DE2911296C2 - (+)-(3-Methyl-4-oxo-5- piperidinothiazolidin-2-yliden)-essigsäureester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie - Google Patents
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Description
CH3
in welcher R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet 2. Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R einen Äthylrest bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man ( + )-OzoIinon der Formel II
(Π)
HOOC-CH=C C=O
CH3
in einem unter den Reaktionsbedingungen bezüglich der Racemisierung inerten Lösungsmittel bei einer
Temperatur von O bis 4O0C rasch mit einem
Überschuß von Thionylchlorid versetzt, nach einer Reaktionszeit von 10 bis 60 Minuten einen
Überschuß eines Alkohols der allgemeinen Formel III
R-OH (III)
in welcher R die obengenannte Bedeutung hat,
45
zugibt, das Gemisch gegebenenfalls unter leichter Kühlung reagieren läßt und anschließend in an sich
bekannter Weise isoliert.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen chlorierten
Kohlenwasserstoff mit einem Zusatz eines dipolar aprotonischen Lösungsmitteis verwendet.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Raumtemperatur
durchgeführt wird.
6. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1 bei der
Bekämpfung der Hypertonie.
(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureäthylester
(Int. Freiname Etozolin) ist eine bekannte Verbindung (Lieb. Ann. Chem. 665, S. 150
[1963]). Auch deren diuretische Wirkung ist bereits beschrieben.
Die Verbindung enthält in 5-Stellung ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom; das bekannte Etozolin stellt somit ein Racemat dar. Aufgrund der besonderen
Strukturmerkmale des Etozolins ist eine Trennung des Racemats in seine optischen Isomeren bisher nicht
durchgeführt worden. Sie war zumindest in technischem Maßstab bisher auch nicht durchführbar. Es handelt sich
nämlich um eine sehr schwache Base, die mit den üblichen chiralen Säuren, wie z.B. ( + )-Weinsäure,
(-t-)-Dibenzoylweinsäure oder ( + )-Campfersulfonsäure
keine Salze bildet, die nach an sich bekannten Methoden hätten getrennt werden können.
Auch eine Veresterung der bekannten optisch aktiven freien Carbonsäure (Int. Freiname (+ )-Ozolinon —
DE-OS 26 58 858) ließ sich mit technisch brauchbaren Mitteln nicht durchführen, da diese unter Veresterungsbedingungen racemisiert. (-f)-Ozolinon wird z.B. in
0,1 η Salzsäure in weniger als einer Stunde zu 15% racemisiert. Sogar in Chloroform erfolgt eine Racemisierung
in der gleichen Zeit um 10%.
Erfindungsgemäß wurde schließlich gefunden, daß sich die Veresterung überraschend über das Säurechlorid
bewerkstelligen läßt, wenn man die Lösung der freien (+ )-Carbonsäure des Etozolins bei niedriger
Temperatur rasch mit einem Überschuß (bezogen auf das Molgewicht) an Thionylchlorid versetzt und
anschließend ebenfalls einen Überschuß absolutes Äthanol zugibt. Bei dieser Veresterungsmethode findet
überraschenderweise keinerlei Racemisierung statt und man erhält reines (+)-Etozolin. Die erfindungsgemäße
Methode hat sich darüber hinaus auch für die
Herstellung weiterer Ester des Etozolins bewahrt und
gestauet die Herstellung der optisch aktiven Verbindungen in technischem Maßstab in einem besonders
günstigen »Eintopfverfahren«. Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung der
rechtsdrehenden Isomeren von (S-Methyl^oxo-S-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureestern
der allgemeinen Formel I
O
RO-C-CH = C
RO-C-CH = C
ec-t
C=O
CH3
in welcher R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man (+)-Ozolinon der
Formelll
HOOC-CH=C C=O
I
CH3
CH3
in einem unter den Reaktionsbedingungen bezüglich der Racemisierung inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur
von O bis 400C rasch mit einem Oberschuß von
Thionylchlorid versetzt, nach einer Reaktionszeit von 10
bis 60 Minuten einen Oberschuß eines Alkohols der allgemeinen Formel III
R-OH
in welcher R die obengenannte Bedeutung hat,
zugibt, das Gemisch gegebenenfalls unter leichter Kühlung reagieren läßt und anschließend in an sich
bekannter Weise isoliert.
Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäß hergestellten Alkylester des (-H)-Ozolinons
ergab völlig unerwartet, daß die im Racemat enthaltene diuretische Aktivität im rechtsdrehenden Isomeren
nicht mehr vorhanden ist. Das rechtsdrehende Isomere besitzt aber überraschenderweise trotzdem eine starke
antihypertensive Wirkung. Bisher ist zwar auch bei potenten Diuretika eine mehr oder weniger starke
antihypertensive Wirkung gefunden worden. Dieser antihypertensive Effekt wird allgemein als eine kausale
Konsequenz der das Elektrolytgleichgewicht normalisierenden, antiödematösen Eigenschaften potenter
Diuretika betrachtet. Es ist auch bei Etozolin schon beobachtet worden, daß bereits in subdiuretischer Dosis
ein antihypertensiver Effekt auftritt (vgl. DE-OS 25 32 180). Aber aus diesen Befunden konnte der
Fachmann nur darauf schließen, daß auch bei reinen optischen Isomeren jeweils beide Wirkrichtungen
vorhanden sind. Rückschlüsse auf getrennt vorliegende Mechanismen waren bis heute nicht möglich.
Der erfindungsgemäße Befund ist nicht nur wissenschaftlich interessant und ohne Parallele im Stand der
Technik, sondern eröffnet den Weg zu einem völlig neuen Typ antihypertensiv wirkender Verbindungen,
die sich dadurch auszeichnen, daß sie keine diuretischen Nebenwirkungen mehr besitzen. Die bisherigen Risiken,
die die Behandlung der Hypertonie mit potenten Diuretika regelmäßig begleiteten, nämlich Elektrolytbeeinflussung,
Herz-Kreislaufbelastung oder Hämokonzentration
lassen sich nunmehr durch den Einsatz der
ι ο erfindungsgemäßen Substanzen völlig vermeiden.
Erfindungsgemäß ist es sozusagen erstmals gelungen, den antihypertensiven Anteil des Wirkprofils einer
potenten Diuretika-Klasse abzutrennen und in reiner Form nutzbar zu machen. Dieser Fortschritt ist um so
höher zu bewerten, als bisherige Versuche, das Wirkungsprofil von racemischen Diuretika durch
Racematspaltung zu beeinflussen, keine wesentlichen Erfolge brachten. Sie wurden daher als für die Praxis
bedeutungslos erachtet (Arzneimittelforschung 17, 6, S.
657 [1967]).
Die Erfindung stellt nun die Lösung eines lange anstehenden Problems dar und erschließt damit die
Möglichkeit der Therapie verschiedener Formen der Hypertonie mit einem von den Nebenwirkungen der
Diuretika (vgl. Drugs 14, S. 446 [1977]) befreiten neuartigen Typ von Antihypertensiva. Da die medika-C)
mentöse Therapie des Hochdrucks sehr langfristig
geplant und nicht selten über Jahre durchgeführt werden mi'ß, ist es besonders wichtig, Medikamente
ohne Nebenwirkungen einzusetzen. Nur so wird sichergestellt, daß die Behandlung ohne Unterbrechung
und störungsfrei durchgeführt werden kann. Die ausschließlich antihypertensiv wirkenden Verbindungen
der allgemeinen Formel I stellen deshalb einen bedeutenden technischen Fortschritt dar.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch die rechtsdrehenden Isomeren-Verbindungen der allgemeinen
Formel I und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im einzelnen wie folgt durchgeführt.
