DE2061994A1 - Substituierte Anthramlsauren - Google Patents
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Description
f. I ' ί -K. J. Rh-.Π ντο Γ [ F.-Γ?
München, 16. Dezember 197ο
M/11347
LJ3VEES KEMISKE I1^EIK 'iRODDEDIOBSAEIIESEDSKAB-DK-2750
Ballerup (Dänemark)
Substituierte Antliranilsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe von neuen Verbindungen
sowie Salze und Ester dieser Verbindungen und Ver- „
fahren zur Herstellung der Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen haben die allgemeine
Formel I
(I)
000Η
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worin A die Gruppe R.O oder R.S, worin E. einen aliphatischen
Rest mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest bedeu- ι
tet, R1 einen aliphatischen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder einen einkernigen Aralkylrest und Rp und R^ einen
aliphatischen Rest mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, , wobei R2 außerdem Wasserstoff sein kann.
R-,, R2, R-Z und R,, die gleich oder verschieden sein können,
können insbesondere einen geradkettigen oder verzweigten Al- ! kylrest, beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Iso-
propyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylrest, oder einen
P der verschiedenen isomeren Pentyl- oder Hexylreste bedeuten.
Wenn R-, einen Aralkylrest bedeutet, so kann der aromatische
Teil des Restes ein monocyclischer, carbocyclischer Arylrest pan,
beispielsweise ein Phenylrest, oder ein heterocyclischer Arylrest, beispielsweise ein monocyclischer Rest, der Sauerstoff-,
Schwefel- oder Stickstoffatome als Ringglieder enthält, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-3?uryl oder -Thienyl,
und der aliphatische Teil der Reste kann 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Der Veranschaulichung dienende Beispiele
derartiger aromatisch oder heterocyclisch substituierter aliphatischer
Reste sind Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, Furyl-
* ί methyl, üienylmethyl und die entsprechenden Äthyl-, Propyl-
; und Butylreste. Wenn außerdem R, Arylreste bedeutet, so können'
diese die oben bereits erwähnten monocyclischen Reste sein.
Alle oben erwähnten Reste können in verschiedenen Stellungen mit verschiedenen Gruppen substituiert sein, beispielsweise
mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie Chlor- oder Bromatomen, Alkylresten, Halogenalkylresten,. beispielsweise Trifluormethyj-,
Carboxy-, Carbalkoxy- oder Carbamylresten, Dinfe-j
drigalkylaminoresten, Hydroxylgruppen, die veräthert oder ver-i
estert sein können, oder verätherten Mercaptogruppen oder Sul-j
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" fonamidgruppen.
Bei den Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es ■
sich um die pharmazeutisch verträglichen Salze, wozu bei- j spielsweise Jakalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalze
oder Aminsalze gehören, die beispielsweise von Mono-,
Di-.oder Irialkylaminen oder Mono-, Di- oder Trialkanolaminenj
oder cyclischen Aminen gebildet werden. ~ *>
' Die Ester der Verbindungen leiten sich vorzugsweise von substituierten oder unsubstituierten niederen aliphatischen
Alkoholen, Aryl- oder Aralkylalkohplen ab-, Beispie- ; Ie sind Methylester, Öyanomethylester, Phenyl- und Benzylester*
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische
Eigenschaften. Von den Benzothiadiazinäiuretika , ^ ist bekannt, daß der Ersatz der Sulfamylgruppe durch eine
'. 'Alkylsulfonylgruppe die diuretische Aktivität außerordentj
lieh herabsetzt. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß
bestimmte 4-A-5-Alkylsulfonylanthranilsäuren hochwirksame
Diuretika und Saluretika sind und ein sehr günstiges Verhältnis zwischen der Ausscheidung von Hatriumionen und von
Kaliumionen haben. Außerdem sind diese Verbindungen keine
' . Carboanhydraseinhibitoren, was in Verbindung mit einem gün-
stigen therapeutischen Index die erfindungsgemäßen Verbin-
; düngen besonders wertvoll macht.
; Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam bei oraler,
enteraler oder parenteraler Verabreichung und werden vor-
; zugsweise in lorm von Tabletten, Pillen, Dragees oder Kapseln
verschrieben, die die freie Säure oder Salze davon mit atoxischen Basen oder Ester davon gemischt mit !Trägern und/-
oder HilfsStoffen enthalten.
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Für orale, enterale oder parenterale Verabreichung geeignete
organische oder anorganische, feste oder flüssige pharmazeutische Träger können zur Aufbereitung der Mittel verwendet
werden, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche
und tierische Fette und Öle, G-unmistoffe, Polyalkylenglykol
oder andere "bekannte Träger für Medikamente sind im vorliegenden Pall als Träger geeignet.
