DE2342673A1 - Prostaglandin-carboxyalkylester, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Prostaglandin-carboxyalkylester, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2342673A1
DE2342673A1 DE19732342673 DE2342673A DE2342673A1 DE 2342673 A1 DE2342673 A1 DE 2342673A1 DE 19732342673 DE19732342673 DE 19732342673 DE 2342673 A DE2342673 A DE 2342673A DE 2342673 A1 DE2342673 A1 DE 2342673A1
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Masaki Hayashi
Hajimu Miyake
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof

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Description

Dr. F. Zumstein s«r». - Dr. ΕΞ. Assm&nn Dr. R. Koenigsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zümstein Jun.
PATENTANWÄLTE
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TELEX 529Θ7Θ
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8 MÜNCHEN 2,
BRAUHAUSSTRASSE 4/1»
tM/M
CASE: PGOP-12
ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD., Osaka / JAPAN
"Prostaglandin-carboxyalkylester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen"
Die Erfindung betrifft Carboxyalkylester von Prostaglandinen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Es ist allgemein bekannt, daß Prostaglandine pharmakologische Eigenschaften besitzen; zum Beispiel stimulieren sie die glatte Muskulatur, entfalten hypotensive und antilipolytische Wirkungen, verhindern ferner die Aggregation der Blutplättchen und sind demzufolge zur Behandlung der Hypertension, von Thrombosen, des Asthmas und von Magen-Darm-Geschwüren geeignet und können ferner zur Induktion von Geburten und Aborten von schwangeren weiblichen Säugern
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und zur Verhinderung der Arteriosklerose eingesetzt werden. Diese Produkte stellen fettlösliche Substanzen dar, die in sehr geringen Mengen aus verschiedenen Geweben von Tieren isoliert werden können, die die Prostaglandine im lebenden Körper abscheiden.
Es sind bereits Prostaglandinester bekannt und die Synthese dieser Verbindungen erfolgt durch Umsetzung der Prostaglandine mit
1) Diazoalkanverbindungen, z.B. Diazomethan,
2) Alkoholen in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiiraid als Kondensationsmittel oder
3) Alkoholen nach der Ausbildung eines gemischten Säureanhydrids durch Addieren eines tertiären Amins und anschließend eines Pivaloylhalogenids oder eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (vergl. die belgischen Patentschriften Nr. 775 106 und 776 294 der Anmelderin).
Die bislang beschriebenen und unter Anwendung der oben erwähnten Verfahren synthetisierten Prostaglandinester besitzen im allgemeinen pharmakologische Eigenschaften, die ähnlich den Eigenschaften der Prostaglandine sind, von denen sie sich ableiten. Einige der Prostaglandinester entfalten in gewisser Hinsicht bessere Eigenschaften dadurch, daß sie eine stärkere pharmakologische Wirkung und/oder eine größere Wirkungsdauer besitzen als die Prostaglandine als solche. Verglichen mit Prostaglandinen zeigen jedoch die bekannten Prostaglandinester aufgrund der in ihnen vorhandenen oleophilen Gruppe eine sehr viel geringere Löslichkeit in Wasser. Diese geringe Wasserlöslichkeit stellt einen erheblichen Nachteil bei der medizinischen Verwendung der Prostaglandinester dar.
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Es wurde nun gefunden, daß wenn man Prostaglandine mit einer Carboxyalkylgruppe verestert, deren Alkylrest geradkettig ist und 4 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, die Wasserlöslichkeit der Prostaglandin-o-carboxyalkylester erheblich größer ist als die der entsprechenden Alkylester und daß weiterhin die Carboxyalkylester, verglichen mit den entsprechenden Alkylestern, verbesserte pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Die Erfindung betrifft daher Prostaglandin-carboxyalkylester der allgemeinen Formel I
A 9 B 8
12
COO(CH2) -COOH
(D
in der
A ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der folgenden Formel
B eine Gruppe der folgenden Formel
-CH0-C-
H CH
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oder wenn A ein Sauerstoffatom darstellt, eine -CH=CH-Gruppe,
X eine -CKUCHp-Gruppe oder eine cis-CH=CH-Gruppe,
Y eine -CHpCHp-Gruppe oder eine trans-CH=CH-Gruppe und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 10 (vorzugsweise 9) bedeuten sowie die Cyclodextrinclathrate und die nicht-toxischen Salze dieser Verbindungen.
