DE2462837C2 - (Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yliden)-essigsäure - Google Patents
(Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yliden)-essigsäureInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
HOOC-CH=C
-CH-N
C=O
C=O
(I)
I
R,
R,
in welcher Ri einen niederen AJkylrest bedeutet sowie
von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel II
R2OOC-CH=C
-C-N
C=O
(Π)
In weiterer Ausgestaltung des Hauptpatents betrifft die vorliegende Zusatzanmeldung daher (Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure
der Formel Hl
Gegenstand des Hauptpatents ist ein Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinon-essigsäure-Derivaten
der allgemeinen Formel I
20
25
30
35
in welcher Ri die obengenannte Bedeutung hat und R2 einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
bei niedriger Temperatur mit einer etwa 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt
und die freie Aminosäure der allgemeinen Formel I nach Entfernung des Säuregemisches in an sich bekannter
Weise isoliert und gegebenenfalls mittels geeigneter Metallhydroxyde oder Metallcarbonate in ein pharmakologisch
verträgliches Salz überführt. -,<>
Ein weiterer Gegenstand des Hauptpatents ist (Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure,
deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie diese enthaltende Arzneimittel mit diuretischer
und antihypertensiver Wirksamkeit. y,
Das Verfahren gemäß der Hauptpatentanmeldung führte überraschend zu den bisher nicht herstellbaren
Säuren gemäß Formel I, die ausgezeichnet wasserlösliche Salze mit Alkalimetallen bilden und sich daher im
Gegensatz zu den bekannten Estern für parenterale &η
Applikationsformen wie z. B. Infusionslösungen besonders eignen.
Neben der obengenannten diuretisch und antihypertensiv wirksamen Verbindung (Ri in Formel I »Methyl)
kann nach dem Verfahren der Hauptpatentanmeldung <,-,
auch das entsprechende Äthylanaloge (Ri in Formel I »Äthyl) hergestellt werden, das eine völlig andere
pharmakologische Wirkungsrichtuiig besitzt.
HOOC-CH=C
-CH-N
C=O
C=O
(III)
IO N
I
I
CH2
CH3
CH3
deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie Arzneimittel, welche neben üblichen Hilfs-viid Trägerstoffen
die Verbindung gemäß Formel III, bzw. deren pharmakologisch verträgliche Salze als Wirkstoff enthalten.
Aus DE-PS 1168 912, DE-PS 1160441 sowie aus
Liebigs Annalen der Chemie 665, 150—165 (1963) sind bereits substituierte 2-Methylen-thiazolidinone(4) bekannt
geworden, welche eine analgetische, sedative und entzündungshemmende Wirkung aufweisen. Von einigen
halogensubstituierten Verbindungen dieses Typs ist auch eine gewisse gallen- und harntreibende Wirkung
bekannt
Die vorbekannten biologisch aktiven Substanzen unterscheiden sich von der erfindungsgemäßen Verbindung
insbesondere dadurch, daß sie keine freie Carboxylgruppe besitzen und demgemäß keine wasserlöslichen
Alkalisalze bilden.
Die Verbindung der Formel III kann gemäß dem Hauptpatent dadurch hergestellt werden, daß
(Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yIiden)-essigsäureäthylester
(Int Freiname Piprozolin) bei niedriger Temperatur mit einer etwa 40%igen Lösung
von Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt und die freie Aminosäure III nach Entfernung des Säuregemisches
in an sich bekannter Weise isoliert wird. Unter diesen Reaktionsbedingungen wird der Äthylrest
schonend als Alken abgespalten, wobei trotz der hohen Säurekonzentration weder Isomerisierung noch eine an
sich zu erwartende Decarboxylierung der gebildeten freien Säure eintritt.
Als wasserlösliche und pharmakologisch verträgliche Salze kommen vor allem die Alkalisalze, insbesondere
das Kaliumsalz sowie die Erdalkalist^e in Frage. Sie .werden hergestellt, indem man die freie Aminosäure III
mit einem geeigneten Metallhydroxyd oder Carbonat umsetzt
Die Alkyl-Sauerstoffspaltung wird bevorzugt so
durchgeführt, daß man Piprozolin bei einer Temperatur von -5°C bis +5"C in eine 40%ige Lösung von Bromwasserstoff
in Eisessig einträgt und die Abspaltung der Äthylgruppe durch langsames Erwärmen auf etwa Zimmertemperatur,
d.h. ca. 15—25°C einleitet, nach Beendigung der Reaktion — die etwa 1 bis 70 Stunden
dauert — das Säuregemisch im Vakuum entfernt und den verbliebenen Rückstand mit Wasser digeriert. Die
freie Aminosäure der Formel III kann dann bei pH 6 in an sich bekannter Weise gefällt und isoliert werden.
Will man beispielsweise anschließend die freie Säure in deren Kaliumsalz überführen, so trägt man die Verbindung
III in eine äquimolare wäßrige Kaliumhydrogencarbonat- oder Kaliumcarbonat-Lösung, die I bis
15% eines niederen Alkohols enthält, bei einer Tem-
peratur von etwa 40 bis 60°C ein und isoliert das Salz
aus der so erhaltenen Lösung durch Trocknung, vorzugsweise durch Gefriertrocknung.
Die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel III besitzt eine wertvolle pharmakologjsche,
insbesondere choleretische Wirksamkeit und zeichnet sich vor allem durch eine sehr günstige Toxizität aus.
Die Toxizität der Verbindung der Formel I ist gering, die LDm an der Maus liegt nach intragastraler Verabreichung
über 1600 mg/kg. ι ο
Im Verhaltenstest nach Irwin zeigen Ratten nach intragastraler Applikation von 400 mg/kg keinerlei
Symptome, an der Maus bleibt die motorische Aktivität nach 200 mg/kg L g. unbeeinflußt
In Kreislaufversuchen an Hunden kann selbst nach is
intravenöser Applikation von 20 mg/kg keine Beeinflussung des arteriellen Blutdrucks beobachtet werden.
Die Verbindung der Formel I wirkt sowohl an der Katze als auch am Hund stark choleretisch.
An der Katze Elfiren 200 mg/kg der Verbindung der
Formel I zu einer Steigerung der Gallensekretion um ca. 150% der Vorwerte.
An Hunden wurde neben der Volumenzunahme der Feststoffgehalt der Galle untersucht 100 mg/kg der
Verbindung I fuhren nach intraduodenaler Applikation bei geschlossenem enterohepatischen Kreislauf zu einer
Zunahme der Sekretion um ca. 150%. Diese Wirkung
hielt über den Versuchszeitraum von 5 Stunden an.
Die Verbindung III stellt somit ein wertvolles neues Choleretikum dar. Sie weist außerdem eine Pankreasstimulierende
und kjpatoprotektive Wirkung auf.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel III
sowie deren pharmakclogisrh verträgliche Salze
können in flüssiger oder fester Fom enteral oder
parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium
kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel,
Lösungsvermittler oder Puffer enthält Solche Zusätze bestehen zum Beispiel aus Äthanol,
Komplexbildnern (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), Tartrat- oder Citrat-Puffern
oder hochmolekularen Polymeren (wie z. B. füssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung.
Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit,
Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie z.B. Stearinsäure),
Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat,
tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Orale Applikationsformen
können gewünschtenfalb Geschmacksund Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der jeweiligen Erkrankung. Die Einzeldosis liegt zwischen
10 bis 500 mg und die subcutan bzw. intravenös applizierte Einzeldosis kann etwa 5 bis 200 mg betragen.
Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung näher erläutern:
(Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidino-thiazoIidin-2-yliden)-essigsäure
50 g (Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-esstgsäureäthylester
(Piprozolin) werden in 100 ecm einer 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in
Essigsäure bei einer Temperatur von -3 bis 00C eingetragen.
Man erwärmt die Reaktionsmischung langsam auf 20° C und beläßt sie 1 '/2 Stunden bei dieser Temperatur.
Anschließend wird im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von 25 bis 400C der größte Teil der
Bromwasserstoff-Eisessig-Phase entfernt Der Rückstand wird dann mit 0,5 Liter Wasser digeriert und dann
mittels Natriumhydrogencarbonat auf pH 6 eingestellt Durch Zugabe von etwas Äther kann etwaiges
Schäumen unterbunden werden. Das Festprodukt wird abgesaugt und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet
Eventuell noch anhaftendes Ausgangsmaterial kann durch Lösen in kalter 2 n-Sodalösung, Filtration
und Ansäuern des Filtrates mit verdünnter Essigsäure leicht abgetrennt werden.
Man erhält 12,5 g (28% d.Th.) (Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-esäigsäure;
Fp. 148°C (aus Methanol). Das Schmelzen erfolgt unter Decarboxylierung und ist etwas von der Aufheizgeschwindigkeit
abhängig.
C12Hi8N2O3S (270,35):
Berechnet: C53.31, H6,71, N 10,36, S 11,86;
gefunden: C 53,41, H 6,59, N 10,19, S 11,72.
gefunden: C 53,41, H 6,59, N 10,19, S 11,72.
Claims (2)
1. (Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidino-thiazoIidin-2-yliden)-essigsäure,
sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Arzneimittel, enthaltend (Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure
oder deren pharmakologisch verträgliche Salze neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742462837 DE2462837C2 (de) | 1974-03-25 | 1974-03-25 | (Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yliden)-essigsäure |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742462837 DE2462837C2 (de) | 1974-03-25 | 1974-03-25 | (Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yliden)-essigsäure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2462837B1 DE2462837B1 (de) | 1980-04-10 |
| DE2462837C2 true DE2462837C2 (de) | 1981-01-29 |
Family
ID=5935074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19742462837 Expired DE2462837C2 (de) | 1974-03-25 | 1974-03-25 | (Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yliden)-essigsäure |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2462837C2 (de) |
-
1974
- 1974-03-25 DE DE19742462837 patent/DE2462837C2/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2462837B1 (de) | 1980-04-10 |
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