Die Mittel können neben den anderen bekannten Hilfsstoffen ;
andere therapeutische Verbindungen, die bei der Behandlung j von beispielsweise Ödemen und Hypertension angewendet werden,
enthalten, derartige andere Verbindungen können beispielsweise Veratrum- oder Rauwolfia-Alkaloide,. wie Reserpin,
Rescinnamin oder Protoveratrin, oder synthetische hypotensive
Verbindungen, wie Hydralazin, sein. Kalium-sparende Diuretika, beispielsweise Triamteren, können bei der Herstellung
der Mittel ebenfalls verwendet werden. Für manche Zwecke kann es erwünscht sein, kleine Mengen an Aldosteronantagonisten,
beispielsweise Spironolacton, zuzusetzen.
In Wasser lösliche Salze können vorteilhaft durch Injektion verabreicht werden. Die pharmazeutischen Präparate sind >
brauchbar bei der Behandlung von ödematischen Zuständen, : beispielsweise Herz-, Leber-, Nieren-, Lungen- und G-ehirnödemen
oder von ödematischen Zuständen während der Schwangerschaft, und von pathologischen Zuständen, die eine anomale
Retention der Elektrolyten des Körpers hervorrufen, sowie bei der Behandlung von Hypertension.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch verschiedene Arbeitsweisen hergestellt werden, beispielsweise gemäß dem
nachfolgenden Reaktionsschema:
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Hal
Hal
OOOH
OOOH
(ID
(I)
, In den Formeln haben die Substltuenten A, R^, Eg
' oben angegebenen Bedeutungen und Hai bedeutet gleiche oder : verschiedene Halogenatome, vorzugsweise Chlor oder Fluor.
' oben angegebenen Bedeutungen und Hai bedeutet gleiche oder : verschiedene Halogenatome, vorzugsweise Chlor oder Fluor.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel II in die erfindungsjgemäßen
Verbindungen kann erfolgen, indem die Halogenatome !
in zwei Stufen durch die Gruppen -A bzw, -HR1R2 ersetzt werden.!
Der aktivierende Einfluß der Gruppe R5O2S- und der Oarbonsäu- j
regruppe auf die Halogenatome und die Wahl eines speziellen t
Paares von Halogenatomen bestimmen, welches der beiden Halo- j
gene zuerst ersetzt wird, wodurch zwei Zwischenprodukte der
Formel lila und IHb erhältlich sind:
Formel lila und IHb erhältlich sind:
Hai
R5Q2S
JLiJk-
v^^^x'GOOH
OOOH
(HIa)
(HIb)
In diesen Formeln haben die Substituenten die oben angegebenen
■ Bedeutungen. Jedes dieser Zwischenprodukte kann dann in die er-
■ Bedeutungen. Jedes dieser Zwischenprodukte kann dann in die er-
- " ■ — 5 —
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findungsgemäßen Verbindungen umgewandelt werden.
Die AuagangsTerbindungen der Foratl IX können aus den bekannten 2,4-Dihalogen--5-ohlor8ulfonylbenzoesäuren durch Behandlung
alt einen Überschuß an Vatrlunsulfit In einer wässerigen
ι leicht alkalisohen Lösung bei Baumtenperatur oder bei etwas erhöhten Temperaturen hergestellt werden· Die dabei gebildete
j 2f4-Dihalogen-5-eulfinobenBO60ä'ure wird dann, vorzugsweise in
{ Form eines Salzes, mit einem Dialkylsulfat oder einer Verbindung der Formel IUX» worin B* die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom, vorzugsweise Jod» dar-P
i stellt» geaiti einer für dl· Alkylierung von Sulfinsäuren be
kannten Arbeitsweise behandelt, wobei eine Verbindung der Formel
II entweder in freier Form oder in Form eines Salzes oder
eines Esters erhalten wird, die dann hydrolysiert oder in der folgenden Reaktionsstufe verwendet werden kann.