Es ist zu ersehen, daß der alicyclische Ring der allgemeinen Formel I aufgrund der Definitionen der Symbole A und B der der Prostaglandine E, F und A ist, die den folgenden Formeln
und
(IV)
entsprechen.
Die Erfindung betrifft alle Verbindungen der allgemeinen Formel I in "natürlicher" Form oder in Form der Snantiomeren oder in Form von Mischungen dieser Verbindungen und insbesondere in der racemischen Form, die aus einer äquimolaren Mischung der natürlichen und der enantiomeren Form besteht.
Es versteht sich, daß die der allgemeinen Formel 1 entsprechenden Verbindungen mindestens drei Chiralitätszentren besitzen, die an den mit den Ziffern 8 und 12 bezeichneten alicyclischen Ringkohlenstoffatomen und an dem Kohlenstoffatom
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vorliegen, das eine ar-Hydroxygruppe aufweist. Es ergeben sich weitere Chiralitätszentren, \jenn der alicyclische Ring an dem Kohlenstoffatom 11 eine Hydroxygruppe aufweist (d.h. wenn der Ring der Formel II entspricht) oder wenn in den Stellungen 9 und 11 Hydroxygruppen vorhanden sind (d.h. wenn der Ring der Formel III entspricht). Das Vorhandensein der Chiralität führt - wie gut bekannt ist - zu einer Isomerie. Jedoch besitzen alle erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine derartige Konfiguration, daß die an die Ringkohlenstoffatome in den mit 8 und 12 bezeichneten Stellungen gebundenen Seitenketten zueinander in Trans-Stellung stehen. Demzufolge sind alle Isomeren der allgemeinen Formel I und deren Mischungen, die an den Kohlenstoffatomen 8 und 12 in Trans-Stellung vorliegende Seitenketten aufweisen und eine or-Hydroxygruppe in der 15-Stellung besitzen, Gegenstand der Erfindung· Die im alicyclischen Ring vorhandene(n) Hydroxygruppe(n) besitzt(en), wenn sie vorhanden ist (sind), ebenfalls die ar-Konfiguration.
Erfindungsgemäß erhält man die Prostaglandin-carboxyalkylester der allgemeinen Formel I durch ein Verfahren, das darin besteht, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel V
COO(CH2Jn-COOCH2CCl
(V)
in der A, B, X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hydrolysiert (oder reduziert), um die ω-Trichloräthoxycarbonylgruppe in eine Carboxygruppe zu überführen, ohne die andere Esterbindung zu beeinflussen.
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Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Prostaglandin-c^trichloräthoxycarbonylalkylester der allgemeinen Formel V enthalten zwei Esterbindungen. Diese beiden Esterbindungen können verschieden leicht hydrolysiert werden. Im allgemeinen werden Esterbindungen leicht unter alkalischen Bedingungen, jedoch nicht unter sauren Bedingungen hydrolysiert. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt die Hydrolyse der Trichloräthoxycarbonylgruppe zu der Carboxylgruppe leicht unter Verwendung von Essigsäure in Gegenwart von Zinkpulver« In dieser Weise wird die Hydrolyse der anderen Estergruppe verhindert.
Die Teilhydrolyse der Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel ¥ kann wie folgt durchgeführt v/erden:
Man löst die Verbindung der allgemeinen Formel V in einer wäßrigen Essigsäurelösung mit hoher Konzentration, setzt Zinkpulver zu und rührt die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von O0G bis Raumtemperatur. Vorzugsweise verkürzt man die Reaktionszeit, indem man die Reaktion dünnschi chtchromato graphisch verfolgt. Im allgemeinen ist die Reaktion in etwa 1 bis 5 Stunden vollständig abgelaufen. Die flüssige Reaktionsmischung wird dann mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, verdünnt und zur Entfernung des Zinkpulvers filtriert. Dann wird 'das FiItrat mit Wasser gewaschen und eingeengt. Erforderlichenfalls wird das Produkt säulenchromatographisch gereinigt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V kann man wie folgt herstellen:
Man setzt eine ω-Hydroxyalkylcarbonsäure der allgemeinen Formel
H0-(CH2)nC00H
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in der η die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel mit 2,2,2-Trichloräthanol um, wodurch man den Trichloräthylester der to-Hydroxyalkylcarbonsäure erhält. Der erhaltene Ester der allgemeinen Formel
H0-(CH2)n-C00CH2CCl3,
in der η die oben angegebene Bedeutung besitzt, wird dann mit einem Prostaglandin der allgemeinen Formel VI
B,
OH
in der A, B, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unter Anwendung der zur Herstellung von Prostaglandinestern bekannten und oben unter (2) und (3) angegebenen Verfahrensweisen umgesetzt, um das Prostaglandin in eine' Verbindung der allgemeinen Formel V zu überführen.