Die Verbindung der Formel II [( + )-Ozolinon] wird zunächst in Lösung gebracht. Als Lösungsmittel für die
Umsetzung eignen sich alle unter den Reaktionsbedingungen bezüglich der Racemisierung inerten polaren
Lösungsmittel, insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan und Chloroform. Der Zusatz
eines dipolar aprotonischen Lösungsmitteln, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid
hat sich als günstig erwiesen. Die gelöste Carbonsäure wird bei einer Temperatur
zwischen 00C und 400C, bevorzugt bei Raumtemperatur,
gegebenenfalls unter Kühlung, mit einem molaren Überschuß Thionylchlorid versetzt. Danach läßt man 15
bis 60 Minuten nachreagieren. Anschließend wird ein größerer Überschuß (bis zu 50 Äquivalente) der
Alkoholkomponente (Formel III) zugegeben und das Gemisch etwa 30 Minuten bei 10 bis 25° C nachgerührt.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit ammoniakalischem Eiswasser extrahiert, um Salzsäure und Alkohol
und nicht umgesetztes Ausgangsprodukt zu entfernen. Die organische Phase wird dann getrocknet, das
Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe eines Lösungsmittel, in welchem die Verbindungen
der allgemeinen Formel I schwer löslich sind, wie
z. B. Benzin oder Cyclohexan, zur Kristallisation gebracht.
Dieses Verfahren kann selbstverständlich hinsichtlich der Reaktionsbedingtingen abgewandelt werden, je-
30
doch hat sich die beschriebene Ausführungsform als besonders vorteilhaft erwiesen.
Die folgenden pharmakologischen Untersuchungen zeigen die ausschließlich antihypertensiven Eigenschaften
der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Pharmakologische Untersuchungen
Die racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigten bei der pharmakologischen Prüfung
starke diuretische und saluretische Eigenschaften und waren gut antihypertensiv wirksam. Diese Befunde sind
für R = Äthyl (Etozolin) bereits veröffentlicht: (Arzneim.-Forsch./Drug Res. [II], Nr. 9a, S. 1745-1754
[1977]).
Die diuretische Wirkung der Verbindungen I ist ganz an die linksdrehenden Enantiomeren gebunden; die
rechtsdrehenden Enantiomeren verhalten sich bezüglich der Diurese völlig indifferent; sie zeigen sogar eine
Fuorsemid-antagonistische Wirkung an der Niere.
Bei Ratten mit renovaskuiärem Hochdruck senken die linksdrehenden Enantiomeren im diuretisch wirksamen
Dosisbereich aufgrund der saluretischen Wirkung wie erwartet etwas den mittleren Druck der hypertensiven
Tiere.
Die diuretisch absolut unwirksamen rechtsdrehenden Enantiomeren entfalten aber eine weitaus stärkere
antihypertensive Wirkung.
Mit den (+)-Enantiomeren der allgemeinen Formel I steht somit ein völlig neues Prinzip in der Hypertoniebehandlung
zur Verfügung, das — bedingt durci- geringe Toxizität und fehlende Nebenwirkungen — große
therapeutische Sicherheit besitzt.
1. Akute Toxizität
a) Methodik
a) Methodik
Versuchstiere waren männliche und weibliche Ratten vom Stamm SIV 50 mit einem Körpergewicht von 115
bis 170 g bzw. 100 bis 160 g. Alle Tiere wurden vor Versuchsbeginn 20 Stunden nüchtern gehalten; Wasser
stand ad libitum zur Verfügung. Zu jeder Dosierungsgruppe gehörten 10 Tiere. Die Prüfsubstanzen wurden
in l°/oiger Traganthschleimsuspension (4 ml/100 g Körpergewicht)
mit einer Metallsonde intragastral verabreicht.
Die Tiere wurden über einen Zeitraum von 7 Tagen beobachtet. Für die Erreichnung der LD50 mit den
dazugehörigen Vertrauensgrenzen wurde die Probitanalyse nach Weber (Grundriß der biologischen
Statistik. Gustav Fischer Verlag, Jena, 1972) benutzt.