! Wenn die Halogenatome verschieden sind, so sind diejenigen
Zwischenprodukte bevorzugt, bei denen die Reaktionsfähigkeit J des Halogenatoms in der 4-Stellung ausgeprägter ist als in
2-Steilung. Besonders brauohbar sind die Verbindungen der For-
! mel II, worin das Halogenatom in der 2-Stellung Chlor und in
der 4-Steilung Fluor ist. Die Umsetzung einer Verbindung die-
^ i ses Typs mit einer Verbindung der Formel A-H, worin A die
j Gruppe -O-R, oder -S-R. bedeutet, führt zu den Verbindungen
j der allgemeinen Formel IHa. Die Umsetzung kann durchgeführt ι werden, indem die beiden Komponenten, vorzugsweise in Anwesenheit
einer organischen oder anorganischen Base und gewünschtenfalls in Anwesenheit von Wasser oder eines geeigneten organischen
Lösungsmittels oder von Mischungen davon erhitzt werden. Die Isolierung der Reaktionsprodukte kann mittels bekannter
Standardarbeitsweisen erfolgen.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung IIIa und einem Amin
HN-R-Rp wird durchgeführt, indem die Komponenten, wenn not-
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wendig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,J
erhitzt werden, wobei vorzugsweise ein Überschuß von zwei oder
mehreren Äquivalenten des Amins verwendet wird. Die Tempera- ;
tür hängt von dem im Verfahren verwendeten Amin ab und ist ;
in den meisten Fällen vorzugsweise etwa der Siedepunkt des j·
Amins oder des Lösungsmittels, die verwendet v/erden. ί
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen HIb und den Verbindungen
A-H kann unter ähnlichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie für die Herstellung der Verbindungen
IHa beschrieben worden sind.
Insbesondere wenn in der Formel IHb Hai die Bedeutung Fluor
hat, reagieren sowohl die freie Anthranilsäure als auch Derivate davon bei milden Bedingungen mit Verbindungen der Formel
A-H unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R2 Wasserstoff ist, können
zu anderen Verbindungen der Formel I unter Verwendung von
Standardarbeitsweisen alkyliert werden und von letzteren können manche einer Entalkylierung unterworfen werden, bei der
sich erfindungsgemäße Verbindungen ergeben, bei denen Rp Wasserstoff
bedeutet.
Die Isolierung der Reaktionsprodukte kann in üblicher Weise erfolgen. Wenn die Produkte als Salze erhalten werden, so
können die freien Säuren durch Ansäuern einer Lösung des Salzes und Ausfällen der Verbindung in üblicher Weise isoliert '
werden, und umgekehrt.
Ebenso können, wenn die Produkte als Ester erhalten werden,
die freien Säuren durch eine' Hydrolyse erhalten werden und umgekehrt.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Auswahl einer Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer
ι Salze oder Ester, bei deren Verabreichung die gewünschte Aktivität ohne gleichzeitige Nebeneffekte erreicht wird. Mit
dem Ausdruck "Dosierungseinheit" ist eine einheitliche, d.h. eine einzige Dosis gemeint, die an einen Patienten verabreicht
werden kann und die leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie eine physikalisch stabile Einheitsdosis
bleibt, die entweder das aktive Material als solches ^ oder eine Mischung davon mit einem pharmazeutischen Träger
und Hilfsstoffen enthält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form einer Dosierungseinheit
einmal oder mehrmals täglich mit geeigneten Abständen verabreicht werden, jedoch immer in Abhängigkeit
von dem Zustand des Patienten. In einer derartigen Dosierungseinheit werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckmäßigerweise
als ein pharmazeutisches Mittel verabreicht, das 1 bis 50 mg der aktiven Verbindung enthält» Die bevorzugten
Verbindungen der Formel I, die in den Mitteln verwendet werden, sind diejenigen Verbindungen, bei denen R-, eine
Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aral- || kylrest, insbesondere Benzyl oder Furylmethyl, Rp Wasserstoff
und R, insbesondere eine Methylgruppe bedeuten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern,
jedoch nicht beschränken.
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M/11347
5-Me thyl sulfonyl- 4-phenoxy-N-benzylanthranil säure
(A) Mononatriumsalz der 2-Chlor-4-fluor-5-sulfinobenzoesäure
15 g Natriumsulfit werden zu 60 ml Wasser gegeben und im Verlauf
von 1,5 Stunden werden anteilsweise 11 g 2-Chlor-5-chlorsulfonyl-4-fl'U-or'benzoesäure
zugegeben, während gerührt und die Temperatur zwischen 15 und 200G gehalten wird. Die
Reaktionsmischung wird bei pH 8 gehalten, indem 2 η Natriumhydroxyd über eine automatische Endpunkt-Titriervorrichtung
zugegeben wird. Nachdem der Basenverbrauch aufgehört hat, wird das Mononatriumsalz der 2-Chlor-4-fluor-5-sulfinobenzoe~
säure aus der lösung durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoff
säure bis pH 1,5 bei 50C ausgefällt. Das saure
Salz wird durch Filtrieren gesammelt und hat nach dem Trocknen einen Schmelzpunkt von 2230C (Zers.). Nach Umkristallisieren
aus 50 $igem Äthanol ist der Schmelzpunkt unverändert.
