DE2525848A1

DE2525848A1 - Amide der 3-methyl-4-phenyl-3-butensaeure, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2525848A1
Application number: DE19752525848
Authority: DE
Inventors: Sergio Dr Gorini; Umberto Prof Valcavi
Original assignee: LORENZINI Sas INST BIOCHIM
Current assignee: LORENZINI Sas INST BIOCHIM
Priority date: 1974-06-10
Filing date: 1975-06-10
Publication date: 1975-12-11
Also published as: BE830063A; DE2525848C3; SE7506576L; ZA753659B; GB1475644A; IT1060551B; FR2273520B1; FR2273520A1; DE2525848B2; ES438350A1; JPS516938A; JPS5616142B2; US4053635A

Description

Patentanwälte Dipl. -Ing. F. ^eicki^ann, 2525848

Dipl.-Ing. H.Weickmann, D1PL.-PHYS. Dr. K. Fincke H/KR/MY Dipl.-Ing. F. A.¥eickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

. _ 8 MÜNCHEN 86, DEN

Case BE/8658 · postfach 860 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 48 39 21/22

<983921/22>

ISTITUTO BIOCHIMICO ITALIANO DI LOREDANA LORENZINI S.a.s. Via G. Lorenzini 2-4, Mailand / Italien

Amide der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Es ist schon gezeigt worden, daß 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure (I) und ihr Amid (H) interessierende hypolipaemische Eigenschaften besitzen (vergl. US-PS 3 231 469; L.Canonica et al "Il farmaco", V±, 112, 1959 und L.Canonica et al, J. Biol.Chem., 24^, 1645, 1968):

CH₂-CO-R

I R = OH

II R = NH₂

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß einige substituierte Amide der Formeln IIIa-e und insbesondere das Diäthylamid der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure (HId)

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R R»

' ■ ♦-■■■■■» · i;

IHa a H 11Ib-- H-

IHo a -CH₀-

HId. a -CH₀-CH, -CH₀-CH,

IHe a -CH₂-CH₂-

bei zahlreichen pharmakologischen Tests eine erheblich höhere hypolipaemisierende Aktivität als die Verbindungen I und II zeigen. Bei einigen pharmakologischen Tests wird eine hypolipaemisierende Aktivität festgestellt, die höher ist als diejenige des Äthylesters der 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propansäure (Chlofibrat).

Weiterhin haben die Produkte IIIa-e und insbesondere das Diäthylamid IHd bei Testtieren eine niedrige Toxizität.

Die Produkte IIIa-e sind durch Kondensation des Chlorids der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure mit Äthanolamin, Cyclo- ' hexylamin, Diäthanolamin, Diäthylamin und Morpholin hergestellt worden.

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In der Tabelle I sind die LD^Q-Werte per os bei der Ratte zusammengestellt.

Tabelle I Verbindung

IHa 1375

IHb 3000

IHc 1500

HId 2300

IHe 1000

Die Tabellen II bis V zeigen die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen.

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Tabelle II Hypertriglyceridaemie von Fructose"¹"

Behandlung

Triglyc eridaemi e mg /100 ml + SE

Signifikanz gegen die Kontrolle

Signifikanz gegen die
Tiergruppe, die mit
Fructose behandelt
worden war

cn o co oo cn ο

Kontrollen 41,7 + 1,7

Fructose 62,9 + 5,5

" + I 42,8 + 3,7

" + Chlofibrat 42,2 + 5,4

" + IHa 62,9 + 6,4

p<0,01

nicht signifikant

ρ « 0,01 ρ < 0,02
P < 0,05
nicht signifikant

Kontrollen 45,6 + 4,7 Fructose 94,0 + 12,1

» + I 40,8 + 4,5 » + Chlofibrat 48,9 + 2,4 » + HIb 59,1 + 7,5 » + HIc 69,6 + 3,9

P < 0,01
nicht signifikant

P < 0,01 ρ <0,01
ρ < 0,01
P < 0,05

nicht signifikant

■P*

Tabelle II (Fortsetzung) Hypertrigiyceridaemie von FrUCtOSe⁺

Behandlung

Triglyceridaemie mg/100 ml + SE Signifikanz gegen die Kontrolle

Signifikanz gegen die Tiergruppe, die mit Fructose behandelt worden war

Kontrollen 77,1 + 12,1 Fructose 155,2 + 19,2 " + I 100,8 + 13,8 " + Chlofibrat 62,9+7,2 " + IHd 87,1 + 13,4

P	< 0,01
nicht	signifikant
	Il
	Il
P	<^0,02
P	< 0,05
P	< 0,05
P	< 0,05

P <y0,05
ρ < 0,01
P <s0,02

Kontrollen 45,3 + 4,5

Fructose 87,4 + 14,4

» + I 57,6 + 2,6

" + Chlofibrat 59,1 + 3,6 » + IHc 61,1 + 5,1 P < 0,05

nicht signifikant

Versuchstiere: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 150 g; Gruppen mit jeweils 6 Ratten Behandlung nach E.A.Nikkila et al in Life sei. £, 89, 1966; die Substanzen wurden mit einer Dosis von 200 mg/kg/Tag durch eine Magensonde zweimal täglich über 5 Tabe verabreicht.

Tabelle III

Hyperlipaemie vom Futter

Behandlung

Cholesterinaemie mg/100 ml + SE

Triglyceridaemie mg/100 ml + SE

Lebercholesterin
mg/g frisches Gewebe + SE

Lebertriglyceride, mg/g frisches Gewebe

+ SE

Kontrollen (9) 40,6+1,1 (p<0,001) 65,1+2,3(p <0,01) 2,4+0,04(p<0,001) 3,8+0,3(p<0,001)

O CO OO

hyperlipoidi-

sches Futter (9) 129,9+9,3

dto. + I (6) 142,4+7,7 (n.s.)

" + ChIo-

fibrat (9) 138,8+10,7( " )

" + HIb (7) 135,7+11,6( » )

¹¹ +. IHd (8) 124,9+4,6 ( " )

117,3+17,7 91,5+13,6 (n.s.)

60,0+4,3(p<0,01) 81,5+7,9 (n.s.) 77,4+7,5 ( " )

16,4+0,8
20,2+0,9 (n.s.)

18,5+1 ( " )
22,1+1,1 ( » )

56,4+3,8 37,7+5,6(p <0,02)

30,3+2,5(p<0,001) 37,5+3,0(p<0,005)

19,4+0,7 ( " ) 25,9+3,8(p<0,001)

In Klammern ist die Signifikanz gegenüber der Gruppe angegeben, die nur mit einem Futter behandelt worden war.

Versuchstiere: männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Anfangsgewicht von 120 g (in Klammern ist die Anzahl der Tiere angegeben.

n.s. = nicht signifikant

ho ι cn

. cn

Behandlung: Hyperlipaemie, hervorgerufen durch ein hyperlipoidisches Futter nach Nath et al in Nutrition J. 67,
289, 1959» das Futter wurde 4 Wochen lang verabreicht.

Jedes Arzneimittel wurde mit einer Dosis von 200 mg/kg/Tag 4 Wochen lang per os verabreicht.

Tabelle IV
Hypertriglyceridaemie von Äthanol

Behandlung

Triglyceridaemie mg/100 ml + SB

Signifikanz gegen die
Kontrollen

Signifikanz gegen Gruppen,die mit Äthanol behandelt wurden

Kontrollen (10) 74,20 + 3,70 Äthanol (10) 135,80 + 13,30 " +1(9) 275,11 + 31,63 " + ChIo-

fibrat(10) 121,50 + 12,26

" +IIId(9) 90,0 + 14,83

ρ < 0,001

p<0,001

nicht signifikant p<0,05

Versuchstiere: männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 150 g

Behandlung: zweimal täglich 0,31 ml Äthanol in 4 ml Wasser über einen Zeitraum von 4 Tagen (in Klammern ist die Anzahl der Tiere angegeben). Die Substanzen wurden durch Magenintubierung mit einer Tagesdosis von 300 mg/kg verabreicht.

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Tabelle V

Hyperlipaemie von Äthanol'

Behandlung

Getrunkene Alkoholmenge pro Ratte, g

Triglyceridaemie, mg/ 100 ml + SE

Signifikanz Signifikanz gegen Cholesterin-

gegen die die Gruppe,die mit aemie

Kontrollen Äthanol behandelt mg/100 ml
worden war

O CO OO

Kontrollen (10) Äthanol (8) 16,1 " + Chlofibrat

200 mg/kg( 7)

» + IHd

200 mg/kg( 8) 14,8

» + IHd

300 mg/kg(11) 13,2

87 + 238 +

183 +29 169+20 117 +

P < 0,01

+ 6
+ 4

nicht signifikant 70+3

ρ < 0,02

+ 3

81+3

Versuchstiere: männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 150 g. Behandlung: 1 Woche lang Äthylalkohol, 10% in Wasser (in Klammern ist die Anzahl der Tiere angegeben) . Die Substanzen wurden durch Magenintubierung mit einer Dosis von 200 und
300 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Versuchen über die subchronische Toxizität wurde das Diäthylamid der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure (HId) per os mit einer Dosis von
150 mg/kg/Tag und von 300 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 3 oder 6 Monaten verabreicht. Es hat sich gezeigt, daß das Produkt ziemlich gut vertragen wurde.

ho cn ro cn oo

- 9 Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Chlorid von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure

3 kg kristallisierte reine 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure werden in 3 1 Benzol aufgelöst und mit 2,5 g Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 2O⁰C gehalten und sodann langsam auf 40⁰C erwärmt und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt.

Nach beendigter Bildung von Chlorwasserstoffsäure werden überschüssiges Thionylchlorid und Benzol im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird zweimal mit 2 1 Benzol aufgenommen und zur Trockene eingedampft.

Das Chlorid von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure wird bei 13 bis 14 mm Preßdruck bei 118 bis 125⁰C destilliert. Es werden 307 g Chlorid erhalten.

Monoäthanolamid von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure (lila)

194 g 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure-chlorid (1 Mol), gelöst in 500 ml Benzol, werden bei -10⁰C mit 183 g Monoäthanolamin (3 Mol) behandelt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 20⁰C gerührt.

Es wird mit Wasser, 5%iger wäßriger NaHCO,-Lösung (zur Entfernung des Chlorids der Säure und der nichtumgesetzten Säure) und sodann mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen.

Das Benzol wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird dreimal aus Benzol kristallisiert.

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Es werden 257 g Monoäthanolamid Ilia mit einem Fp. von 101

bis 103~C	erhalten.	H	7	,74%	N 6	,18%
Analyse:			7	,81	6	,38
berechnet	: C 71,04%			-10/ / T^-I I / 0
gefunden	71 ,20	m/	U		_t 714	), ι
MeOH
max *	-45 bis 246

IR-Banden (Nujol) bei

3300, 1650, 1550, 1340, 1310, 1280, 1210, 1180, 1080, 1060, 1040, 920, 870, 860, 850, 740, 730, 700 cm"¹.

Monocyclohexylamid von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure (HIb)

95,2 g Cyclohexylamin (0,96 Mol), gelöst in 350 ml wasserfreiem Chloroform, werden bei -15°/-20°C mit 93,5 g des Chlorids der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure (0,48 Mol), gelöst in 125 ml Chloroform, 1 Stunde lang behandelt.

Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in 1 1 Eis-Wasser gegossen.

Das Chloroform wird abgetrennt und mit 150 ml wäßriger 10%iger HCl, mit 150 ml wäßriger 10%iger NaHCO,-Lösung und schließlich mit 150 ml Wasser neutral gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Kristallisation aus CHCl,-Äthyläther werden 89 g Monocyclohexylamid (HIb) mit einem Fp. von 122 bis 123⁰C erhalten.
Analyse:

berechnet: C 79,40% H 9,33% N 5,27% gefunden : 79,33 9,01 5,44

λ mix* ^{206 m}/^u <^E1cm ⁸⁴⁸> ^^{d 245 m}/^u <^E1cm ⁶^ IR-Banden (Nujol) bei 3250, 3090, 1660, I63O, 1570, 1350, 1280, 1260, 1250, 1220, 1170, 1100, 1080, 1020, 990, 920, 890, 770, 750, 730, 700 cm"¹.

Diäthanolamid von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure (HIc)

100 g Diäthanolamin, gelöst in 350 ml CHCl,, werden 1 Stunde bei -15%20°C mit 93 g des Chlorids der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure, gelöst in 115 ml CHCl,, behandelt.

Das Gemisch wird 2 Stunden bei +20⁰C gerührt und mit 200 ml CHCl, versetzt (um eine vollständige Auflösung zu erhalten). Das resultierende Gemisch wird in 1 1 Eis-Wasser gegossen.

Das Chloroform wird abgetrennt und mit 150 ml 10%iger wäßriger HCl, mit 150 ml 10%iger wäßrige NaHCO,-Lösung und mit Wasser neutral gewaschen.

Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum werden 150 g Diäthanolamid (IIIc) mit

^x üf2^H = 245 m/u (E^_n, 620) und IR-Banden (Nujol) bei 3400, max / ι cm

3280, 1620, 1320, 1300, 1260, 1210, 1170, 1090, 1070, 1020, 950, 910, 880, 870, 860, 840, 810, 770, 750, 700 cm"¹ erhalten.

Diäthylamid von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure (HId)

1,93 1 Diäthylamin, gelöst in 5,1 1 CHCl,, werden bei -10⁰C während 1 Stunde mit 1,65 kg des Chlorids von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure, gelöst in 2,25 1 CHCl^, behandelt.

Das Gemisch wird sodann gerührt, wobei die Temperatur auf 20°C ansteigen gelassen wird. Sodann wird es in 25 1 Wasser gegossen und abgetrennt.

Die Chloroformphase wird mit 8 1 10%iger wäßriger HCl, mit 2x81 Wasser, mit 8 1 10%iger wäßriger NaOH und schließlich mit Wasser neutral gewaschen.

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Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, dem Eindampfen, wird das Diäthylamid (III) bei 0,5 mm und bei einer Temperatur von 134 bis 136°C destilliert. Es werden 1,4 kg Produkt erhalten.

λ !J^^H = 245 m/u (E^_n, 631); IR-Dünns chi entbanden bei 2980,

2970, 1640, 1470, 1430, 1380, 136Ο, 1320, 1260, 1220, 1140, 1100, 1070, 1030, 790, 740, 700 cm"¹.

Morpholid von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure (HIe)

191,5 g Morpholin (2,2 Mol), gelöst in 700 ml CHCl,, werden bei -20⁰C während 1 Stunde mit einer Lösung aus 194,5 g des Chlorids von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure in 250 ml CHCl, behandelt. Die Temperatur wird im Verlauf von 1 Stunde auf 20⁰C ansteigen gelassen und das Gemisch wird in 3 1 Wasser gegossen und aufgetrennt.

Die Chloroformphase wird mit 1 1 1Obiger wäßriger HCl, mit 1Obiger wäßriger NaHCO^-Lösung und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Eindampfen wird der Rückstand mit Äthyläther aufgenommen.

Nach 4tägigem Stehenlassen scheiden sich große Kristalle des Produkts ab. Sie werden abfiltriert und mit Äther gewaschen, wodurch 78 g Morpholid (HIe) erhalten werden, Fp. 49 bis 51⁰C.

Analyse:

berechnet: C 73,43% H 7,80% N 5,71% gefunden : 73,80 7,46 5,86

620).

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Claims

- 13 Patentansprüche

ί.J Substituierte Amide der 3-Methyl-4-phenyl-3-buten-

säure der Formel (I)

CH₂-CO-N

^R1 (D

R H, Alkyl, Hydroxyalkyl oder Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und

R¹ für Alkyl, Hydroxyalkyl oder Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder worin

R und R¹ zusammen die Gruppe -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-bilden.
2. Diäthylamid von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure.
3. Verfahren zur Herstellung der substituierten Amide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Chlorid oder das gemischte Anhydrid von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure mit einem Amin der allgemeinen Formel (II)

HN, (II)

R'

worin R und R¹ die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung des Diäthylamids der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure das Chlorid oder das gemischte Anhydrid dieser Säure mit Diäthylamin umsetzt.

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5. Pharmazeutisches Mittel mit hypolipaemisierender Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen wenigstens ein Amid der allgemeinen Formel (I) enthält.
6. Pharmazeutisches Mittel mit hypolipaemisierender Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen das Diäthylamid von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure enthält.

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