DE2719901C2 - 9-Desoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-prostaglandinderivat - Google Patents
9-Desoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-prostaglandinderivatInfo
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Description
H OH CH3 _ - "Ζ " j
gemäß Patent26 09399, dadurch gekennzeichnet, daßRdenAdamantanammrestbedeutet.
Die DE-PS 26 09 399 betrifft g-Desoxy-g-methylen-ie.ie-dimethyl-prostaglandinderivate der allgemeinen
Formel 1
CH2
J CH2-CH = CH-(CHi)3COOR
J CH2-CH = CH-(CHi)3COOR
'C = C CH3
HO I I I κι
H C C-(CH2J3CH3 I
H OH CH3 I
worin R Wasserstoff, den Methylrest oder Kalium bedeutet
Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch beschriebene g-Desoxy-g-methylen-lö.ie-dimethyl-prostaglandinderivst
der vorstehenden Forme: I, worin. R den Adamantanaminrest bedeutet
In der vorstehenden Formel bezeichnet die gestrichelte Bindungslinie am Cyclopentanring den Substituenien
in «-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanringes. Die dick ausgezeichnete Bindungslinie zum |
Cyclopentanring bezeichnet den Substituenten in/?-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanrin-
ges. Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 liegt in S-Konfiguration vor. Bezüglich der Stereoche- %
mie der Prostaglandine wird auf Nature 212,38 (1966), verwiesen.
Das erfindungsgemäße Adafnantanaminsalz von 9-Desoxy-9-methyIen-16,16-dimethyl-PGE2 zeigt die gleichen
pharmakologischen Wirkungen wie die bekannten Prostaglandine und insbesondere wie die Derivate
gemäß DE-PS 26 09 399. Zu diesen Wirkungen gehören die Erniedrigung des Blutdrucks, die Einleitung der
Wehen, die Regulierung des Empfängniszyklus und die antisekretorische Wirkung.
Um die verbesserte Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zur Stimulierung des Gebärmuttermus- |i
kels zu zeigen, wurde diese Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung an Ratten und Rhesusaffen ®
bestimmt und mit der entsprechenden Wirksamkeit der bekannten Prostaglandine PGE2 und 16,16-Dimethyl-PGE2
verglichen.
Um weiterhin zu zeigen, daß die verbesserte Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber
PGE2 und 16,16-DimethyI-PGE2 nicht durch Nachteile aufgewogen wird, die sich bei der therapeutischen
Anwendung dieser Verbindung aus ihrer Toxizität ergibt, wurden auch die I D50-Werte an Ratten bestimmt und
verglichen.
Die einzelnen Bestimmungsmethoden wurden wie folgt durchgeführt und bewertet:
Die einzelnen Bestimmungsmethoden wurden wie folgt durchgeführt und bewertet:
A. Gebärmutterbeweglichkeit an Ratten
Den Ratten wurden zunächst chronische Gebärmutter-Mikroballons zum Aufblähen implantiert. Die Gebärmutterbewegüchkeit
wurde unter Verwendung eines Statham-Druckumwandiers und eines Grass-Polygraphen
(Modell Nr. 7) aufgezeichnet. Am Versuehtstag wurde die Gebärmutterbeweglichkeit zunächst für eine Dauer
von 2 Stunden vor der Behandlung mit der Testverbindung und dann für die Dauer von 1 Stunde nach der I
Behandlung mit der Testverbindung aufgezeichnet. Die Testverbindungen wurden in 0,014 ml eines Emulgators j
(Emulphor®) und Wasser gelöst und oral in einem Gesamtvolumen von jeweils etwa 1 ml verabreicht. Es wurde
das Verhältnis des Bereiches unter der Aufzeichnungskurve für die Dauer der ersten 40 Minuten nach der
Behandlung zu dem der Dauer der letzten 40 Minuten vor der Behandlung berechnet. Wenn das Verhältnis
größer als historische Kontrollen war und dieser Anstieg statistisch signifikant war, wurde die Verbindung als
wirksam bei der verabreichten Dosis angesehen.
