DE2335507C2 - Sulfamylbenzoesäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel - Google Patents
Sulfamylbenzoesäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches MittelInfo
- Publication number
- DE2335507C2 DE2335507C2 DE2335507A DE2335507A DE2335507C2 DE 2335507 C2 DE2335507 C2 DE 2335507C2 DE 2335507 A DE2335507 A DE 2335507A DE 2335507 A DE2335507 A DE 2335507A DE 2335507 C2 DE2335507 C2 DE 2335507C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- phenoxy
- amino
- sulfamylbenzoic
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft SuIf amylbenzoesäurederivate der folgenden allgemeinen Formel 1
R2-X
R2-X
H2NO2S COOK
worin ίο
Ri einen geradkettigen oder verzweigten C)—Ce-Alkyl-, C2—Ce-Alkenyl- oder C2—Ce-Alkinylrest oder einen
jeweils durch eine Phenyl-, Furyl-, Thieny!- oder Pyridylgruppe monosubstituierten Methyl- oder Äthylrest,
R2 einen Phenylrest, der in 4-SteHürig durch eine Methyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein
kann, und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und deren Ester mit Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Cyanmethanol und Benzylalkohol.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie
diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel gemäß den vorstehenden Ansprüchen 3 und 4.
In der obigen allgemeinen Formel I kann Ri insbesondere einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
Isobutyl- oder tert-Butylrest, oder einen der verschiedenen isomeren Pentyl- oder Hexylreste, einen C2—Ce-Alkenyl-
oder C2—Ce-Alkinylrest, beispielsweise einen Allyl- oder Propargylrest, einen Benzyl- oder Phenäthylrest
einen 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl-, 2- oder 3-Furylmethyl-, 2- oder 3-Thienylmethylrest oder einen der
entsprechenden Äthylreste bedeuten.
Von besonderem Wert sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin Ri ein geradkettiger oder veixweigter
Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, der jeweils durch einen
Phenyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridylrest substituiert ist
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmazeutisch verträglich. Dazu gehören beispielsweise
Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, das Ammoniumsalz oder Aminsalze, die beispielsweise von Mono-,
Di- oder Trialkanolaminen oder cyclischen Ammen gebildet werden. Bei den Estern der Verbindungen der
allgemeinen Formel I handelt es sich um solche mit aliphatischen Ci -Q-Alkoholen, Cyanmethanol und Benzylalkohol.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hervorragende
diuretische und saluretische Wirkung aufweisen, wobei die Ausscheidung an Kaliumionen sehr gering und die
Toxizität sehr niedrig ist, was die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- oder Veterinärmedizin
besonders wertvoll macht. Bei einer Gegenüberstellung von 17 erfindungsgemäßen Verbindungen zu dem
bekannten Diuretikum Furosemid erwiesen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als deutlich wirksamer,
sowohl was die Harnmenge als auch die Selektivität hinsichtlich des Na-K-Ausscheidungsverhältnisses anbetrifft.
Bei der erfindungsgemäßen Reihe von Verbindungen ist die Stellung der Gruppe SRi wesentlich, da sich bei
Versuchen, die in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden, gezeigt hat, daß die
Verbindungen der folgenden Formel
YRi
H2NO2S COOH
worin Ri, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y für O oder S steht, und worin die
YR, -Gruppe in 2-Stellung steht, eine vernachlässigbare diuretische Wirkung besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind stabiler als die bekannten Benzoesäurederivate, die eine Amino-
oder substituierte Aminogruppe enthalten, beispielsweise Furosemid, die lichtempfindlich sind und in dunklen
Behältern gelagert werden müssen. Sie sind auch diuretisch und saluretisch wirksamer als Furosemid.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch außerordentlich wertvoll bei der Behandlung
von Patienten, die an Überempfindlichkeit gegen Diuretika auf Sulfanilamid- und Metanilamidbasis leiden, da
keine Überkreuzempfindlichkeit zwischen diesen Verbindungen und den erfindungsgemäßen Verbindungen
besteht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach oraler, enteraler oder parenteraler Verabreichung wirksam
und werden zweckmäßig in Form von Tabletten, Pillen, Dragees oder Kapseln, die die freie Säure oder deren
Salze mit nicht-toxischen Basen, oder die Ester, gemischt mit Trägern und/oder Hilfsmitteln enthalten, verabreicht.
Salze, die in Wasser löslich sind, können vorteilhaft durch Injektion verabreicht werden. Die parenteralen
Präparate sind insbesondere brauchbar bei der Behandlung von Zuständen, bei denen eine rasche Entwässerung
erwünscht ist, beispielsweise bei der Intensivtherapie von Lungenödemen. Bei der kontinuierlichen Therapie von
Patienten, die beispielsweise an Hypertension leiden, können Tabletten oder Kapsein aufgrund der anhaltenden
Wirkung, die man erzielt, wenn das Medikament oral, insbesondere in Form von Tabletten mit verzögerter
Wirkstofffreigabe verabreicht wird, das geeignete pharmazeutische Präparat sein.
Bei der Behandlung von Herzversagen und Hypertension können solche Tabletten vorteilhaft andere aktive
Bestandteile, wie nachstehend aufgef ihrt, enthalten.
Wesentlich ist die Wahl einer geeigneten Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze oder
Ester, die verabreicht werden kann, damit die gewünschte Wirkung ohne gleichzeitige Nebenwirkungen erzielt
wird. In einer solchen Dosierungseinheit werden die Verbindungen zweckmäßig als pharmazeutisches Präparat
verabreicht, das 0,1 mg bis 25 mg der aktiven Verbindung enthält Die Verbindungen der Formel 1 werden
ίο bevorzugt in Mengen von 0,25 mg bis 10 mg verabreicht Die bei der Beschreibung der Erfindung verwendete
Bezeichnung »Dosierungseinheit« bezeichnet eine einzelne Dosis, die an einen Patienten verabreicht werden
und die leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie eine physikalisch stabile Dosierungseinheit
bleibt, die entweder das aktive Material als solches oder in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger und
Hilfsmitteln enthält
In Form einer Dosierungseinheit können die Verbindungen ein- oder mehrmals täglich in geeigneten Zeitabständen
verabreicht werden. Die tägliche Dosis beträgt im allgemeinen 0,5 bis 50 mg.
Bei pharmazeutischen Mitteln, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können organische oder
anorganische, feste oder flüssige Träger, die zur oralen, enteralen oder parenteralen Verabreichung geeignet
sind, zur Zubereitung verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und
tierische Fette und Öle, Gummistoffe, Polyalkylenglykol oder andere bekannte Träger für Medikamente sind
durchweg als Träger geeignet
Bei den pharmazeutischen Mitteln kann das Verhältnis von therapeutisch aktivem Material zu Trägersubstanzen
zwischen 0,2% und 90% variieren.
Die Mittel können darüber hinaus neben den bekannten Hilfsmitteln andere therapeutische Verbindungen
enthalten, die bei der Behandlung von beispielsweise Ödemen und Hypertension verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren, beispielsweise gemäß dem
nachfolgenden Reaktionsschema, hergestellt werden
Λ/
H2NO2S COOH H2NO2S COOH
^ ®
wobei in diesen Formeln die Substituenten R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai
ein Halogenatom, bevorzugt Chlor oder Fluor bedeutet
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung R2XH, worin X und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erfolgt durch Erhitzen der Bestandteile in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels in einem Lösungsmittel, oder, wenn dies möglich ist, unter Verwendung der Verbindung R2XH als Lösungsmittel. Die Temperatur hängt von den verwendeten Reaktionsteilnehmern ab und wird in den meisten Fällen bevorzugt etwa um den Siedepunkt des Lösungsmittels liegen.
Gegebenenfalls kann ein Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II bei den Reaktionen verwendet werden, wodurch man die Verbindung der Formel I in Form eines Esters erhält Die entsprechende freie Säure kann gegebenenfalls durch eine anschließende Verseifung erhalten werden. Falls das gewünschte Produkt ein Ester ist und das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II in Form der freien Säure vorliegt, kann eine Veresterung entweder vor oder nach dem Alkylierungsverfahren durchgeführt werden.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neu.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung R2XH, worin X und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erfolgt durch Erhitzen der Bestandteile in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels in einem Lösungsmittel, oder, wenn dies möglich ist, unter Verwendung der Verbindung R2XH als Lösungsmittel. Die Temperatur hängt von den verwendeten Reaktionsteilnehmern ab und wird in den meisten Fällen bevorzugt etwa um den Siedepunkt des Lösungsmittels liegen.
Gegebenenfalls kann ein Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II bei den Reaktionen verwendet werden, wodurch man die Verbindung der Formel I in Form eines Esters erhält Die entsprechende freie Säure kann gegebenenfalls durch eine anschließende Verseifung erhalten werden. Falls das gewünschte Produkt ein Ester ist und das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II in Form der freien Säure vorliegt, kann eine Veresterung entweder vor oder nach dem Alkylierungsverfahren durchgeführt werden.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neu.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus 3-Amino-4-halogen-5-sulfamylbenzoesäure, die
bekannt ist, oder analog zu den bekannten Verbindungen durch Diazotieren und anschließende Behandlung mit
Natriumsulfid hergestellt werden, wobei sich ein 5,5'-Dicarboxy-2,2'-dihalogen-3,3'-disulfamyl-diphenyldisulfid
ergibt. Diese Verbindung wird dann zu 3-Mercapto-4-halogen-5-sulfamylbenzoesäure, beispielsweise unter
Verwendung von Zink in Eisessig, reduziert. Die sich ergebende Mercapto-Verbindung wird danach zu dem
gewünschten Ausgangsmaterial der Formel II alkyliert.