(B) 2-Chlor-4-fluor-5-methylsulfonylbeΰzoesäure-methylester
Eine Lösung von 5,4 g 2-Chlor-4-fluor-5-sulfinobenzoesäuremononatriumsalz,
0,6 g Natrium und 15 ml Methyljodid in 25 ml
Methanol wird 60 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach dem
Abkühlen wird das sich ergebende kristalline Material abfiltriert und mit kaltem Methanol gewaschen* Nach dem Trocknen
.wird 2-Chlor-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoesäure-methylester
mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 134°C erhalten. Umkristallisieren aus Methanol steigert den Schmelzpunkt auf
134,5 bis 1360C.
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M/11347 /0
(C) 2-Chlor-5-methylsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure-methylester
Eine lösung von 2,67 g 2-Chlor-4-:Quor-5-inethylsulfonylbenzoesäuremethylester,
1,25 g Phenol und 0,23 g Natrium in 25 ml tert.-Butanol wird 3 Stunden lang auf einem Dampfbad
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 25 ml Wasser verdünnt und der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert
und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird 2-Chlor-5-methylsulfonyl-4-phenoxyt)enzoesäure-methylester
mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 1390C erhalten. Umkristallisieren
aus Methanol steigert den Schmelzpunkt auf bis 1400C.
(D) S-Methylsulfonyl^-phenoxy-N-benzylanthranilsäure-methylester
Eine Mischung von 1,2 g 2-Chlor-5-methylsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure-methylester
und 5,0 ml Benzylamin wird 3 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird dann in
20 ml 4n Essigsäure gegossen und der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem
Trocknen wird roher 5-Methylsulfonyl~5-phenoxy-N-benzylanthranilsäure-methylester
mit einem Schmelzpunkt von etwa 1300C erhalten. Zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol
erhöht den Schmelzpunkt auf 147 bis 149°C.
(E) 5-Methylsulfonyl-4-phenoxy-N-benzylanthranilsäure
Eine Mischung von 1,2 g 5-Methylsulfonyl-4-phenoxy-N-benzylanthranilsäuremethylester,
10 ml 2n Natriumhydroxyd und 15 ml Methylceilοsölve wird 1 Stunde lang auf einem Dampfbad
erhitzt. Die sich ergebende klare Lösung wird abgekühlt
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M/11347 ·
ι und dann mit 6,5 ml 4n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. 1
Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. : Dann wird er mit 20 ml heißem In Natriumbicarbonat extra- ,
hiert, es wird filtriert und mit 7 ml 4n Chlorwasserstoffsäure wieder ausgefällt. Das sich ergebende kristalline
Material wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach
dem Trocknen wird S-Methylsulfonyl^-phenoxy-N-benzylanthranilsäure
mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 2000C (Zers.) erhalten. Umkristallisieren aus Äthanol erhöht den Schmelzpunkt
auf 210 bis 2120C (Zers.).
Folgt man der Arbeitsweise der Stufen D und E von Beispiel 1,
ersetzt jedoch das Benzylamin durch n-Butylamin, 2-Chlorbenzylamin
bzw. 3-Methylbenzylamin, so werden die entsprechenden 5-Methylsulfonyl-4-phenoxy-N-n-butyl-, -N-(2'-chlorbenzyl)und
-N-(3!-methylbenzyl)-anthranilsäuren mit
Schmelzpunkten von 172. bis 1740C (Zers.), 230 bis 231,50O ;
bzw. 195 bis 1960C erhalten. i
5-Methylsulfonyl-4-phenoxy-N-(4f-methoxybenzyl)-anthranilsäure
(A) 4-Chlor-5-methylsulfonyl-N-(4f-methoxybenzyl)-anthranilsaure-methylester
Ersetzt man in der Stufe C von Beispiel 1 das Benzylamin
durch 4-Methoxybenzylamin, so wird 4-Chlor-5-methylsulfonyl-N-(4'-methoxybenzyl)-anthranilsäure-methylester
mit einem Schmelzpunkt von 101,5 bis 1030C erhalten.
