DE2145686C3 - 2-Chlor-S-sulfamylbenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents

Description

Cl

(D

in der R¹ eine p-Chlorphenyläthylgruppe und R² eine Äthylgruppe oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom eine cis-3,5-Dimeihylpiperidinogruppe bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II

R¹

Ν —Η

(II)

in der R¹ und R² die obengenannte Bedeutung aufweisen, mit einer 2-Chlor-5-halogensulfonylbenzoesäure in an sich bekannter Weise umsetzt und gewünschtenfalls das so erhaltene Reaktionsprodukt in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

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Die Erfindung betrifft 2-Chlor-5-sulfamylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I

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R¹

N-SO,

COOH

Cl

(D

5.s

in der R¹ eine p-Chlorphenyläthylgruppe und R² eine Äthylgruppe oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom eine cis-S.S-Dimethylpiperidinogruppe bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Salze ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, die aus einer solchen Verbindung und den pharmazeutisch üblichen Hilfs- oder Trägerstoffen fts bestehen.

Die Atherosklerose, eine Form der Arteriosklerose, ist gekennzeichnet durch die Anreicherung von Lipiden in der Aona und den Koronar-, Zerebral- und peripheren Arterien der unteren Gliedmaßen. Wenn der Gehalt an diesen Stoffen zu stark zunimmt, entsteht das Risiko einer Thrombose oder Arterienverstopfung. Patienten, die an dieser Krankheit leiden, weisen einen erhöhten Plasmalipoproteinspiegel auf, wobei Cholesterin und Triglyceride den Hauptanteil ausmachen. Man nimmt an, daß ^-Lipoproteine eine wichtige Rolle dabei spielen, und es wird eine Diät empfohlen, die zu einem geringeren 2-Lipoproteinspiegel führt Daneben werden verschiedene therapeutische Mittel, wie östrogene, Thyroxinanaloga und Sitosterin-Präparate angewendet, um den Plasmacholesterinspiegel in den für diesen Zustand Anfälligen zu senken.

Hs wurde nun überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäßen 2-Chlor-5-sulfamylbenzoesäurederivate wirksame Mittel zur Erniedrigung des Plasmalipidspiegels sind. Diese Verbindungen versprechen daher, für die Behandlung von Atherosklerose und ähnliche Herzkranzgefäßkrankheiten von großem Wert zu sein.

Verschiedene 2-Chlor-5-sulfamylbenzoesäuren wurden bereits in der Literatur beschrieben, z. B. in J. Pharm. Pharmacol. 1962, S. 679 und in der BE-PS 6 20 741. Über eine Wirksamkeit der 5-Sulfamylbenzoesäuren, den Plasmalipidspiegel zu senken, ist jedoch bisher nichts bekanntgeworden.

Die 2-ChIor-5-sulfamylbenzoesäurederivate der Erfindung haben sich als gut verträglich in der Form der freien Carbonsäure erwiesen. Sie können jedoch gewünschtenfalls auch in der Form eines Salzes einer pharmazeutisch verträglichen Base eingesetzt werden.

Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören die Ammonium-, Natrium-, Kalium-, Calzium- und Magnesium-Salze, sowie die Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Aminen. Die Salze werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt, wie z. B. durch Zugabe der Säure zu einer wäßrigen Lösung, die eine äquivalente Menge der entsprechenden Base enthält, und anschließende Einengung, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Die erfindungsgemäßen Produkte wurden in vivo an der Ratte auf ihre hypolipidäm.sche Wirksamkeit untersucht. Gruppen von je vier Tieren, normale, männliche Sprague-Dawley-Charles River Ratten mit einem Gewicht von 160 bis 220 g, wurden mit Rattenfutter, das die Testverbindung enthielt, während zwei Übernacht-Futterperioden gefüttert. Am Morgen des dritten Tages wurden die Tiere anästhetisiert und das Blut aus der Bauchaorta entnommen. Das gesamte Plasmacholesterin wurde nach der Methode von C a r r und Drekter, vgl. Clin. Chem. 2 (1956), S.353 bestimmt. Die meisten Versuche wurden bei einer Konzentration der Testverbindung im Futter von 0,15 bis 0,25 Gew.-% durchgeführt, jedoch wurden in manchen Fällen auch geringere Konzentrationen von 0,01 bis 0,1 Gew.-% angewendet, wenn eine besonders hohe Wirksamkeit erwartet wurde. Der Plasmacholesterinspiegel der behandelten Tiere war bedeutend niedriger als der der Tiere, die die Verbindungen nicht erhalten hatten.

Nach der vorstehenden Methode wurde die hypolipidämische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Maus oder der Ratte bestimmt und mit der hypolipidämischen Wirksamkeit des bekannten p-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylesters verglichen. Darüber hinaus wurden die Toxizitäten bestimmt. Es wurden die folgender Ergebnisse erhalten:

3	Verbindung	LD50 Maus oral mg/kg	4
p-Chlorphenoxyiso-buttersäureäthylester 2-ChIor-5-(cis-3,5-dimethylpiperidino-sulfonyl)-benzoesäure	.1950 2500	liypolipidämische Wirksamkeit, Maus oral, relativ
Verbindung	Dosis Ratte oral, mg/kg	1 30
	Toxizität*) Hypolipidämische Wirksamkeit Ratte oral, relativ

p-Chlorphenoxyiso-buttersäureäthylester

2-Chlor-5-[N-(4-chlorphenäthyl)-N-äthylsulfamoyl]-benzoesäure 3160
1780
1000

1780
1000

2/5
0/5
0/5

3/5
0/5

20

*) Anteil der getöteten Ratten bei der angegebenen Dosis.

Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen 30fach bzw. 20fach besser wirksam als die bekannte Verbindung sind, wobei die erste erfindungsgemäße Verbindung darüber hinaus weniger toxisch ist, während die zweite erfindungsgemäße Verbindung etwa doppelt so toxisch wie die Vergleichsverbindung ist und somit immer noch einen lOfach besseren therapeutischen Index aufweist.

Dieser pharmakologische Test zur Messung der hypocholesterämischen Wirksamkeit ist ein zuverlässiger Hinweis darauf, daß eine ähnliche Wirksamkeit beim Menschen erwartet werden kann. Tatsächlich wurden schon Verbindungen, die sich bei der Ratte als wirksam erwiesen hatten, auch beim Menschen mit gleichem Erfolg getestet. Menschen mit einem Plasmacholesterinspiegel von über 260 mg-% (mg pro 100 ml) oder einen Plasmatriglyceridspiegel von über 150 mg-% werden als hyperlipidämisch bezeichnet. Der hier verwendete Ausdruck »Lipide« umfaßt im weiteren Sinne Triglyceride, Cholesterin, Phospholipide und freie Fettsäuren. Plasmalipide finden sich im Körper in Form von Lipoproteinen, d. h. Proteinkomplexen. Diese können durch Elektrophorese in mehrere Fraktionen aufgeteilt werden: hochdichtes oder «-Lipoprotein, das einen hohen Gehalt an Phospholipiden aufweist; niedrigdichtes oder ß-Lipoprotein, das einen größeren Gehalt an Cholesterin aufweist, sehr niedrigdichtes oder Prä-/?-Lipoprotein und Chylomicrons; die letzteren beiden Fraktionen enthalten eine größere Menge an Triglyceriden. Bei einer Einzelperson kann eine der vier Fraktionen erhöht sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erniedrigen Plasmalipoprotein nebst zugehörigem Cholesterin und Triglycerid und können somit als sehr nützlich für hyperlipoproteinämische Patienten angesehen werden.

2-Chlor-5-(cis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)-benzoesäure, die im Rattenversuch eine höhere Wirksamkeit als p-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester zeigt, bewirkt eine signifikante Depression des Plasmachole-

CC)OH

ClSO,

CISO₁I

sterins und der Triglyceride bei Versuchen am Menschen. Die Depressionswerte sind sehr ähnlich denen, die mit p-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester unter gleichen Bedingungen erzielt werden.

Die erfindungsgemäßen 2-Chlor-5-sulfamylbenzoesäuren können mit den pharmazeutisch üblichen, pharmakologisch verträglichen Hilfs- oder Trägerstoffen zu Arzneimitteln verarbeitet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in anderen Fällen abnormen Stoffwechsels verwendbar sein, wie z. B. bei Diabetes, Pancratitis, Herzerkrankungen und Cerebrovaskularerkrankungen. Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen 2-ChIor-5-sulfamylbenzoesäuren, den Lipidstoffwechsel zu regulieren, kann also auch bei der Bekämpfung dieser Krankheiten ausgenützt werden.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemä-Ben Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II

45 R¹

R²

Ν —Η

(H)

in der R¹ und R² die obengenannte Bedeutung aufweisen, so mit einer 2-Chlor-5-halogensulfonylbenzoesäure in an sich bekannter Weise umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in dem nachstehenden Reaktionsschema erläutert, in dem I-* II die Chlorsulfonierung einer 2-Chlorbenzoesäure beschreibt.

II-» III stellt die Umsetzung der entstandenen 2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure mit einem Amin in Gegenwart von Alkali oder in einem nichtwäßrigen Medium, wie Methylenchlorid, dar.

COOH R,NSO

R, N H

COOH

IiII)

Das nachstehende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel
a) 2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure

Ein Gemisch aus 2,0 kg o-Chloi benzoesäure und 10,5 kg Chlorsulfonsäure wird 5 Stunden auf 90 bis 100° C erhitzt Das Reaktionsgemisch wird auf 25° C abgekühlt und dann langsam in ein lO-Liter-Gemisch aus Wassei und Eis gegossen. Die Zugabe erfordert etwa 1 Stunde, und die Temperatur wird während dieser Zeit durch Zugabe von weiterem Eis unter 10° C gehalten. Das Endveiumen der Aufschlämmung nach dem Abkühlen beträgt etwa 401. Das feste Material ι s wird gesammelt und auf dem Filter sorgfältig mit frischem Wasser gewaschen. Der rohe, nasse Filterkuchen wird in 16 1 Diäthyläther gelöst. Die Atherschicht wird einmal mit 2 1 gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die filtrierte Ätherlösung wird im Vakuum unter kontinuierlicher Zugabe von Hexan eingeengt. Die entstandene Hexan-Aufschlämmung wird auf ein Endvolumen von etwa 8 1 eingeengt und filtriert. Der kristalline Filterkuchen wird mit Hexan gewaschen und an der Atmosphäre getrocknet, wobei 2,5 kg Produkt (76,8% der Theorie) mit einem Schmp. von 149 bis 15 Γ C erhalten werden.

b) cis-S.S-Dimethylpiperidinhydrochlorid

6475,0 g 3,5-Lutidin werden unter einem Wassersioffdruck von 70 kg/cm² in Äthanol unter Verwendung von 1665 g eines 5%igen Rhodium-auf-Kohle-Katalysators (50% H₂O) bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und wasserfreier Chlorwasserstoff bei einer Temperatur unter 40°C in das Filtrat eingeblasen, bis die Lösung stark sauer ist. Die Lösung wird dann im Vakkum zu einer dicken Aufschlämmung eingeengt, die mit 401 Hexan verdünnt wird. Das kristalline Material wird abfiltriert und an der Atmosphäre getrocknet, wobei 8,9 kg Rohprodukt erhalten werden. Das rohe 3,5-Dimethylpiperidinhydrochlorid wird in 14 I Wasser gelöst, und der pH-Wert dieser Lösung wird mit verdünnter Natronlauge auf 7,0 eingestellt. Das Gemisch wird erst mit 7 1 und dann mit 3 1 Chloroform gewaschen, um nichtreduziertes 3,5-Lutidin zu entfernen. Die wäßrige Lösung wird dann durch Zugabe von 40%iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 12 bis 13 eingestellt und zunächst mit 61 und später mit 3 1 Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chlorofromextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulf a*. getrocknet und in einem Eisbad auf 5° C abgekühlt. Dann wird wasserfreier Chlorwasserstoff eingeleitet, bis die Lösung stark sauer ist. Die Chloroformlösung wird im Vakuum eingeengt, wobei kontinuierlich Benzol zugesetzt wird. Wenn der größte Teil des Chloroforms ersetzt worden ist, wird das Produkt aus etwa 361 Benzol abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit kaltem Benzol und Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 4,8 kg eines Produktes mit dem Schmp. 222 bis 224°C erhalten werden.

c) 2-Chlor-5-(cis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)-benzoesäure

510,2 g 2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure und cis-3,5-Dimethylpiperidinhydrochlorid werden in 7,01 Wasser aufgeschlämmt und bei 15° C gerührt, wobei eine kalte Lösung von 240,0 g Natriumhydroxid in 6 1 Wasser in einem stetigen Strom zugesetzt wird. Das trübe Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 20 bis 25⁰C gerührt und dann durch Absaugen durch ein Filter, das mit Diatomeenerde-Filterhilfe beschichtet ist, filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag gesammelt. Der Filterkuchen wird mit Äthanol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 650,0 g Rohprodukt erhalten werden. Dieses wird in 6 I lsopropylalkohol/ Chloroform (1 :1) gelöst und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum auf etwa 31 eingeengt und das kristalline Material abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit lsopropylalkohol und Äther gewaschen. Durch Lufttrocknung erhält man 471,0 g eines kristallinen Produkts mit dem Schmp. 250 bis 251⁰C.

Analyse für CmHk₁O₄NSCI:

Berechnet: C 50,67, H 5,47, N 4,22%;
gefunden: C 50,73, H 5,46, N 4,24%.

Auf analoge Weise wurde die 2-Chlor-5-[N-(p-chlorphenyläthyl)-N -äthylsulf amoylj-benzoesäure hergestellt, die nach Umkrisiallisation einen Schmelzpunkt von 129 bis 130° C aufwies.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 2-Chlor-5-sulfamylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I

R¹

N-SO₂

COOH