Die erfindunsgemäßen Verbindungen können auch gemäß.dem nachfolgenden Reaktionsschema hergestellt
werden
S-R1 S-R1
*vi". I R2X
HaIO2S COOH H2NO2S COOH
(HI) (I)
in welchen Formeln die Substituenten Ri, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein
Halogenatom, bevorzugt Chlor, bedeutet. Die Reaktion wird durchgeführt, indem man die Verbindung der
allgemeinen Formel III mit Ammoniak, entweder mit flüssigem Ammoniak oder bevorzugt mit konzentriertem
wäßrigem Ammoniak, behandelt, oder unter Reaktionsbedingungen, wo Ammoniak freigesetzt wird, wie Behandeln
mit Ammoniumcarbonat oder Hexamethylentetramin, nötigenfalls in der Wärme. Die Isolierung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I kann mit bekannten Standardverfahren vorgenommen werden.
Wenn in der Reaktion Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel III verwendet werden, werden die
Verbindungen der allgemeinen Formel I als Ester, oder in einigen Fällen aufgrund von Aminolyse als Amide
erhalten. Die entsprechenden freien Säuren können gegebenenfalls durch anschließende Verseifung erhalten
werden. Falls das gewünschte Produkt ein Ester ist und das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel III in
Form der freien Säure vorliegt, kann entweder vor oder nach der Amidierung eine Veresterung durchgeführt
werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können wie folgt hergestellt werden:
Die bekannte 4-Chlor-3-chlorsulfonyl-5-nitro-benzoesäure wird, beispielsweise mit Natriumsulfit, auf bekannte
Weise zu der entsprechenden Sulfinsäure reduziert, die man beispielsweise als das Mononatriumsalz von
4-Chlor-5-nitro-3-sulfinbenzoesäure erhält Diese Verbindung behandelt man mit einer Verbindung der Formel
R2X H, worin R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bevorzugt durch Erhitzen der Bestandteile, 15 %
nötigenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, in einem Lösungsmittel, oder wo dies möglich ist, 2j
unter Verwendung der Verbindung R2XH als Lösungsmittel. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei f||
erhöhter Temperatur, bis zu etwa dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt werden. £|
Durch diese Umsetzung ersetzt der Rest R2X das Chloratom in 4-Stellung, wonach man das Reaktionsprodukt, ff
beispielsweise als das Mononatriumsalz einer 5-Nitro-4-R2X-3-sulfinbenzoesäure, isoliert. Die Sulfinsäuregrup- 20 <f
pe und die Nitrogruppe dieser Verbindungen werden, beispielsweise mit Zink und Säuren, wie Chlorwasserstoff- ||
säure, zu der entsprechenden 5-Amino-4-R2X-3-mercaptobenzoesäure reduziert f-
Um die entsprechende 3-Hydroxy-Verbindung zu erhalten, wird eine 3-Amino-4-R2X-5-nitrobenzoesäure, die ||
eine bekannte Verbindung darstellt oder analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden kann, diazotiert |
und die sich ergebende Diazoniumgruppe durch Hydroxyl ersetzt, wie es allgemein bei der Umwandlung von 25 K
aromatischen Aminen in Hydroxyverbindungen bekannt ist, wobei sich eine 3-Hydroxy-4-R2X-5-nitrobenzoe- ;
säure ergibt, deren 5-Nitrogruppe anschließend reduziert wird, wobei sich die entsprechende 5-Amino-3-hydroxy-4-R2X-benzoesäure
ergibt
Die so erhaltenen 5-Amino-4-R2X-3-SH-benzoesäuren werden dann alkyliert, wodurch man die entsprechenden
3-SRi-Derivate erhält Diese Alkylierung kann entweder an der freien Säure oder einem ihrer Salze oder
Ester durchgeführt werden, wie oben in Zusammenhang mit der Herstellung der Ausgangsmaterialien der |f
allgemeinen Formel II beschrieben. *
Die so erhaltenen 5-Amino-4-R2X-3-SRi-benzoesäuren werden danach über ihre entsprechenden Diazoniumsalze
und mittels der bekannten Meerwein-Reaktion in die entsprechenden 5-Halogensulfonylderivate der
allgemeinen Formel III umgewandelt 35 \
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem durch eine Umsetzung entsprechend dem folgenden
Reaktionsschema hergestellt werden
S-H S-R1
R2X
H2NO2S COOH H2NO2S COOH
(IV) (!)
wobei in diesen Formeln die Substituenten Ri, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese
Umsetzung, z. B. Alkylierung, Alkenylierung usw, kann entweder an der freien Säure oder an einem ihrer Salze
oder Ester, wie oben in Zusammenhang mit der Herstellung der Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II
beschrieben, durchgeführt werden. Die Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann mit bekannten
Standardverfahren erfolgen.
Wenn bei der Umsetzung Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel IV verwendet werden, erhält man
die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Ester. Die entsprechenden freien Säuren können gegebenenfalls
durch eine anschließende Verseifung erhalten werden.
Falls das gewünschte Produkt ein Ester ist und das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel IV in Form der
freien Säure vorliegt kann eine Veresterung durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen, 5-Sulfamyl-4-R2X-3-mercaptobenzoesäuren der allgemeinen Formel IV können
aus 5-Amino-4-R2X-3-mercaptobenzoesäuren erhalten werden, die wie oben in Zusammenhang mit der Herstellung
der Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel III beschrieben, hergestellt werden. Diese Verbindungen
werden zu ihren entsprechenden Disulfiden oxidiert, nämlich zu 5^'-Diamino-3,3'-dicarboxy-6,6'-di-R2X-diphenylsulfiden.
Diese Disulfide werden danach über ihre entsprechenden Diazoniumsalze und mittels der bekannten
Meerwein-Reaktion in die entsprechenden 5,5'-Dihalogensulfonyldisulfide umgewandelt Durch Behandeln dieser
Zwischenprodukte mit Ammoniak erhält man die entsprechenden 5,5'-Disulfamyldisulfide. Diese 5,5'-Disulfam\i-33'-di-carboxy-6,6'-di-R2X-diphenyIdisulfide
werden durch Behandeln mit Dithionit oder anderen geeigneten Reduktionsmitteln in die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV umgewandelt Gegebenenfalls
können Ester dieser Verbindungen durch ein einfaches Veresterungsverfahren hergestellt werden, bevor
die Verbindungen dem erfindungsgemäßen Alkylierungsverfahren unterworfen werden.
Die oben beschriebenen Reaktionen zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II,
III und IV sind dem Fachmann alle bekannt, und die Reaktionsprodukte können leicht isoliert werden.
Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. (Einige der Beispiele betreffen
Vorstufen zu erfindungsgemäßen Verbindungen.)
4-Chlor-3-mercapto-5-sulfamylbenzoesäure
Eine Mischung von 40 g S-Amino^-chlor-S-sulfamylbenzoesäure, 32 ml konz. Salzsäure, 100 ml Wasser und
300 g Eis wird unter Rühren durch tropfenweisen Zusatz einer Lösung von 11,5 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser
während 30 min bei 0 bis 50C diazotiert. Nach weiterem Rühren während 30 min bei dieser Temperatur wird die
Reaktionsmischung filtriert und dann das Filtrat im Verlauf von 30 min tropfenweise einer alkalischen Lösung
von Natriumsulfid, die gerührt wird, bei einer Temperatur von 0 bis 5° C versetz;. (Die Natriumsulfidlösung wird
vorher aus 42 g Natriumsulfid Na2S · 9 H2O, 5,5 g Schwefel und 75 ml 3 η Natriumhydroxid durch Vermischen
und Erhitzen auf etwa 500C hergestellt.) Nach 18stündigem Rühren wird die Reaktionsmischung durch Zusatz
von konz. Salzsäure unter Kühlen auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Das ausgefallene Disulfid wird abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und in 50 ml Essigsäure suspendiert. Anschließend wird die Suspension, die gerührt wird,
zum Sieden erhitzt, wobei im Verlauf von 2 h 5,5 g Zinkpulver in einzelnen Portionen zugesetzt werden. Nach
weiterem Erhitzen über einen Zeitraum von 2 h wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert.
Das Filtrat wird durch Zusatz von Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1,5 angesäuert, um die rohe 4-Chlor-
3-mercapto-5-sulfamyIbenzoesäure auszufällen, die nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Fp. von
263-2640C hat.
3-Butylthio-4-chIor-5-sulfamylbenzoesäure
Einer Lösung von 5,5 g 4-Chlor-3-mercapto-5-sulfamylbenzoesäure in 29,5 ml 1 η Natriumhydroxid (Natronlauge),
die gerührt wird, werden 2,1 ml Butyljodid zugesetzt Nach weiterem Rühren (50 h) fällt das Natriumsalz
von 3-Butylthio-4-chlor-5-sulfamylbenzoesäure aus und wird abgetrennt und mit Eiswasser gewaschen. Das
Natriumsalz wird in 25 ml Wasser suspendiert, und dann wird langsam bis zum Erreichen eines pH-Wertes von
1 η HCl zugesetzt Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert,
wobei S-Butylthio^-chlor-S-sulfamylbenzoesäure vom Fp. 202—2030C erhalten wird.
B e i s ρ i e 1 3
Äthyl-S-butylthio^-chlor-S-sulfamylbenzoat
1,8 g 3-ButyIthio-4-chlor-5-sulfamylbenzoesäure werden in einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in
Äthanol (40 ml) 18 h gerührt Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und mit Äthanol und
Petroläther gewaschen, wobei Äthyl-S-butylthio^-chlor-S-sulfamylbenzoat vom Fp. 160—162° C erhalten wird.
Beispiel 4
Äthyl-S-benzylthio^-chlor-S-sulfamylbenzoat
Äthyl-S-benzylthio^-chlor-S-sulfamylbenzoat
Bei Ersatz von 3-Butylthio-4-chlor-5-sulfamylbenzoesäure durch S-Benzylthio^-chlor-S-sulfamylbenzoesäure
und Anwendung der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise wird Äthyl-S-benzylthio^-chlor-S-suifamylbenzoat
erhalten. Fp. 182—182,5° C.