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M/11347 Jt
, , (B) 5-Methylsulfonyl-4-phenoxy-N-(4'-methoxybenzyl)-anthranilsäure
Ersetzt man in Stufe D von Beispiel 1 den 4-Chlor-5-methylsulfonyl-N-benzylanthranilsäure-methylester
durch 4-Chlor-5-methylsulfonyl-N-(4'-chlort)enzyl)-anthranilsäure-methylester,
so wird 5-Methylsulfonyl-4-phenoxy-N-(4t-chlor'benzyl)-anthranilsäure
mit einem Schmelzpunkt von 181,5 bis 18225°C erhalten.
Beispiel 6
Jk 5-Methylsulfonyl-4-phenoxy-N-[furyl-(2)-methyl]-anthranilsäure
Jk 5-Methylsulfonyl-4-phenoxy-N-[furyl-(2)-methyl]-anthranilsäure
1,2 g 2-Chlor-5-methylsulfonyl-4-phenoxyt)enzoesäure-methylester
und 5,0 ml Ihirfurylamin werden 3 Stunden lang auf einem
ι Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird dann in 20 ml 4n Essig- ; säure gegossen. Der sich ergebende amorphe rohe 5-Methylsul-
fonyl-4-phenoxy-N-[furyl-(2)-methyl]-anthranilsäure-methyl-
! ester wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das teilweise getrocknete Material wird in 20 ml Methanol gelöst und es
werden 5 ml 4n Natriumhydroxyd zugegeben. Die Mischung wird dann auf einem Dampfbad erhitet, wobei das Methanol langsam
abdestillieren gelassen wird. Mach etwa 20 Minuten werden
10 ml Wasser zugegeben und die Lösung wird heiß filtriert. P Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Natrium-5-niethylsulfonyl-4-phenoxy-N-[furyl-(2)-methyl]-anthranilat
abfiltriert ' und mit kaltem Wasser, kaltem Äthanol und Diäthyläther gewa-
! sehen. Das Salz wird dann in 10 ml heißem Wasser gelöst und die lösung wird mit 1 ml Essigsäure angesäuert. Das sich er- j
gebende kristalline Material wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird 5-Methylsulfonyl-4-phenoxy-N-[furyl-(2)-methyl]-anthranilsäure
mit einem Schmelzpunkt von etwa 2360C (Zers.) erhalten. Umkrislälisieren aus einer Mi-
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soliung von Äthanol und Methylcellosolve steigert den
Schmelzpunkt auf 239 Ms 2410C (Zers.). ' '
Beispiel 7
5-Methyl3ulfonyl-4-phenoxy-N,N-di-n-butylanthranilsäure
Eine lösung von 1,2 g 2-Chlor-5-methylsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure-methylester
und 4,8 ml Di-n-butylamin in 5 ml i IT-Methyl-2-pyrrolidon wird 72 Stunden lang auf einem Dampf-
bad erhitzt. Dann werden 12 ml 2n Natriumhydroxyd zugegeben
und die Mischung wird 1 Stunden lang bei 100 G gerührt.ί
Nach dem Abkühlen wird die wässerige Schicht abgetrennt und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich ergebende
Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und zweimaligem Umkristal- ,
lisieren aus wässerigem Äthanol wird 5-Methylsulfonyl-4-phenoxy-N,N-di-n-butylanthranilsäure
mit einem Schmelzpunkt von 125,5 bis 1280C erhalten.
5-Me thyl sul f onyl- 4-phenyl thi o-N- [ furyl- (2) -me thyl ] -an thr anilsäure
(A) 2-Chlor-5-methylsulfonyl-4-phenylthiobenzoesäure-methylester
Eine lösung von 2,67 g 2-Chlor-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoesäure-methylester,
1,5 ml Thiophenol und 0,23 g Natrium in 25 ml tert.-Butanol wird 3 Stunden lang auf einem
Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 25 ml Wasser verdünnt und der sich ergebende Niederschlag
wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird roher 2-ölilor-5-iDetliylsulfo.nyl-4-plienylthlolDenzoe-
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: säure-methylester mit einem Schmelzpunkt von 135 "bis-1360C
erhalten. Umkristallisieren aus Methanol erhöht den Schmelzpunkt auf 144,5 "bis 145,50C.