Die Bewertung erfolgte nach dem folgenden Bewertungssystem:
Wenn die Verbindung in einer Dosis von >1 mg/kg unwirksam war, so war die Bewertung=0. Für die
wirksamen Verbindungen galt die folgende mnemonische Bewertungsskala:
Mindestdosis, bei der Bewertungsskala
Wirksamkeit beobachtet wird
(mg/kg)
>1 1
<l>0,l 2
< 0,1 > 0,01 3
< 0,01 > 0,001 4
< 0,001 5
B. Gebärmutterbeweglichkeit an Rhesusaffen
Die Wirksamkeit der Testverbindungen zur Stimulierung des Gebärmuttermuskels wurde an trächtigen
Rhesusaffen (Macaca mulatta) in der Mitte des Zeitraums von drei Monaten bestimmt. Die Gebärmutterbeweglichkeit
wurde mittels eines Grass-Polygraphen aufgezeichnet. Ein am Ende offener, mit Flüssigkeit gefüllter
Katheter wurd^trans-abdominal in die Fruchtblase eingeführt. Das vom Körper entfernte Ende des Katheters
wurde mit dem Polygraphen verbunden. Die Testverbindungen wurden in phosphatpufferhaitigem Äthanol
gelöst und als i.V. Injektionen verabreicht PGFa* diente als Bezugsverbindung. Es wurde die relative Wirksamkeit
im Vergleich zu PGF2^=I bewertet. Die Bewertung erfolgte nach der folgenden mnemonischen Bewertungsskala:
CToxizität an Ratten
Zur Bestimmung der LD50-Werte wurde jede Testverbindung gewogen und in einer Konzentration, die eine
Verabreichung von 0,5 ml Trägerlösung pro kg Körpei gewicht ermöglicht, in 95°/oigem Äthanol gelöst. Sodann
wurde eine Gruppe von Ratten (Sprague-Dawley), die aus 5 männlichen und 5 weiblichen Ratten mit einem
Gewicht von jeweils 150 bis 160 g bestand, gewogen, worauf dieser Gruppe die Lösung der Testverbindung
langsam im Verlauf von 15 bis 20 Sek. intravenös in die Schwanzvene verabreicht wurde. Wenn ein Teil der
Lösung versehentlich subeutan verabreicht worden war, wurde das Tier ersetzt und die intravenöse Injektion
wiederholt. Die klinische Reaktion wurde beobachtet und die Zeit des Todes notiert. Sieben Tage nach der
Verabreichung wurden die überlebenden Tiere getötet und durch Obduktion auf Schädigungen untersucht. Die
mittlere lethale Dosis wurde nach der Methode von Spearman und Kärber bestimmt. Sodann wurden die
LD50-Werte nach dem folgenden mnemonischen Bewertungssystem bewertet:
| Relative Wirksamkeit | Bewertungsskala |
| unwirksam—0,10 | 0 |
| 0,32> 0,10 | 1 |
| 1,00 > 0,32 | 2 |
| 3,2" > 1,00 | 3 |
| 10,00> 3,20 | 4 |
| 32,00? 10,00 | 5 |
| 100,00 > 32,00 | 6 |
| 320,Öö> iÖÖ.Oö | 7 |
| usw. |
| LD,o (mg/kg) | Bewertungsskala (R50) |
| < 0,01 | 0 |
| < 0,03 > 0,01 | 1 |
| < 0,10> 0,03 | 2 |
| < 0,30 > 0.10 | 3 |
| < l,00> 0,30 | 4 |
| < 3,00 > 1,00 | 5 |
| < 10,00> 3,00 | 6 |
| < 30,00 > 10,00 | 7 |
| <100,00 > 30,00 | 8 |
| < 300,00 > 100,00 | 9 |
| usw. | usw. |
Die in den Versuchen A1B und C erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Tabelle
Verbindung ABC
Verbindung ABC
9-Desoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGE2-adamantanaminsalz 2 7 7
PGE2 (Vergleich) 0 4 8
16,16-DimethyI-PGE2 (Vergleich) 2 7 5
10
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung gegenüber dem bekannten
Prostaglandin PGE2 bei etwas erhöhter Toxizität eine wesentlich bessere Wirksamkeit zur Stimulierung des
GeOärmuttermuskels aufweist und gegenüber dem bekannten 16,16-Dimethyl-PGE2 bei verringerter Toxizität
vergleichbar wirksam ist
Zur Herstellung des erfindungsgemäßen Adamantanaminsalzes wird die gemäß Patent 26 09 399 erhaltene
freie Säure, d. h. 9-Desoxy-9-methyIen-16,16-dimethyl-PGE2, in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder
niedriger Polarität gelöst Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther
und Benzol. Dann wird mindestens eine stöchiometrische Menge Adamantanamin zugegeben. Fällt das resultierende
Salz nicht aus, so wird es gewöhnlich bei Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität
oder nach dem Eindunsten in fester Form erhalten.
In dem folgenden Beispiel wurde der Schmelzpunkt mit einem Fisher-Johns- oder Thomas "oover-Schmelzpunktapparat
bestimmt
l-Adamantanaminsalzvon9-Desoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGE2
Eine gerührte Lösung von 393 mg 9-Desoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGE2 in 20 ml wasserfreiem Äther
wurde tropfenweise mit einer Lösung aus 142 mg 1-Adamantanamin in 6 ml Diäthyläther behandelt Das
Reaktionsgemisch blieb klar, während die ersten Dreiviertel des Amins zugegeben wurden, und sn diesem Punkt
begannn das Salz sich als öl abzuscheiden. Anschließend wurden alle Lösungsmittel unter vermindertem Druck
entfernt, und der Rückstand wurde in etwa 10 ml Diäthyläther aufgenommen, und die gebildete Suspension
wurde 4 Stunden bei 25° C heftig gerührt. Im Verlauf dieses Rührvorganges wurde das Produkt nach und nach so
körnig, daß es sich leicht filtrieren ließ. Nach der (raschen) Filtration durch einen Sinterglastrichter wurden die
Feststoffe rasch mit geringen Mengen von kaltem Diäthyläther gewaschen und dann zwei Stunden im Vakuumexsikkator
(0,1 mm) bei 25°C getrocknet Das auf diese Weise in Form von frei fließenden, farblosen Kristallen
erhaltene feste Produkt wog 388 mg und hatte einen Schmelzpunkt von 116 bis 1180C. Eine Analyse dieses
Materials in einem sauren Lösungsmittelsystem (z. B. 1 % Essigsäure/Äthylacetat) mittels Dünnschichtchromatographie
zeigte nur einen Fleck, der der freien Säure entsprach. Das Adamantanaminsalz wies in eil.em System
40 aus 10% Äthanol in Wasser eine Löslichkeit bis etwa 2 mg/ml auf.
Claims (1)
- Patentanspruch:
9-Desoxy-9-methyIen-16,16-dimethyl-prostaglandinderivat der allgemeinen Formel ICH2CH2—CH=CH—(CHj)3COORH (I)ίο I 'C = C CH3HO I I IH C C-(CHi)3CH3
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