Als Prostaglandine der allgemeinen Formel VI kann man
Prostaglandin E1 (PGE1), Prostaglandin S2 (PGE2), Dihydroprostaglandin E1, Prostaglandin F1n. (PGF1 ), Prostaglandin Fpn. (PGF^), Dihydroprostaglandin F^ ,
I OC
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Prostaglandin A1 (PGA1) Prostaglandin A„ (PGA2) und Dihydroprostaglandin A1 verwenden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Prostaglandin-fcJ-carboxyalkylester der allgemeinen Formel I besitzen eine gesteigerte Wasserlöslichkeit und unerwartet größere pharmakologische Wirkung, verglichen mit den entsprechenden Alkylestern, deren Wirkung gleich oder größer ist als die der Prostaglandine, von denen sie abgeleitet sind. Weiterhin ist die Wirkungsdauer der erfindungsgemäßen Ester größer als die der Basis-Prostaglandine, Wenn man z.B. den 9-Carboxynonylester von Prostaglandin Ep (PGEp) Intravenös in einer Dosis von 0,5/ug/kg Tierkörpergewicht an einen mit allobarbital-anästhetisierten Hund verabreicht, ergibt sich ein Abfall des Blutdruckes um 18 mm Hg, der während 12 Minuten anhält. Wenn man die gleiche Verbindung in einer Menge von 1/Ug/kg Körpergewicht des Tieres verabreicht, ergibt sich ein Blutdruckabfall von 40 mm Hg während einer Zeit von 40 Minuten. Im Vergleich dazu ergibt sich, wenn man den Decylester von PGEp in ähnlicher Weise in einer Dosis von 80/Ug/kg Tierkörpergewicht verabreicht, ein Blutdruckabfall von 22 mm Hg, de» während 60 Minuten anhält, während in ähnlicher Weise in einer Dosis von 1 /Ug/kg Tierkörpergewicht verabreichtes PGEp als solches einen Blutdruckabfall von 26 mm Hg ergibt,der lediglich 7 Minuten anhält.
Bei der Untersuchung der Wirkung des 9-Carboxynonylesters von PGE2 auf die Bronchialmuskeln über die atonische Wirkung gegen die durch Histamin hervorgerufene Kontraktion war festzustellen, daß die Wirkung der durch PGSp hervorgerufenen äquivalent war.
Die Cyclodextrinclathrate der Verbindungen der allgemeinen
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Formel I kann man dadurch herstellen» daß man Cyclodextrin in Wasser oder einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel löst und zu der Lösung die Verbindung der allgemeinen Formel I in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel zusetzt. Die Mischung wird dann erhitzt, worauf das gewünschte Cyclodextrinclathratprodukt durch Konzentrieren der Mischung unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des Produktes durch Filtrieren oder Dekantieren isoliert wird. Das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu Wasser kann in Abhängigkeit von den Löslichkeiten der Ausgangsmaterialien und Produkte variiert werden. Vorzugsweise läßt man die Temperatur während der Herstellung der Cyclodextrinclathrate nicht über 70°C ansteigen. Bei der Herstellung der Cyclodextrinclathrate können er-, ß- oder γ-Cyclodextrine oder Mischungen davon eingesetzt werden. Die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in die Cyclodextrinclathrate dient der Verbesserung der Stabilität dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in nicht-toxische Salze überführt werden.