(B) 5-Methylsulfonyl-4-phenylthio-N-[furyl-(2)-methyl]-anthranilsäure
Eine Mischung von 1,4 g ^-Chlor-S-methylsulfonyl-^-phenylthiobenzoesäure-methylester
und 6,0 ml Furfurylamin wird 3 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung
wird dann in 25 ml 4n Essigsäure gegossen. Der niederge- ^ schlagene amorphe rohe 5-Methylsulfonyl-4-phenylthio-N-
[furyl-(2)-methyl]-anthranilsäure-methylester wird abfiltriert
und mit Wasser gewaschen. Das teilweise getrocknete Material wird in 40 ml Methanol gelöst und es werden 5 ml
4n Natriumhydroxyd zugegeben. Die Mischung wird dann auf einem Dampfbad erhitzt, wobei das Methanol langsam abdestillieren
gelassen wird. Nach etwa 30 Minuten werden 10 ml Wasser und Entfärbungskohle zugesetzt und die Lösung wird
; heiß filtriert. Zu der gekühlten Lösung werden 3 ml Essigsäure
zugegeben und der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen
wird rohe 5-Methylsulfonyl-4-phenylthio-N-[furyl-(2)-methyl]-anthranilsäure
mit einem Schmelzpunkt von 223°C ψ ι (Zers.) erhalten. Umkristallisieren aus einer Mischung von
ί Äthanol und Methylcellοsolve erhöht den Schmelzpunkt auf
243 bis 2450C (Zers.)e
! Beispiel 9
5-Methylsulfonyl-4-phenoxy-N-benzylanthranilsäure
(A) Mononatriumsalz der 2«4-Diohlor-5-sulfinobenzoesäure
j Ersetzt man in der Stufe A von Beispiel 1 die 2-Chlor-4- j
fluor-5-chlorsulfonylbenzoesäure durch 2,4-Diohlor-5-
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chlorsulfonyTbenzoesäure, so wird das "Mononatriumsalz der
2,4-Dichlor-5-sulfinobenzoesäure als ein Trihydrat mit einem
Schmelzpunkt von 229 Ms 23O0O (Zers.) erhalten. <
(B) 2,4-Dichlor-5-methylsulfonylbenzoesäure-methylester
Ersetzt man in der Stufe B von Beispiel 1 das Mononatriumsalz j
der 2-Chlor-4-fluor-5-sulfinobenzoesäure durch das Mononatriumsalz
der 2,4-Dichlor-5-sulfinobenzoesäure (bei 1150C etwa
20 Stunden lang im Vakuum getrocknet), so wird der 2,4-Di- \
chlor-5-methylsulfonylbenzoesäure-methylester mit einem ■
Schmelzpunkt von 152 Ms 154°C erhalten.
(C) 4-Ohlorr5-methylsiilfonyl-]J-lDerizylan1iliranilBäure-met]iylester
Eine Lösung von 11 g 2,4-Dichlor-5-inethylsulfonylbenzoesä'uremethylester
und 24 ml Benzylamin in 400 ml Methanol wird
22 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Lösung wird dann im Vakuum auf etwa 100 ml konzentriert und etwa 2 Stunden lang'
in einem Kühlschrank belassen. Der sich ergebende Niederschlag
wird durch Filtrieren gesammelt und mit kaltem Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Methanol
wird 4-Chlor-5-methylsulfonyl-lί■-benzylanthranilsäure-methylester
mit einem Schnelzpunkt von 134 bis 1350C erhalten.
(D) 5-Methylsulfonyl-4-T>henoxy-N-benzylanthranilsäure j
Zu einer Lösung von 0,14 g Natrium in 10 ml Äthanol werden
0,62 g Phenol gegeben und die Lösung wird im Vakuum eingedampft.
Das sich ergebende Natriumphenolat wird in 10 ml . i N-Methyl-2-pyrrolidon gelöst und es werden 1,0 g 4-Chlor-5-me-•
thylsulfonyl-N-benzylanthranilsäure-methylester zugegeben. Die
Mischung wird bei 14O0C etwa 24 Stunden lang gerührt. Dann
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wird die Mischung abgekühlt, mit 20 ml Wasser verdünnt und
vorsichtig mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich ergebende
Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Umkristallisieren
aus 50 #igem Äthanol wird S-Methylsulfonyl-^-phenoxy-N-benzylanthranilsäure
mit einem Schmelzpunkt von 210,5 bis 2120C
(Zers.) erhalten. Das Material ist gemäß IR-Spektrum und
Analysen mit dem in Beispiel 1 (E) hergestellten Material identisch.
Folgt man der Arbeitsweise von Stufe D von Beispiel 9, ersetzt jedoch das Phenol durch die substituierten Phenole oder Thiophenole
der nachfolgenden Tabelle I, so werden die entsprechenden 4-A-5-Methylsulfonyl-N-benzylanthranilsäuren erhalten.