Beispiel 5
S-Benzylthio^-chlor-S-sulfamylbenzoesäure
S-Benzylthio^-chlor-S-sulfamylbenzoesäure
0,27 g 4-Chlor-3-mercapto-5-sulfamylbenzoesäure werden durch Zusatz von 1 η Natriumhydroxid bis zu einem
pH-Wert von 8 in 25 ml Wasser gelöst Dann werden 0,15 ml Benzylbromid zugesetzt und die Reaktionsmischung
wird 18 h gerührt Nach Zusatz von 4 η HCl bis zu einem pH-Wert von 1,5 fällt ein Rohmaterial aus, das
durch Filtrieren abgetrennt mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert wird, wobei
S-Benzylthio^-chlor-S-sulfamylbenzoesäure vom Fp. 241 — 242,5°C erhalten wird.
Beispiel 6
Äthyl-3-benzylthio-4-phenylthio-5-suIfamylbenzoat
Äthyl-3-benzylthio-4-phenylthio-5-suIfamylbenzoat
Eine Mischung von 0,77 g Äthyl-S-benzylthio^-chlor-S-sulfamylbenzoat 0,36 ml Thiophenol und 15 ml trokkenem
Äthanol mit einem Gehalt von 3mMol Natriumthiophenolat wird 20 h unter Rückfluß erhitzt Nach
Abkühlen wird der gebildete Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt wobei Äthyl-S-benzylthio^-phenylthio-5-sulfamylbenzoat
vom Fp. 151 — 152°C erhalten wird.
Beispiel 7
S-Benzylthio^-phenylthio-S-sulfamylbenzoesäure
S-Benzylthio^-phenylthio-S-sulfamylbenzoesäure
Eine Mischung von 0,35 g Äthyl-S-benzylthio^-phenylthio-S-sulfamylbenzoat, 10 ml 1 η Natriumhydroxid
und 5 ml Äthanol wird 10 min gerührt. Die erhaltene Lösung wird 2 min zum Sieden erhitzt und hierauf eine
Stunde stehen gelassen, um sie auf Raumtemperatur abzukühlen. Dann werden 10,5 ml 1 η HCl zugesetzt, wobei
S-BenzylthkM-phenylthio-S-sulfamylbenzoesäure ausfällt. Nach Abfiltrieren und Umkristallisieren aus wäßrigem
Äthanol Fp. 208-2090C.
Beispiel 8
S-Benzylsulfonyl^-chlor-S-suIfamylbenzoesäure
S-Benzylsulfonyl^-chlor-S-suIfamylbenzoesäure
Eine Mischung von 0,75 g S-Benzylthio^-chlor-S-sulfamylbenzoesäure, 25 ml Essigsäure und 2 ml einer
30%igen wäßrigen Lösung von Wasserstoffperoxid wird zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz
von 100 ml Wasser fällt S-BenzylsulfonyM-chlor-S-sulfamylbenzoesäure aus. Nach Abfiltrieren und Umkristallisieren
aus wäßrigem Äthanol wird die Verbindung, die mit einem Mol Wasser kristallisiert, von Fp. 236—237°C
erhalten.
Beispiel 9
S-Butylthio^-phenylthio-S-sulfamylbenzoesäure
S-Butylthio^-phenylthio-S-sulfamylbenzoesäure
Eine Mischung von 0,85 g Äthyl-S-butylthio-'i-chlor-S-sulfamylbenzoat, 0,6 ml Thiophenol und 25 ml trockenem
Äthanol mit einem Gehalt von 5 mMol Natriumthiophenolat wird 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen
im Vakuum werden 20 ml 1 η Natriumhydroxid und 10 ml Äthanol zugesetzt, und die Mischung wird
15 min unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Extraktion mit Diäthyläther wird aus der wäßrigen Schicht
durch Zusatz von 4 η HCl 3-ButyIthio-4-phenylthio-5-sulfamylbenzoesäure ausgefällt Der Niederschlag wird
durch Filtrieren abgetrennt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Säure vom Fp.
192 -193° C erhalten wird.
Beispiel 10
5-Amino-3-mercapto-4-phenoxybenzoesäure
A. Mononatriumsalz der 4-Chlor-5-nitro-3-sulfinbenzoesäure
A. Mononatriumsalz der 4-Chlor-5-nitro-3-sulfinbenzoesäure
20 g Natriumsulfit werden in 60 ml Wasser gelöst und unter Rühren und Aufrechterhalten einer Temperatur
von 15 bis 200C im Verlauf von 2 h 16 g 4-Chlor-3-chlorsulfonyl-5-nitrobenzoesäure in einzelnen Portionen
zugefügt. Die Reaktionsmischung wird durch Zusatz von 2 η Natriumhydroxid mit Hilfe einer automatischen
Endpunkt-Titriereinrichtung auf einem pH-Wert von 8 gehalten. Sobald der Verbrauch an Base aufgehört hat,
wird aus der Lösung durch Zusatz von 40 ml konz. HCl bei 5° C das Mononatriumsalz der 4-Chlor-5-nitro-3-sulfinbenzoesäure
ausgefällt Das saure Salz wird durch Filtrieren abgetrennt und nach Umkristallisieren aus 30 ml
Wasser mit einem Fp. 219° C (Zers.) erhalten.
B. Mononatriumsalz der 5-Nitro-4-phenoxy-3-sulfinbenzoesäure so
Eine Mischung von 13,3 g des Mononatriumsalzes der 4-Chlor-5-nitro-3-sulfinbenzoesäure, 20 g Natriumhydrogenkarbonat,
14 g Phenol und 100 ml Wasser wird auf 85°C erhitzt und 40 h auf dieser Temperatur gehalten.
Dann wird die Reaktionsmischung mit Diäthyläther ausgeschüttelt und die wäßrige Schicht mit 4 η HCl angesäuert.
Das ausgefallene Mononatriumsalz der 5-Nitro-4-phenoxy-3-sulfinbenzoesäure wird abfiltriert und aus
Wasser umkristallisiert und hierauf im Vakuum bei 115° C getrocknet Die Säure mit dem Fp. 227° C (Zers.) wird
erhalten.
C. 5-Amino-3-mercapto-4-phenoxybenzoesäure
38 g Zinkpulver werden einer warmen Lösung (700C) des Mononatriumsalzes der 5-Nitro-4-phenoxy-3-sulfinbenzoesäure
(10 g) in 190 ml Äthanol zugesetzt und unter Rühren werden tropfenweise 190 ml 5 η HCl zugefügt.
Die Reaktionsmischung wird weitere 2 h bei einer Temperatur von 700C in einer Stickstoff atmosphäre
gehalten. Nach Abkühlen und Filtrieren wird das Äthanol im Vakuum abdestilliert Nach Stehenlassen in einem
Kühlschrank über einen Zeitraum von 16 h wird das ausgefallene Material durch Filtrieren abgetrennt und mit
15 ml konz. HCl gewaschen. Dieses Material wird dann in 300 ml Wasser suspendiert und der pH-Wert durch
Zusatz von 2 η Natriumhydroxid auf 2 eingestellt Die erhaltene rohe S-Amino-S-mercapto^-phenoxybenzoesäure
wird abgetrennt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert Fp. 199—2000C.
Beispiel 11
S-Amino-S-mercapto^-phenylthiobenzoesäure
A. Mononatriumsalz der 5-Nitro-4-phenylthio-3-sulfinbenzoesäure
Eine Mischung von 18 g des Mononatriumsalzes von ^Chlor-S-nitro-S-sulfinbenzoesäure, 26 g Natriumhydrogenkarbonat,
6 ml Thiophenol und 130 ml Wasser wird bei einer Temperatur von 85°C 6 h gerührt. Nach
Abkühlen wird die Reaktionsmischung durch Zusatz von 2 η HCl auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Das
ίο ausgefallene Mononatriumsalz der 3-Nitro-4-phenylthio-5-sulfinbenzoesäure wird durch Filtrieren abgetrennt,
aus Wasser umkristallisiert und bei 115° C im Vakuum getrocknet.
B. S-Amino-S-mercapttM-phenylthiobenzoesäure
Einer warmen Lösung (70°C) des Mononatriumsalzes der 5-Nitro-4-phenylthio-3-sulfinbenzoesäure (11 g) in
220 ml Äthanol werden 32 g Zinkpulver zugesetzt, und die Lösung wird unter Rühren tropfenweise mit 220 ml
5 η HCl versetzt Dann wird die Reaktionsmischung weitere 2 h bei 70 bis 80° C gerührt. Nach Filtrieren wird das
Äthanol im Vakuum abdestilliert und die Reaktionsmischung durch Zusatz von konz. Natronlauge auf einen
pH-Wert von 2 eingestellt. Die Mutterlauge wird abdekantiert und das gebildete feste Reaktionsprodukt nach
Zusatz von 300 ml 1 η Natriumhydroxid auf einem Wasserbad 5 min erwärmt. Nach Filtrieren und anschließendem
Kühlen wird durch Zusatz von 4 η HCl bis pH=2 5-Amino-3-mercapto-4-phenylthiobenzoesäure ausgefällt
Nach Abtrennen und Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol Fp. 173,5—174,5°C.