b) Ergebnisse
Es wurden folgende Verbindungen untersucht, bzw. anhand von Literaturwerten in Vergleich gesetzt:
Verbindung A = (±)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-
thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-
äthylester (= Etozolin)
Verbindung B = ( +)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-
Verbindung B = ( +)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-
thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-
äthylester
Verbindung C = ( —)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-
Verbindung C = ( —)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-
thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-
äthylester
Verbindung D = 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzo-
Verbindung D = 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzo-
thiadiazin-7-sulfonamid, 1,1 -dioxid
Verbindung E = 5-(Aminosulfonyl)-4-chloro-2-[
(2-furanyImethyl)amino]-benzoesäure (= Furosemid)
Verbindung F = [23-DichIoro-4-(2-methylen-l-oxybutyl)-phenoxyj-essigsäure
(=Etacrynsäure)
Verbindung G = 6-Phenyl-2,4,7-pteridin-triamin
(=Triamteren)
(=Triamteren)
Die LDsrWerte sind in der folgenden Tabelle 1
zusammengefaßt:
15
20
35
b5
Tabelle I | Geschlecht | LD50 | Vertrauensgrenzen | obere |
Ver- | (Ratte) | mg/kg | mg/kg | 13000 |
bindung | Intra | ρ = 0,05 | 11350 | |
gastral | untere | 4161 | ||
männlich | 11040 | 9380 | 5192 | |
A | weiblich | 10250 | 9 260 | |
männlich | 3646 | 3 083 | ||
B | weiblich | 4227 | 3 590 | |
In der Tabelle II sind Literaturwerte der bekannten Diuretika D -G zum Vergleich aufgeführt:
Verbindung
Geschlecht
(Maus)
(Maus)
LD51,
mg/kg
mg/kg
D | männlich | 3080 | Ref.: Meng-Loew |
Diuretika | |||
E | männlich | 4 600 | Thieme 1974, |
S. 177 | |||
F | männlich | 600 | |
G | männlich | 450 |
(= Hydrochlorothiazid)
Wie der Tabelle I zu entnehmen, ist Verbindung B zwar toxischer als das extrem gut verträgliche A, aber
trotzdem mit einer LD50 von > 3 g/kg Körpergewicht außerordentlich ungiftig.
2. Diurese an wachen Ratten
a) Methodik
Versuchstiere waren männliche Ratten vom Stamm SIV 50, die unter konstanten Bedingungen gehalten
wurden. Das Futter wurde 36 Stunden vor Versuchsbeginn entzogen; Wasser stand bis unmittelbar vor Beginn
des Versuches zur Verfugung.
Die Prüfsubstanzen wurden als Suspensionen in 1 %igem Traganthschleim, der mit O,2°/oiger Kochsalzlösung
zubereitet war, intragastral verabreicht (1 ml/100 g Körpergewicht). Zusätzlich bekamen die Tiere 4 ml/
100 g Körpergewicht einer 0,2%igen Kochsalzlösung intragastral. Die Tiere wurden einzeln in Stoffwechselkäfigen
gehalten, um das Harnvolumen innerhalb der ersten 4 Stunden zu bestimmen.
b) Ergebnisse
In der Abb. sind die Harnzeilvolumen graphisch dargestellt, wobei der Mittelwert mil Slandardabweichung
von 88 Kontrolltieren parallel zur Abszisse eingezeichnet ist.
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20-10
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20-10
Ξ | D 2; |
L( η r r r |
ng ol nd nd nd I |
I 1 α U α |
4 | h ! |
1
Ij i |
Ξϊ | j | ι Il | llliiii1 | Ξ | |
IHM' |
I
Il |
A. | •lip L In ir ι |
a- | |||||||||
τιΐ/kg in e η = 88 ng A ng C ng B |
Ξ | ||||||||||||
I 1 Ii |
|||||||||||||
3u tr bi bi bi |
= | ||||||||||||
ΕΞ | |||||||||||||
Aussch ΕΞΞϋ K ι—ι ν ΠΤΓΓΓΠ1 V F=I V |
|||||||||||||
η< 24 16 16
25 mg/kg
24 16 16 50 mg/kg
32 16 16 100 mg/kg
24 16 200 mg/kg
Diurese an wachen Ratten bei intragastraler Verabreichung
Der Abbildung ist zu entnehmen, daß die Verbindungen
A und C dosisabhängig diuretisch wirksam sind, und daß die Verbindung B keinerlei diuretische Wirkung
besitzt.
3. Renovascuiarer Hochdruck a) Methodik
Die antihypertensiven Eigenschaften wurden an Ratten, die nach experimenteller Drosselung der
Nierendurchblutung einen renovasculären Hochdruck
ausgebildet hatten, untersucht.