T abe 1 1 e
Bei- substituiertes 4-Substituent spiel Phenol oder Thio- (A)
Nr. phenol
Nr. phenol
(0C)
4f-Chlorphenoxy 221 bis 222,5
3*~Methylphenoxy 241,4 bis 242
(Zers.)
4t-Methoxyphenoxy 213,5 bis 214,5
Phenyl thio 263 bis 263,5 i-
(Zers.) ί
3-Methylthiophenol 3f-Methylphenyl- 269,5 bis 270
thio (Zers.)
| 10 | 4-Chlorphenol |
| 11 | 3-Methylphenol |
| 12 | 4-Methoxyphenol |
| 13 | Thiophenol |
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M/11347 rt
Beispiel 15
4-n-Butyl oxy- 5-methylsulfonyl-N-benzyl anthranilsäure
(A) 4-n-Butyl oxy-5-nie thyl sulf onyl-N-benzylanthranil säure-nbutylester . -'
Zu einer lösung von 0,19 g Natrium in 10 ml n-Butanol wird
4-Ghlor-5-methylsulfony3.-N-ben2;ylanthranilsäure-333etliylester
gegeben und die Mischung wird 2?5 Stunden lang auf einem
Dampfbad erhitzt. Fach dem Abkühlen wird das abgeschiedene ;
Material durch filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen.
Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Methanol wird 4-n-Butoxy-5-methylsulfonyl-Ii-benzylanthranilsäure-n-butylester
mit einem Schmelzpunkt von 127,5 bis 1290C erhalten.
(B) 4-n-Butyloxy-5-methylsulfonyl-N-benzylanthranilsäure ·
Eine Mischung von 0,35 g 4-n-Butyloxy~5~methylsiilfon3rl-N-benzylanthranilsäure-n-butylester
und 3,5 ml 2n Natriumhydroxyd wird 30 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die sich ergebende
lösung wird mit 2,0 ml 4n Chlorwasserstoffsäure angesäuert
und das niedergeschlagene Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen» Nach Trocknen und Umkristallisieren
aus Äthanol, wird 4~n-Butyloxy-5™niethylsulfonyl-N-benzylanthranilsäure
mit einem Schmelzpunkt von 207,5 bis 209,50C erhalten.
I Beispiel 16 . !
5-Methylsulfonyl-4-phenoxy-N~n-butylanthranilsäure
Eine Mischung von 1,2 g 2-0hlor-5-methylsulfonyl«-4~phenoxyben~ |
zoesäure-methylester und 4,8 ml n-Butylamin wird 1 Stunde lang ;
auf einem Dampfbad erhitzt und dann im Yakuum eingedampft. Zu J
- 17 109826/1938
zugegeben
dem Rückstand werden 12 ml 2n Natriumhydroxyd/und die Mischung wird 1 Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt. Nach
dem Abkühlen wird die Mischung mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das ausgefallene halbfeste Material wird mit
5 ml 50 $igem Äthanol verrieben0 Nach 2-tägigem Stehen in
einem Kühlschrank wird das Material durch Filtrieren gesammelt und mit kaltem 50 $igem Äthanol gewaschen. Nach Trocknen
und zweimaligem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol wird 5-Methyl8Ulfonyl-4-phenoxy-N~n-butylanthranilsäure
mit einem Schmelzpunkt von 172,5 bis 1750C (Zers.) erhalten,
Das Material ist gemäß ΙΕ-Spektrum und Analysen mit dem in ™ Beispiel 2 hergestellten Material identisch.
S-Methylsulfonyl-^phenylthio-N-benzylanthranilsäure-cyanomethylester -
Eine Lösung von 0,62 g S-Methylsulfonyl-S-phenylthio-N-benzylanthranilsäure,
0,12 g Chloracetonitril und 0,17 g Triäthylamin in 5 ml trockenem Aceton wird 3 Stunden lang
am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Triäthrlamin-hydrochlorid durch Filtrieren entfernt und
^ ι das Piltrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird
mit 20 ml In Natriumbicarbonatlösung gewaschen und das ungelöste
Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Methyl
cell ο sol ve wird S-Methylsulfonyl-^phenylthio-N-benzylanthranilsäure-cyanomethylester
mit einem Schmelzpunkt von 183,5 bis 1850C erhalten.