Beispiel 12
5-Amino-4-(p-methoxyphenoxy)-3-mercaptobenzoesäure A. Mononatriumsalz der 4-(p-Methoxyphenoxy)-5-nitro-3-sulfinbenzoesäure
Eine Mischung von 29 g des Mononatriumsalzes der 4-Chlor-5-nitro-3-sulfinbenzoesäure, 30 g Natriumhydrogenkarbonat,
25 g p-Methoxyphenol und 200 ml Wasser wird langsam auf 80° C erhitzt und unter Rühren 96 h
auf dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung zweimal mit Diäthyläther extrahiert,
und nach Zusatz von 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung wird die wässerige Schicht durch Zugabe
von konz. HCl auf pH 1,5 eingestellt. Das ausgefallene Mononatriumsalz der 4-(p-Methoxyphenoxy)-5-nitro-3-sulfinbenzoesäure
wird abgetrennt, an der Luft bei 20° C getrocknet und mit 3 Mol Kristallwasser erhalten.
B. 5-Amino-4-(p-methoxyphenoxy)-3-mercaptobenzoesäure
Wenn bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel HB das Mononatriumsalz der S-Nitro^-phenylthio-S-sulfinbenzoesäure
(11 g) durch 12 g des Mononatriumsalzes von 4-(p-Methoxyphenoxy)-5-nitro-3-sulfinbenzoesäure ersetzt
wird, wird 5-Amino-4-(p-methoxyphenoxy)-3-mercaptobenzoesäure vom Fp. 182—184° C erhalten.
Beispiel 13
5-Amino-3-mercapto-4-(p-methylphenylthio)-benzoesäure
5-Amino-3-mercapto-4-(p-methylphenylthio)-benzoesäure
A. Mononatriumsalz der 4-(p-Methylphenylthio)-5-nitro-3-sulfinbenzoesäure
Wenn in Beispiel 12, Stufe A statt p-Methoxyphenol 12,5 g p-Methylthiophenol verwendet werden und die
dort beschriebene Arbeitsweise angewandt wird, wird das Mononatriumsalz der 4-(p-Methylphenylthio)-5-nitro-3-sulfinbenzoesäure
gewonnen. Die Verbindung wird aus Wasser umkristallisiert an der Luft bei 20° C
getrocknet und mit 2 Mol Kristallwasser erhalten.
B. 5-Amino-3-mercapto-4-(p-methylphenylthio)benzoesäure
Bei Verwendung des Mononatriumsalzes der 4-(p-MethyIphenylthio)-5-nitro-3-sulfinbenzoesäure an Stelle
des Mononatriumsalzes der 5-Nitro-4-phenylthio-3-suIfinbenzoesäure in Beispiel 11, Stufe B, und Anwendung
der dort beschriebenen Arbeitsweise wird 5-Amino-3-mercapto-4-(p-methylphenylthio)benzoesäure vom Fp.
178-182° C erhalten.
Beispiel 14
5-Amino-3-benzylthio-4-phenoxybenzoesäure
0,53 g 5-Amino-3-mercapto-4-phenoxybenzoesäure werden in 20 ml Wasser suspendiert und der pH-Wert
durch Zusatz von 1 η Natriumhydroxid auf 8 eingestellt Der erhaltenen Lösung werden 0,34 g Benzylbromid
zugesetzt und die Reaktionsmischung wird 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Bei Zusatz von 1 η HCl bis zu
einem pH-Wert von 2,5 fällt die gebildete 5-Amino-3-benzylthio-4-phenoxybenzoesäure aus. Nach Abtrennen
durch Filtrieren, Umkristallisieren aus Äthanol und Trocknen im Vakuum bei 80° C Fp. 159 — 16 Γ C.
Beispiel 15
5- Amino-3-äthylthio-4-phenoxy benzoesäure
5- Amino-3-äthylthio-4-phenoxy benzoesäure
2,6 g S-Amino-S-mercapto^-phenoxybenzoesäure werden durch Zusatz von 20 ml 1 η Natriumhydroxid in
100 ml Wasser gelöst Dann werden 3,2 g Äthyl jodid zugefügt, und die Reaktionsmischung wird 2 h bei Raumtemperatur
gerührt Nach Zugabe von 50 ml Äthanol wird durch Zusatz von 1 η HCl bis pH=2,5 5-Amino-3-äthylthio-4-phenoxybenzoesäure
ausgefällt Nach Abfiltrieren, Umkristallisieren aus wässengem Äthanol und
Trocknen im Vakuum bei 80°C Fp. 154- 155°C
Beispiel 16
S-Amino^phenoxy-S-n-propylthiobenzoesäure
S-Amino^phenoxy-S-n-propylthiobenzoesäure
Eine Mischung von 2,61 g S-Amino-S-mercapto^-phenoxybenzoesäure, 20,5 ml 1 η Natriumhydroxid und
1,5 ml n-Propyljodid wird in einem verschlossenen Reaktionsgefäß 30 h geschüttelt Hierauf wird durch Zusatz
von 1 η HCl zur Reaktionsmischung bis zu einem pH-Wert von 2,5 S-Amino^phenoxy-S-n-propylthiobenzoesäure
ausgefällt Nach Abtrennen, Umkristallisieren aus wässengem Äthanol und Trocknen im Vakuum bei 80° C
Fp. 136-137,50C
Beispiel 17
5-Amino-3-n-butylthio-4-phenoxybenzoesäm\i
5-Amino-3-n-butylthio-4-phenoxybenzoesäm\i
522 g 5-Amino-3-mercapto-4-phenoxybenzoesäure werden in 150 ml Was er suspendiert, dann erfolgt ein
Zusatz von 1 η Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 8, und hierauf werden der Lösung 7,4 g n-Butyljodid
zugefügt Die Reaktionsmischung wird 16 h gerührt, worauf durch Zusatz von 1 η HCl bis zu einem pH-Wert
von 2,5 5-Amino-3-n-butylthio-4-phenoxybenzoesäure ausgefällt wird. Nach Abtrennen, Umkristallisieren aus
wässengem Äthanol und Trocknen im Vakuum bei 65°C Fp. 131 —132°C.
Beispiel 18
5-Amino-3-sec.butylthio-4-phenoxybenzoesäure
5-Amino-3-sec.butylthio-4-phenoxybenzoesäure
Eine Mischung von 2,6 g S-Amino-S-mercapto^-phenoxybenzoesäure, 2 g Natriumhydrogenkarbonat, 100 ml
gesättigtem Natriumhydrogenkarbonat und 2,2 g sec.Butyljodid wird 6 h bei 55°C gerührt. Nach Abkühlen wird
die gebildete S-Amino-S-secbutylthio^-phenoxybenzoesäure durch Zusatz von HCl bis pH 2,5 ausgefällt. Nach
Abtrennen, Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol und Trocknen im Vakuum bei 800C Fp. 157—1590C.
Beispiel 19
5-Amino-3-isobutylthio-4-phenoxybenzoesäure
Wenn bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 18 anstelle von secButyljodid 4 g Isobutyljodid verwendet werden,
wird S-Amino-S-isobutylthio^-phenoxybenzoesäure vom Fp. 148— 1500C erhalten.
Beispiel 20
5-Amino-3-n-pentylthio-4-phenoxybenzoesäure
5-Amino-3-n-pentylthio-4-phenoxybenzoesäure
Eine Mischung von 5,2 g S-Amino-S-mercapto^-phenoxybenzoesäure, 5 ml n-Pentylbromid und 0,5 η Natriumhydroxid
wird fünf Tage bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zusatz von 30 ml 4 η HCl wird 5-Amino-3-npentylthio-4-phenoxybenzoesäure
ausgefällt. Nach Abtrennen durch Filtrieren, Umkristallisieren aus Cyclohexan und Trocknen Fp. 98° C.
Beispiel 21
5-Amino-3-isoamylthio-4-phenoxybenzoesäure
5-Amino-3-isoamylthio-4-phenoxybenzoesäure
Wenn in Beispiel 18 statt sec.Butyljodid 3 g Isoamyljodid verwendet werden und ansonsten die dort beschriebene
Arbeitsweise mit der Abweichung angewandt wird, daß die Reaktionsmischung unter Stickstoff gehalten
wird, wird 5-Amino-3-isoamylthio-4-phenoxybenzoesäure vom Fp. 132— 1330C gewonnen.
Beispiel 22
S-Allylthio-S-amino^-phenoxybenzoesäure
S-Allylthio-S-amino^-phenoxybenzoesäure
Eine Lösung von 2,6 g S-Amino-S-mercapto^-phenoxybenzoesäure in 120 ml einer gesättigten Lösung von
Natriumhydrogenkarbonat wird auf eine Temperatur von 4°C abgekühlt. Unter Kühlen und Rühren wird 1 g
Allylbromid zugesetzt und die Reaktionsmischung in einer Stickstoffatmosphäre gehalten. Nach weiterem
lOminütigern Rühren wird durch Zusatz von HCl bis zu einem pil-Wert von 3 S-Allylthio-S-amino^-phenoxybenzoesäure
ausgefällt Nach Abfiltrieren, Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol und Trocknen im Vakuum
Fp. 142-1430C
5
5
S-Amino^-phenoxy-S-propargylthiobenzoesäure
Eine Mischung von 2,6 g S-Amino-S-mercapto^phenoxybenzoesäure, 1,2 g Propargylbromid und 120 ml
einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogenkarbonat wird eine Stunde bei 55° C gerührt Obgleich beim
Kühlen eine teilweise Ausfällung des Natriumsalzes der 5-Amino-4-phenoxy-3-propargylthiobenzoesäure erfolgt,
wird durch Zusatz von HCl bis zu einem pH-Wert von 2^ rohe S-Amino^-phenoxy-S-propargylthiobenzoesäure
ausgefällt Die Säure wird durch Filtrieren abgetrennt und in 12 ml einer siedenden gesättigten Lösung
von Natriumhydrogenkarbonat wieder gelöst Nach Abkühlen wird das ausgefallene Natriumsalz durch Filtrieren
abgetrennt Das Salz wird in 40 ml heißem Wasser neuerlich gelöst und dann durch Zusatz von 1 η HCl bis zu
einem pH-Wert von 2£ 5-Amino-4-phenoxy-3-propargylthiobenzoesäure ausgefällt Nach Abfiltrieren und
Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol Fp. von 167—168° C
5-Amino-3-benzylthio-4-(p-methoxyphenoxy)-benzoesäure
2 g 5-Amino-4-(p-methoxyphenoxy)-3-mercaptobenzoesäure werden in 50 ml 1 η Natriumhydrogenkarbonat
gelöst, und nach Zusatz von 0,85 ml Benzylbromid wird die Reaktionsmischung 17 h gerührt Nach zweimaliger
Extraktion mit 25 ml Diäthyläther wird die wäßrige Schicht durch Zufügen von 4 η HCl auf einen pH-Wert von 2
eingestellt. Die ausgefallene 5-Amino-3-benzylthio-4-(p-methoxyphenoxy)benzoesäure wird abgetrennt und aus
wässerigem Äthanol umkristallisiert Nach Trocknen im Vakuum bei 80cC Fp. 158— 161°C.