Versuchstiere waren männliche Ratten vom Stamm SlV 50. die in Äthernarkose einseitig nephrektomiert
wurden und deren kontralaterale Nierenarterie 2 Tage später mit Hilfe eines Silberclips stenosiert wurde Diese
Tiere entwickelten nach 6 bis 8 Wochen einen Hochdruck. Die Blutdruckmessung erfolgte unblutig an
der Schwanzwurze! der T:ere
Die Pnifsubstanzen wurden einmal täglich als
Traganthschleimsuspension (33 Tage) iniragastral ver
b) Ergebnisse
In der folgenden Tabelle 111 sind die mittleren
Blutdruckwertc vor. unter und nach der Behandlung \vicdergegeben
Tabelle III
Renovascuiarer Hochdruck
Renovascuiarer Hochdruck
100 mg/kg ig.
Vor der Behandlung
6 Behandlungstag 13 Behandlungstag 20. Behandlungstag
2 Tag nach der Behandlung
Kon | A | C | B |
trolle | |||
190 | 197 | 191 | 189 |
ISS | 187 | 177 | 170 |
195 | 175 | 173 | 169 |
207 | 175 | P6 | 164 |
197
201
Fortsetzung 200 mg/kg i.g. |
Kon trolle |
A | C | B |
185 | 187 | 192 | 185 | |
Vor der Behandlung | 185 188 196 |
171 182 174 |
178 176 164 |
159 150 156 |
10. Behandlungstag 17. Behandlungstag 33. Behandlungstag |
182 | 182 | 190 | 182 |
8. Tag nach der Behandlung |
||||
Den Tabellen ist zu entnehmen, daß z. B. die diuretisch unwirksame Verbindung B die stärkste
antihypertensive Wirkung besitzt, und daß dieser Effekt dosisabhängig ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form enteral appliziert werden.
Flüssige Formen werden vor allem auf wäßriger Basis hergestellt, welche übliche Zusätze wie Stabilisierungsmittel,
Lösungsvermittler oder Puffer enthalten. Solche Zusätze bestehen zum Beispiel aus Äthanol, Kornplexbildnern
(wie Äthylen-diamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), Tartrat- oder Citrat-Puffern oder
hochmolekularen Polymeren (wie z. B. flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstorfe
sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose,
Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie z.B. Stearinsäure), Gelatine,
Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische uno pflanzliche Fette, feste hochmolekulare
Polymere (wie Polyäthylenglykole). Die Applikationsformen können gewünschtenfalls Geschmacks- und
Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der jeweiligen Erkrankung. Die Einzeldosis liegt zwischen
20 und 400 mg.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
(+ )-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden-)-essigsäureäthylester
Variante A
25,6 g (0,1 Mol) ( + )-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yliden-)-essigsäure
werden in einer Mischung von 500 ml Chloroform und 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid
(HMPT) gelöst. Unter FeuchtigkeitsausschiuS werden dann bei Raumtemperatur und
gutem Rühren schnell 23,8 g (0,2 Mol) Thionylchlorid und nach 15 Minuten 36,8 g (0,8 Mol) absolutes Äthanol
zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten werden 500 ml verdünnte Ammoniaklösung zugegeben. Die Chloroformphase
wird dann abgetrennt und noch viermal mit je 500 ml verdünnter Ammoniaklösung extrahiert Die
Chloroformphase wird mit 50 g Magnesiumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und der
Rückstand durch Zugabe von 200 ml Petroläther zur Kristallisation gebracht Das Kristallisat wird abgesaugt
und aus 200 ml Cyclohexan umkristallisiert Die fast farblosen Kristalle werden bei 50° C getrocknet
Man erhält 19,5 g (69% dTh.) ( + )-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden-)-essigsäureäthylester.
Fp 13rC;(a)iJ = +224° (C= 0,5:Chloroform).
Variante B
768 g (3 Mol) (+)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure
werden in 7 Liter Dichlormethan gelöst. In diese Lösung läßt man unter Rühren
428 g (3,6 Mol) Thionylchlorid ( = 262 ml) auf einmal zulaufen. Die Temperatur steigt dabei von 18°C auf
27°C. Es wird auf 20°C gekühlt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden
2760 g (60 Mol) Äthanol absolut ( = 3500 ml) auf einmal zulaufen gelassen, wobei die Temperatur auf 26°C
steigt. Es wird wieder auf 20°C gekühlt und 30 Minuten gerührt. Anschließend wird der Ansatz einmal mit 9 1
einer Mischung von 1,51 konzentriertem Ammoniak, 3 kg Eis und 4,5 1 Wasser und viermal mit je 4 1 Wasser
extrahiert. Die Dichlormethanphase wird mit 200 g Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer
eingeengt. Nach Zugabe von 6 1 Benzin kristallisiert der Kolbeninhalt. Das Kristallisat wird
abgesaugt, mit 500 ml Benzin nachgewaschen und bei 45° C getrocknet.
