DE2414345C3 - (Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yIiden)-esssigsäure und Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinessigsäure-Derivaten - Google Patents

(Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yIiden)-esssigsäure und Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinessigsäure-Derivaten

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DE2414345C3 DE2414345A DE2414345A DE2414345C3 DE 2414345 C3 DE2414345 C3 DE 2414345C3 DE 2414345 A DE2414345 A DE 2414345A DE 2414345 A DE2414345 A DE 2414345A DE 2414345 C3 DE2414345 C3 DE 2414345C3
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Gerhard Dipl.-Chem. Dr.Rer. Nat. 7809 Denzlingen Satzinger
Karl- Otto Dipl.-Chem. Dr.Rer.Nat. 7800 Freiburg Vollmer
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Description

HOOC-CH=C
\
-CH-] C=O
(D
10
15
in welcher Ri einen niederen Alkylrest bedeutet sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
o K^ 1
R2OOC-CH=C
C=O
(Π)
25
30
in welcher Ri die obengenannte Bedeutung hat und R2 einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, bei niedriger Temperatur mit einer etwa 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt und die freie Aminosäure der allgemeinen Formel I nach Entfernung des Säuregemisches in an sich bekannter Weise isoliert und gegebenenfalls mittels geeigneter Metallhydroxyde oder Metallcarbonate in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt
3. Arzneimittel mit diuretischer und antihypertonischer Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß es (Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure oder deren pharmakologisch verträgliche Salze enthält.
50
Die Erfindung betrifft (Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure und deren pharmakologisch verträglichen Salze sowie ein chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolidinon-essigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I
CH-
HOOC-CH=C C=O
in welcher Ri einen niederen Alkylrest bedeutet.
60
65 Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Arzneimittel, welche (Z)-(3-MethyI-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze enthalten.
Aus DE-PS 1168912, 1160441 sowie aus Liebigs Annalen der Chemie 665, 150-165 (1963) sind bereits substituierte 2-Methylen-thiazolidinone(4) bekanntgeworden, welche eine analgetische, sedative und entzündungshemmende Wirung aufweisen. Von einigen halogensubstituierten Verbindungen dieses Typs ist auch eine gewisse gallen- und harntreibende Wirkung bekannt
Die vorbekannten biologisch aktiven Substanzen unterscheiden sich von der (Z)-(3-MethyI-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure insbesondere dadurch, daß sie keine freie Carboxylgruppe besitzen.
Es ist zwar bekannt daß 3-Methyl-analoge in 5-Stellung unsubstituierter Verbindungen mit einer freien Carboxylgruppe durch schonende Verseifung des Äthylesters hergestellt werden können. Versuche, auf diesem Wege Verbindungen gemäß allgemeiner Formel I, welche in 5-Stellung einen basischen Substituenten besitzen, herzustellen, schlugen jedoch fehl und führten jedesmal zu einer Isomerisierung oder Zerstörung des Ringsystems. Dies war für den Fachmann zu erwarten, da die genannten Verbindungen gleichzeitig die Strukturmerkmale von cyclischen Enamincarbonylverbindungen, von Keten-S,N-acetalen "iowie von Thioaminalen aufweisen. Die Reaktivität und Empfindlichkeit solcher Gruppierungen gegen alkalische und saure Einflüsse ist aus der Literatur [Liebigs Ann. d. Chemie 725, S. 66 - 68 (1969)] allgemein bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß eine säurekatalysierte Alkyl-Sauerstoffspaltung überraschenderweise möglich ist, wenn man Ester der allgemeinen Formel II
-C-N
R2OOC-CH-C C=O (H)
N
I
R1
in welcher Ri die obengenannte Bedeutung hat und R2 einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
bei niedriger Temperatur mit einer etwa 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt und die freie Aminosäure I nach Entfernung des Säuregemisches in an sich bekannter Weise isoliert. Unter diesen Reaktionsbedingungen wird der Alkylrest R2 schonend als Alken abgespalten, wobei erstaunlicherweise trotz der hohen Säurekonzentration weder Isomerisierung noch eine an sich zu erwartende Decarboxylierung der gebildeten freien Säure eintritt.