B e i s ρ i e 1 25
5-Amino-3-benzylthio-4-phenylthiobenzoesäure
1,6 g S-Amino-S-mercapto^-phenylthiobenzoesäure werden in 50 ml 1 η Natriumhydrogenkarbonat gelöst,
und nach Zusatz von 0,7 ml Benzylbromid wird die Reaktionsmischung 20 h gerührt. Die gebildete Suspension
des Natriumsalzes des Reaktionsproduktes wird durch Zusatz von 4 η HCl auf pH 2 eingestellt. Die ausgefallene
5-Amino-3-benzylthio-4-phenylthiobenzoesäure wird durch Filtrieren abgetrennt und aus wäßrigem Äthanol
umkristallisiert Fp. 170,5—172° C.
5-Amino-3-benzylthio-4-(p-methylphenylthio)benzoesäure
Bei Verwendung von 1,67 g 5-Amino-3-mercapto-4-(p-methylphenylthio)benzoesäure an Stelle von 5-Amino-3-mercapto-4-(phenylthio)-benzoesäure
in Beispiel 25 und Anwendung der dort beschriebenen Verfahrensweise wird 5-Amino-3-benzylthio-4-(p-methylphenylthio)benzoesäure vom Fp. 177—1790C gewonnen.
Beispiel 27
5-Amino-4-phenoxy-3-(3-thienylmethylthio)-benzoesäure
5-Amino-4-phenoxy-3-(3-thienylmethylthio)-benzoesäure
Einer Lösung von 2,5 g 5-Amino-3-mercapto-4-phenoxybenzoesäure in 100 ml 0,5 η Natriumhydroxid wird
eine Lösung von 3,5 g 3-Brommethylthiophen in 20 ml Benzol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Extrahieren mit weiteren Mengen Benzol wird die wäßrige Schicht durch
Zusatz von 4 η HCl angesäuert, um 5-Amino-4-phenoxy-3-(3-thienylmethylthio)-benzoesäure auszufällen. Nach
Abtrennung durch Filtrieren, Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol und Trocknen Fp. 153—155°C.
Beispiel 28
3-Benzylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
3-Benzylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
A. S-Benzylthio-S-chlorsulfonyM-phenoxybenzoesäure
Eine Lösung von 1,4 g 5-Amino-3-benzylthio-4-phenoxybenzoesäure in 8 ml 0,5 η Lithiumhydroxid wird mit
0,21 g Lithiumnitrit versetzt. Diese Lösung wird langsam unter Rühren und Aufrechterhalten einer Temperatur
von 2 bis 50C einer Mischung von 10 ml Essigsäure und 10 ml konz. HCl zugesetzt. Die erhaltene Diazoniummischung
wird in 20 ml Essigsäure gegossen, die mit Schwefeldioxid gesättigt ist und Kupferchlorid (0,2 g
CuCb · 2 H2O) enthält. Dann wird die Reaktionsmischung unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelas-
sen. Nach Abkühlen wird die ausgefallene S-Benzylthio-S-chlorsulfonyl-^phenoxybenzoesäure durch Filtrieren
isoliert, mit wäßriger Essigsäure gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet
B. S-Benzylthio-l-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure
0,6 g S-Benzylthio-S-chlorsulforiyW-phenoxybenzoesäure werden zu iO ml konz. wässerigem Ammoniak zugesetzt
Nach einer Stunde wird die Reaktiönsmischung auf einem Wasserbad 15 min erhitzt und dann durch
Zusatz von 1 η HCl bis zu einem pH-Wert von 2,5 rohe 3-Benzylthio-4-pheiioxy-5-sulfamylbenzoesäure ausgefällt.
Das Rohprodukt wird durch Erhitzen m einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat gelöst.
Nach Abkühlen wird das ausgefallene Nätriumsälz der S-Benzylthio^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure durch
Filtrieren abgetrennt Das Salz wird in 20 ml heißem Wasser wieder gelöst und durch Zusatz von 1 η HCl
3-Benzylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure ausgefällt Nach Kühlen, Filtrieren und Trocknen im Vakuum
bei 800C Fp. 235-236°C.
S-Äthylthio-t-phenoxy-S-sutfamylbenzoesäure
A.5-Chlorsulfonyl-3-äthylthio-4-phenoxybenzoesäure
Einer Lösung von 1,16 g S-Amino-S-äthylthio^-phenoxybenzoesäure in 4 ml 1 η Natriumhydroxid werden
0,28 g Natriumnitrit zugesetzt Die Lösung wird langsam einer Mischung von 10 ml Essigsäure und 10 ml konz.
HCl zugesetzt, wobei gerührt und die Temperatur auf 2 bis 5° C gehalten wird. Die erhaltene Diazoniummischung
wird in 20 ml Essigsäure, die mit Schwefeldioxid gesättigt ist und Kupferchlorid (0,2 g CuCl2 · 2 H2O)
enthält, gegossen. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach
Kühlen wird die ausgefallene S-Äthylthio-S-chlorsulfonyM-phenoxybenzoesäure durch Filtrieren abgetrennt,
mit wäßriger Essigsäure gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
B. 3-Äthylthio-4-phenoxy-5-sulf amylb snzoesäure
1 g S-ChlorsuIfonyl-S-äthylthio^-phenoxybenzoesäure wird bei 5 bis 1O0C zu 20 ml konz. wässerigem Ammoniak
zugesetzt. Nach 30 min wird die Reaktionsmischung auf einem Wasserbad eine Stunde erhitzt, wobei der
größte Teil des Überschusses von Ammoniak abdestillieren gelassen wird. Nach Abkühlen wird das ausgefallene
Ammoniumsalz der 3-Äthylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure abfiltriert. Das Salz wird in 75 ml heißem
Wasser gelöst und die Lösung durch Zusatz von HCl angesäuert. Nach Abkühlen wird die ausgefallene 3-Äthylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
durch Filtrieren abgetrennt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei die Verbindung nach Trocknen im Vakuum bei 80° C mit einem Fp. von 225—227° C erhalten wird.
4-Phenoxy-3-n-propylthio-5-sulfamylbenzoesäure A. 5-Chlorsulfonyl-4-phenoxy-3-n-propylthiobenzoesäure
Bei Verwendung von 1,1 g 5-Amino-4-phenoxy-3-n-propylthiobenzoesäure anstelle von 5-Amino-3-äthylthio-4-phenoxybenzoesäure
in Beispiel 29A wird S-Chlorsulfonyl^-phenoxy-S-n-propylthiobenzoesäure erhalten.
B. 4-Phenoxy-3-n-propylthio-5-sulfamylbenzoesäure
Wenn in Beispiel 29B S-ChlorsuIfonyl^-phenoxy-S-n-propylthiobenzoesäure statt 5-Chlorsulfonyl-3-äthylthio-4-phenoxybenzoesäure
verwendet wird, wird 4-Phenoxy-3-n-propylthio-5-sulfamylbenzoesäure vom Fp. 209 - 209,5° C gewonnen.
55 S-n-Butylthio^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure
A. 3-n-Butylthio-5-chlorsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure Bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 29A werden anstelle von 5-Amino-3-äthylthio-4-phenoxybenzoesäure
1 97 U '\.ΔηΊΐηΛ.^.η.Κΐΐ(υΙΐΗΪΛ.Λ.ηΚαηΑν«>ΚοητΑαΓηιι··α ifA»iirAn<4i%4 .·«.-) l ! U iJ O DUL: C Al1Γ
nyl-4-phenoxybenzoesäure erhalten.
B. S-n-Butylthio^-phenoxy-S-suIfamylbenzoesäure
Es wird die in Beispiel 29B beschriebene Verfahrensweise angewandt, wobei jedoch anstelle von 5-Chlorsulfonyl-3-äthylthio-4-phenoxybenzoesäure
die Verbindung 3-n-Butylthio-5-chlorsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure verwendet wird. Es wird 3-n-Butylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure erhalten. Fp. 222—224°C.
S-seaButylthio-i-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure
A. S-seaijutylthio-S-chlorsulfonyM-phenoxybenzoesaure
A. S-seaijutylthio-S-chlorsulfonyM-phenoxybenzoesaure
Bei Verwendung von S-Amino-S-secbutylthio^-phenoxybenzoesäure statt S-Amino-S-äthylthio^-phenoxybenzoesäure
in Beispiel 29A wird S-secButylthio-S-chlorsulfonyl^-phenoxybenzoesäure erhalten.
B.S-sec-Butylthio^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure
1 g S-seaButylthio-S-chlorsulfonyl^-phenoxybenzoesäure wird bei 5 bis 10° C zu 25 ml konz. wässerigem
Ammoniak zugesetzt Die Reaktionsmischung wird 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf 3-sec.ButylthkHt-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure
durch Zusatz von 1 η HCl bis zu einem pH-Wert von 2,5 ausgefällt
wird. Nach Abtrennen durch Filtrieren, Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol und Trocknen im Vakuum bei
80°CFp.l92-193°C.