Man erhält 528 g (62,1 % d. Th.) (+ )-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureäthylester.
Fp 130,8°C;(«H' = +226,5° (C= 1;Chloroform)
(+ )-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäuremethylester
Variante A
153 g (0,6 Mol) ( + )-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yliden)-essigsäure
werden in 1,531 Dichlormethan gelöst und unter Rühren mit 107 g (0,9
Mol) Thionylchlorid ( = 66 ml, d = l,63) auf einmal versetzt. Es wird 30 Minuten bei 20° C gerührt. Dann
werden 768 g (24 Mol) Methanol (967 ml) auf einmal zugegeben. Der Ansatz wird 30 Minuten bei 20° C
gerührt. Anschließend wird die organische Phase mit 2,51 verdünnter Ammoniaklösung (300 ml cone.
NH4OH) und dreimal mit je 2,51 Wasser gewaschen, die
Dichlormethan-Phase über Natriumsulfat getrocknet, im Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand
aus 1 1 Cyclohexan kristallisiert Es wird abgesaugt und bei 60° C getrocknet.
Man erhält 124 g (76,7% d.Th.) (+)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäuremethyl-
ester. Fp 126° C; (λ)Ό3 = + 239° (C= 0,5; Chloroform).
Variante B
30 g (0,117 Mol) ( + )-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yliden)-essigsäure
werden in einer Mischung aus 600 mi Dichiormethan und 120 ml Hexariiethylphosphorsäuretriamid
gelöst und unter Rühren bei 20° C mit 27,8 g (0,234 Mol) Thionylchlorid
(d = 1,63 = 17,1 ml) auf einmal versetzt wobei die Temperatur auf 26° C steigt Es wird auf 20° C abgekühlt
30 Minuten gerührt und mit 37,5 g (1,17 Mol) absolutem Methanol versetzt und wiederum auf 20° C gekühlt
Nach 30 Minuten wird einmal mit 1 1 verdünntem Ammoniak (100 ml cone. NH4OH) und fünfmal mit je 1 1
Wasser extrahiert, die Dichlormethan-Phase über Natriumsulfat getrocknet im Rotationsverdampfer
eingeengt und der Rückstand aus 300 ml Petroläther kristallisiert
Man erhält 25,8 g (81,6% d Th.) (+)-(3-MethyI-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäuremethylester.Fp
125,8°C;(<x)? = +239° (C= 0.5;Chloroform).
(— )-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureäthylester
25,6 g (O1IMoI) (-)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-y!iden)-essigsäure
werden in einer Mischung von 500 ml Dichlormethan und 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid
(HMPT) gelöst. Unter Feuchtigkeitsausschluß werden dann bei Raumtemperatur und gutem Rühren schnell 23,8 g (0,2 Mol) Thionylchlorid
und nach 15 Minuten 36,8 g (0,8 Mol) absolutes Äthanol zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten werden
500 ml verdünnte Ammoniaklösung zugesetzt; die Phasen werden dann abgetrennt.
Die Dichlormethanphase wird noch viermal mit je 500 ml einer verdünnten Ammoniaklösung extrahiert,
mit 50 g Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch
Zugabe von 200 ml Petroläther zur Kristallisation gebracht. Das Kristallisat wird abgesaugt und aus
Cyclohexan umkristallisiert. Die fast farblosen Kristalle werden bei 500C getrocknet.
Man erhält 19,5 g (69% d.Th.) (-)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureäthyleester.
Fp 130°C;(«)g = -229,9° (C= 0,5;Chloroform).
Claims (1)
1. Rechtsdrehende Isomere von (3-MethyI-4-oxo-5-p!peridino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäurees,tern der allgemeinen
Formel I
fC —N
(D
RO-C-CH=C C=O
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