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Claims (1)
- M/11347 · ■ -BAIEHIAISPEÜCHE1. Verbindungen der allgemeinen !Formel I(I)
EeOoS'und ihre Salze und Ester, wobei die in der lormel angegebenen Substituenten unter den unsubstituierten oder substituierten Gruppen mit den nachfolgenden Bedeutungen ausgewählt sindsA "bedeutet die G-ruppe R, O oder H^S«, worin R* einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Eest mit 1 "bis β \ Kohlenstoffatomen darstellt, oder einen."bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten-aliphatij sehen Rest mit 1 Ms 6 Kohleastoff at omen oder einen
j einkernigen Aralkylrest, dessen Alkylgruppe 1 Ms 4 Kohj lenstoffatome enthält, undj Ro und R^j die gleich oder verschieden sein können s "bedeuten i einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Rest j mit 1 Ms β Kohlenstoffatomen, wobeii -Hg auch Wasserstoff sein kann.
j" .. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R-, einen einkerni-I gen Aralkylrest, Rg Wasserstoff, R5 Methyl bedeuten und A die1 ' - 19 -109826/1938H/11347in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, sowie Salze und Ester davon.3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R-, einen niederen aliphatischen Rest, R2 Wasserstoff, R^ Methyl bedeuten und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, sowie Salze und Ester davon.4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R-, einen heterocyclischen Arylmethylrest, Rp Wasserstoff, R, Methyl bedeuten und^ A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, sowie ^ Salze und Ester davon.5. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R-, Benzyl, Rp Wasserstoff bedeuten und R, und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie Salze und Ester davon.6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei A Phenoxy, R-, ein einkerniges Aralkyl, R2 und R~ Niedrigalkyl bedeuten, sowie Salze und Ester davon.7. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei A Phenoxy, R1 ein einkerniges Aralkyl, R2 Wasserstoff und R, Methyl bedeuten,b sowie Salze und Ester davon.8. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei A Phenylthio, R1 ein einkerniges Aralkyl bedeuten und R2 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie Salze und Ester davon.; 9. 5-Methylsulfonyl-4-phenoxy-N-benzylanthranilsäure und Salze und Ester davon,10. 5-Methylsulfonyl-4-phenoxy-N-n-butylanthranilsäure und Salze und Ester davon.- 20 109826/1938M/1134711. 5-Methylsulfonyl-4-plieiioxy-lI-[furyl-(2)~metliyl]-anthranilsäure und Salze und Ester davon.12. 5-Methylsulfonyl-4-phenyltMo-I-[furyl-(2)-niethyl]-anthranilsäure und Salze und Ester davon.13. 4-n-Butyloxy-5-methylsulfonyl-ir-benzylanthranilsäure und Salze und Ester davon,14. 5-Methylsulfonyl-4-pllenylthio-IΓ-■benzylantllranilsäure < und Salze und Ester davon. ;15. 5-Methylsulf onyl-4-phenoxy-ir-(2'-halogenbensyl)-anthranilsäure und Salze und Ester davon.16. 5-Methylsulfonyl-4-(halogenphenoxy)-N~benzylanthranilsäure und Salze und Ester davon.1.7. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel IHaHal(IHa) R5O2S ^ ' COOHworin A und R* die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai Halogen bedeutet, sowie Salze und Ester davon.18. Heue Verbindungen der allgemeinen Pomnel HIbHai ^^^ H^^2 (IHb)σοοΗ- 21 -6/1938Μ/11347 λοworin R-, , Rp und R, die in Anspruch. 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai Halogen bedeutet, sowie Salze und Ester davon.19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIHal. ^ HaiCOOH (H)worin R~ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Hai Halogen bedeutet, in zwei Stufen in beliebiger Reihenfolge mit einer Verbindung der Formel AH bzw. mit einer Verbindung der Formel HKR-, Rp, wobei A, R-, und Rp die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in Salze oder Ester überführt.20. Pharmazeutische Zubereitung in Dosierungseinheitsform für die orale oder enterale Behandlung von Patienten, die an Hypertension oder Ödemen leiden, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und einen nicht-toxisehen, pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, wobei die Menge der aktiven Verbindung 1 bis 50 mg beträgt.21. Zubereitung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit zusätzlich andere hypotensive- 22 -109826/1938M/11347 9\Mittel oder Kalium-sparende Diuretika enthält.22. Zubereitung gemäß Anspruch 20 oder 21 in Dosierungseinheitsform zur oralen Verabreichung in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln.23. Injizierbare pharmazeutische Zubereitung in Dosierungseinheitsform, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 bis 50 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in ^orm eines Salzes mit einer pharmazeutisch verträglichen Base gelöst in einem wässerigen Medium enthält.24. ■ Injizierbare pharmazeutische Zubereitung in Dosierungseinheitsform, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 bis 50 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in Form eines Esters in einem nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.109826/1938
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1969
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