S-Isobutylthio^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure
A.3-Isobutylthio-5-chlorsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure
A.3-Isobutylthio-5-chlorsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure
Bei Verwendung von S-Amino-S-isobutylthio^-phenoxybenzoesäure anstelle von 5-Amino-3-äthylthio-4-phenoxybenzoesäure
in Beispiel 29A wird S-Isobutylthio-S-chlorsulfonyM-phenoxybenzoesäure erhalten.
B. 3-Isobutylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
Wenn bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 32B anstelle von S-secButylthio-S-chlorsulfonyl^-phenoxybenzoesäure
die Verbindung S-Isobutylthio-S-chlorsulfonyM-phenoxybenzoesäure eingesetzt wird, wird 3-Isobutylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
mit Fp. 193—194° C erhalten.
Beispiel 34
3-n-Pentylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
3-n-Pentylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
Einer Lösung von 1,33 g 5-Amino-3-n-pentylthio-4-phenoxybenzoesäure in 4 ml 1 η Kalilauge werden 0,35 g
Kaliumnitrit zugesetzt. Die Lösung wird langsam unter Rühren und Aufrechterhaltung der Temperatur auf 2 bis
5°C einer Mischung von 10 ml Essigsäure und 10 ml konz. HCl zugesetzt. Die erhaltene Diazoniummischung
wird in 20 ml Essigsäure gegossen, die mit Schwefeldioxid gesättigt ist und Kupferchlorid (0,2 g CuCb · 2 H2O)
enthält. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Abkühlen
wird die wäßrige Schicht von der gebildeten öligen 5-Chlorsulfonyl-3-n-pentylthio-4-phenoxybenzoesäure abdekantiert
und das ölige Produkt in gekühltem konz. wässerigem Ammoniak (25 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung
wird bei Raumtemperatur 16 h stehengelassen, worauf durch Ansäuern mit 4 η HCl 3-n-Pentylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
ausgefällt wird. Nach Abfiltrieren, Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol und Trocknen Fp. 180-182° C.
Beispiel 35
3-Isoamylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
3-Isoamylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
A. S-Chlorsulfonyl-S-isoamylthio^-phenoxybenzoesäure
Wenn in Beispiel 29A 1,33 g 5-Amino-3-isoamylthio-4-phenoxybenzoesäure anstelle von 5-Amino-3-äthylthio-4-phenoxybenzoesäure
verwendet werden und die dort beschriebene Arbeitsweise angewandt wird, wird 5-Chlorsulfonyl-3-isoamylthio-4-phenoxybenzoesäure vom Fp. 168—169° C erhalten.
B. 3- lsoamylthio-4-phenoxy-5-sulf amylbenzoesäure
Es wird S-Chlorsulfonyl-S-isoamylthio^-phenoxybenzoesäure anstelle von S-Chlorsulfonyl-S-äthylthio^-phenoxybenzoesäure
bei der in Beispiel 29B dargelegten Verfahrensweise eingesetzt und dadurch 3-Isoamylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
in Form des Ammoniumsalzes und der freien Säure gewonnen. Die freie Säure wird mit einem Fp. von 226—227°C erhalten.
S-Allylthio-^phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure
A. S-AHylthio-S-chlorsulfonyM-phenoxybenzoesäure
Wenn in Beispiel 29A 1,2 g 3-Allylthio-5-amino-4-phenoxybenzoesäure statt S-Amino-S-äthylthio^-phenoxybenzoesäure
eingesetzt werden und ansonst die beschriebene Arbeitsweise angewandt wird, wird 3-Allylthio-5-chiorsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure
vom Fp. 160— 162°C erhalten.
ίο B.S-Allylthio^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure
1 g S-Allylthio-S-chlorsulfonyM-phenoxybenzoesäure wird unter Rühren in 20 ml gekühltem konz. wässerigem
Ammoniak gelöst. Nach einer Stunde wird die Reaktionsmischung auf einem Wasserbad 5 min erwärmt,
hierauf abgekühlt und dann durch Zusatz von 4 η HCl 3-Allylthio-4-phenoxy-5-suIfamylbenzoesäure ausgefällt.
Nach Abtrennung durch Filtrieren, Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol und Trocknen Fp. 218—219° C.
4-Phenoxy-3-propargylthio-5-sulfamylbenzoesäure
A-S-Chlorsulfonyl^-phenoxy-ß-propargylthiobenzoesäure
Wenn in Beispiel 29A 1,2 g S-Amino^-phenoxy-S-propargylthiobenzoesäure an Stelle von 5-Amino-3-äthylthio-4-phenoxybenzoesäure
verwendet und die dort dargelegte Verfahrensweise angewandt wird, erhält man S-Chlorsulfonyl^-phenoxy-S-propargylthiobenzoesäure vom Fp. 177—179° C.
B^-Phenoxy-S-propargylthio-S-sulfamylbenzoesäure
Bei Verwendung von S-ChlorsulfonyM-phenoxy-S-propargylthiobenzoesäure statt o-Chlorsulfonyl-S-aHylthio-4-phenoxybenzoesäure
in Beispiel 36B und Anwendung der dort beschriebenen Verfahrensweise mit der Abweichung, daß das Erhitzen auf einem Wasserbad auf 3 h ausgedehnt wird, wird 4-Phenoxy-3-propargylthio-5-sulfamylbenzoesäure
vom Fp. 197—198°C erhalten.
B e i s ρ i e 1 38
3-Benzylthio-4-(p-methylphenylthio)-5-sulfamylbenzoesäure A. 3-Benzylthio-5-chlorsulfonyl-4-(p-methylphenylthio)-benzoesäure
Wenn in Beispiel 29A eine Lösung von 0,76 g 5-Amino-3-benzylthio-4-(p-methylphenylthio)-benzoesäure und
0,15 g Natriumnitrit in 10 ml 0,2 η Natriumhydroxid an Stelle der Lösung von S-Amino-S-äthylthio^-phenoxybenzoesäure
und Natriumnitrit in 1 η Natriumhydroxid verwendet und die dort beschriebene Verfahrensweise
angewandt wird, wird 3-Benzylthio-5-chlorsulfonyI-4-(p-methylphenylthio)-benzoesäure vom Fp. 188—190°C
erhalten.
45 B. 3-Benzylthio-4-(p-methylphenyIthio)-5-sulfamylbenzoesäure
03 g S-Benzylthio-S-chlorsulfonyW^p-methylphenylthioJ-benzoesäure werden unter Kühlen und Rühren
10 ml konz. wässerigem Ammoniak zugesetzt Nach zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die
Reaktionsmischung auf einem Wasserbad 5 min erhitzt und nach Zusatz von 8 ml Äthanol durch Zugabe von
4 η HCl bis zu einem pH-Wert von 1,5 die gebildete 3-BenzyIthio-4-(p-methylphenylthio)-5-sulfamylbenzoesäure
ausgefällt. Nach Kühlen wird die Verbindung durch Filtrieren abgetrennt, zweimal aus wässerigem Äthanol
umkristallisiert und bei Raumtemperatur an der Luft getrocknet Die Verbindung hat einen Fp. von 250—251°C
und kristallisiert mit 1 Mol Äthanol.
4-Phenoxy-5-suIfamyl-3-(3-thienylmethylthio)-benzoesäure
A. 5-ChlorsuIfonyl-4-phenoxy-3-(3-thienylmethylthio)-benzoesäure
Eine Lösung von 3,5 g 5-Amino-4-phenoxy-3-(3-thienylmethylthio)-benzoesäure in 10 ml 1 η Kalilauge wird
mit 0,85 g Kaliumnitrit versetzt Die Lösung wird langsam unter Rühren und Aufrechterhalten einer Temperatur
von 2 bis 5°C einer Mischung von 20 ml Essigsäure und 20 ml konz. HCl zugesetzt Die erhaltene Diazoniummischung
wird in 40 ml Essigsäure, die mit Schwefeldioxid gesättigt ist und Kupferchlorid (0,5 g CuCb · 2 H2O)
enthält, gegossen. Dann wird unter Rühren durch die Reaktionsmischung, die auf Raumtemperatur erwärmen
gelassen wird, gasförmiges Schwefeldioxid durchgeleitet Nach Abkühlen wird die ausgefallene 5-Chlorsulfonyl-4-phenoxy-3-{3-thienylmethylthio)-benzoesäure
durch Filtrieren abgetrennt, mit wäßriger Essigsäure gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet
B. 4-Phenoxy-5-sulfamyl-3-(3-thienylmethylthio)-benzoesäure
Bei Ersatz von S-Allylthio-S-chlorsulfonyM-phenoxybenzoesäure durch 5-Chlorsulfonyl-4-phenoxy-3-(3-thienylmethy!thio)-benzoesäure
in Beispiel 36B und Anwendung des dort beschriebenen Verfahrens wird 4-Phenoxy-5-sulfamyI-3-(3-thieriylmethylthio)-benzoesäure
vom Fp. 222—224°C gewonnen.
Beispiel 40
3-Benzylthio-4-(p-methoxyphenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure
3-Benzylthio-4-(p-methoxyphenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure
A. 3-Benzylthio-5-chIorsulfonyl-4-(p-methoxyphenoxy)-benzoesäure
Wenn in Beispiel 29A 1,1 g 5-Amino-3-benzylthio-4-(p-methoxyphenoxy)-benzoesäure statt 5-Amino-3-äthylthio-4-phenoxybenzoesäure
und ferner 3 ml 1 η Natriumhydroxid und 0,21 g Natriumnitrit verwendet werden,
wird 3-Benzylthio-5-chlorsulfonyl-4-(p-methoxyphenoxy)-benzoesäure gewonnen.
