbindung IHd eine hypotriglyceridämisierende Wirkung besitzt, die entgegengesetzt ist derjenigen der Verbindungen I und II.
Ein weiterer wesentlicher Unterschied, der zwischen den Verbindungen der Formel I und II (der genannten US-PS 32 31 469) und der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel HId besteht, ist der, daß sich der metabolische Abbau in vivo der Verbindung II von dem

ίο der Verbindung IHd wesentlich unterscheidet. Die Verbindung II und die Verbindung IHd sind metabolisch in vivo nicht austauschbar und ergeben keine gemeinsamen Metaboliten, ausgenommen einem, der nur in Spuren auftritt.

Aus einer früheren Arbeit (J. Biol. Chem. 243, 1645 [1968]) geht hervor, daß die Verbindung II zu den Verbindungen A, B, C, D, wie im folgenden Schema I aufgeführt, metabolisiert wird. Die Verbindung HId wird dagegen nicht zu den Verbindungen I, II, A, B, D metabolisiert, sondern ergibt die Verbindungen E, F, G und nur in sehr geringen Mengen die Verbindung C (vgl. Schema II).

Schema I

Metabolismus der Verbindung II

CH₇COOH

C = C

CH₃

CH₂CONH₂

CH₁

CH₂ O

Schema II

Metabolismus der Verbindung III

H CH₂CON

= C QH

CH₃

CH, O

(Nur Spuren)

Die Erfindung wird in Jen folgenden Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1
a) Chlorid der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure

3 kg kristallisierte reine 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure werden in 31 Benzol aufgelöst und mit 2,5 g Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 20°C gehalten und sodann langsam auf 40⁰C erwärmt und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt.

Nach beendigter Bildung von Chlorwasserstoffsäure werden überschüssiges Thionylchlorid und Benzol im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird zweimal mit 21 Benzol aufgenommen und zur Trockene eingedampft.

Das Chlorid von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure wird im Vakuum bei 13 bis 14 mm Restdruck bei 118 bis 125° C destilliert. Es werden 307 g Chlorid erhalten.

b) Monoäthanolamid der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure(lIIa)

194 g 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure-chlorid (1 bo Mol), gelöst in 500 ml Benzol, werden bei -10⁰C mit 183 g Monoäthanolamin (3 Mol) behandelt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 2O⁰C gerührt.

Es wird mit Wasser, 5°/oiger wäßriger NaHCO₃-Losung (zur Entfernung des Chlorids der Säure und der b5 nichtumgesetzten Säure) und sodann mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen. Das Benzol wird im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird dreimal aus Benzol kristallisiert.

Es werden 257 g Monoäthanolamid IHa mit einem F. von 101 bis 103°C erhalten.

Analyse:

Berechnet: C 71,04, H 7,74, N 6,18%;
gefunden: C 71,20, H 7,81, N 6,38%.

λίίί»⁰" 245bis246 μπι(Ei* 714),
IR-Banden (Nujol) bei 3300,1650,1550,1340,1310,1280, 1210, 1180, 1080, 1060, 1040, 920, 870, 860, 850, 740, 730, 700 cm-'.

Beispiel 2

Monocyclohexylamid der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure (HIb)

95,2 g Cyclohexylamin (0,96 Mol), gelöst in 350 ml wasserfreiem Chloroform, werden bei —15° bis —20° C mit 93,5 g des Chlorids der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure (0,48 Mol), gelöst in 125 ml Chloroform, 1 Stunde lang behandelt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in 1 1 Eis-Wasser gegossen.

Das Chloroform wird abgetrennt und mit 150 ml wäßriger 10%iger HCl, mit 15OmI wäßriger 10%iger NaHCC<3-Lösung und schließlich mit 150 ml Wasser neutral gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Kristallisation aus CHC1₃-Äthyläther werden 89 g Monocyclohexylamid 1Mb mit einem F. von 122 bis 123⁰C erhalten.
Analyse:

Berechnet: C 79,40, H 9,33, N 5,27%;

gefunden: C 79,33, H 9,01, N 5,44%.

AS^)h 206 μπι(EiS. 848)und245 ηιμ(Eil 633),
IR-Banden (Nujol) bei 3250,3090,1660,1630,1570,1350, 1280, 1260, 1250, 1220, 1170, 1100, 1080, 1020, 990, 920, 890,770,750,730,700 cm-'.

Beispiel 3

Diäthanolamid von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure(IIIc)

100 g Diäthanolamin, gelöst in 350 ml CHCl₃, werden 1 Stunde bei 15° bis 20⁰C mit 93 g des Chlorids der S-Methyl^-phenyl-S-butensäure, gelöst in 115 ml CHCb, behandelt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei + 20⁰C gerührt und mit 200 ml CHCl₃ versetzt (um eine vollständige Auflösung zu erhalten). Das resultierende Gemisch wird in 1 1 Eis-Wasser gegossen.

Das Chloroform wird abgetrennt und mit 150 ml 10%iger wäßriger HCl, mit 150 ml 10%iger wäßriger NaHCO₃-Lösung und mit Wasser neutral gewaschen.

Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum werden 150 g Diäthanolamid IUc mit
λ 1^C _X ^OH = 245 πιμ (E ί * 620) und
IR-Banden (Nujol) bei 3400,3280,1620,1320,1300,1260, 1210, 1170, 1090, 1070, 102U, 950, 910, 880, 870, 860, 840, 810,770,750,700 cm-' erhalten.

Beispiel 4

Diäthylamid von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure(IIId)

1,93 1 Diäthylamin, gelöst in 5,1 1 CHCl₃, werden bei - 1O⁰C während 1 Stunde mit 1,65 kg des Chlorids von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure, gelöst in 2,25 I CHCl₃, behandelt. Das Gemisch wird sodann gerührt, wobei die Temperatur auf 20⁰C ansteigen gelassen wird. Sodann wird es in 25 1 Wasser gegossen und abgetrennt.

Die Chloroformphase wird mit 8 1 10%iger wäßriger HCl, mit 2 mal 8 I Wasser, mit 8 1 10%iger wäßriger NaOH und schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, dem Eindampfen, wird das Diäthylamid III bei 0,5 mm und bei einer Temperatur von 134 bis 136° C destilliert. Es werden 1,4 kg Produkt erhalten.
λ _n^;^OH =245ΐημ(Εί* 631);

IR-Dünnschichtbanden bei 2980, 2970, 1640, 1470, 1430, 1380, 1360, 1320, 1260, 1220, 1140, 1100, 1070, 1030, 790, 740,700 cm-¹.

Beispiel 5
Morpholid von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure (IHe)

191,5 g Morpholin (2,2 Mol), gelöst in 700 ml CHCl₃, werden bei -2O⁰C während 1 Stunde mit einer Lösung aus 194,5 g des Chlorids von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure in 250 ml CHCl₃ behandelt. Die Temperatur wird im Verlauf von 1 Stunde auf 20⁰C ansteigen gelassen, und das Gemisch wird in 3 1 Wasser gegossen und aufgetrennt.

Die Chloroformphase wird mit 1 1 10%iger wäßriger HCl, mit 10%iger wäßriger NaHCO₃- Lösung und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Eindampfen wird der Rückstand mit Äthyläther aufgenommen. Nach 4tägigem Stehenlassen scheiden sich große Kristalle des Produkts ab. Sie werden abfiltriert und mit Äther gewaschen, wodurch 78 g Morpholid HIe erhalten werden, F. 49 bis 51⁰C.

Analyse:

Berechnet: C 73,43, H 7,80, N 5,71%;
gefunden: C 73,80, H 7,46, N 5,86%.

λ 1·,^ΟΗ =245πιμ(Ε!* 620).

Claims

Patentansprüche:

1. Substituierte Amide der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure der Formel ΙΓ

C = C

CH₂-CO-A

CH₃

(III)