Die Reste Ri sind geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste. Hierzu ghören Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- und tert Butylreste. Als pharmakologisch verträgliche Salze kommen vor allem die Alkalisalze, insbesondere das Kaliumsalz sowie die Erdalkalisalze in Frage. Sie werden hergestellt indem man die freien Aminosäuren I mit einem geeigneten Metallhydroxyd oder Carbonat umsetzt.
Die erfindungsgemäße Alkyl-Sauerstoffspaltung wird bevorzugt so durchgeführt, daß man die Verbindungen
gemäß der allgemeinen Formel 11 bei einer Temperatur von —5°C bis +5°C in eine 4O°/oige Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig einträgt und die Abspaltung der Alkylgruppe durch langsames Erwärmen auf etwa Zimmertemperatur, & h. ca. 15 bis 25° C einleitet, nach Beendigung der Reaktion — die etwa 1 bis 70 Stunden dauert — das Säuregemisch im Vakuum entfernt und den verbliebenen Rückstand mit Wasser digeriert Die freien Aminosäuren I können dann bei pH 6 in an sich bekannter Weise gefällt und isoliert werden.
Will man beispielsweise anschließend die freie Säure in deren Kaliumsalz überführen, so trägt man die Verbindungen I in eine äquimolare wäßrige Kaliumhydrogencarbonat- oder Kaliumcarbonat-Lösung, die 1 bis 15% eines niederen Alkohols enthält, bei einer Temperatur von etwa 40 bis 600C ein und isoliert das Salz aus der so erhaltenen Lösung durch Trocknung, vorzugsweise durch Gefriertrocknung.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt oder sind in für die bekannten Verbindungen analoger Weise zugänglich, indem man Verbindungen gemäß DE-PS 11 60 441 mit Piperidin umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I insbesondere die (Z)-(3-MethyI-4-oxo-5-piperidino-thiazoIidin-2-yliden)-essigsäure und deren pharmakologisch verträglichen Salze besitzen eine wertvolle pharmakologische, insbesondere diuretische Wirksamkeit und zeichnen sich vor allem durch ein bisher für Diuretika nicht bekanntes interessantes Wirkungsspektrum aus. Darüber hinaus erlaubt die ausgezeichnete Wasserlöslichkeit der Alkalisalze bei einem physiologisch idealen pH-Wert eine breite Anwendung vor allem auch in der Therapie des akuten Lungen- und Hirnödems und bei der Behandlung des drohenden akuten Nierenversagens. Mit den neuen Verbindungen ist es ferner möglich, die Nierendurchblutung um 30 bis 50% zu steigern ohne die Filtrationsrate zu senken, während die bisher bekannten Diuretika keinen wesentlichen Einfluß auf die Durchblutung der Nieren besitzen.
Außerdem senken bekannte Diuretica, z. B. Furosemid, im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Verbindungen die Filtrationsrate.
Wie Tierversuche (am Hund) ergaben, zeichnet sich die Verbindung nach Anspruch 1 vor allem auch dadurch aus, daß — anders als bei im Handel befindlichen Diuretica — bei experimentell gleich eingestellter Diurese die Kaliumausscheidung kaum beeinflußt wird. Darüber hinaus weist die Verbindung nach Anspruch 1 eine bemerkenswert niedrige Toxizität auf und zeigt neben der diuretischen Wirkung auch einen ausgeprägten antihypertensiven Effekt Es wurde daneben auch ein regulatorischer Effekt auf die Körpertemperatur beobachtet.
Die Verbindung nach Anspruch 1 sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Solche Zusätze bestehen zum Beispiel aus Äthanol, Komplexbildnern (wie Äthylen-diamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), Tartrat- oder Citrat-Puffern oder hochmolekularen Polymeren (wie z. B. flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B.
Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie z. B. Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Orale Applikationsformen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung der Verbindung nach Anspruch 1 richtet sich nach Art und Schwere der jeweiligen Erkrankung. Die Einzeldosis liegt zwischen 10 bis 500 mg und die subcutan bzw. intravenös applizierte Einzeldosis kann etwa 5 bis 200 mg betragen.
Die folgenden Vergleichsversuche zeigen die Überlegenheit der gegenüber bekannten Diuretika:
Verglei^hsversuche
(Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure = Verbindung I wurde im Vergleich mit dem aus dem US-PS 30 72 653 bekannten (Z)-(3-Me-
thyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-äthylester (ETOZOLIN) = Verbindung II und S-Chlor-N-furfuryl-S-sulfamoyl-anthranilsäure (FURO-SEMID) = Verbindung III untersucht
I. Versuche bei intragastraler Verabreichung
Die Versuche wurden an 5 wachen ausgewachsenen Beagle-Hündinnen mit einem Gewicht von 15—22 kg durchgeführt, die daran gewöhnt waren, ohne Fixierung auf dem Untersuchungstisch zu liegen.
Die Tiere wurden nicht episiotomiert Ein Gummikatheder wurde in die Harnblase eingeführt, der ausgeschiedene Urin für jedes Tier getrennt gesammelt und die ausgeschiedene Menge in Zeitabständen von 30 Minuten gemessen. Nach Erreichung eines konstanten Urinflusses wurden die Testverbindungen mittels Schlundsonde verabreicht Die Diuretika wurde mit Kochsalzlösung so verdünnt, daß ein konstantes Volumen von 25 ml/kg erreicht wurde. Drei Tiere erhielten die Testverbindungen und zwei dienten als Kontrolle. Die niedrigste verabreichte Dosis war 1,56 mg/kg. Die Dosen wurden jeweils um den Faktor 2 bis zu 50 mg/kg erhöht Die maximal erreichbaren Effekte bei einer Dosis von 25 mg/kg waren bei Verbindung II 7,8 ml pro Tier und Minute. Bei Verbindung I lag dieser Wert bei 10,9 ml pro Tier und Minute.
Bei der gegebenen Dosis von 25 mg/kg läßt sich durch Dosiserhöhung keine weitere Steigerung des Urinflusses mehr erzielen.
II. Versuche bei intravenöser Verabreichung
Die Versuche wurden mit männlichen und weiblichen Bastardhunden in Penttobarbitalnarkose durchgeführt Das Körpergewicht lag zwischen 9 und 11 kg.
Nach Laparotomie wurde ein Katheder in den proximalen Teil des Ureters eingeführt und der von der jeweiligen Niere ausgeschiedene Urin in Zeitabständen von 10 Minuten gesammelt Während des Versuchs wurde der arterielle und der venöse Blutdruck gemessen und aufgezeichnet Zu Beginn wurden 1,5 ml/kg einer temperierten Kochsalzlösung IV2 Stunden lang infundiert. Nach Erreichung eines konstanten Urinflusses wurden die Diuretika in die Femoralvene injiziert. Die Initialdosis von 2,0 mg/kg wurde jeweils um den Faktor bis zu 64,0 mg/kg erhöht
Für jede Dosierung wurden zwei Tiere verwendet.
Die erhaltenen Werte sind in den folgenden Figuren wiedergegeben.
In Fig. I ist der Einfluß von Verbindung I auf die Dturese wacher Hunde nach intravenöser Applikation wiedergegeben.
Fig. II zeigt den Einfluß von Verbindung II auf die Diurese wacher Hunde nach intravenöser Applikation.
irl/min/Tier
Figur I
32
DOSIS Iu
DOSIS ME/KG
Figur II
0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 2 4 8 16
H 1—
3,50 4,00
Aus Fig. 1 geht hervor, daß eine lineare Dosis-Wirkungsbeziehung der Verbindung I (r = 0,8799) besteht. Nach Gabe von 32,0 mg/kg wird die Urinausscheidung auf 16 ml pro Minute und Tier erhöht.
Aus Fig. II ist ersichtlich, daß die Dosisabhängigkeit von Verbindung Ii weniger signifikant ist (r = 0,5583) als bei Verbindung I. Verbindung II ist folglich erheblich weniger wirksam als Verbindung I. Nach Gabe von 32,0 mg/kg wird der Urinfluß nur auf 2,25 ml pro Minute und Tier erhöht.
III. Vergleich der Kaliumausscheidung zwischen
Verbindung I und Verbindung III
Insgesamt wurden 19 Clearance-Versuche mit 8 weiblichen und 1 männlichen Hund mit einem Gewicht von 17 bis 25 kg durchgeführt.
Die Tiere wurden mit 30,0 mg/kg Pentobarbital anaesthesiert. Zu Beginn des Versuches wurde während einer Stunde eine Kochsalzlösung infundiert. Im gesammelten Urin, der mittels Blasenkatheder gewon-
nen wurde, wurden die Natrium- und Kaliumkonzentra- Kaliumausscheidung (Ek+) und renaler Natriumaustionen durch Flammenphotometrie bestimmt. scheidung nach Gabe der Verbindung 1 dargestellt.
In Fig. III ist das Verhältnis zwischen renaler
Figur III
0.300-1 EK*
mval/min
0,200
0,100-
0.500 1.000 1.500 2.000 2,500 3.000
mvat/min
In Fig. IV ist das Verhältnis zwischen renaler Kaliumausscheidung (Ek+) und renaler Natriumausscheidung nach Gabe der Verbindung III dargestellt
Figur IV
0,400
0.300-
0.2 OO
0.100-
mval /min
0,500
—ι
l.ooo
—ι
2.000
2.5C0
3.000 Ε Να»
mva!/min
Die beiden Kurven in den Pig. Ill und IV zeigen, daß durch Gabe von Verbindung III im Vergleich zu Natrium erheblich mehr Kalium ausgeschieden wird als bei Verbindung II. Die dargestellten Einzelwerte sind statistisch auswertbar.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
(Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure
Variante A
In 100 ecm einer 4O°/oigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure werden bei -3 bis 00C 55 g (3-Melhyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-tertbutylester eingetragen. Man erwärmt die Reaktionsmischung langsam auf 20°C und beläßt sie 1 '/2
Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend wird im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von 25 bis 400C der größte Teil der Bromwasserstoff-Eisessig-Phase entfernt Der Rückstand wird dann mit 0,5 Liter Wasser digeriert und dann mittels Natriumhydrogen-
carbonat auf pH 6 eingestellt Durch Zugabe von etwas Äther kann etwaiges Schäumen unterbunden werden. Das Festprodukt wird abgesaugt und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet Eventuell noch anhaftendes Ausgangsmaterial kann durch Lösen in kalter 2 n-Soda-
lösung, Filtration und Ansäuern des Filtrates mit verdünnter Essigsäure leicht abgetrennt werden.
Man erhält 25 g (56% d. Th.) (Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure; Fp. 163,9° C
030208/137
(unter Zersetzung) nach Umkristallisation aus Methanol oder Äthanol.
CuH16N2O3S (256.32)
Ber.: C 51,54, H 6,29, N 10,93, S 12,51;
gef.: C51.67, H 6,12, N 10,77, S 12,34.
Der als Ausgangsprodukt verwendete (3-Methyl-4-
oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäuretert.butylester wurde wie folgt hergestellt:
141 g tert. Butyl-cyanessigsäureäthylester (Sdp. 60° C/1,5 Torr, n2 1.4180) und 120 ecm Thioglykolsäureäthylester werden in 1 Liter Benzol gelöst, mit 140 ecm Triethylamin versetzt und 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird weitgehend im Vakuum abdestilliert, der feste Rückstand abgetrennt und mit wenig Benzol auf der Nutsche nachgewaschen. Ausbeute an lufttrockenem (4-Oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-tert.butylester: 134 g (79% d. Th.). Schmp. 177,4° C (aus Isopropanol).
63,5 g (4-Oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-tert.butylester und 41,4 g Kaliumcarbonat werden in 250 ecm Methanol suspendiert. Es wird zum Rückfluß erhitzt und tropfenweise mit einer Lösung von 37,8 g Dimethylsulfat in 50 ecm Methanol versetzt. Nach einer Stunde ist die Reaktion abgelaufen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 0,5 Liter Wasser eingetragen. Der rohe (3-Methyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-tert.butylester wird in Äther aufgenommen, die Ätherphase wird getrocknet und eingeengt Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 56 g (82% d. Th.) (3-Methyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-tert.butyIester vom Schmp. 77,4°C.
36,8 g (3-Methyl-4-oxo-thiazolidin-2-yIiden)-essigsäure-tert.butylester werden in 700 ecm wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Unter Rückflußbedingungen werden erst 0,3 g Azobisisobuttersäurenitrü, dann innerhalb von 10 Minuten 29 g N-Bromsuccinimid eingetragen. Nach 20 Minuten Rückfluß wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne gebracht Der ölige Rückstand wird mit 0,5 Liter Benzol aufgenommen, auf +50C abgekühlt und mit 32 ecm Piperidin in mehreren Portionen versetzt. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird vom Piperidin-Hydrobromid abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Nach Zusatz von 50 ecm Isopropanol wird auf 0° C abgekühlt. Der abgeschiedene (3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-terLbutylester wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 2i,5 g (J8"/o d. Ih. über 2 Stufen) Schmp. 154"C.
to
Variante B
100 g (S-MethyM-oxo-S-piperidino-thiazolidin^-yliden)-essigsäure-äthylester werden unter Rühren bei 0°C in 200 ecm einer 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure eingetragen. Die Kühlung wird entfernt, der Ansatz mit einem Bunsenventil verschlossen (um Äthylen-Überdruck zu vermeiden) und 65 Stunden bei Raumtemperatur magnetisch gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Variante A beschrieben. Man erhält 47,0 g (Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yliden)-essigsäure (53% d. Th.) vom Schmp. 163,9° C (Zers.)
Beispiel 2
Kaliumsalz der (Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yliden)-essigsäure
5,1 g (0,02 Mol) (Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazoIidin-2-yliden)-essigsäure werden mit 10% Äthanol angeteigt und dann mit 50 ml einer 4%igen wäßrigen Kaliumhydrogencarbonatlösung digeriert. Man erwärmt im Wasserbad kurz auf 50"C bis zur Beendigung der Gasentwicklung und vollständigen Lösung. Anschließend wird auf 15 bis 20° C abgekühlt und das Wasser im Rotationsverdampfer bei 0,05 Torr unter Gefriertrocknungsbedingungen entfernt. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 3,5 g (59,3% d.Th.) des Kaliumsalzes der (Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure in Form farbloser Kristalle vom Zersetzungspunkt 150° C.
Beispiel 3
(Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure
50 g (Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureäthylester werden in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 12,5g (28% d.Th.) (Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure; Fp. 148°C (aus Methanol). Das Schmelzen erfolgt unter Decarboxylierung und ist etwas von der Aufheizgeschwindigkeit abhängig.
C12Hi8N2O3S (270.35)
Ber.: C 53,31, H 6,71, N 10,36, S 11,86;
get'.: C 53,4i, H 6,59, N iö.iy, S ii,72.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. (Z)-(3-Methyl-4 oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-esssgsäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinonessigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I
DE2414345A 1974-03-25 1974-03-25 (Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yIiden)-esssigsäure und Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinessigsäure-Derivaten Expired DE2414345C3 (de)

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