DE2462837C2

DE2462837C2 - (Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yliden)-essigsäure

Info

Publication number: DE2462837C2
Application number: DE19742462837
Authority: DE
Inventors: Manfred Dr. 7811 St Peter Herrmann; Gerhard Dipl.-Chem. Dr. 7809 Denzlingen Satzinger; Karl-Otto Dipl.- Chem. Dr. 7800 Freiburg Vollmer
Original assignee: GOEDECKE AG 1000 BERLIN
Current assignee: GOEDECKE AG 1000 BERLIN
Priority date: 1974-03-25
Filing date: 1974-03-25
Publication date: 1981-01-29
Also published as: DE2462837B1

Description

HOOC-CH=C

-CH-N
C=O

(I)

I
R,

in welcher Ri einen niederen AJkylrest bedeutet sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

R₂OOC-CH=C

-C-N

C=O

(Π)

In weiterer Ausgestaltung des Hauptpatents betrifft die vorliegende Zusatzanmeldung daher (Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure der Formel Hl

Gegenstand des Hauptpatents ist ein Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinon-essigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I

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in welcher Ri die obengenannte Bedeutung hat und R2 einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, bei niedriger Temperatur mit einer etwa 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt und die freie Aminosäure der allgemeinen Formel I nach Entfernung des Säuregemisches in an sich bekannter Weise isoliert und gegebenenfalls mittels geeigneter Metallhydroxyde oder Metallcarbonate in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt. -,<>

Ein weiterer Gegenstand des Hauptpatents ist (Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure, deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie diese enthaltende Arzneimittel mit diuretischer und antihypertensiver Wirksamkeit. y,

Das Verfahren gemäß der Hauptpatentanmeldung führte überraschend zu den bisher nicht herstellbaren Säuren gemäß Formel I, die ausgezeichnet wasserlösliche Salze mit Alkalimetallen bilden und sich daher im Gegensatz zu den bekannten Estern für parenterale &η Applikationsformen wie z. B. Infusionslösungen besonders eignen.

Neben der obengenannten diuretisch und antihypertensiv wirksamen Verbindung (Ri in Formel I »Methyl) kann nach dem Verfahren der Hauptpatentanmeldung <,-, auch das entsprechende Äthylanaloge (Ri in Formel I »Äthyl) hergestellt werden, das eine völlig andere pharmakologische Wirkungsrichtuiig besitzt.

HOOC-CH=C

-CH-N
C=O

(III)

IO N
I

CH₂
CH₃

deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie Arzneimittel, welche neben üblichen Hilfs-viid Trägerstoffen die Verbindung gemäß Formel III, bzw. deren pharmakologisch verträgliche Salze als Wirkstoff enthalten.

Aus DE-PS 1168 912, DE-PS 1160441 sowie aus Liebigs Annalen der Chemie 665, 150—165 (1963) sind bereits substituierte 2-Methylen-thiazolidinone(4) bekannt geworden, welche eine analgetische, sedative und entzündungshemmende Wirkung aufweisen. Von einigen halogensubstituierten Verbindungen dieses Typs ist auch eine gewisse gallen- und harntreibende Wirkung bekannt

Die vorbekannten biologisch aktiven Substanzen unterscheiden sich von der erfindungsgemäßen Verbindung insbesondere dadurch, daß sie keine freie Carboxylgruppe besitzen und demgemäß keine wasserlöslichen Alkalisalze bilden.

Die Verbindung der Formel III kann gemäß dem Hauptpatent dadurch hergestellt werden, daß (Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yIiden)-essigsäureäthylester (Int Freiname Piprozolin) bei niedriger Temperatur mit einer etwa 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt und die freie Aminosäure III nach Entfernung des Säuregemisches in an sich bekannter Weise isoliert wird. Unter diesen Reaktionsbedingungen wird der Äthylrest schonend als Alken abgespalten, wobei trotz der hohen Säurekonzentration weder Isomerisierung noch eine an sich zu erwartende Decarboxylierung der gebildeten freien Säure eintritt.

Als wasserlösliche und pharmakologisch verträgliche Salze kommen vor allem die Alkalisalze, insbesondere das Kaliumsalz sowie die Erdalkalist^e in Frage. Sie .werden hergestellt, indem man die freie Aminosäure III mit einem geeigneten Metallhydroxyd oder Carbonat umsetzt

Die Alkyl-Sauerstoffspaltung wird bevorzugt so durchgeführt, daß man Piprozolin bei einer Temperatur von -5°C bis +5"C in eine 40%ige Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig einträgt und die Abspaltung der Äthylgruppe durch langsames Erwärmen auf etwa Zimmertemperatur, d.h. ca. 15—25°C einleitet, nach Beendigung der Reaktion — die etwa 1 bis 70 Stunden dauert — das Säuregemisch im Vakuum entfernt und den verbliebenen Rückstand mit Wasser digeriert. Die freie Aminosäure der Formel III kann dann bei pH 6 in an sich bekannter Weise gefällt und isoliert werden.