B. 3-Benzylthio-4-(p-methoxyphenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure
Bei Verwendung von 3-Benzylthio-5-chlorsulfonyl-4-(p-methoxyphenoxy)-benzoesäure statt 5-Chlorsulfonyl-3-äthylthio-4-phenoxybenzoesäure
in Beispiel 29B wird 3-Benzylthio-4-(p-methoxyphenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure nach Trocknen im Vakuum bei 8O0C erhalten. Fp. 215-216°C.
Beispiel 41
S-Benzylthio^-phenylthio-S-sulfamylbenzoesäure
S-Benzylthio^-phenylthio-S-sulfamylbenzoesäure
A. S-Benzylthio-S-chlorsulfonyl^-phenylthiobenzoesäure
1,1 g 5-Amino-3-benzylthio-4-phenylthiobenzoesäure, 10 ml Essigsäure und 10 ml konz. HCl werden gerührt
und auf 5°C abgekühlt. Dann werden langsam unter Rühren 0,21 g einer konz. Lösung von Natriumnitrit
zugesetzt Die erhaltene Diazoniummischung wird in 20 ml Essigsäure, die mit Schwefeldioxid gesättigt ist und
Kupferchlorid (0,2 g CuCl2 · 2 H2O) enthält, gegossen. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren auf Raumtemperatur
erwärmen gelassen. Nach 30 min wird die ausgefallene S-Benzylthio-S-chlorsulfonyl^-phenylthiobenzoesäure
abgetrennt, mit wäßriger Essigsäure gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.
B. 3-Benzylthio-4-phenylthio-5-sulfamylbenzoesäure
Wenn bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 29B S-Benzylamino-S-chlorsulfonyl^-phenylthiobenzoesäure anstelle
von S-Chlorsulfonyl-S-äthylthio^-phenoxybenzoesäure verwandet und das gebildete Ammoniumsalz statt
in Wasser in 20 ml heißem wässerigem Äthanol gelöst wird, erhält man 3-Benzylthio-4-phenylthio-5-sulfamylbenzoesäure
vom Fp. 208—208,50C.
S-Mcrcapto^-phenoxy-S-suifamylbenzoesäure
A.S.S'-Diamino-S.S'-dicarboxy-e.e'-diphenoxydiphenyldisulfid
Eine Mischung von 2,6 g S-Amino-S-mercapto^-phenoxybenzoesäure, 1 η Natriumhydroxid und 25 ml Äthanol
wird auf 5O0C erhitzt. Dann wird unter Rühren eine Lösung von 1,27 g Jod in Äthanol zugesetzt. Die
Reaktionsmischung wird durch Zusatz von 4 η HCl angesäuert und das gebildete 53'-Diamino-3,3'-dicarboxy-6,6'-diphenoxydiphenyldisulfid
durch Zusatz von 100 ml Wasser ausgefällt. Nach Abtrennen und Waschen mit wässerigem Äthanol wird die gewünschte Verbindung vom Fp. 282—283° C erhalten.
B. 33'-Dicarboxy-5,5'-dichlorsulfonyl-6,6'-diphenoxydiphenyldisulfid
Eine Lösung von 2,6 g S.S'-Diamino-S^'-dicarboxy-e.ö'-diphenoxydiphenyldisulfid in 10 ml 1 η Natriumhydroxid
wird mit 0,7 g Natriumnitrit versetzt Die Lösung wird langsam einer Mischung von 15 ml Essigsäure und
15 ml konz. HCl zugesetzt, wobei gerührt und die Temperatur auf 2 bis 5° C gehalten wird. Die erhaltene
Diazoniummischung wird in 30 ml Essigsäure, die mit Schwefeldioxid gesättigt ist und Kupferchlorid (0,3 g
CuCl2 · 2 H2O) enthält gegossen. Die Reaktiönsmischung wird unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen
gelassen. Nach weiterem Rühren während einer Stunde wird das ausgefallene S.S'-Dicarboxy-S.S'-dichlorsulfonyl-6,6'-diphenoxydiphenyldisulfid
durch Filtrieren abgetrennt, mit wäßriger Essigsäure gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Fp. 225° C.
CS^'-Dicarboxy-W-diphenoxy-S^'-disulfamyldiphenyldisulfid
1 g Sß'-Dicarboxy-S^'-dichlorsulfonyl-ö.e'-diphenoxydiphenyldisulfid wird in Portionen im Verlauf von
15 min zu 10 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt Dann wird der Überschuß an Ammoniak abdestillieren gelassen.
während das Reaktionsgefäß auf Raumtemperatur gehalten wird. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst
und das rohe Disulfid durch Ansäuern mit 4 η HCl ausgefällt. Nach Abtrennung und Umkristallisieren aus
Äthanol wird das S.S'-Dicarboxy-e.ö'-diphenoxy-S.S'-disulfamyldiphenyldisulfid in analytisch reinem Zustand
erhalten.
D. S-Mercapto^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure
1,8 g S.S'-Dicarboxy-e.ö'-diphenoxy-S.S'-disulfamyldiphenyldisulfid werden in 25 ml gesättigtem Natriumhydrogenkarbonat
nach Zusatz von weiterem Natriumhydrogenkarbonat (1 g) gelöst. Nach Zugabe von 1 g
Natriumdithionit wird die Reaktionsmischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Beim Ansäuern mit 4 η HCl fällt
S-Mercapto^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure aus. Die Verbindung wird abgetrennt und aus Äthanol/Wasser
umkristallisiert, wobei die gewünschte Säure vom Fp. 205—207° C erhalten wird.
S-n-Butylthio^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure
A. Natriumsalz der 3-n-Butylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
A. Natriumsalz der 3-n-Butylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
Eine Mischung von 0,6 g S-Mercapto^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure, 25 ml 1 η Natriumhydrogenkarbonat
und 0,6 g n-Butyljodid wird 3 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen wird das ausgefallene Natriumsalz der
3-n-Butylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure abgetrennt und mit Eiswasser gewaschen. Die Verbindung
kristallisiert in Form eines Trihydrats.
B. 3-n-Butylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
0,6 g des Natriumsalzes der 3-n-Butylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure werden in 25 ml heißem Wasser
gelöst, und die freie Säure wird durch Ansäuern mit 1 η HCl ausgefällt. Nach Abkühlen wird die Verbindung
abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 3-n-Butylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
nach Trocknen im Vakuum bei 80° C mit einem Fp. von 221 —223° C erhalten wird.
35 3-Benzylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
0.6 g 3-Mercapto-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure werden in 20 ml Wasser suspendiert, und der pH-Wert
wird durch Zusatz von 1 η Natriumhydroxid auf 8 eingestellt Der gebildeten Lösung werden 0,35 g Benzylbromid
zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen wird das
ausgefallene Natriumsalz der 3-Benzylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure durch Filtrieren abgetrennt. Das
Salz wird in 60 ml heißem Wasser gelöst und die Lösung durch Zusatz von 1 η HCl angesäuert. Nach Abkühlen
wird die ausgefallene 3-Benzylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure durch Filtrieren abgetrennt und aus wäßrigem
Äthanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung mit einem Fp. von 234—2360C nach Trocknen
im Vakuum erhalten wird.
Beispiel 45
3-(2-Furylmethylthio)-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
3-(2-Furylmethylthio)-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
Einer Lösung von 1,6 g S-Mercapto^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure in 15 ml Diäthylenglykoläther werden
0.5 g wasserfreies Kaliumkarbonat und 2 g Trimethylfurfurylammoniumjodid zugesetzt. Die Mischung wird bei
einer Temperatur von 110° C 4 h gerührt, abgekühlt und in 75 ml 0,3 η Natriumhydroxid gegossen. Nach zweimaliger
Extraktion mit Diäthyläther wird die wäßrige Schicht durch Zugabe von Essigsäure auf einen pH-Wert von
3 eingestellt Das Reaktionsprodukt wird mit Äthylacetat ausgeschüttelt und die erhaltene organische Lösung im
Vakuum eingedampft Der Rückstand wird mit wäßrigem Aceton verrieben, wobei Kristallisation eintritt. Die
auf diese Weise erhaltene 3-(2-Furylmethylthio)-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure wird aus wäßrigem Äthanol
umkristallisiert und getrocknet. Fp. 214—216° C.
B e i s ρ i e 1 46
4-Phenoxy-3-(4-pyridyläthylthio)-5-sulfamylbenzoesäure
Eine Mischung von 1,7 g S-Mercapto^-phenoxy-S-suIfamylbenzoesäure, 1 g Natriumhydrogenkarbonat, 1 g
Natriumdithionit, 0,8 ml 4-Vinylpyridin und 17 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat
wird bei 70°C 4 h gerührt Nach Abkühlen wird der pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf 4,5
eingestellt. Das ausgefallene Material wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem
Äthanoi umkristallisiert, wobei 4-Phenoxy-3-(4-pyridyläthylthio)-5-sulfamyIbenzoesäure erhalten wird.
; Beispiel 47
Methyl-S-n-butylthio^-phenoxy-S-sulfamylbenzoat
5 Eine Mischung von 2,5 g S-n-Butylthio^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure und 75 ml Methanol wird mit gas-
:; förmigem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei die Reaktionsmischung erwärmen gelassen wird. Nach Abkühlen
• : und Stehenlassen über einen Zeitraum von 5 h wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft. Der
w Rückstand wird mit Wasser und ausreichenden Mengen Natriumhydrogenkarbonat zur Neutralisation von
ψ. Spuren von Chlorwasserstoffsäure verrieben. Das ausgefallene Methyl-S-n-butylthio-^phenoxy-S-sulfamylben-
10 zoat wird abgetrennt und aus Methanol/Wasser umkristallisiert, Fp. 122—123°C.