Der Ausdruck "nicht-toxische Salze", wie er hierin verwendet wird, umfaßt die Salze 'der Kationen, die wenn sie in therapeutischen Dosen verabreicht werden, für den tierischen Organismus relativ unschädlich sind, so daß die günstigen phannakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Nebenwirkungen, die diesen Kationen zuzuschreiben sind, nicht beeinträchtigt v/erden. Geeignete Salze umfassen Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- und Kaliurasalze, Ammoniumsalze und pharmazeutisch verträgliche (d.h. nicht-toxische) Aminsalze. Die zur Bildung derartiger Salze mit Carbonsäurengeeigneten Amine sind gut bekannt und umfassen z.B. Amine, die theoretisch durch Ersatz von einem oder mehreren der Wasserstoffatome von Ammoniak durch Gruppen abgeleitet werden können, die, wenn
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mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt wird, gleichartig oder verschieden sein können und die z.B. Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein können«
Die nicht-toxischen Salze erhält man von den Ausgangs verbindungen der allgemeinen Formel I durch an sich bekannte Verfahrensweisen, z.B. durch Umsetzen stöchiometrischer Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den entsprechenden Basen, z.B. einem Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder einem Amin in einem geeigneten Lösungsmittel. Die Salze können durch Gefriertrocknung der Lösung oder, wenn sie in dem Reaktionsmedium ausreichend unlöslich sind, erforderlichenfalls nach der Abtrennung eines Teils des Lösungsmittels durch Filtration isoliert werden.
Der Ausdruck "an sich bekannte Verfahrensweise", wie er hierin verwendet wird, umfaßt Verfahren, die bereits angewandt wurden oder die in der chemischen Literatur beschrieben wurden.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung weiter erläutern,
ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel
(1) Herstellung von lO-Hydroxydecansäure^^^-trichloräthylester
Man löst 5,53 g 10-Hydroxydecansäure und 18 g 2,2,2-Trichloräthanol in 100 ml Methylenchlorid und setzt 12 ml v/asserfreies Pyridin zu.
Dann kühlt man die Mischung auf eine Temperatur von 0 bis 5°C,
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setzt eine Lösung von 8,45 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Methylenchlorid zu und rührt die Reaktionsmischung während 30 Minuten. Dann rührt man während weiterer 20 Stunden bei Raumtemperatur, Anschließend setzt man 10 ml Essigsäure zu und rührt die Mischung während 30 Minuten, um das überschüssige Dicyclohexylcarbodiimid zu zersetzen. Der kristalline Niederschlag wird dann abfiltriert, worauf das FiItrat mit Diäthylather verdünnt, mit verdünnter Chlorwasserstoff säure, Wasser und wäßriger Natriurabicarbonatlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird unter Verwendung einer mit Kieselgel gefüllten Kolonne gereinigt. Als Elutionsmittel verwendet man eine Äthylacetat/Cyclohexan-Mischung (1/1),
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3320, 2920, 2850, 1740, 1440, 1375, 1220, 1140 1105, 1060, 805, 706, 720 cm"1.
NMR-Spektrum (Deuterochloroforra)S: 4,73 (2H, 3,84 - 3,35 (2H, HO-CH2-), 2,63 - 2,22 (2H, -CH2COO) 2,0 - 1,0 (restliche H).
(2) Herstellung von PGEp-9-trichloräthoxycarbonylnonylester
| a ι .ι, ι ι ι _■■■ ill ■ I I - - *|
Man löst 613 mg PGS2 (Prostaglandin S2) in 30 ml Methylenchlorid. Dann kühlt man die Lösung mit Eis, setzt 195 mg Triethylamin zu und rührt die Mischung während 5 bis 10 Minuten, worauf man 232 mg PivaloylChlorid zugibt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 30 bis 60 Minuten setzt man 1,84 g 10-Hydroxydecansäure-2,2,2-trichloräthylester und 0,6 ml wasserfreies Pyridin zu. Die Reaktionsmischung wird dann 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf sie mit Äthylacetat verdünnt, mit wäßriger Oxalsäurelösung und Wasser gev/aschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird über eine mit Kieselgel gefüllten Kolonne (40 g) gereinigt, wobei man eine Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung
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(3/2) als Elutionsmittel verwendet. Man erhält das Produkt in Form eines farblosen Öles mit einer Ausbeute von 450 mg (40 %).
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3400, 2940 t 2860, 1740, 1450, 1420, 1380, 1320, 1250, 1160, 1110, 1080, 975, 800, 760, 725 cm"1.
NMR-Spektrum (Deuterochloroform)cf: 5,68 - 5,27 (4H, -CH=C-), 4,75 (2H, -COOCH2CCl3), 4,21 - 3,96 (4H, -CH-OH, -COOCH2CH2-), 2,75 (1H, C1Oß - H), 2,48 (2H, -CH2COOCH2CCl ), 2,30 (2H, -CH2COOCH2CH2-);
Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10/2/1) Rf = 0,52.
(3) Herstellung des PGE2-9-carboxynonylesters
Man löst 195 mg PGE2-9-trichloräthoxycarbonylnonylester in 30 ml 90 ?5iger wäßriger Sssigsäurelösung. Dann gibt man 900 mg Zinkstaub zu der erhaltenen Lösung und rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird dann mit Äthylacetat verdünnt, vorauf man das Zink abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand v/ird säulenchrornatographisch gereinigt. Man verwendet eine mit 15 g Kieselgel gefüllte Säule und eine Cyclohexan/Äthyl acetat-Mischung (1/1) als Elutionsmittol. Man erhält das Produkt in Form eines farblosen Öles mit einer Ausbeute von 120 mg (78 %).
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3400, 2950, 2860, ^240O, 1740, 1710, 1450, 1420, 1380, 1320, 1250, 1160, 1110, 1075 980 cm" .
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NMR-Spektrum (Deuterochlorofom) cf: 5,71 - 5,25 (7H, -CH=C, OH), 4,23 - 3,92 (4H, -CH-OH, -COOCH2CH2-), 2,75 (1H, C1oß - H);
IXinnschichtchromatograinin (Kieselgel; Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10/2/1) Rf = 0,39.
Elementaranalyse (C^qH^qO^):
C H %
ber.: 68,95 9,58 %
gef.: 69,24 9,71
In gleicher Weise wie oben in den Stufen (1) und (2) beschrieben, stellt man andere Prostaglandin-&-trichloräthoxy~ carbonylalkylester her und hydrolysiert sie in gleicher Weise wie in der Stufe (3) beschrieben, so daß man andere Prostaglandin-^—carboxyalkylester erhält. Die Ausbeuten und die physikalisch-chemischen Konstanten der erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
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TABELLE
Verbindung
Ausbeute Aussehen
PGFlQC-5- carboxypentylester PGFp -9-carboxynonylester
co PGE.-7-carboxyheptylester
PGAp-4-carboxybutylester Dihydro-PGE-i-9-carboxynonylester
86
75
80
76
farbloses öl
IR-Spektrum Λ (Flüssigkeitsfilm, cm A)
3350, 2940, 2860, ^2300, 1710, 1460, 1420, I38O, 1325, 1250, 1160, 1105, 1080, 98Ο
3400, 2950, 2860, , 1710, 1465, 1420, I38O, 1320, 1250, 1160, 1110, 1080, 980
3400, 2950, 2860, ,
1740, 1710, 1455, 1^20, 1380,
1325, 1250, 1160, 1110, 1075, 985
3350, 2950, 2860, ~24OO,
1710, 159Ο, 1450, 1380, 1325,
1250, 1180, 1110, 1080, 98Ο
3400, 296Ο, 2860, 3, 1740, 1705, 1450, 1410, I38O,
1320, 1250, 1160, 1110., 1080
■ΤΟ CD OO
TABELLE (Fortsetzung): Verbindung
1 -5-carboxypentylester
PGF2c(-9-carboxynonylester
PGE1-7-carboxyheptylester
PGA2-4-carboxybutylester
Dihydro-PGE^-9-carboxynonylester
NMR-Spektrum
(Deuterochloroform-Lösung, d*)
5.74 - 5,45 (2H, 4,90 (4H,
4.23 - 3,93 (5H,
5,72 - 5,08 (8h, 4,22 - 3,90 (5H,
5,93 - 5,43 (5H,-
4.24 - 3,92 (4H,
2.75 (IH,
7,52 (IH, C11 -6,15 (IH, C10 -
5·,72 - 5,26 (4H,
5.22 - 4,80 (2H, 4,20 - 3,79 (3H, 3,36 - 3,17 (C12
6,00 (3H,
4.23 - 3,94 (4H, 2,74 (IH,
CH - OH, COOCH0CH0)
CH=C, OH)
CH-OH, COOCH2CH2)
CH=C, OH)
CH-OH, -COOCH2CH2)
C10ß ~ H)
CHOH, COOCHpCH0)
- H) "*■' 2
CH-OH, COOCH2CH2)
C10ß " H)
Elementaranalyse ber.(i) gef. (Ji)
66,38
9,79
C·: 66,56 £5
C: 68,70 C: H: 9,92 H:
9,70
68,74 9,71
C: 67,74 C: 68,06
H: 9,68 H: 9,50
C: 69,12 C: 69,40
H: 8,73 H: 8,82
C: 68,44 C: 68,52 H: 10,27 H: 10,07
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Prostaglandinverbindung der allgemeinen Formel I oder ein Cyclodextrinclathrat oder ein nichttoxisches Salz dieser Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial oder Füllmaterial enthält. In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise auf oralem, rektalem, vaginalem oder parenteralem Wege verabreicht.
Feste, für die orale Verabreichung geeignete Zusammensetzungen umfassen Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. Bei derartigen festen Zusammensetzungen sind der oder die Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Kaliumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose vermischt. Die Zusammensetzungen können auch, was der Normalfall ist, zusätzliche, von den inerten Verdünnungsmitteln verschiedene Substanzen, z.B. Schmiermittel., wie Magnesiumstearat, enthalten. Für die orale Verabreichung geeignete flüssige Zusammensetzungen umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die die üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel, wie Wasser und flüssiges Paraffin enthalten. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen auch Additive, wie Netz- und Suspendiermittel, Süßstoffe, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Die für die orale Verabreichung geeigneten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, die ein oder mehrere Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit Verdünnungsmitteln oder Bindemitteln enthalten.
Die für die vaginale Verabreichung geeigneten festen Zusammensetzungen umfassen die in an sich bekannter Weise hergestellten Pessare, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten.
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Feste, für die orale Verabreichung geeignete Zusammensetzungen umfassen in an sich bekannter Weise hergestellte Suppositorien, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten.
Die für die parenterale Verabreichung geeigneten erfindungsgeinäßen Präparate schließen sterile, wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen ein. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl und injizierbare organische Ester, wie ölsäureäthylester. Diese Zusammensetzungen können auch Additive, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel enthalten. Sie können z.B. durch Filtration, durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einarbeiten von Sterilisierungsmittel in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisiert v/erden. Sie können auch in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium gelöst v/erden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral als Bronchiodilatatoren, durch irgendein Verfahren verabreicht werden, das zur Verabreichung von Arzneimitteln durch Inhalation geeignet ist, die unter den normalen Verabreichungsbedingungen nicht gasförmig sind. So kann eine Lösung des aktiven Bestandteils in einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel, z.B. Wasser, durch einen mechanischen Zerstäuber, z.B. einen Wright-Zerstäuber, zerstäubt werden, so daß man ein für die Inhalation geeignetes Aerosol aus feinverteilten flüssigen Teilchen erhält. Die Lösung kann Stabilisatoren, wie Natriumbisulfit und Puffer, die ihr einen isotonischen Charakter verleihen, enthalten, z.B. Natriumchlorid, Natriumeitrat und Zitronensäure.
Die Wirkstoffe können auch oral in Form von Aerosolen verab-
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reicht werden, die man durch Verwendung von Treibmittel enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen erhält. Für diesen Zweck geeignete Zusammensetzungen erhält man durch Lösen oder Suspendieren der Wirkstoffe in feinverteilter Form in pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln, die geeignete Colösungsmittel darstellen und das Lösen der Wirkstoffe in den im folgenden angegebenen flüchtigen flüssigen Treibmitteln unterstützen, z.B. Äthanol oder in pharmazeutisch verträglichen Suspendier- oder Dispergiermitteln, z.B. aliphatischen Alkoholen, wie Oleylalkohol und Vermengen der erhaltenen Lösungen oder Suspensionen mit pharmazeutisch verträglichen flüchtigen flüssigen Treibmitteln in üblichen Druckgefäßen, die aus irgendeinem geeigneten Material, das dem durch das in dem Behälter enthaltende flüchtige Treibmittel gebildeten Druck zu widerstehen in der Lage ist, z.B. Metall, Kunststoffe oder Glas, "bestehen könnai. Ais Treibmittel können auch unter Druck stehende pharmazeutisch verträgliche Gase, wie Stickstoff, eingesetzt werden. Die Druckbehälter v/erden vorzugsv/eise mit einem Heßventil ausgerüstet, das eine bestimmte Menge der Aerosolzusammensetzung als Einzeldosis freigibt.
Geeignete flüchtige flüssige Treibmittel sind dem Fachmann bekannt und schließen fiuorchlorierte Alkane, die 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoff atome enthalten, ein, z.B. Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Di chlormono fluorine than und Ilonochlortrifluormethan.
Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung von Treibmittelzusammensetzungen für die Bildung von Aerosolen, die zur Verabreichung von Arzneimitteln dienen, sind z.B. genauer in uen US-PS 2 868 691 und 3 095 355 beschrieben.
Es ist wesentlich, daß der pH-Uert der zur Bildung von Aerosolen verwendeten erfindungsgemäßen Lösungen und Suspensionen
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in einem Bereich von 3 bis 8 gehalten wird und daß diese Materialien bei oder unterhalb 40C gelagert v/erden, um eine pharmakologische Desaktivierung der Wirkstoffe zu verhindern.
Bei der Durchführung der Erfindung sollte das bei der Bildung des für Inhalationszwecke geeignete Aerosols verwendete Material in Abhängigkeit von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des "Wirkstoffes ausgewählt werden.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglich", wie-er hierin
mit Bezug auf Lösungsmittel, Suspendier- oder Dispergiermittel, Treibmittel und Gase verwendet wird, umfaßt Lösungsmittel, Suspendier- oder Dispergiermittel, Treibmittel und Gase, die, wenn sie als Aerosole bei der Inhalationstherapie verwendet werden, nicht toxisch sind.
Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Hypertension geeignet. Zur Humanbehandlung wird z.B. eine intravenöse Dosis von 10 bis 50/Ug/kg oder eine orale Dosis von 0,2 bis 1 mg/kg vorgeschlagen. Dieser Dosisbereich kann in Abhängigkeit von dem Alter, dem Geschlecht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten
abgewandelt werden.
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Claims (13)

  1. PATENTANSPRÜCHE:
    Prostaglandin-carboxyalkylester der allgemeinen
    Formel I
    8
    12     S. 7 6 5, 4 ^ COO(CH2 )n-COOH     9
    B     r (D     Yn 1 5
    OH
    in der A ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel
    B eine Gruppe der Formel
    -CH2-P-
    H OH
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    oder wenn A ein Sauerstoffatom darstellt, zusätzlich die -CH=CH-Gruppe,
    X eine -CHpCHp-Gruppe oder eine eis-CHsCH-Gruppe,
    Y eine -CHpCH^-Gruppe oder eine fcrans-CH=CH-Gruppe und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 10 bedeuten, sowie die Cyclodextrinclathrate und die nicht-toxischen Salze dieser Verbindungen.
  2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der alicyclische Ring der allgemeinen Formel der des Prostaglandins E ist.
  3. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der alicyclische Ring der allgemeinen Formel der des Prostaglandins F ist,
  4. 4. Prostaglandinverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der alicyclische Ring der allgemeinen Formel der des Prostaglandins A ist,
  5. 5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Vfert von 9 hat.
  6. 6. Prostaglandin E2-9-carboxynonylester und dessen Cyclodextinclathrate und nicht-toxische Salze.
  7. 7« Prostaglandin F2a.-9-carboxynonylester und dessen Cyclodextrinclathrate und nicht-toxische Salze.
  8. 8. Dihydro-prostaglandin E^-9-carboxynonylester und dessen Cyclodextrinclathrate und nicht-toxische Salze,
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  9. 9« Prostaglandin F^-5-carboxypentylester und dessen Cyclodextrinclathrate und nicht-toxische Salze.
  10. 10. Prostaglandin Ε,,-7-carboxyheptylester und dessen Cyclodextrinclathrate und nicht-toxische Salze.
  11. 11. Prostaglandin A2-4-carboxybutylester und dessen Cyclodextrinclathrate und nicht-toxische Salze.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandincarboxyalkylestern gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    B_
    "COO(CH2 )n-COOCH2CCl5
    (V)
    in der A, B, X, Y und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert, um die ω-Trichloräthoxycarbonylgruppe ohne Beeinflussung der anderen Esterbindung in eine Carboxygruppe umzuwandeln.
  13. 13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse mit Essigsäure in Gegenv/art von Zinkpulver erfolgt.
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