Will man beispielsweise anschließend die freie Säure in deren Kaliumsalz überführen, so trägt man die Verbindung III in eine äquimolare wäßrige Kaliumhydrogencarbonat- oder Kaliumcarbonat-Lösung, die I bis 15% eines niederen Alkohols enthält, bei einer Tem-

peratur von etwa 40 bis 60°C ein und isoliert das Salz aus der so erhaltenen Lösung durch Trocknung, vorzugsweise durch Gefriertrocknung.

Die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel III besitzt eine wertvolle pharmakologjsche, insbesondere choleretische Wirksamkeit und zeichnet sich vor allem durch eine sehr günstige Toxizität aus.

Die Toxizität der Verbindung der Formel I ist gering, die LDm an der Maus liegt nach intragastraler Verabreichung über 1600 mg/kg. ι ο

Im Verhaltenstest nach Irwin zeigen Ratten nach intragastraler Applikation von 400 mg/kg keinerlei Symptome, an der Maus bleibt die motorische Aktivität nach 200 mg/kg L g. unbeeinflußt

In Kreislaufversuchen an Hunden kann selbst nach is intravenöser Applikation von 20 mg/kg keine Beeinflussung des arteriellen Blutdrucks beobachtet werden.

Die Verbindung der Formel I wirkt sowohl an der Katze als auch am Hund stark choleretisch.

An der Katze Elfiren 200 mg/kg der Verbindung der Formel I zu einer Steigerung der Gallensekretion um ca. 150% der Vorwerte.

An Hunden wurde neben der Volumenzunahme der Feststoffgehalt der Galle untersucht 100 mg/kg der Verbindung I fuhren nach intraduodenaler Applikation bei geschlossenem enterohepatischen Kreislauf zu einer Zunahme der Sekretion um ca. 150%. Diese Wirkung hielt über den Versuchszeitraum von 5 Stunden an.

Die Verbindung III stellt somit ein wertvolles neues Choleretikum dar. Sie weist außerdem eine Pankreasstimulierende und kjpatoprotektive Wirkung auf.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel III sowie deren pharmakclogisrh verträgliche Salze können in flüssiger oder fester Fom enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält Solche Zusätze bestehen zum Beispiel aus Äthanol, Komplexbildnern (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), Tartrat- oder Citrat-Puffern oder hochmolekularen Polymeren (wie z. B. füssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie z.B. Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Orale Applikationsformen können gewünschtenfalb Geschmacksund Süßstoffe enthalten.

Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der jeweiligen Erkrankung. Die Einzeldosis liegt zwischen 10 bis 500 mg und die subcutan bzw. intravenös applizierte Einzeldosis kann etwa 5 bis 200 mg betragen.

Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung näher erläutern:

Beispiel

(Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidino-thiazoIidin-2-yliden)-essigsäure

50 g (Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-esstgsäureäthylester (Piprozolin) werden in 100 ecm einer 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure bei einer Temperatur von -3 bis 0⁰C eingetragen.

Man erwärmt die Reaktionsmischung langsam auf 20° C und beläßt sie 1 '/2 Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend wird im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von 25 bis 40⁰C der größte Teil der Bromwasserstoff-Eisessig-Phase entfernt Der Rückstand wird dann mit 0,5 Liter Wasser digeriert und dann mittels Natriumhydrogencarbonat auf pH 6 eingestellt Durch Zugabe von etwas Äther kann etwaiges Schäumen unterbunden werden. Das Festprodukt wird abgesaugt und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet Eventuell noch anhaftendes Ausgangsmaterial kann durch Lösen in kalter 2 n-Sodalösung, Filtration und Ansäuern des Filtrates mit verdünnter Essigsäure leicht abgetrennt werden.

Man erhält 12,5 g (28% d.Th.) (Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-esäigsäure; Fp. 148°C (aus Methanol). Das Schmelzen erfolgt unter Decarboxylierung und ist etwas von der Aufheizgeschwindigkeit abhängig.

C₁₂Hi₈N₂O₃S (270,35):

Berechnet: C53.31, H6,71, N 10,36, S 11,86;
gefunden: C 53,41, H 6,59, N 10,19, S 11,72.

Claims

Patentansprüche:

1. (Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidino-thiazoIidin-2-yliden)-essigsäure, sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze.

2. Arzneimittel, enthaltend (Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure oder deren pharmakologisch verträgliche Salze neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.