];'. Beispiel 48
ι,! Methyl-4-phenoxy-5-sulfamyl-3-(3-thienylmethylthio)-benzoat
φ Wenn bei dem Verfahren gemäß Beispiel 47 3-n-Butylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure durch 4-Phe-
f| noxy-5-sulfamyl-3-(3-thienylmethylthio)-benzoesäure ersetzt und die dort beschriebene Arbeitsweise ange-
fi wandt wird, wird Methyl-4-phenoxy-5-sulfamyl-3-(3-thienylmethylthio)-benzoat vom Fp. 148—149° C erhalten.
|| 20 Beispiel 49
Cyanmethyl-S-n-butylthio^-phenoxy-S-sulfamylbenzoat
Eine Mischung von 2,3 g S-n-Butylthio^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure, 1,4 g Chloracetonitril, 0,61 g Tri25
äthylamin und 20 ml trockenem Aceton wird 20 h unter Rückfluß erhitzt Nach Abkühlen wird das gebildete
Triäthylamin-Hydrochlorid durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird mit 35 ml Wasser und 75 ml Äthylacetat versetzt und der pH-Wert der wäßrigen Schicht durch Zusatz von
4 η HCl auf 7,5 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, mit verdünnter Natriumhydrogenkarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird aus Chloroform/Petrolä-30
ther kristallisiert, wobei Cyanmethyl-S-n-butylthio^-phenoxy-S-sulfamylbenzoat vom Fp. 134—135°C erhalten
wird.
16
Claims (4)
1. SuIf amylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I
5 SR1
R2-X I
A X ω
"> H2NO2S^ COOH
worin
Ri einen geradkettigen oder verzweigten Ci-C6-Alkyl-, C2-Ce-Alkenyl- oder C2-Ce-Alkinylrest oder
15 einen jeweils durch eine Phenyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe monosubstituierten Methyl- oder
Äthylrest,
R2 einen Phenylrest, der in 4-Stellung durch eine Methyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein
R2 einen Phenylrest, der in 4-Stellung durch eine Methyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein
kann, und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und deren Ester mit Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Cyanmethanol und Benzylalkohol.
2. SuIfamylbenzoesäurederivate nach Anspruch 1, nämlich:
25 S-n-Butylthio^-phenylthio-S-sulfamylbenzoesäure,
3-n-Butylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäureund
4-Phenoxy-3-n-propylthio-5-sulfamylbenzoesäure.
4-Phenoxy-3-n-propylthio-5-sulfamylbenzoesäure.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
30 in an sich bekannter Weise
(a) entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II
SR,
SR,
(Π) H2NO2S COOH
oder deren Salze oder Ester mit einer Verbindung R2XH umsetzt, oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
45 R2—X
HaIO2S COOH
oder deren Salze oder Ester mit Ammoniak behandelt, oder
(c) in eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
(c) in eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
H2NO2S COOH
60 ~
oder deren Salze oder Ester den Rest Ri einführt, wobei die Reste R|, R2, X die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai für Halogen steht.
4. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der
65 allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder 2.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3290972 | 1972-07-13 | ||
| GB5138472 | 1972-11-07 | ||
| GB365873*[A GB1399632A (en) | 1972-07-13 | 1973-01-24 | Sulphamoyl-benzoic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2335507A1 DE2335507A1 (de) | 1974-01-24 |
| DE2335507C2 true DE2335507C2 (de) | 1986-10-16 |
Family
ID=27254308
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2335507A Expired DE2335507C2 (de) | 1972-07-13 | 1973-07-12 | Sulfamylbenzoesäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3950376A (de) |
| JP (1) | JPS5747668B2 (de) |
| AR (1) | AR200135A1 (de) |
| AU (1) | AU473140B2 (de) |
| CA (1) | CA1004224A (de) |
| CH (1) | CH581614A5 (de) |
| DD (1) | DD104975A5 (de) |
| DE (1) | DE2335507C2 (de) |
| ES (1) | ES416789A1 (de) |
| FR (1) | FR2192835B1 (de) |
| GB (1) | GB1399632A (de) |
| HU (1) | HU166592B (de) |
| IE (1) | IE37823B1 (de) |
| LU (1) | LU68001A1 (de) |
| NL (1) | NL7309555A (de) |
| PH (1) | PH10208A (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4678855A (en) * | 1985-10-09 | 1987-07-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted benzenesulfonamides |
| DE19500195A1 (de) | 1995-01-05 | 1996-07-11 | Bayer Ag | Verwendung weißgetönter Kunststoffe zum Weißtönen von Papierstreichmassen und derart weißgetönte Papierstreichmassen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL281394A (de) * | 1961-07-25 | |||
| GB1249490A (en) * | 1968-12-24 | 1971-10-13 | Leo Pharm Prod Ltd | New sulphamyl-benzoic acid derivatives |
| US3700773A (en) * | 1969-06-25 | 1972-10-24 | Merck & Co Inc | Substituted phenylsulfamyl salicyclic acids and derivatives thereof in the treatment of inflammation |
| US3634583A (en) * | 1969-07-24 | 1972-01-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Pharmaceutical composition for the treatment of oedematous conditions and hypertension |
| US3706790A (en) * | 1970-02-27 | 1972-12-19 | Merck & Co Inc | (mono-and di-substituted sulfamoyl) benzoic acids |
-
1973
- 1973-01-24 GB GB365873*[A patent/GB1399632A/en not_active Expired
- 1973-06-18 US US05/370,609 patent/US3950376A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-06-19 IE IE1007/73A patent/IE37823B1/xx unknown
- 1973-06-28 AU AU57476/73A patent/AU473140B2/en not_active Expired
- 1973-07-02 PH PH14789A patent/PH10208A/en unknown
- 1973-07-04 AR AR248906A patent/AR200135A1/es active
- 1973-07-06 CA CA175,816A patent/CA1004224A/en not_active Expired
- 1973-07-09 NL NL7309555A patent/NL7309555A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-07-11 JP JP48078850A patent/JPS5747668B2/ja not_active Expired
- 1973-07-11 ES ES416789A patent/ES416789A1/es not_active Expired
- 1973-07-12 DE DE2335507A patent/DE2335507C2/de not_active Expired
- 1973-07-12 HU HULE714A patent/HU166592B/hu unknown
- 1973-07-12 LU LU68001A patent/LU68001A1/xx unknown
- 1973-07-12 DD DD172233A patent/DD104975A5/xx unknown
- 1973-07-12 CH CH1020273A patent/CH581614A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-13 FR FR7325885A patent/FR2192835B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH581614A5 (de) | 1976-11-15 |
| HU166592B (de) | 1975-04-28 |
| CA1004224A (en) | 1977-01-25 |
| US3950376A (en) | 1976-04-13 |
| FR2192835B1 (de) | 1976-12-31 |
| GB1399632A (en) | 1975-07-02 |
| LU68001A1 (de) | 1973-09-13 |
| JPS5747668B2 (de) | 1982-10-12 |
| NL7309555A (de) | 1974-01-15 |
| IE37823L (en) | 1974-01-13 |
| AU473140B2 (en) | 1976-06-17 |
| FR2192835A1 (de) | 1974-02-15 |
| JPS4980037A (de) | 1974-08-02 |
| PH10208A (en) | 1976-09-27 |
| AR200135A1 (es) | 1974-10-24 |
| DD104975A5 (de) | 1974-04-05 |
| IE37823B1 (en) | 1977-10-26 |
| ES416789A1 (es) | 1976-06-01 |
| AU5747673A (en) | 1975-01-09 |
| DE2335507A1 (de) | 1974-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2711451C2 (de) | ||
| DE2543184A1 (de) | Schwefelhaltige arylamine und diese enthaltende heilmittel | |
| DD216929A5 (de) | Verfahren zur herstellung von thiazolidinderivaten | |
| DE2442696A1 (de) | Phenylbenzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2321518C2 (de) | Sulfamylbenzoesäuren und deren Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| EP0103142B1 (de) | Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate | |
| DE2335507C2 (de) | Sulfamylbenzoesäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel | |
| DE2021105A1 (de) | Neue Sulfamylanthranilsaeuren | |
| DE3426533A1 (de) | 1,3,4-thiadiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CH554863A (de) | Verfahren zur herstellung von neuen schwefelhaltigen pyridinderivaten. | |
| DE2835760A1 (de) | Thiazinderivate | |
| DE946804C (de) | Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Abkoemmlingen der Barbitursaeure | |
| DE1768337C2 (de) | 2-Phenylbenzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu -thiophen- und 2-Phenylnaphtho eckige Klammer auf 2,3b eckige Klammer zu -thiophen-3 (2H)on-1,1-dioxide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1948816C3 (de) | Xanthenverbindungen und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2331721A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
| DE1620747C3 (de) | Carbothiamin sowie dessen nichttoxische organische oder anorganische Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
| DE1911539A1 (de) | Neue Benzylthio-,Benzylsulfinyl- und Benzylsulfonylbenzoesaeuren | |
| DE2166270B2 (de) | Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2amino-thiazol | |
| AT329021B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen sulfamylbenzoesauren sowie deren pharmazeutisch annehmbaren salzen und estern | |
| DE2942643C2 (de) | Thienyl(2)-carbonylphenoxyessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| AT222117B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Azabenz-imidazole | |
| AT208355B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Thiophen-3,5-disulfonamiden | |
| AT362353B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen in 4- -stellung substituierten 3-sulfamoyl-5-pyrrolyl - oder -5-pyrrolylalkylbenzoesaeuren und ihren salzen | |
| DE2130311A1 (de) | Neue Benzoesaeure-Derivate | |
| DE2061994A1 (de) | Substituierte Anthramlsauren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: KINZEBACH, W., DIPL.-CHEM. DR.PHIL., PAT.-ANW., 80 |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |